JPH029883A - ６―アリール―置換―４Ｈ―チエノ［２，３―ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４―ｃ］［１，４］ジアゼピン - Google Patents

６―アリール―置換―４Ｈ―チエノ［２，３―ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４―ｃ］［１，４］ジアゼピン

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JPH029883A
JPH029883A JP1099005A JP9900589A JPH029883A JP H029883 A JPH029883 A JP H029883A JP 1099005 A JP1099005 A JP 1099005A JP 9900589 A JP9900589 A JP 9900589A JP H029883 A JPH029883 A JP H029883A
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compound
group
methyl
ethyl
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JP1099005A
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English (en)
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Hoon Cheon Seung
セウン・ホーン・チエオン
William J Houlihan
ウイリアム・ジヨセフ・ホウリハン
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Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−アリール置換−４Ｈ−チェノ　［２゜３
−ｅ］　　［１，２，４］　　トリアゾロ　［３，４−
ｃ］［１。
４１ジアゼピン及びその血小板活性因子（ＰＡＦ）受容
体拮抗剤として及びＰＡＦで誘導された血小板凝固（ａ
ｇｇｒｅｇａｔ　１ｏｎ）の禁止剤としての使用に関す
る。また本発明は、上述の化合物を活性成分として含有
する製薬学的組成物に関し、且つそのような組成物を、
ＰＡＦの中介する気管支狭窄及び溢血、ＰＡＦの誘導す
る低血圧、ＰＡＦの含まれる虚血性腸病、及びＰＡＦ中
介の、内毒素誘導の肺の損傷を禁止するため、ＰＡＦ又
はアレルゲンの誘導する過剰反応性の気道の調節のため
に、及び内毒素の誘導する低血圧及び死からの保護のた
めに使用する方法に関する。
本発明を要約すれば式Ｉ の化合物が開示される。これはジアゼピン−２−チオン
のアセトヒドラジドとの反応により、アミド化により、
又は加水分解により製造しうる。それは血小板活性化因
子（ＰＡＦ）の禁止剤として用いることが示される。
Ｗ○第８８１５８７号はＰＡＦを禁止する活性を示す５
−アリール−又は５−へテロアリール置換のイミダゾ［
２，１−ａ］　インキノリンを開示している。
本発明は式■ のＲ６がそれらの結合する窒素原子と一緒になって式 ［式中、Ｒは水素又はクロルであり、 Ｒ１は水素；メチル又はシクロプロピルであり、 Ｒ２は水素；メチル：エチル；式 ％式％ の基、但し ｍは１〜４、そしてＲ４はメチル、エチル又はアルカリ
金属カチオン；式 の基、但し ｍは上述の通り、そして各Ｒ５は独立に直鎖又は分岐鎖
Ｃ１〜、アルキル、或いは２つの基を形成、なおｎは４
又は５： 式 の基、但しＺは一〇−−Ｓ＝又は ＮＣＨ３−、或いは式 の基、但しｍ及びＲ，は上述の通り、であり　　； Ｘは−（ＣＨｚ）ｍ−１但しｍは上述の通り；−０ＣＨ
２−又は−ＣＨ，ＯＣＨ，−４’あり；ｐは０又は１〜
３の整数であり；そしてＲ１はクロル；フルオル；メチ
ル；ｔ−ブチル：○Ｒ６、 但しＲ６はメチル又はエチル；又は基 に １）Ｒが水素である時Ｘは３′又は４′位に存在し、そ
してＲがクロルである時Ｘは４′位に存在し、 ２）Ｒ３がクロル、フルオル又はメチルでである時、ｐ
は１であり、そして ４）ｐが２である時、２つのＲ１は同時に２“及び６“
位に存在しない１ の、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化
合物に関する。
上述の但し書きは、容易に製造しえないと思われる化合
物を除外することを意味する。
Ｒは好ましくは水素である。Ｒ１は好ましくはメチルで
ある。Ｒ２は好ましくは水素、−（ＣＨ＊）ＩＩＣＯＯ
Ｒ，又は−（ＣＨｚ）ｍＣＯＮ　（ＲＳ）２、特に水素
である。Ｘは好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−である。
これは好ましくは４′位にある。ｐは好ましくは３であ
る。Ｒ１は好ましくはクロル、フルオル又は−ＯＲ，で
ある。ｐが１である時、Ｒ１は好ましくは２“又は４“
、特に４“位に存在する。ｐが２である時、２つのＲ３
は好ましくは２″及び４″又は３＃及び４“、特に３“
及び４“位に存在する。ｐが３である時、３つのＲ１は
好ましくは３／／４／／及び５“位にある。
ｍは好ましくは２である。Ｒ６は好ましくはメチル又は
アルカリ金属カチオン、特にメチルである。２つのＲ６
は好ましくはメチルであり或いはそれらが結合する窒素
原子と一緒になって式る。２は好ましくは一〇−である
。Ｒ６は好ましくはメチルである。
式■の化合物群は式Ｉ′ の基、但しＺは上述の通り、であり、そして Ｒ，Ｒ，及びＸは上述の通りであり；なお＋ＣＨｔ）−
Ｃ−ＯＲ’　４ の基、但しＲ’４はメチル、ナトリウム又はカリウム及
び ｍは上述の通り；又は式 ｐ′は１であり：また２）ｐ′が２である時、２つのＲ
１は２ｓ及び６“位に同時に存在しない］ の、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化
合物である。
式■の化合物の更なる群は、式Ｉ“ の基、但しｍ及びＲ６は上述の通り、であり；ｐ′は１
〜３の整数であり； Ｒ’３はＯＲ６、但しＲ６は上述の通り、又ｌま式 ％式％ の基、但しｍ及びＲ′、は上述の通り、又は式■の化合
物の更なる群は、式１″′ の基、但しｍは上述の通り及び２つのＲ１，はそれらが
結合する窒素原子と一緒になって式 の基、なおｎは上述の通り、又は式 の基、なお２は上述の通り、を形成、であり； Ｒ／、はＯＲ６であり、但しＲ６は上述の通りであり；
そしてＲ，Ｒ，ＳＸ及びｐ′は上述の通りであり、ここ
に ｐ′が２の場合２つのＲ＃、は同時に２“及び６＃位に
存在しない］ の、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化
合物である。
−（−ＣＨ２ヒＣ−０Ｒ’。
の基、但しＲ′、は上述の通り、又は式の基、但しＲ’
Ｓは上述の通り、であり；Ｘ′は＋ＣＨ→マであり、但
しｍは上述の通りであり：そして Ｒ，Ｒ、％ｐ′及びＲ“、は上述の通りであり；なおｐ
′が２である時、２つのＲ“、は同時に２＃及び６″位
に存在しない１ の遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化合
物である。
式Ｉの化合物の更なる群は式ＩＩｖ ［式中、Ｒ、Ｒ、、Ｒ／／／１、ｐ′及びＲ“、は上述
の通りであり；但し ｐ′が２である時、Ｒ“、は同時に２“及び６“位に存
在しない］ の、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化
合物である。
弐■の化合物の更なる群は式Ｉｓ ［式中、ｐは上述に定義した通りであり、Ｒｏは水素；
式−（ＣＨｘ　）ｏ＋　ＣＯＯＲａ、但しｍ及びＲ１は
上述の通り；又は式 ％式％ Ｘ、は３′又は４′位に存在し且つ （ＣＨ２）ｍ−であり、但しｍは上述の通りであり、 ｐ、は３であり、そして Ｒ３Ｓは−ＯＲ，であり、但しＲ６は上述の通りである
１ の、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化
合物である。
式■、の化合物において、ｍは好ましくは２である。
式Ｉ更なる群は、置換基が上述の通りであり、但しＲ６
がアルカリ金属カチオン以外である式■の化合物である
。
式Ｉの化合物は、 ａ）Ｒ２が水素；メチル：エチル；式−（ＣＨ２）ｍＣ
ＯＯＲ，の基、但しＲ４はメチル又はエチル；或いは式
＝（ＣＨｚ）ｍＣＨｘＮ　（Ｒｓ）ｉの基、である時、
式Ａ ［式中、置換基は上述の通りであり、但しＲ２は式−（
ＣＨ２）ｍｃ　ＯＮ　（Ｒｓ）ｚの基以外であり、なお
Ｒ２及びｍは上述の通りである］ の対応する化合物を式ＡＡ Ｒ＋　　　Ｃ０ＮＨＮＨ２ＡＡ ［式中、Ｒ１は上述の通りである］ の対応する化合物と反応させる： ｂ）Ｒ，が−（ＣＨｚ）ｍＣＯＮ　（ＲＳ）２の基であ
る時、Ｒ２が式−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１の基である、
但しｍは上述の通りであり且つＲ，がメチル又はエチル
である式Ｉの対応する化合物を、弐ＢＨＮ（Ｒ６）２　
　　　　　　　　　　Ｂ［式中、Ｒ６は上述の通りであ
る］ の対応する化合物と反応させる； ｃ）Ｒ，が式−（ＣＨｚ）ｍ　ＣＯＯＯＲ４の基であり
、但しＲ４がアルカリ金属カチオンである時、Ｒ２が式
−（ＣＨ２）ｍ　ＣＯＯＲ４の基である、但しＲ３がメ
チル又はエチルである式Ｉの対応する化合物を加水分解
し、そして得られる遊離の形又は塩が存在するならば酸
付加塩の形の弐Ｉの化合物を回収する、 ことを含んでなる方法で製造することができる。
上述の方法の変化は公知の方法と同様の方法で行なうこ
とができる。
方法の変化ａ）はジアゼピン−２−チオン化合物のヒド
ラジド化合物との反応によるチアゾロジアゼピンの生成
である。
この反応は典型的には不活性な有機溶媒例えば芳香族炭
化水素、例えばベンゼン又はトルエン、或いは好ましく
はジグライム又は他の低級アルコキシエチルエーテル中
で行なわれる。反応条件に関して、反応は例えば９０〜
１３０℃の温度で行なわれる。
方法の変化ｂ）はエステルの第２のアミンとの反応によ
るアミドの製造である。反応は一般に約１５０〜約１９
０°Ｃの温度で行なわれる。
方法の変化Ｃ）はエステルのアニオン性塩の加水分解で
ある。これは好ましくは塩基性の条件下に、例えばアル
カリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム又はカ
リウムの水溶液中で行なわれる。この加水分解は随時不
活性な有機溶媒例えば低級アルカノール、例えばメタノ
ール又はエタノールの存在下に約−１Ｏ°〜約３０°Ｃ
の温度で行なわれる。
出発物質は例えば次の反応式に記述されるように公知の
方法に従って得ることができる。この場合、方法の変化
ａ）に対する出発物質は式Ｘ及びＸＸの化合物により式
Ａの化合物に対して表わすことができる。
工程■ （［） （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ１はメチル又はエチルであり、そしてＲ，Ｘ
、ｐ及びＲ１は上述の通りである１工程２ （ＩＶ） ［式中、Ｙはクロル又はブロムであり、そしてＲ，Ｘ、
　ｐ及びＲ３は上述の通りである］。
工程４ （Ｖ） ［式中、Ｒ，Ｘ、ｐ及びＲ３は上述の通りであるコ。
工程３ ［式中、Ｒ，Ｘ、ｐ及びＲ１は上述の通りである］。
工程５ （■） （Ｉり ［式中、Ｒ，Ｘ、　ｐ及びＲ３は上述の通りである１゜ 工程６ ［式中、Ｒ，Ｘ、　ｐ及びＲ１は上述の通りである１゜ 各工程に関する詳細な説明は以下の通りである：工程１
は典型的には不活性な有機溶媒例えばジ低級アルキルエ
ーテル例えばメチルＬ−ブチルエテル又は環式エーテル
例えばテトラヒドロ７ラン、極性で中性の溶媒例えばジ
メチルホルムアミド、或いは環式エーテルと極性中性溶
媒の混合物例えばテトラヒドロ７ラン及びジメチルホル
ムアミドの混合物中で行なわれる。反応条件に関して、
反応は典型的には３０〜７５℃の温度で行なわれる。
工程２は一般に極性中性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド又はジメチルアセトアミド中、２５〜７５°Ｃの温度
下に行なわれる。
工程３に関して、これは普通不活性な有機溶媒例えば芳
香族炭化水素、例えばトルエン又はベンゼン、ハロゲン
化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホル
ム、或いは環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン中
で行なわれる。反応条件に関して、反応は一般に０〜３
５°Ｃの温度で行なわれる。
工程４において、反応は典型的には不活性な有機溶媒例
えばジ低級アルキルエーテル、例えばメチルも一ブチル
エーテル、低級アルカノール、例えばメタノール、環式
エーテル、例えばテトラヒドロ７ラン、或いは低級アル
カノール及び環式１−チルの混合物、例えばメタノール
及びテトラヒドロ７ランの混合物中で行なわれる。反応
条件に関して、この反応は普通０〜３５°Ｃの温度で行
なわれる。
工程５は典型的には不活性な容器溶媒例えば芳香族炭化
水素、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレン、或いは
環式炭化水素、例えばシクロヘキサン中、６０〜１５０
℃の温度で行なわれる。
工程６は普通ある溶媒例えばピリジン、Ｎ−メチルピリ
ジン又はキノリン、或いは芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン又はトルエン中において８０〜１２０°Ｃの温度で行
なわれる。
反応Ａ （Ｉｌｌ） （Ｘ’ｌｌ＋） （ＸＩＶ） ［式中、Ｒ２はメチル、エチル、式 （ＸＶ） ［式中、Ｒ２は反応Ａに述べた通りであり、そしてＲ，
Ｘ、　ｐ及びＲ１は上述の通りである１゜反応Ｃ −（：ＣＨ＊ｈｒＣ−ＯＲａ の基又は式 ％式％ ］ ［式中、Ｒ２は反応Ａに述べた通りであり、そしてＲ，
Ｘ、ｐ及びＲ３は上述の通りである１゜反応Ｄ ［式中、Ｒ２は反応Ａに述べた通りであり、そしてＲ，
Ｘ、　ｐ及びＲ３は上述の通りである１゜反応Ｆ （ＸＶＩＩＩ） （ＸＸ） ［式中、Ｒ２は反応Ａに述べた通りであり、そしてＲ，
Ｘ、ｐ及びＲ１は上述した通りである］。
［式中、Ｒ２は反応Ａに述べた通りであり、そしてＲ，
Ｘ、　ｐ及びＲ３は上述の通りである］。
各反応に関する詳細は以下の通りである：反応Ａは、酸
クロライド化合物を不活性な有機溶媒例えは環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中に溶解
し、触媒例えばパラジウム又は白金担持炭及びモノ又は
ジー低級アルキルピリジン、例えば２，６−ルチジン（
触媒毒として）を添加し、そして得られた混合物を水素
ガスの昇圧下に１５〜２５°Ｃの温度に供することによ
って行なわれる。
反応Ｂは、典型的には極性中性溶媒例えばジメチルホル
ムアミド中アミン塩基例えばトリエチルアミン又はＮ−
メチルピロリジンの存在下に行なわれる。反応温度は典
型的には約５０〜約１００００である。
反応Ｃにおいて式ＸＶＩの化合物は、カルボベンジロキ
シグリシンの無水エーテル中懸濁液に五塩化燐を添加し
、そして得られた混合物を室温で撹拌することにより式
ＸＶＩｉの化合物に添加される。
続く反応は典型的には不活性な有機溶媒例えばハロゲン
化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホル
ム中において１０〜３０°Ｃの温度テ行われる。
反応りは式ＸＶ１１の化合物を氷酢酸に溶解し、パラジ
ウム又は白金担持体を添加し、そして得られる混合物を
水素ガスの昇圧下に１５〜２５°Ｃに供することを含む
。
反応Ｅにおいて、式ＸＶＩＩ＋の化合物を活性化された
シリカで処理する。反応条件は工程５で上述したものと
同様である。
反応Ｆは弐ＸＩＸの化合物を、硫黄源例えば五硫化燐又
はロウエセン試薬（２，４−ビス［４−メトキシフェニ
ル］−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．
４−ジスルフィド）に武することを含む。転化反応は工
程６で上述したものと同様の条件下に行なわれる。
式■、■、■、■、Ｘ１ｌｌ、　ＸＶＩ及びＸＸＩＩ（
７）化合物は公知であり又は文献に記述された方法で得
ることができ、或いは文献に記述されているものと同様
の方法で製造することができる。
製薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、鉱酸例えば塩酸
、臭化水素酸、燐酸及び硫酸との塩並びに有機酸例えば
酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸及びグルコン酸との塩を含む。
最終の生成物及び中間体は常法に従って単離且つ精製す
ることができる。中間体は適当ならば精製しないで次の
工程に直接使用することができる。
式Ｉの化合物並びにその製薬学的に許容しうる酸付加塩
は、次の如き血小板凝固禁止分析（ＰＡＩＡ）試験に従
い、血小板活性化因子（ＰＡＦ）によって誘導された試
験管内での人間の血小板凝固を禁止する能力によって示
されるように、血小板活性化因子の禁止剤として有用で
ある。
人間の対象物を一週間アスピリンを与えないで置き、夜
通し断食させる。血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を、新し
く採取し且つ０，３８％クエン酸ナトリウム（最終濃度
）で凝固防止した血液を遠心分離（２００Ｘｇ）するこ
とにより準備する。
血小板の数を、血液試料の第２の遠心分離（７００×ｇ
）によって得た血小板の少い血漿（ＰＰＰ）を用いて２
５０，０００／μαに調整する。ＰＲＰの一部分（０，
３８ｍ１２）をクベット（ｃｕｖｅｔｔ）内に分散させ
、使用するまで（但し長くても２時間）室温（２２°Ｃ
）に保つ。ＰＲＰ含有のクベットを３７°Ｃで保温し、
そして試験化合物の添加前に光屈折パターンに追随する
ように活性化されたベイトン凝固針（Ｐ　ａｙｔｏｎ　
　Ａ　ｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）内において９０　Ｑ　
ｒｐ＠で撹拌する。次いで試験化合物（血小板の凝固に
影響しない適当な溶媒混合物に溶解）を、１００μＭの
最終濃度を与えるのに十分な量でＰＲＰ含有のクベット
中に添加する。試験化合物の添加から１及び２分間に、
０．０１Ｍトリス−チロデス緩衝剤からなる緩衝液に牛
の血清アルブミンと共に溶解した凝固誘導剤（Ｐ　Ａ　
Ｆ　）　　（ｐＨ７，４）を、一定の凝固応答を与える
ように予じめ決められＩ；量（０，１／７Ｍ又は０．Ｏ
１μＭのいずれか）でＰＲＰ含有クベりト中に添加する
。すべての凝固を凝固剤の添加から６分間進行させる。
この凝固応答を曲線の下の面積（Ａ　ＣＵ）を求めるこ
とによって定量化する。誘導体のみに対して計算された
ＡＵＧを１００％とする。凝固応答の有用な禁止％は、
化合物の存在下に得られたＡＵＣを誘導剤単独の場合の
ＡＵＧで割り、１００を掛け、次いで１００から引くこ
とによって決定される。１００μＭにおいて５０％以上
を示す化合物はＩＣｓ。（５０％禁止濃度）値を得るの
に更に低い濃度で評価試験を行なう。
更に式■の化合物は、ＷＯ第８８１５８７号に記述され
ている如き人間の血小板ＰＡＦ受容体分析試験（試験Ａ
）に従い、（３Ｈ）−ＰＡＦの血小板への特異的結合を
禁止する能力により示されるように、血小板活性化因子
受容体の拮抗剤として有用である。
更に、ＰＡＦ受容体拮抗剤として有用なことを考慮して
、式Ｉの化合物はＷＯ第８８１５８７号に記述されてい
るようにＰＡＦで誘導された肺の膨脹圧（Ｐ　Ｉ　Ｆ）
の増加試験（試験Ｂ）で評価されるＰＡＦ誘導の気管支
狭窄の禁止剤として有用なことが発見された。
更に式１の化合物はＷＯ第８８１５８７号に記述されて
いるＰＡＦで誘導された溢血試験（試験Ｃ）により血液
濃度の関数として測定されるＰＡＦ中介の溢血（血管か
らの血管のウェル（ｗｅｌｌ）及びその周囲の組織への
血漿、の浸出）の禁止剤として有用である。得られる値
からＥ　Ｄ　ｓ　ｏが計算される。
更に式■の化合物は次の試験（試験Ｄ）に従い、ＰＡＦ
によって誘導される血圧値の低下を禁止する能力によっ
て測定されるように、ＰＡＦで誘導された低血圧の禁止
剤として有用である：重さ約３００ｇの雄のウィスタ一
種ラットに麻酔をかけ、頚動脈にカヌーレを入れ、最小
及び最大の動脈血圧が測定できるようにする。次いでＰ
ＡＦを１００又は５００　ｍｇ／　ｋｇのいずれかで静
脈内投与し、そして血圧の低下（１０秒以内）及び注射
前の血圧値に達するのに必要とされる回復時間を測定す
る。１００　ｎｇ／　ｋｇにおいて血圧の３０％の低下
と３〜４分間の回復時間が観察され、方５００　ｎｇ／
　ｋｇにおいて血圧の５２％の低下と１０分間の回復時
間が観察される。血圧の低下の禁止及び回復時間の短縮
の双方について、化合物の効果を測定するために、ＰＡ
Ｆの導入前１〜５分間に５〜７の投与量値（１投与量に
対して１又は２匹の試験動物）の範囲にわたって試験化
合物を静脈内投与して、ＥＤ、。を得る。
更に式１の化合物は次の試験（試験Ｅ）に従って測定し
うるＰＡＦによって誘導された虚血性の腸の壊死の禁止
剤として有用である： 本質的にＦ、ゴンザレスースルッシ（Ｇ　ｏｎｚａｌｅ
ｓ　−Ｃｒｕｓｓｉ）及びＷ、フスエ−（Ｈ５ｕｅ）　
、ジエイ・アメル・バソル（Ｊ　、Ａｍｅｒ、Ｐａｔｈ
ｏｌ、）　１１２．１２７〜１３５　（１９８３）の方
法に従い、重さ約２６０〜３００ｇの雄のスプラグ（Ｓ
　ｐｒａｇｕｅ）　−ドーリ−（Ｄ　ａｗｌｅｙ）種ラ
ットに麻酔をかけ、頚動脈にカヌーレをさし、血圧変換
器と記録計に連絡する。試験化合物を、ＰＡＦの投与前
１０分の時間に頚動脈にさしたカヌーレから導入する。
次いで腹部を中央線に沿って切開し、ＦＡＴ２μｇ又は
ＬＰＳ　（リポ多糖）２０μｇ１直ぐにＰＡＦ１μｇを
腎臓動脈位の腹部動脈に注射する。次いで腹部の切開部
を食塩水で湿めらせたガーゼで覆い、腸を露出させ、殺
す２〜３時間前まで周期的に検査する。次いで頚動脈中
に２％エバンズ・ブルー（Ｅ　ｖａｎｓ　　Ｂ　Ｉｕｅ
）　５　ｍ＋２を注射して腸の還流を（ｐ６ｒ［ｕｓｉ
ｏｎ）の程度を評価する。次いで腸組織の塊りを顕微鏡
の検査のためにとり、壊死の程度を決定し、或いは試験
化合物によって禁止された壊死の不存在を証明する。腸
の顕微鏡的変化はヘマトキシリン及びエオシン染色によ
って評価される。試験化合物は肉眼的及び顕微鏡的病変
の進行を軽減する又は防止する能力に関して評価し、そ
してそれを対照（１００％とする）に対して禁止の観察
された動物の数に関して表示する。
更に式Ｉの化合物は、ＰＡＦ中介の、内毒素で誘導され
た肺の損傷及び同様に内毒素で誘導される腐敗性ショッ
ク及び成人の呼吸困難症候群の禁止剤として有用である
。これらの３つの徴候に対する試験方法はＷ○第８８１
５８７号に記述されている。
更に式１の化合物は次の方法（試験Ｇ）に従って測定し
うるＰＡＦ又はアレルゲンで誘導される過剰反応性の気
道を調整するのに有用である：重さ２５０ｇの雄のハー
トレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）種モルモットを、エーロゾル
の吸入にさらしてオバルプミンに敏感にする。続いて試
験動物に、これを２〜３週間にわたり繰返しく３〜６回
）オパルブミンのエーロゾルでの再試験を行なう。最後
のオバルミンに露呈した後、気道の反応性をアセチルコ
リンの投与応答曲線により時々（１〜３時間）評価する
。試験化合物は、各オバルブミン抗原に露呈する前に、
許容しうる賦形剤中のそれを胃管により経口投与するこ
とによって過剰反応性の気道を調整するその能力に関し
て評価する。
更に式■の化合物は次の方法（試験Ｈ）に従って測定し
うる内毒素で誘導される低血圧から保護するのに有用で
ある： 重さ２５０〜２７０ｇの雄のスプラグードーレイ種のラ
ットにナトリウムペンドパルビタル（５０ｍｇ／ｋｇ、
腹腔内）で麻酔をかけ、左の通常の頚動脈にカヌーレ（
ＰＥ−５０管）を入れ、Ｐ５０圧力変換器に連結する。
平均の動脈圧並びに最小及び最大の測定値をゴウルド（
Ｇｏｕｌｄ）　２４０　ＯＳＳフジオグラフ（ｐｈｙｓ
　ｉｏｑ　ｒａｐｈ　）で記録する。
腸間膜動脈の血流を、較正した電磁流量計検知管で測定
する。血液を大腿部の動脈からヘパリン処理したキャピ
リー管に集め、遠心分離にかけてヘマトクリット値を決
定する。
大腸菌血清型０１１１：Ｂ、からの内毒素を毎日新しく
準備し、投与一応答傾向を確立するために１〜５０　ｍ
ｇ／　ｋｇの投与範囲にわたってトリスーチロード緩衝
剤中溶液として試験動物に静脈内注射することにより投
与する。内毒素の１５＋ｏｇ／ｋｇ静脈内での投与は、
平均の動脈圧を５４±８％定期させ、対応して腸間膜動
脈の血流を８０％減少させる。試験化合物は、内毒素の
投与後にそれを静脈内投与し、血圧及び腸間膜の動脈血
流を測定することにより、内毒素で誘導された低血圧か
ら保護するその能力について評価される。試験化合物の
ＥＤ、。値は５〜６の投与（投与当り３匹の動物）から
禁止傾向の直線的回帰フィッティング（ｒｅｇｅｒｓｓ
ｉｏｎ　　ｆｉｔｔｉｎｇ）を用いて決定する。
最後に式Ｉの化合物は次の方法（試験Ｉ）に従って測定
しうる内毒素で誘導される死からの保護に作用である： 重さ２４〜２７ｇの健康な雄のＢＡＬＢ／ｃ種マウスを
、飼料及び水に接触させつつ１週間順応させる。次いで
試験動物を、尾に接近しうる換気されたプレキシガラス
の拘束屋舎に入れる。尾を暖い水（３８°Ｃ）に３０秒
間つけた後、大腸菌の血清型０１１１：Ｂ、からの内毒
素を２　ｍＱ／体重ｋｇで１回注射し、ＬＤ７０〜９０
の所望の効果で致死性を作り出す。試験化合物はこれを
１回１　ｍＱ／体重′Ｋｇの容量の丸薬で経口投与する
ことによって内毒素で誘導された死から保護する能力に
ついて評価される。各処置群は７〜ｌＯ匹の試験動物か
らなり、各投与量を別々の群で検討し、そして対照群に
は賦形剤（水、トリスーチロード緩衝液、１％ＣＭＣな
ど）だけを投与する。死亡（又は生存）％は観察期間内
の死（又は生存）の数によっわす１回の処置の平均の標
準誤差を再現性に対する結果とする。試験化合物のＥＤ
、。値を、有意差のためのスチューデント式テスト（２
尾）を用いて決定する。
遊離の形又は製薬学的に許容しうる塩の形の指揮Ｉの化
合物は、１つ又はそれ以上の製薬学的に許容しうる担体
及び随時１つ又はそれ以上の他の通常の製薬学的助剤と
一緒にし、そして錠剤、分散性粉末、顆粒剤、カプセル
剤、エリキサ−剤、懸濁液などの形で経口的に、或いは
無菌の注射しうる溶液又は懸濁液の形で非経口的に投与
する。
組成物は通常の手段で製造される。
式■の化合物又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩の
、血小板活性化因子（ＰＡＦ）を禁止するために用いる
正確な投薬量は、対象体、処置する状態の性質及び深刻
度、投与様式及び用いる化合物に存在する。
しかしながら一般に血小板活性化因子の満足しうる禁止
又は拮抗作用は、化合物を経口投与するｍｇ／体重ｋｇ
の投薬量で、或いは多くの大きい霊長類の場合１日１〜
５００　ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇの投薬量で達成
される。典型的な経口投薬量は５ｍｇで１日３回である
。
上述した他の用途に対して、満足しうる活性は、化合物
を１日０．２〜１００．好ましくは０．２〜５０ｍｇ／
体重ｋｇの投薬量で経口投与した時に、又は多くの大き
い霊長類の場合１日１００〜２００ｍｇ５好ましくは１
０〜３５０ｍｇの投薬量により達成される。典型的な経
口投薬量は５０又は１１００ＩＩ１で、１日２又は３回
である。
組成物の例は次の通りである： 成分 式■の化合物、例えば 実施例１の化合物 トラガカント ラクトース（噴霧乾燥） トウモロコン殿粉 タルク 重量（ｍｇ） 嫁μ　　カプセル剤 ステアリン酸マグ不ンウム　−＆ユ５　　　−合計　　
　　　　　３００．０　　　１００重ｆｋ（ｍｇ） 成分　　　　　　　　　　　舘ｉ＋　　　カプセル割成
■の化合物、例えば　　　５０５０ 実施例１の化合物 トラガカント　　　　　　　　　１０ ラクトース（噴霧乾燥）　　　　２１２．５　　　１０
０トウモロコン殿粉　　　　　　１５ タルク　　　　　　　　　　　　１０ ステアリン酸マグネシウム　　２．５ 合計　　　　　　　３００．０　　　１００このような
組成物も本発明の一部を形成する。
本発明は、遊離の形又は製薬学的に許容しうる酸付加塩
の形の式１の化合物を製薬学的に許容しうる担体又は希
釈剤と混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造
法も包含する。
本発明は遊離の形又は製薬学的に許容しうる酸付加塩の
形の弐■の化合物を含んでなる製薬学的組成物を製造す
るためにそのような化合物を使用することも含む。
本発明は遊離の形又は製薬学的に許容しうる酸付加塩の
形の式Ｉの化合物の治療学的有効量をそのような処置の
必要な対象に投与することを含んでなるそのような化合
物の使用法及び処置法も含む。
本発明は製薬学割として使用するための、特にＰＡＦ禁
止剤として用いるための、更に特に上述の指示に使用す
るための遊離の形または製薬学的に許容しうる酸付加塩
の形の式■の化合物も含む。
実施例１の化合物は好適な化合物である。上述の試験に
おいてこの化合物を用いることにより次の結果を得た： ＰＡＩＡ試験：ＩＣｓ。＝１２．ＯμＭ試験Ａ：ＩＣ５
゜−０，２２μＭ 試験Ｂ：　Ｅ　Ｄｓｏ　−０，８ｍｇ／　ｋｇ経口試験
Ｃ：　Ｅ　Ｄ　ｓｏ−０，５ｍｇ／　ｋｇ経口次の実施
例は本発明を例示する。実施例中、べての温度は℃であ
る。
実施例１ す ６−［４−［２−（３，４，５４リメトキシフ工二ル）
エチル］フェニル］　−４Ｈ−チェノ　［２゜３−ｅ］
　　［１，２，４］　　トリアゾロ　［３，４−ｃｌ［
１，４］　ジアゼピン （Ｒｔ＝Ｍｅ　；　Ｒ２−Ｈ；　Ｒ３＝３”、４“及び
５“位のＯＭｅ；Ｘ＝４’位の−（ＣＨｚ）ｚ−；　Ｒ
＝　Ｈ）［方法の変化ａ）］ 下記ｆ）で調製した化合物０．５２ｇ（１，１モル）の
、無水ジグライム１５１１（２中溶液に、アセトヒドラ
ジド０．４２６　ｇ　（５，７ミリモル）を添加し、そ
して得られた混合物を、窒素雰囲気下に１１０°Ｃに加
熱し、この温度に４時間維持した。
この反応混合物を２５°Ｃまで冷却し、溶媒を真空下に
蒸発させ、得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、連続
的に水と食塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物
を得た。これを、塩化メチレン及びメタノールの比２０
：ｌの混合物を流出剤とするシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固
体として得た（融点２６４°Ｃ）。
出発物質は次のようにして製造した。
ａ）　　３−オキソ−３−［４−［２−（３，４゜５−
トリメトキシフェニル）エチル］　フェニル１プロパン
ニトリルの製造 ４−　［２−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）
エチル］安息香酸メチルｌＯｇ（３０ミリモル）及びア
セトニトリル１．７４ｍａ　（３３ミリモル）の、無水
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０：ｎＩ２及び無水テ
トラヒドロ７ラン２０ｍ（２の混合物中溶液に、水素化
ナトリウムの６０％鉱油懸濁液３ｇ（フロミリモル）を
０℃、窒素雰囲気下に一部ずつ添加した。得られた懸濁
液を窒素流下に６５°Ｃまで加熱し、この温度に２時間
維持した。２５°Ｃまで冷却後、得られた混合物をメタ
ノール３ｍＱで不活性化させ、溶媒を真空下に除去した
。
得られた残渣を水６０ｍｏ、に溶解し、２Ｎ塩酸でｐＨ
４〜５まで酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。次
いで一緒にした有機相を水と飽和食塩水で連続的に洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて溶媒を減圧下に
除去した。次いでこの粗生成物を、酢酸エチル及びヘキ
サンの比ｌ：１の混合物を流出剤とするシリカゲルで精
製し、白い結晶の固体を得た。
ｂ）　　２−アミノ−３−チエニル−４−［２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）エチル］フェニルメタ
ノンの製造 上記ａ）で製造した化合物１．３５ｇの無水Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドＢｍＱ中溶液に、■。
４−ジチアン−２，５−ジオールＯ−６ｇ（４ミリモル
）及びトリエチルアミンＯ，１４ｍｆｆ（１ミリモル）
を連続的に且つ窒素雰囲気下に添加し、得られた混合物
を５０℃まで冷却し、この温度に４時間維持した。反応
混合物を２５°Ｃまで冷却した後、これを酢酸エチルで
希釈し、得られた溶液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で
連続的に洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を得た。次いでこれ
を、酢酸エチル及びヘキサンの比ｌ：ｌの混合物を流出
剤とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製
して黄色の泡状物を得た。
ｃ）　　２−ブロム−Ｎ−３−［４−［２−（３゜４．
５−１−リメトキシフェニル）エチル１ベンゾイル１チ
エニルアセトアミドの製造 上記ｂ）で製造した化合物１．３ｇの無水塩化メチレン
ｌＯｍＱ中溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン０．７４ｍＱ　　（４，２ミリモル）及びブロムアセ
チルブロマイド０．３１ｍＱ　　（３゜６ミリモル）を
連続的に且つ窒素雰囲気下に添加し、そして得られた混
合物を室温で３日間撹拌した。二の反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続
的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶媒
を減圧下に除去して粗生成物を得た。これを、酢酸エチ
ル及びヘキサンの比ｌ：１の混合物を流出剤とするンリ
力ゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の
泡状物を得た。
ｄ）　　２−アミノ−Ｎ−［４−［２−（３，４゜５−
トリメトキシフェニル）エチル１ベンゾイル１チエニル
アセトアミドの製造 上記Ｃ）で製造した化合物１ｇの、無水メタノール１０
ｍＱ及び無水テトラヒドロフラン１０ｗ（２の混合物中
の溶液に乾燥アンモニアガスを５分間バブリングし、得
られた混合物を密閉系において室温下に１６時間撹拌し
た。溶媒を真空下に除去し、粗残渣を、酢酸エチル及び
ヘキサンの混合物を、最初容量比ｌ：ｌから始めて漸次
後者を増量しつつ用いるシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって精製した。流出は比が容量で１：５
になった時に起こり、黄色の泡状物を与えた。
ｅ）　　　１．３−ジヒドロ−５−［４−［２−（３，
４，５−４リメトキシフエニル）エチル］７ｘニル］　
−２Ｈ−チェノ　［２，３−ｅｌ　　［１゜４］ジアゼ
ピン−２−オンの製造 上記ｄ）で製造した化合物０．６６ｇ（１，４５ミリモ
ル）の無水トルエン１５ｍａ中溶液に、シリカゲル（７
０〜２３０メツシユ）１．５ｇを添加し、得られた混合
物を、還流するまで加熱し、ディーンースターク捕集器
を用いて還流温度に２時間維持した。反応混合物を２５
°Ｃまで冷却した後、これを濾過し、シリカゲルを熱メ
タノールで洗浄した。−緒にした有機相を蒸発させて黄
色の泡状物を得た。
ｆ）　　　１．３−ジヒドロ−５−［４−［２−（３，
４，，５−トリメトキシフェニル）エチル１フェニル］
−２Ｈ−チェノ　［２，３−ｅ］　　［１゜４Ｊジアゼ
ピン−２−チオンの製造 ｅ）で製造した化合物０−６ｇ（１，４ミリモル）の無
水ピリジン３０ｍＱ中溶液に、五硫化燐０．３７ｇ（０
，８２ミリモル）を添加し、得られた混合物を９０°Ｃ
まで加熱し、そして窒素雰囲気下に３０分間この温度に
保った。反応混合物を２５°Ｃまで冷却した後、溶媒を
蒸発させ、得られた残渣を塩化メチレンで希釈した。次
いで有機相を水及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて赤色の泡状物を得た
。
実施例２ ９−メチル−４−［４−［２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）エチル１フエニル］　−６Ｈ−チェノ　
［３，２−ｆ］　　［１，２，４］　　１−リアゾｏ　
［４，３−ａ］　　［１，４］　ジアゼピン−２−プロ
パン酸メチルエステル （Ｒ，＝Ｍｅ　　；　Ｒ２＝−（ＣＨ，）２ＣＯＯＭｅ
　　；　Ｒ。
＝３”、４″及び５“位にＯＭｅ；Ｘ＝４’位の（Ｃ）
（２）２−　；　　Ｒ＝Ｈ） ［方法の変化ａ）］ 実施例１と同様の方法に従い、（ｆ）で製造した化合物
の代りに下記のｒ）で製造した化合物を凡そ等量で用い
ることにより、標題の化合物（融点７８〜８０°Ｃ）を
黄色の固体として得た。
出発物質を次のように製造した。
ａ）　　ｌ−オキソペンタン酸メチルエステルの製造 ４−（タロルホルミル）酪酸ブチル８．２３ｇ（５０ミ
リモル）のテトラヒドロ７ラン２００ｍＱ中溶液に、２
．６−ルチジン５．４ｇ（５０ミリモル）及び１０％パ
ラジウム担持炭０．７５ｇを添加し、次いで得られた混
合物を水素ガス４１ｐＳ】雰囲気下に３時間水素化した
［バール振とう機（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ）　］　ａ
反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて油を得
た。これをジエチルエーテルで洗浄し、次いで濾過した
。次いで得られた濾液を蒸発させて透明な液体を液体を
得た。
ｂ）　　５−アミノ−４−［４−［２−（３，４゜５−
トリメトキシフェニル）エチル］ベンゾイル１−２−チ
オフェンプロパン酸メチルエステルの製造 上記ａ）で製造した化合物１−５３ｇ（１２ミリモル）
、実施例１のａ）で製造しｊ；化合物４ｇ（１２ミリモ
ル）及び硫黄０．４２ｇの、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドｌｏｍｆ２中混合物を７０℃に加熱し、この温度に
１時間保った。続いて混合物にトリエチルアミン１ｍＮ
を添加した。得られた混合物を更に３０分間７０°Ｃに
加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却した。次いで
溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した
。
次いで得られた溶液を連続的に水と食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次いで溶媒を減圧
下に除去し、粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンの比
ｌ：１の混合物を流出剤として用いるシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して褐色のゴム状物
を得た。
ｃ）　５−　［２−Ｎ−オキソ−２−（フェニルメトキ
シカルボニルアミノ）エチル１アミノ１−４−　［４−
［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル１
ベンゾイル］−２−チオ７エンブロバン酸メチルエステ
ルの製造カルボベンジロキシグリシン２．２１　　（１
１ミリモル）の無水エーテル６０ｍａ中懸濁液に、五塩
化溝１．７５．？　　（８，４ミリモル）を窒素雰囲気
下に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
この得られた溶液を、上記ｂ）で製造した化合物３．７
７　　（７，７ミリモル）のクロロホルム３０ｍ＋２中
溶液に管を通して添加した。次いで反応混合物を室温で
１６時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、そして得られ
た溶液を水、飽和炭酸水素すＩ−ＩＪウム溶液及び食塩
水で連続的に洗浄した。
次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶
媒を減圧下に除去した。次いでこの粗生成物を、酢酸エ
チル及びヘキサンの混合物を、最初容量比ｌ：２とし且
つ漸次後者を減少させつつ用いるシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより精製した。流出は比が容量で
１＝１のときに起こり、黄色の泡状ものを与えた。
ｄ）５−　［（２−アミノ−１−オキソエチル）アミ　
ン　］　　　−４−［４−［２−（３，４，５−ト　リ
メトキンフェニル）エチル］ベンゾイル］＝２−チオフ
ェンプロパン酸メチルエステルの製造 上記Ｃ）で製造した化合物２．２．９　　（３，３ミＩ
Ｊモル）の氷酢酸１００ｍ（２中溶液に、ｌＯ％パラジ
ウム担持炭２．２２を添加し、得られた混合物を水素雰
囲気下に１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し
、濾液を減圧下に蒸発させて油を得、これを酢酸エチル
に溶解した。次いで得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び食塩水で連続的に洗浄しＩ；。次いで
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧下に除去して所望の生成物を得た。
ｅ）７．８−ジヒドロ−７−オキソ−４−［４−［２−
（３，４，５−１−リメトキシフェニル）エチル１　フ
ェニル］−６Ｈ−チェノ　［２，３ｅ］Ｎ、４コージア
ゼピン−２−プロパン酸メチルエステルの製造 本質的に実施例１ｅ）の方法に従い且つ実施例１ｄ）で
製造した化合物の代りに上記ｄ）で製造した化合物を凡
そ当量で用いることにより、黄色の泡状物を得た。
ｆ）７．８−ジヒドロ−７−チオキソ−４−［４−［２
−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］フェ
ニル１−６Ｈ−チェノ　［２，３−ｅ］　　［１，４］
　−ジアゼピン−２−プロパン酸メチルエステルの製造 本質的に実施例Ｉｆ）の方法に従い且つ実施例１ｅ）で
製造した化合物の代りに上記ｅ）で製造した化合物を凡
そ当量で用いることにより、赤味を帯びた橙色の泡状物
を得た。
実施例３ ３−［９−メチル−４−［４−［２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）エチル］フェニル］−６Ｈ−チェ
ノ　［３，２−ｒ］　　Ｎ＝２．４］　　トリアゾロ［
４，３−ａｌ　　［１，４］　ジアゼピン−２−イ５“
位のＯＭｅ；Ｘ’＝４’位の−（ＣＨ２）−；Ｒ：Ｈ）
［方法の変化ｂ）］ 実施例２の化合物０．３３１　　（０，５９ミリモル）
の無水モルフォリン３ｍＱ中溶液を密閉管中において１
８０℃に５時間加熱し、次いで室温で冷却した。溶媒を
蒸発させ、得られた残渣を、塩化メチレン及びメタノー
ルの比９：ｌの混合物を流出剤として用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して淡褐色の
固体を得た（融点１０５〜１０７°Ｃ）。
実施例４ （８−カルボキシエチル−１−メチル−６−［４−［２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル１フェ
ニル１−４Ｈ−チェノ　［２，３〜ｅ１［１，２，４］
　　トリアゾロ　［３，４−ｃ］　　［１，４コシアゼ
ピンのナトリウム塩 （Ｒ＋＝Ｍｅ；Ｒｚ”　−（ＣＨｚ）ｚＣＯＯＮａ；Ｊ
−３“、４″及び５“位のＯＭｅ；Ｘ＝４’　位に−（
ＣＨｚ）−；ＲｚＨ）［方法の変化ｃ）］ 実施例２の化合物０．０６１　（０，１１ミリモル）の
、エタノール１ｍ１２中溶液に、予じめ０°Ｃに冷却し
たＩＮ水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加した。
次いで得られた溶液を、温度を０°Ｃに維持しながら３
０分間撹拌した。次いでジエチルエーテルを添加し、得
られた沈澱を濾過し、乾燥して、標題の化合物を淡褐色
の固体として得た（融点１９０°Ｃ）。
実施例５ ６−［２−クロル−４−［２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）エチル］フェニル］−１−メチル−４Ｈ
−チェノ　［２，３−ｅ］　　［１，２，４］トリアゾ
ロ［３，４−ｃ］　　［１，４］　ジアゼピン（Ｒ１＝
Ｍｅ；Ｒ２−Ｈ；；Ｒｘ”　３　”、　４″及び５＃位
のＯＭｅ　；　Ｘ−４″位に＝（ＣＨ２）−；Ｒ＝ＣＩ
）［方法の変化ａ）］ 実施例１と同様の方法により、実施例Ｉｆ）の化合物の
代りに下記ｆ）で製造した化合物を凡そ当量で用いて標
題の化合物を明褐色の固体として得た（融点１７８〜１
８０°Ｃ）。
出発物質は次の如くして製造した： ａ）２−クロル−β−オキソ−４−［２−［３゜４．５
−ｔｌメトキシフェニル）エチル］ベンゼンプロパンニ
トリルの製造 本質的に実施例１ａ）の方法に従い且っ４−［２−（３
，４，５−１−ＩＪメトキシフェニル）エチル］安息香
酸メチルの代りに２−クロル−４−［２（３，４，５−
トリメトキシフェニル）エチル］安息香酸メチルエステ
ルを凡そ当量で用いることにより白色の固体を得た。
ｂ）２−アミノ−３−チエニル−２−クロル−４［２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル１メタノ
ンの製造 本質的に実施例１ｂ）の方法に従い且つ実施例１ａ）で
製造した化合物の代りに、上記ａ）で製造した化合物を
凡そ当量で用いて、黄色の油を得ｔこ　。
Ｃ）ブロム−Ｎ−［３−［２−クロル−４−［２（３，
４，５−１リメトキシフエニル）エチル］ベンゾイル１
チェンー２−イル］アセトアミドの製造 上記ｂ）で製造した化合物０．５７２のトルエン５ｍ（
２中溶液に、氷水浴温度でピリジン０，６４ＩＩＩＱ及
びブロムアセチルブロマイド０．３４ｍ（２（３，９ミ
リモル）を連続的に添加し、得られる混合物を室温で１
６時間撹拌した。このの反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色の油を得た。
ｄ）アミノ−Ｎ−［３−［２−クロル−４−［２（３，
４，５−１−リメトキシフェニル）エチル１ベンゾイル
１チェンー２−イル］アミド本質的に実施例１ｄ）の方
法に従い且つ実施例１ｄ）で製造した化合物の代りに上
記ｄ）で製造した化合物を凡そ当量で用いることにより
黄色の泡状物を得た。
ｅ）１．３−ジヒドロ−５−［２−クロル−４−［２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルフェニル
］−２Ｈ−チェノ　［２，３−６］［１゜４１ジアゼピ
ン−２−オンの製造 本質的に実施例１ｅ）の方法に従い且つ実施例１ｄ）で
製造した化合物の代りに上記ｄ）で製造した化合物を凡
そ当量で用いることにより黄色の泡状物を得た。
ｆ）１．３−ジヒドロ−５−［２−クロル−４［２−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］　フェニ
ル１−２Ｈ−チェノ　［２，３−ｅ］　　［１，４］　
ジアゼピン−２−チオンの製造 上記ｅ）で製造した化合物０．２５．９　　（０，５３
ミリモル）のトルエン５ｍ（２中溶液に、ロウエソン（
Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬０．１３７　　（０，３２ミリ
モル）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱し、こ
の温度に３時間維持した。反応混合物を２５°Ｃまで冷
却した後、これを塩化メチレン５０ｍＱで希釈し、水１
＋＋＋Ｑ及び食塩水ＩＱｍＭで連続的に洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。この粗残渣を、酢酸
エチル及びヘキサンの比２：１の混合物を流出剤として
用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより
精製して橙色の泡状物を得た。
本発明の特徴及び態様は以下の通りである：■９式Ｉ ［式中、Ｒは水素又はクロルであり、 Ｒ，は水素；メチル又はシクロプロピルであり、 Ｒ２は水素；メチル；エチル：式 ％式％ の基、但し の基、但しｍ及びＲ５は上述の通り、であｍは１〜４、
そしてＲ２はメチル、エチル又はアルカリ金属カチオン
：式 の基、但し ｍは上述の通り、そして各Ｒ５は独立に直鎖又は分岐鎖
Ｃ１〜、アルキル、或いは２つのＲ５がそれらの結合す
る窒素原子と一緒になって式 ： Ｘは−（ＯＲ２）ｍ−１但しｍは上述の通り；−０ＣＨ
２−又は−ＣＨ２０ＣＨ２−であり：ｐは０又は１〜３
の整数であり；そしてＲ３はクロル；フルオル；メチル
；（−ブチル；ＯＲ６、 但しＲ６はメチル又はエチル；又は基 の基を形成、なおｎは４又は５； 式 の基、但しＺは一〇−−Ｓ−又は −ＮＣＨ３−；或いは式 ％式％ １）Ｒが水素である時Ｘは３′又は４′位に存在し、そ
してＲがクロルである時Ｘは４′位に存在し、 ２）Ｒｘがクロル、フルオル又はメチルでである時、ｐ
はｌであり、そして ４）ｐが２である時、２つのＲ１は同時に２″及び６″
位に存在しない］ の、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化
合物。
２、式Ｉｓ の、 ［式中、Ｒは上記ｌに定義した通りであり、Ｒ２５は水
素；式−ＣＣＨ２）ｍＣＯＯＲ−１但しｍ及びＲ４１−
八 は上記ｌの通り；又は式＝（ＣＨ＊）ｍＣＯＮ　　Ｏの
＼−ノ 基、但しｍは上記１の通り、であり、 Ｘｓは３′又は４′位に存在し且つ−（ＣＨｚ）ｍであ
り、但しｍは上記１の通りであり、Ｐｓは３であり、そ
して Ｒ，ｓは−ＯＲ，であり、但しＲ６は上記ｌの通りであ
る］ 遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化合物
。
３、置換基が上記１の通りであり、但し更にＲ。
がアルカリ金属カチオン以外である上記１による式■の
遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化合物
。
４、Ｒが水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ）が３″
　４″及び５″位のメトキシであり、Ｘが４′位の−（
ＣＨ２）！−であり、そしてＲ２が水素である上記ｌの
、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化合
物。
５、いずれかのＲ，ＲいＲ１及びＸが上記４の通りであ
り、そしてＲ２が−（ＣＨｚ）ｚｃＯＯｃＨｘ、はＲが
クロルであり、Ｒ，がメチルであり、Ｒ２が水素であり
、Ｒ１が３“　４″及び５“位のメトキンであり、そし
てＸが４′位の−（ＣＨｚ）ｚ−である上記ｌの、遊離
の形の又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化合物。
６、上記１〜５のいずれか１つの化合物を遊離の形で又
は塩が存在するならば生理学的に許容しうる塩の形で含
んでなる製薬学的組成物。
７．製薬学的物質として使用するための上記１〜５のい
ずれか１つの化合物。
８、ＰＡＦ禁止剤として使用するための上記１〜５のい
ずれか１つの化合物。
９、式Ａ ［式中、Ｒ，Ｒ３、ｐ及びＸは上記ｌに記載の通りであ
り、そしてＲ２は上記ｌに記載の通りであり、但しこれ
は式−（ＣＨｔ）ｍ　ＣＯＮ　（Ｒｓ）ｚの基以外であ
り、なおｍ及びＲ６は上記ｌに記載の通りである］ の化合物を、式ＡＡ Ｒ＋　　ＣＯＮ　ＨＨ２Ａ　Ａ ［式中、Ｒ１は上記１に記載の通りである１の対応する
化合物と反応させ、そして得られる式■の化合物を遊離
の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形で回収するこ
とを含んでなる、Ｒ，Ｒ，、Ｒ３及びＸが上記Ｉの通り
であり且つＲ２が水素；メチル；エチル：式−（ＣＨｚ
）ｍ　ＣＯＯＲ、の基、但しＲ６はメチル又はエチル、
そしてｍは上記ｌの通り：又は式＝（ＣＨｚ）ｍ　ＣＨ
２Ｎ　（Ｒ６）２の基、但しｍ及びＲ５は上記ｌの通り
、である式Ｉの化合物の製造法。
１０、Ｒ２が式−（ＣＨｚ）ｍ　ＣＯＯＲ４の基であり
、但しｍは上記ｌに記載の通りであり、そしてＲ，がメ
チル又はエチルである式■の対応する化合物を弐Ｂ ＨＮ　（ＲＳ）２　　　　　　　　　　　Ｂ［式中、Ｒ
５は上記ｌに記載の通りである１の対応する化合物と反
応させ、そして得られた弐Ｔの化合物を遊離の形又は塩
が存在するならば酸付加塩の形で回収することを特徴と
するＲ、Ｒｒ、Ｒ１、ｐ及びＸが上記１に記載の通りで
あり、そしてＲ２が式−（ＣＨｚ）ｍＣＯＮ　（Ｒｓ）
ｚの基であり、但しｍ及びＲ５が上記ｌに記載の通りで
ある式■の化合物の製造法。
１１、Ｒ２が式−（ＣＨｚ）ｍ　ＣＯＯＲｉの基であり
、但しＲ４がメチル又はエチルである式■の化合物を加
水分解し、そして得られた式Ｉの化合物を遊離の形又は
塩が存在するならば酸付加塩の形で回収することを特徴
とするｐ、Ｒ，ＲいＲ１及びＸが上記１に記載の通りで
あり、そしてＲ２が式−（ＣＨ２）　ｒｎ　ＣＯＯＲ４
の基であり、但しｍが上記Ｉに記載の通りであり且つＲ
４がアルカリ金属カチオンである式Ｉの化合物の製造法
。
１２、上記ｌに記載の、遊離の形又は塩が存在するなら
ば製薬学的に許容しうる酸付加塩の形の式Ｉの化合物を
、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合すること
を含んでなる製薬学的組成物の製造法。
１３、上記ｌに記載の、遊離の形又は塩が存在するなら
ば製薬学的に許容しうる酸付加塩の形の式■の化合物を
、上記１２の方法による製薬学的組成物の製造に使用す
ること。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒは水素又はクロルであり、 Ｒ＿１は水素；メチル又はシクロプロピルであり、 Ｒ＿２は水素；メチル；エチル；式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、但し ｍは１〜４、そしてＲ＿４はメチル、エチル又はアルカ
    リ金属カチオン；式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、但し ｍは上述の通り、そして各Ｒ＿５は独立に直鎖又は分岐
    鎖Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、或いは２つのＲ＿５がそれ
    らの結合する窒素原子と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成、なおｎは４又は５； 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、但しＺは−Ｏ−、−Ｓ−又は −ＮＣＨ＿３−；或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、但しｍ及びＲ＿５は上述の通り、であり； Ｘは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、但しｍは上述の通り；−Ｏ
    ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２−であり；ｐは０
    又は１〜３の整数であり；そして Ｒ＿３はクロル；フルオル；メチル；ｔ−ブチル；ＯＲ
    ＿６、 但しＲ＿６はメチル又はエチル；又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、但しＺは上述の通り、であり、ここに １）Ｒが水素である時Ｘは３′又は４′位に存在し、そ
    してＲがクロルである時Ｘは４′位に存在し、 ２）Ｒ＿３がクロル、フルオル又はメチルである時、ｐ
    は３以外であり、 ３）Ｒ＿３がｔ−ブチル又は基▲数式、化学式、表等が
    あります▼ である時、ｐは１であり、そして ４）ｐが２である時、２つのＲ＿３は同時に２″及び６
    ″位に存在しない］ の、遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形の化
    合物。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物を遊離の形で又
    は塩が存在するならば生理学的に許容しうる塩の形で含
    んでなる製薬学的組成物。 ３、式Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ［式中、Ｒ、Ｒ＿３、ｐ及びＸは特許請求の範囲第１項
    記載の通りであり、そしてＲ＿２は特許請求の範囲第１
    項記載の通りであり、但しこれは式−（ＣＨ＿２）＿ｍ
    ＣＯＮ（Ｒ＿５）＿２の基以外であり、なおｍ及びＲ＿
    ５は特許請求の範囲第１項記載の通りである］ の化合物を、式ＡＡ Ｒ＿１−ＣＯＮＨ−Ｈ＿２ＡＡ ［式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項記載の通りであ
    る］ の対応する化合物と反応させ、そして得られる式 I の
    化合物を遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形
    で回収することを特徴とする、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３及び
    Ｘが上記１の通りであり且つＲ＿２が水素；メチル；エ
    チル；式−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＿４の基、但しＲ
    ＿４はメチル又はエチル、そしてｍは特許請求の範囲第
    １項記載の通り；又は式−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＨ＿２Ｎ
    （Ｒ＿５）＿２の基、但しｍ及びＲ＿５は特許請求の範
    囲第１項記載の通り、である式 I の化合物の製造法。 ４、Ｒ＿２が式−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＿４の基で
    あり、但しｍは特許請求の範囲第１項記載の通りであり
    、そしてＲ＿４がメチル又はエチルである式 I の対応
    する化合物を式Ｂ ＨＮ（Ｒ＿５）＿２Ｂ ［式中、Ｒ＿５は特許請求の範囲第１項記載の通りであ
    る］ の対応する化合物と反応させ、そして得られた式 I の
    化合物を遊離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形
    で回収することを特徴とするＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、ｐ及
    びＸが特許請求の範囲第１項記載の通りであり、そして
    Ｒ＿２が式−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＮ（Ｒ＿５）＿２の
    基であり、但しｍ及びＲ＿５が特許請求の範囲第１項記
    載の通りである式 I の化合物の製造法。 ５、Ｒ＿２が式−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＿４の基で
    あり、但しＲ＿４がメチル又はエチルである式 I の化
    合物を加水分解し、そして得られた式 I の化合物を遊
    離の形又は塩が存在するならば酸付加塩の形で回収する
    ことを特徴とするｐ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＸが特許
    請求の範囲第１項記載の通りであり、そしてＲ＿２が式
    −（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＿４の基であり、但しｍが
    特許請求の範囲第１項記載の通りであり且つＲ＿４がア
    ルカリ金属カチオンである式 I の化合物の製造法。 ６、特許請求の範囲第１項記載の、遊離の形又は塩が存
    在するならば製薬学的に許容しうる酸付加塩の形の式
    I の化合物を、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と
    混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の、遊離の形又は塩が存
    在するならば製薬学的に許容しうる酸付加塩の形の式
    I の化合物を、特許請求の範囲第６項記載の方法による
    製薬学的組成物の製造に使用すること。
JP1099005A 1988-04-21 1989-04-20 ６―アリール―置換―４Ｈ―チエノ［２，３―ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４―ｃ］［１，４］ジアゼピン Pending JPH029883A (ja)

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