JPS64397B2 - - Google Patents
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- JPS64397B2 JPS64397B2 JP56158927A JP15892781A JPS64397B2 JP S64397 B2 JPS64397 B2 JP S64397B2 JP 56158927 A JP56158927 A JP 56158927A JP 15892781 A JP15892781 A JP 15892781A JP S64397 B2 JPS64397 B2 JP S64397B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体、さらに
詳しくは、下記一般式（）で表わされるカルボ
スチリル誘導体およびその塩に関する。 〔式中、Ｒは水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、フエニル低級アルコキシ
基またはベンゾイルオキシ基、Ａは低級アルキレ
ン基を示す。また、カルボスチリル骨格の３位と
４位の炭素結合は一重結合または二重結合を示
す〕 上記一般式（）で表わされるカルボスチリル
誘導体およびその塩は、優れた血小板凝集抑制作
用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、トロンボキ
サンシンセターゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作
用、消炎作用、降圧作用、抗ヒスタミン作用およ
び抗アレルギー作用などを有し、血栓症の予防・
治療剤、消炎剤、抗潰瘍剤、抗喘息剤、高血圧、
狭心症、心筋硬塞などの虚血性心疾患、脳卒中、
一過性虚血性発作、偏頭痛などの脳疾患などの予
防・治療剤、さらに抗ヒスタミン剤、抗アレルギ
ー剤などとして有用である。 本明細書において、ＲおよびＡで示される各基
はより具体的には夫々つぎのものが挙げられる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert―ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどの炭素数１〜６個のアルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソプロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリル
オキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキシな
どの炭素数１〜６個のアルカノイルオキシ基、さ
らにフエニル低級アルコキシ基としては、ベンジ
ルオキシ、２―フエニルエトキシ、１―フエニル
エトキシ、１―フエニルプロポキシ、２―フエニ
ルプロポキシ、３―フエニルプロポキシ、１―フ
エニルブトキシ、２―フエニルブトキシ、３―フ
エニルブトキシ、４―フエニルブトキシ、１，１
―ジメチル―２―フエニルエトキシ、５―フエニ
ルペンチルオキシ、６―フエニルヘキシルオキ
シ、２―メチル―３―フエニルプロポキシなどの
アルコキシ部分の炭素数が１〜６個のフエニルア
ルコキシ基が例示される。 また低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、１―メチルトリメチレ
ン、２―メチルメチレン、２，２―ジメチルトリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレンなどの炭素数が１〜６個のアルキレ
ン基が例示される。なお式（）中の〜Ｒはシス
またはトランス、あるいはそれらの混合形を示
す。 本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、
例えば、つぎの反応式―１で示す方法により製造
できる。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲおよびＡ
は前記と同じ〕。 上記反応式―１で示されるように、本発明のカ
ルボスチリル誘導体〔〕は、ヒドロキシカルボ
スチリル〔〕とテトラゾール誘導体〔〕とを
常法により脱ハロゲン化水素反応に付して製造さ
れる。式〔〕中のハロゲン原子としてはフツ
素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。この脱ハ
ロゲン化水素反応は塩基性化合物を脱ハロゲン化
水素剤として用いて行なわれる。塩基性化合物と
しては公知のものを広く使用でき、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラ
ート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリン、４―ジ
メチルアミノピリジン、１，５―ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）、１，５―ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５
（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン（DABCO）、などの有機塩基が挙げら
れる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下
でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与え
ない不活性のものがすべて用いられ、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール類、ジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ
る。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウムなどの金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有
利である。 上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル
〔〕とテトラゾール誘導体〔〕との使用割合
はとくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択
されるが、通常、前者に対して後者を等モル〜５
倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用い
るのが望ましい。また、その反応温度もとくに限
定されないが、通常、室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30
時間、好ましくは１〜15時間である。 上記の方法で用いられる一方の出発原料である
ヒドロキシカルボスチリル〔〕は公知化合物で
あるが、他方の出発原料であるテトラゾール誘導
体〔〕は未知化合物であり、例えば下記反応式
―２で示される方法により製造される。 〔式中、Ｘはフツ素、塩素、臭素およびヨウ素
などのハロゲン原子を示し、ＲおよびＡは前記に
同じ〕。 すなわち、公知のもしくは公知と同様の方法で
製造される一般式〔〕で表わされるハロアミド
にPCl5を反応させてハロイミン誘導体〔〕と
し、これを単離することなくアジ化水素酸
（HN3）を反応させてテトラゾール誘導体〔〕
を得る。 ハロアミド〔〕とPCl5の反応は一般に溶媒
中で行なわれる。使用される溶媒としては反応に
悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えばベンゼン、キシレン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ブロモベン
ゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ―
ヘキサン、ｎ―ヘプタンなどの炭化水素類が挙げ
られる。ハロアミド〔〕とPCl5の使用割合は
通常、前者に対して後者を等モル〜２倍モル、好
ましくは等モル〜1.2倍モル使用するのが望まし
い。またその反応温度は通常―20〜50℃、好まし
くは０〜25℃であり、また反応時間は30分〜５時
間、好ましくは１〜３時間である。 以上のようにして得られたハロイミン誘導体
〔〕は単離することなく、HN3（通常は、ベン
ゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｎ―ヘキサ
ンなどの溶液として使用する）と反応させる。ハ
ロイミン誘導体〔〕とHN3との使用割合は、
通常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好
ましくは等モル〜３倍モル、の範囲から選ばれ
る。また、その反応温度は０〜150℃であり、反
応時間は３時間〜２日間である。 また、一般式〔〕のカルボスチリル誘導体の
うち、Ｒが水酸基である化合物は、対応するＲが
フエニル低級アルコキシ基または低級アルコキシ
基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどの低
級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、酢酸などの溶媒、もしくは
それらの混合溶媒中で、パラジウム―炭素、パラ
ジウム―黒などの接触環元触媒の存在下に、０〜
100℃付近にて、水素圧１〜10気圧で0.5〜３時間
程度処理するか、または臭化水素酸水溶液中で加
熱処理することにより、脱フエニルアルキル（例
えば脱ベンジル）または脱アルキル化することに
よつても製造できる。 さらに、Ｒが低級アルカノイルオキシ基または
ベンゾイルオキシ基のものは、対応するＲが水酸
基である化合物をアシル化、すなわち低級アルカ
ノイル化またはベンゾイル化することによつても
製造できる。 用いられる低級アルカノイル化剤としては、例
えば、酢酸、プロピオン酸などの低級アルカン
酸、無水酢酸などの低級アルカン酸無水物、アセ
チルクロライド、プロピオニルブロマイドなどの
低級アルカン酸ハライドなどが挙げられ、ベンゾ
イル化剤としては、ベンゾイルクロライド、ベン
ゾイルブロマイドなどの安息香酸ハライド、安息
香酸無水物、安息香酸などが挙げられる。該アシ
ル化剤として酸無水物または酸ハライドを用いる
場合には、アシル化反応は塩基性化合物の存在下
に行なわれる。使用される塩基性化合物としては
例えば金属ナトリウム、金属カリウムなどのアル
カリ金属およびこれらアルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピペリジン
などの芳香族アミン化合物などが挙げられる、該
反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行す
るが、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶
媒としては例えばアセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられ
る。アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも
等モル用いられるが、一般には等モル〜大過剰量
用いるのがよい。また該反応は０〜150℃で進行
するが、一般には０〜80℃で行なうのがよい。 反応時間は、0.5〜10時間程度で終了する。ま
たアシル化剤として低級アルカン酸または安息香
酸のような酸を使用する場合、反応系内に脱水剤
として硫酸、塩酸などの鉱酸類やパラトルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン
酸などのスルホン酸類を添加し、好ましくは50〜
120℃に反応温度を維持することによりアシル化
反応は有利に進行する。 一般式（）で表わされる本発明の化合物のう
ちＲが水酸基を示す化合物は、対応するＲが低級
アルカノイルオキシ基またはベンゾイルオキシ基
を示す化合物をそれぞれ加水分解することによつ
ても製造される。この加水分解は適当な溶媒中酸
または塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶
媒としては例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどの低級アルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、
これらの混合溶媒などを挙げることができる。酸
としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱
酸類を、また塩基性化合物としては例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム
などの金属水酸化物などをそれぞれ挙げることが
できる。該反応は通常室温〜150℃、好ましくは
80〜120℃にて好適に進行し、一般に１〜15時間
程度で終了する。 さらに、一般式〔〕のカルボスチリル誘導体
のうち、Ｒがフエニル低級アルコキシ基の化合物
は、対応するＲが水酸基の化合物を、フエニル低
級アルキルハライド（例えば、ベンジルクロライ
ド、ベンジルブロマイドなど）にてフエニル低級
アルコキシ化することによつても製造される。こ
の反応は前記一般式〔〕と〔〕で示される化
合物の反応における場合と同様の反応条件下に行
なうことができる。 また、Ｒが低級アルコキシ基の化合物は、対応
するＲが水酸基の化合物をアルキル化することに
よつても得ることが出来る。この方法で用いられ
るアルキル化剤としては、メチル アイオダイ
ド、エチルクロライド、tert―ブチルブロマイド
などの低級アルキルハライドあるいは硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチルなどが挙げられ、その他ジアゾ
メタンなどのアルキル化剤を使用することも出来
る。該反応は、前記アシル化反応で使用される溶
媒の他に、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の不活性溶媒を使用でき、前記アシル化反応で使
用される塩基性化合物の他に、酸化銀などを触媒
として使用できる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点
の範囲で、アルキル化剤の使用割合は、一般式
〔〕でＲが水酸基の化合物に対して、１〜３倍
モル量の範囲である。反応は１〜15時間程度で終
了する。 本発明の一般式（）で表わされるカルボスチ
リル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることに
より容易に塩を形成させることができる。該塩基
性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどを挙げることができ
る。 かくして製造される一般式〔〕の化合物は通
常の分離手段により容易に単離精製できる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈
法、再結晶法、液体クロマトグラフイーなどを例
示できる。 本発明のカルボスチリル誘導体〔〕には光学
異性体が存在するが、本発明はこれらの光学異性
体も包含する。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用される。かかる投与単位
形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種
経口用液剤などの経口剤、注射剤、座剤などの非
経口剤などを例示できる。投与されるべき有効成
分の量としては特に限定がなく広い範囲から適宜
選択されるが、所期の効果を発揮するためには１
日当り体重１Kg当り0.06〜10mgとするのがよい。
また、投与単位形態中に有効成分を１〜500mg含
有せしめるのがよい。 本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。すなわ
ち錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム
の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセ
ル剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセルなどに充填される。経口用液剤のシロ
ツプ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ
糖などの甘味剤、メチル―およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合し
て製造される。また非経口剤は常法にしたがつて
製造され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水ま
たは塩水である。所望の透明度、安定性および非
経口使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの
有効成分を、水および有機溶剤に溶解し、さらに
分子量200〜5000のポリエチレングリコールに溶
解して製造される。かかる液剤にはナトリウムカ
ルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
どの潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには
上記液剤中にベンジルアルコール、フエノール、
チメロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さら
に必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等
張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれ
ていてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その
安定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。 つぎに本発明の化合物の薬理試験結果を示す。 血小板凝集抑制作用： 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーン
の方法〔G.V.R.Born，Nature927〜929頁（1962
年）〕により測定した。 すなわち、兎から採取した血液試料を1000rpm
で10分間遠心分離して血小板濃度の高い血清
（PRP）を得、さらに3000rpmで15分間遠心分離
して血小板濃度の低い血清（PPP）を得る。得
られたPRPをPPPにて適度に希釈してアデノシ
ン・ジホスフエート（ADP）―誘発凝集試験用
PRP試料（血小板濃度：300000／mm2）およびコ
ラーゲン―誘発凝集試験用PRP試料（血小板濃
度：450000／mm2）を調製する。 試験化合物10-4〜10-5モルを含有する溶液0.01
mlに、上記調製した各試料0.6mlを加え、37℃の
恒温槽に１分間保持し、これにコラーゲンまたは
ADP溶液0.07mlを加え、透過度を測定する。こ
れらの結果ならびに、別途測定したPPPおよび
PRPの透過度とより次式に従い凝集率を算出し、 凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 式中、ａ：PRPの透過度 ｂ：試験化合物およびコラーゲンまたは
ADP含有液の透過度 ｃ：PPPの透過度 試験化合物を加えない場合（コントロール）の
凝集率に対する阻止率（％）をもつて凝集抑制作
用をみた。 コラーゲン―誘発凝集に対する抑制作用を第１
表に、ADP―誘発凝集に対する抑制作用を第２
表に示す。なお、試験化合物は以下のとおりであ
る。なお、対照物質としてアセチルサリチル酸を
用いた。 １ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル ２ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル ３ ６―｛４―〔１―（４―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル ４ ６―｛４―〔１―（４―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル ５ ６―｛４―［１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル］ブトキシ｝カルボスチリル ６ ６―｛４―［１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル］
ブトキシ｝カルボスチリル ７ ６―｛４―［１―（２―トランス―ベンゾイ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―
イル］ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボス
チリル ８ ６―｛４―［１―（２―トランス―アセチル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル］ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル また特開昭55―35019号、特開昭56―46810号
および特開昭56―49378号各明細書に記載の下
記化合物についても同様に比較試験を行つた。 ９ ６―［３―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）プロポキシ］カルボスチリル
（特開昭55―35019号実施例１および特開昭56―
46810号試験化合物Ａの化合物） 10 ６―［４―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）ブトキシ］カルボスチリル（特
開昭56―49378号実施例14の化合物）
詳しくは、下記一般式（）で表わされるカルボ
スチリル誘導体およびその塩に関する。 〔式中、Ｒは水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、フエニル低級アルコキシ
基またはベンゾイルオキシ基、Ａは低級アルキレ
ン基を示す。また、カルボスチリル骨格の３位と
４位の炭素結合は一重結合または二重結合を示
す〕 上記一般式（）で表わされるカルボスチリル
誘導体およびその塩は、優れた血小板凝集抑制作
用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、トロンボキ
サンシンセターゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作
用、消炎作用、降圧作用、抗ヒスタミン作用およ
び抗アレルギー作用などを有し、血栓症の予防・
治療剤、消炎剤、抗潰瘍剤、抗喘息剤、高血圧、
狭心症、心筋硬塞などの虚血性心疾患、脳卒中、
一過性虚血性発作、偏頭痛などの脳疾患などの予
防・治療剤、さらに抗ヒスタミン剤、抗アレルギ
ー剤などとして有用である。 本明細書において、ＲおよびＡで示される各基
はより具体的には夫々つぎのものが挙げられる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert―ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどの炭素数１〜６個のアルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソプロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリル
オキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキシな
どの炭素数１〜６個のアルカノイルオキシ基、さ
らにフエニル低級アルコキシ基としては、ベンジ
ルオキシ、２―フエニルエトキシ、１―フエニル
エトキシ、１―フエニルプロポキシ、２―フエニ
ルプロポキシ、３―フエニルプロポキシ、１―フ
エニルブトキシ、２―フエニルブトキシ、３―フ
エニルブトキシ、４―フエニルブトキシ、１，１
―ジメチル―２―フエニルエトキシ、５―フエニ
ルペンチルオキシ、６―フエニルヘキシルオキ
シ、２―メチル―３―フエニルプロポキシなどの
アルコキシ部分の炭素数が１〜６個のフエニルア
ルコキシ基が例示される。 また低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、１―メチルトリメチレ
ン、２―メチルメチレン、２，２―ジメチルトリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレンなどの炭素数が１〜６個のアルキレ
ン基が例示される。なお式（）中の〜Ｒはシス
またはトランス、あるいはそれらの混合形を示
す。 本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、
例えば、つぎの反応式―１で示す方法により製造
できる。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲおよびＡ
は前記と同じ〕。 上記反応式―１で示されるように、本発明のカ
ルボスチリル誘導体〔〕は、ヒドロキシカルボ
スチリル〔〕とテトラゾール誘導体〔〕とを
常法により脱ハロゲン化水素反応に付して製造さ
れる。式〔〕中のハロゲン原子としてはフツ
素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。この脱ハ
ロゲン化水素反応は塩基性化合物を脱ハロゲン化
水素剤として用いて行なわれる。塩基性化合物と
しては公知のものを広く使用でき、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラ
ート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリン、４―ジ
メチルアミノピリジン、１，５―ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）、１，５―ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５
（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン（DABCO）、などの有機塩基が挙げら
れる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下
でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与え
ない不活性のものがすべて用いられ、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール類、ジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ
る。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウムなどの金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有
利である。 上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル
〔〕とテトラゾール誘導体〔〕との使用割合
はとくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択
されるが、通常、前者に対して後者を等モル〜５
倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用い
るのが望ましい。また、その反応温度もとくに限
定されないが、通常、室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30
時間、好ましくは１〜15時間である。 上記の方法で用いられる一方の出発原料である
ヒドロキシカルボスチリル〔〕は公知化合物で
あるが、他方の出発原料であるテトラゾール誘導
体〔〕は未知化合物であり、例えば下記反応式
―２で示される方法により製造される。 〔式中、Ｘはフツ素、塩素、臭素およびヨウ素
などのハロゲン原子を示し、ＲおよびＡは前記に
同じ〕。 すなわち、公知のもしくは公知と同様の方法で
製造される一般式〔〕で表わされるハロアミド
にPCl5を反応させてハロイミン誘導体〔〕と
し、これを単離することなくアジ化水素酸
（HN3）を反応させてテトラゾール誘導体〔〕
を得る。 ハロアミド〔〕とPCl5の反応は一般に溶媒
中で行なわれる。使用される溶媒としては反応に
悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えばベンゼン、キシレン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ブロモベン
ゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ―
ヘキサン、ｎ―ヘプタンなどの炭化水素類が挙げ
られる。ハロアミド〔〕とPCl5の使用割合は
通常、前者に対して後者を等モル〜２倍モル、好
ましくは等モル〜1.2倍モル使用するのが望まし
い。またその反応温度は通常―20〜50℃、好まし
くは０〜25℃であり、また反応時間は30分〜５時
間、好ましくは１〜３時間である。 以上のようにして得られたハロイミン誘導体
〔〕は単離することなく、HN3（通常は、ベン
ゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｎ―ヘキサ
ンなどの溶液として使用する）と反応させる。ハ
ロイミン誘導体〔〕とHN3との使用割合は、
通常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好
ましくは等モル〜３倍モル、の範囲から選ばれ
る。また、その反応温度は０〜150℃であり、反
応時間は３時間〜２日間である。 また、一般式〔〕のカルボスチリル誘導体の
うち、Ｒが水酸基である化合物は、対応するＲが
フエニル低級アルコキシ基または低級アルコキシ
基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどの低
級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、酢酸などの溶媒、もしくは
それらの混合溶媒中で、パラジウム―炭素、パラ
ジウム―黒などの接触環元触媒の存在下に、０〜
100℃付近にて、水素圧１〜10気圧で0.5〜３時間
程度処理するか、または臭化水素酸水溶液中で加
熱処理することにより、脱フエニルアルキル（例
えば脱ベンジル）または脱アルキル化することに
よつても製造できる。 さらに、Ｒが低級アルカノイルオキシ基または
ベンゾイルオキシ基のものは、対応するＲが水酸
基である化合物をアシル化、すなわち低級アルカ
ノイル化またはベンゾイル化することによつても
製造できる。 用いられる低級アルカノイル化剤としては、例
えば、酢酸、プロピオン酸などの低級アルカン
酸、無水酢酸などの低級アルカン酸無水物、アセ
チルクロライド、プロピオニルブロマイドなどの
低級アルカン酸ハライドなどが挙げられ、ベンゾ
イル化剤としては、ベンゾイルクロライド、ベン
ゾイルブロマイドなどの安息香酸ハライド、安息
香酸無水物、安息香酸などが挙げられる。該アシ
ル化剤として酸無水物または酸ハライドを用いる
場合には、アシル化反応は塩基性化合物の存在下
に行なわれる。使用される塩基性化合物としては
例えば金属ナトリウム、金属カリウムなどのアル
カリ金属およびこれらアルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピペリジン
などの芳香族アミン化合物などが挙げられる、該
反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行す
るが、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶
媒としては例えばアセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられ
る。アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも
等モル用いられるが、一般には等モル〜大過剰量
用いるのがよい。また該反応は０〜150℃で進行
するが、一般には０〜80℃で行なうのがよい。 反応時間は、0.5〜10時間程度で終了する。ま
たアシル化剤として低級アルカン酸または安息香
酸のような酸を使用する場合、反応系内に脱水剤
として硫酸、塩酸などの鉱酸類やパラトルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン
酸などのスルホン酸類を添加し、好ましくは50〜
120℃に反応温度を維持することによりアシル化
反応は有利に進行する。 一般式（）で表わされる本発明の化合物のう
ちＲが水酸基を示す化合物は、対応するＲが低級
アルカノイルオキシ基またはベンゾイルオキシ基
を示す化合物をそれぞれ加水分解することによつ
ても製造される。この加水分解は適当な溶媒中酸
または塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶
媒としては例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどの低級アルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、
これらの混合溶媒などを挙げることができる。酸
としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱
酸類を、また塩基性化合物としては例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム
などの金属水酸化物などをそれぞれ挙げることが
できる。該反応は通常室温〜150℃、好ましくは
80〜120℃にて好適に進行し、一般に１〜15時間
程度で終了する。 さらに、一般式〔〕のカルボスチリル誘導体
のうち、Ｒがフエニル低級アルコキシ基の化合物
は、対応するＲが水酸基の化合物を、フエニル低
級アルキルハライド（例えば、ベンジルクロライ
ド、ベンジルブロマイドなど）にてフエニル低級
アルコキシ化することによつても製造される。こ
の反応は前記一般式〔〕と〔〕で示される化
合物の反応における場合と同様の反応条件下に行
なうことができる。 また、Ｒが低級アルコキシ基の化合物は、対応
するＲが水酸基の化合物をアルキル化することに
よつても得ることが出来る。この方法で用いられ
るアルキル化剤としては、メチル アイオダイ
ド、エチルクロライド、tert―ブチルブロマイド
などの低級アルキルハライドあるいは硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチルなどが挙げられ、その他ジアゾ
メタンなどのアルキル化剤を使用することも出来
る。該反応は、前記アシル化反応で使用される溶
媒の他に、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の不活性溶媒を使用でき、前記アシル化反応で使
用される塩基性化合物の他に、酸化銀などを触媒
として使用できる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点
の範囲で、アルキル化剤の使用割合は、一般式
〔〕でＲが水酸基の化合物に対して、１〜３倍
モル量の範囲である。反応は１〜15時間程度で終
了する。 本発明の一般式（）で表わされるカルボスチ
リル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることに
より容易に塩を形成させることができる。該塩基
性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどを挙げることができ
る。 かくして製造される一般式〔〕の化合物は通
常の分離手段により容易に単離精製できる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈
法、再結晶法、液体クロマトグラフイーなどを例
示できる。 本発明のカルボスチリル誘導体〔〕には光学
異性体が存在するが、本発明はこれらの光学異性
体も包含する。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用される。かかる投与単位
形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種
経口用液剤などの経口剤、注射剤、座剤などの非
経口剤などを例示できる。投与されるべき有効成
分の量としては特に限定がなく広い範囲から適宜
選択されるが、所期の効果を発揮するためには１
日当り体重１Kg当り0.06〜10mgとするのがよい。
また、投与単位形態中に有効成分を１〜500mg含
有せしめるのがよい。 本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。すなわ
ち錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム
の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセ
ル剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセルなどに充填される。経口用液剤のシロ
ツプ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ
糖などの甘味剤、メチル―およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合し
て製造される。また非経口剤は常法にしたがつて
製造され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水ま
たは塩水である。所望の透明度、安定性および非
経口使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの
有効成分を、水および有機溶剤に溶解し、さらに
分子量200〜5000のポリエチレングリコールに溶
解して製造される。かかる液剤にはナトリウムカ
ルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
どの潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには
上記液剤中にベンジルアルコール、フエノール、
チメロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さら
に必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等
張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれ
ていてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その
安定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。 つぎに本発明の化合物の薬理試験結果を示す。 血小板凝集抑制作用： 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーン
の方法〔G.V.R.Born，Nature927〜929頁（1962
年）〕により測定した。 すなわち、兎から採取した血液試料を1000rpm
で10分間遠心分離して血小板濃度の高い血清
（PRP）を得、さらに3000rpmで15分間遠心分離
して血小板濃度の低い血清（PPP）を得る。得
られたPRPをPPPにて適度に希釈してアデノシ
ン・ジホスフエート（ADP）―誘発凝集試験用
PRP試料（血小板濃度：300000／mm2）およびコ
ラーゲン―誘発凝集試験用PRP試料（血小板濃
度：450000／mm2）を調製する。 試験化合物10-4〜10-5モルを含有する溶液0.01
mlに、上記調製した各試料0.6mlを加え、37℃の
恒温槽に１分間保持し、これにコラーゲンまたは
ADP溶液0.07mlを加え、透過度を測定する。こ
れらの結果ならびに、別途測定したPPPおよび
PRPの透過度とより次式に従い凝集率を算出し、 凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 式中、ａ：PRPの透過度 ｂ：試験化合物およびコラーゲンまたは
ADP含有液の透過度 ｃ：PPPの透過度 試験化合物を加えない場合（コントロール）の
凝集率に対する阻止率（％）をもつて凝集抑制作
用をみた。 コラーゲン―誘発凝集に対する抑制作用を第１
表に、ADP―誘発凝集に対する抑制作用を第２
表に示す。なお、試験化合物は以下のとおりであ
る。なお、対照物質としてアセチルサリチル酸を
用いた。 １ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル ２ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル ３ ６―｛４―〔１―（４―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル ４ ６―｛４―〔１―（４―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル ５ ６―｛４―［１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル］ブトキシ｝カルボスチリル ６ ６―｛４―［１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル］
ブトキシ｝カルボスチリル ７ ６―｛４―［１―（２―トランス―ベンゾイ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―
イル］ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボス
チリル ８ ６―｛４―［１―（２―トランス―アセチル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル］ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル また特開昭55―35019号、特開昭56―46810号
および特開昭56―49378号各明細書に記載の下
記化合物についても同様に比較試験を行つた。 ９ ６―［３―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）プロポキシ］カルボスチリル
（特開昭55―35019号実施例１および特開昭56―
46810号試験化合物Ａの化合物） 10 ６―［４―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）ブトキシ］カルボスチリル（特
開昭56―49378号実施例14の化合物）
【表】
【表】
血管拡張作用：
雌雄雑犬をペントバルビタール（30mg／Kg i.
v.）により麻酔し背位に固定し試験に用いた。大
腿動脈を剥離した後、ヘパリン処理（500U／ｋ
ｇ）を行いポリエチレンチユーブにより体外循環
路を作成した。薬物は体外路にマイクロシリンジ
を用いて投与した。血管拡張作用は観血的電磁血
流プローブを体外循環路に装着し電磁血流計（日
本光電、MFV―2100）を用いて血流量変化とし
て測定し、血流量増加率で示した。得られた結果
を以下に示す。
v.）により麻酔し背位に固定し試験に用いた。大
腿動脈を剥離した後、ヘパリン処理（500U／ｋ
ｇ）を行いポリエチレンチユーブにより体外循環
路を作成した。薬物は体外路にマイクロシリンジ
を用いて投与した。血管拡張作用は観血的電磁血
流プローブを体外循環路に装着し電磁血流計（日
本光電、MFV―2100）を用いて血流量変化とし
て測定し、血流量増加率で示した。得られた結果
を以下に示す。
【表】
上記試験結果から明らかなように、本願発明の
化合物は、特開昭55―35019号および特開昭56―
46810号明細書に記載の化合物（化合物９）およ
び特開昭56―49378号明細書（化合物10）に記載
の化合物に対し、血小板凝集抑制作用においては
同等かまたはやや劣つてはいるものの、血管拡張
作用は非常に弱く優れていることがわかる。この
ように、本発明の化合物のごとく血小板凝集抑制
作用が強く、しかも血管拡張作用の少ない薬剤
は、選択的な抗血小板凝集抑制剤として有用であ
り、このような薬剤は必要に応じ他の薬効を有し
ている薬剤を選択し併用可能であることが最大の
メリツトとなる。また、たとえば体外循環路の血
栓予防、あるいは虚血性、動脈硬化性の脳疾患あ
るいは心疾患での梗塞発作予防などで心循環作用
はない方がよい症例などへの適用のように臨床上
充分な有用性があるものである。 以上から本発明の化合物が、血小板凝集抑制剤
として極めて有用であることがわかる。 急性毒性試験： 前記と同じ試験化合物を雄マウスに経口投与し
てLD50（mg／Kg）を測定した。その結果を第４表
に示す。
化合物は、特開昭55―35019号および特開昭56―
46810号明細書に記載の化合物（化合物９）およ
び特開昭56―49378号明細書（化合物10）に記載
の化合物に対し、血小板凝集抑制作用においては
同等かまたはやや劣つてはいるものの、血管拡張
作用は非常に弱く優れていることがわかる。この
ように、本発明の化合物のごとく血小板凝集抑制
作用が強く、しかも血管拡張作用の少ない薬剤
は、選択的な抗血小板凝集抑制剤として有用であ
り、このような薬剤は必要に応じ他の薬効を有し
ている薬剤を選択し併用可能であることが最大の
メリツトとなる。また、たとえば体外循環路の血
栓予防、あるいは虚血性、動脈硬化性の脳疾患あ
るいは心疾患での梗塞発作予防などで心循環作用
はない方がよい症例などへの適用のように臨床上
充分な有用性があるものである。 以上から本発明の化合物が、血小板凝集抑制剤
として極めて有用であることがわかる。 急性毒性試験： 前記と同じ試験化合物を雄マウスに経口投与し
てLD50（mg／Kg）を測定した。その結果を第４表
に示す。
【表】
つぎに、参考例、実施例および製剤例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明する。 参考例 １ Ｎ―（２―トランス―ベンゾイルシクロヘキシ
ル）―５―クロロバレルアミド9.5ｇをベンゼン
90mlに懸濁し、氷水浴上冷却撹拌下に五塩化リン
6.7ｇを加え、その後室温で１時間撹拌する。つ
ぎに氷冷撹拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液
（0.345N）100mlを滴下する。滴下後、室温で一
夜撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムに溶かし、水洗する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝50：１）で精製して、１―（２―ト
ランス―ベンジルオキシシクロヘキシル）―５―
（４―クロロブチル）テトラゾール4.8ｇを得る。
融点78.5〜79.5℃。 参考例 ２ Ｎ―（２―トランス―メトキシシクロヘキシ
ル）―５―クロロバレリルアミド7.2ｇをベンゼ
ン90mlに懸濁し、氷水浴上冷却撹拌下に五塩化リ
ン6.7ｇを加え、その後室温で１時間撹拌する。
つぎに氷冷撹拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液
（0.345N）100mlを滴下する。滴下後、室温で一
夜撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムに溶かし、水洗する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出液：クロロホルム：
メタノール＝50：１）で精製して、１―（２―ト
ランス―メトキシシクロヘキシル）―５―（４―
クロロブチル）テトラゾール３ｇを得る。 元素分析値：C12H21N4OCl （M.W.272.78） 計算値（％）Ｃ，52.84；Ｈ，7.76；Ｎ，20.54 実測値（％）Ｃ，52.64；Ｈ，7.95；Ｎ，20.36 実施例 １ ６―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル1.63ｇおよび水酸化カリウム0.7ｇをイソプ
ロパノール40mlに加え、加熱還流して溶解させ
る。この溶液に、１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）―５―（４―クロロブチ
ル）テトラゾール4.5ｇを加えて、５時間加熱還
流する。反応後、減圧で溶媒留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝50：１）で精製し、クロ
ロホルム―石油エーテルより再結晶して、無色針
状晶の６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル2.4ｇを得る。融点117〜118℃。 実施例 ２〜16 実施例１と同様にして適当な出発物質を用いて
下記の化合物を得る。 (2) ６―｛４―〔１―（４―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無色針状晶、融点146.5〜148℃（クロロ
ホルム―石油エーテル） (3) ６―｛４―〔１―（２―シス―ベンジルオキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点133〜135℃（クロロホル
ム―石油エーテル） (4) ６―｛４―〔１―（４―シス―ベンジルオキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点149〜151℃（クロロホル
ム―石油エーテル） (5) ６―｛４―〔１―（３―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無振粉末状晶、融点132〜134℃（クロロ
ホルム―エーテル） (6) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝カルボスチリル、無色粉末状
晶、融点181.5〜183.5℃（含水エタノール） (7) ５―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無色針状晶、融点165.5〜166℃（クロロ
ホルム―石油エーテル） (8) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点176〜177℃（含水エタノ
ール） (9) ６―｛４―〔１―（４―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点199〜201.5℃（含水エタ
ノール） (10) ６―｛４―〔１―（２―シス―ヒドロキシシ
クロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、無
色針状晶、融点158〜160℃（含水エタノール） (11) ６―｛４―〔１―（４―シス―ヒドロキシシ
クロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、無
色粉末状晶、融点196〜197℃（含水エタノー
ル） (12) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝カルボスチリル、無色粉末状晶、融
点203〜205℃（含水エタノール） (13) ６―｛４―〔１―（２―トランス―アセチ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―
イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボス
チリル、無色粉末状晶、融点132.5〜133.5℃
（含水エタノール） (14) ６―｛４―〔１―（２―トランス―メトキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色粉末状晶、融点158〜159.5℃（メタノ
ール―エーテル） (15) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンゾ
イルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５
―イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル、無色粉末状晶、融点174―175.5℃
（メタノール―エーテル） (16) ５―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロ
キシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無色針状晶、融点195〜197℃（含水エタ
ノール） 実施例 17 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジルオ
キシ）シクロヘキシルテトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル
1.8ｇをメタノール50mlおよび酢酸50mlの混合溶
媒中に懸濁し、10％パラジウム―炭素触媒0.5ｇ
を加え、初期圧２気圧、60〜70℃で接触還元す
る。反応後、触媒を過し、液を濃縮し、含水
エタノールより再結晶して、無色針状晶の６―
｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシシクロ
ヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブトキシ｝
―３，４―ジヒドロカルボスチリル1.2ｇを得る。
融点176〜177℃。 上記と同様にして下記の化合物を得る。 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
176〜177℃ ６―｛４―〔１―（４―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
199〜201.5℃ ６―｛４―〔１―（２―シス―ヒドロキシシク
ロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブトキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
158〜160℃ ６―｛４―〔１―（４―シス―ヒドロキシシク
ロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブトキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
196〜197℃ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝カルボスチリル、融点203〜205℃ ５―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
195〜197℃ 実施例 18 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル200mg
にピリジン２mlおよび無水酢酸１mlを加え、室温
で３時間撹拌する。反応液をクロロホルムに溶か
し、有機層を５％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、飽和硫酸水素カリウム、水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。含水エタノールより再結晶して、無色粉末状
晶の６―｛４―〔１―（２―トランス―アセトキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブ
トキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル200
mgを得る。融点132.5〜133.5℃。 上記と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記の化合物を得る。 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンゾイル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、融点174〜175.5℃。 実施例 19 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル200mg
をDMF2mlに溶かし、酸化銀180mgを加え、メチ
ルアイオダイド0.05mlを加え、室温で９時間撹拌
する。不溶物を去後、液にクロロホルムを加
えて水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝50：１）で精製し、メタノール―エーテルよ
り再結晶して、無色粉末状晶の６―｛４―〔１―
（２―トランス―メトキシシクロヘキシル）テト
ラゾール―５―イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル20mgを得る。融点158〜159.5
℃。 製剤例 １ 錠剤の調製 それぞれ５mgの６―｛４―〔１―（２―トラン
ス―ベンジルオキシシクロヘキシル）テトラゾー
ル―５―イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリルを含有する経口使用のための1000錠
が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジルオ
キシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジルオ
キシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、
乳糖、コーンスターチおよび結晶セルローズを十
分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒
化し、200メツシユの篩に通して注意深く乾燥す
る。乾燥した課粒は200メツシユの篩に通してス
テアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス
される。 製剤例 ２ 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブ
トキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） 0.3 分子量：4000 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル―パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル―パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒ
ドロキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、次にポリエチレングリコールおよびポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解する。その溶液に注射用蒸留水を加えて
最終の容量に調製し、適当なフイルターペーパー
を用いて滅菌過することにより滅菌して注射剤
を得る。
本発明をさらに具体的に説明する。 参考例 １ Ｎ―（２―トランス―ベンゾイルシクロヘキシ
ル）―５―クロロバレルアミド9.5ｇをベンゼン
90mlに懸濁し、氷水浴上冷却撹拌下に五塩化リン
6.7ｇを加え、その後室温で１時間撹拌する。つ
ぎに氷冷撹拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液
（0.345N）100mlを滴下する。滴下後、室温で一
夜撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムに溶かし、水洗する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝50：１）で精製して、１―（２―ト
ランス―ベンジルオキシシクロヘキシル）―５―
（４―クロロブチル）テトラゾール4.8ｇを得る。
融点78.5〜79.5℃。 参考例 ２ Ｎ―（２―トランス―メトキシシクロヘキシ
ル）―５―クロロバレリルアミド7.2ｇをベンゼ
ン90mlに懸濁し、氷水浴上冷却撹拌下に五塩化リ
ン6.7ｇを加え、その後室温で１時間撹拌する。
つぎに氷冷撹拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液
（0.345N）100mlを滴下する。滴下後、室温で一
夜撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムに溶かし、水洗する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出液：クロロホルム：
メタノール＝50：１）で精製して、１―（２―ト
ランス―メトキシシクロヘキシル）―５―（４―
クロロブチル）テトラゾール３ｇを得る。 元素分析値：C12H21N4OCl （M.W.272.78） 計算値（％）Ｃ，52.84；Ｈ，7.76；Ｎ，20.54 実測値（％）Ｃ，52.64；Ｈ，7.95；Ｎ，20.36 実施例 １ ６―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル1.63ｇおよび水酸化カリウム0.7ｇをイソプ
ロパノール40mlに加え、加熱還流して溶解させ
る。この溶液に、１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）―５―（４―クロロブチ
ル）テトラゾール4.5ｇを加えて、５時間加熱還
流する。反応後、減圧で溶媒留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝50：１）で精製し、クロ
ロホルム―石油エーテルより再結晶して、無色針
状晶の６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル2.4ｇを得る。融点117〜118℃。 実施例 ２〜16 実施例１と同様にして適当な出発物質を用いて
下記の化合物を得る。 (2) ６―｛４―〔１―（４―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無色針状晶、融点146.5〜148℃（クロロ
ホルム―石油エーテル） (3) ６―｛４―〔１―（２―シス―ベンジルオキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点133〜135℃（クロロホル
ム―石油エーテル） (4) ６―｛４―〔１―（４―シス―ベンジルオキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点149〜151℃（クロロホル
ム―石油エーテル） (5) ６―｛４―〔１―（３―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無振粉末状晶、融点132〜134℃（クロロ
ホルム―エーテル） (6) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝カルボスチリル、無色粉末状
晶、融点181.5〜183.5℃（含水エタノール） (7) ５―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無色針状晶、融点165.5〜166℃（クロロ
ホルム―石油エーテル） (8) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点176〜177℃（含水エタノ
ール） (9) ６―｛４―〔１―（４―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色針状晶、融点199〜201.5℃（含水エタ
ノール） (10) ６―｛４―〔１―（２―シス―ヒドロキシシ
クロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、無
色針状晶、融点158〜160℃（含水エタノール） (11) ６―｛４―〔１―（４―シス―ヒドロキシシ
クロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、無
色粉末状晶、融点196〜197℃（含水エタノー
ル） (12) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝カルボスチリル、無色粉末状晶、融
点203〜205℃（含水エタノール） (13) ６―｛４―〔１―（２―トランス―アセチ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―
イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボス
チリル、無色粉末状晶、融点132.5〜133.5℃
（含水エタノール） (14) ６―｛４―〔１―（２―トランス―メトキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、無色粉末状晶、融点158〜159.5℃（メタノ
ール―エーテル） (15) ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンゾ
イルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５
―イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル、無色粉末状晶、融点174―175.5℃
（メタノール―エーテル） (16) ５―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロ
キシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、無色針状晶、融点195〜197℃（含水エタ
ノール） 実施例 17 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジルオ
キシ）シクロヘキシルテトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル
1.8ｇをメタノール50mlおよび酢酸50mlの混合溶
媒中に懸濁し、10％パラジウム―炭素触媒0.5ｇ
を加え、初期圧２気圧、60〜70℃で接触還元す
る。反応後、触媒を過し、液を濃縮し、含水
エタノールより再結晶して、無色針状晶の６―
｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシシクロ
ヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブトキシ｝
―３，４―ジヒドロカルボスチリル1.2ｇを得る。
融点176〜177℃。 上記と同様にして下記の化合物を得る。 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
176〜177℃ ６―｛４―〔１―（４―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
199〜201.5℃ ６―｛４―〔１―（２―シス―ヒドロキシシク
ロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブトキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
158〜160℃ ６―｛４―〔１―（４―シス―ヒドロキシシク
ロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブトキ
シ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
196〜197℃ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝カルボスチリル、融点203〜205℃ ５―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、融点
195〜197℃ 実施例 18 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル200mg
にピリジン２mlおよび無水酢酸１mlを加え、室温
で３時間撹拌する。反応液をクロロホルムに溶か
し、有機層を５％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、飽和硫酸水素カリウム、水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。含水エタノールより再結晶して、無色粉末状
晶の６―｛４―〔１―（２―トランス―アセトキ
シシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブ
トキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル200
mgを得る。融点132.5〜133.5℃。 上記と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記の化合物を得る。 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンゾイル
オキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、融点174〜175.5℃。 実施例 19 ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブト
キシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル200mg
をDMF2mlに溶かし、酸化銀180mgを加え、メチ
ルアイオダイド0.05mlを加え、室温で９時間撹拌
する。不溶物を去後、液にクロロホルムを加
えて水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝50：１）で精製し、メタノール―エーテルよ
り再結晶して、無色粉末状晶の６―｛４―〔１―
（２―トランス―メトキシシクロヘキシル）テト
ラゾール―５―イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル20mgを得る。融点158〜159.5
℃。 製剤例 １ 錠剤の調製 それぞれ５mgの６―｛４―〔１―（２―トラン
ス―ベンジルオキシシクロヘキシル）テトラゾー
ル―５―イル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリルを含有する経口使用のための1000錠
が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジルオ
キシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ ６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジルオ
キシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕
ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル、
乳糖、コーンスターチおよび結晶セルローズを十
分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒
化し、200メツシユの篩に通して注意深く乾燥す
る。乾燥した課粒は200メツシユの篩に通してス
テアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス
される。 製剤例 ２ 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール―５―イル〕ブ
トキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリル １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） 0.3 分子量：4000 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル―パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル―パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、６―｛４―〔１―（２―トランス―ヒ
ドロキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル、次にポリエチレングリコールおよびポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解する。その溶液に注射用蒸留水を加えて
最終の容量に調製し、適当なフイルターペーパー
を用いて滅菌過することにより滅菌して注射剤
を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは水酸基、低級アルカノイルオキシ
基、フエニル低級アルコキシ基またはベンゾイル
オキシ基、Ａは低級アルキレン基を示す。また、
カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素結合は一
重結合または二重結合を示す〕 で表わされるカルボスチリル誘導体およびその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15892781A JPS5859980A (ja) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | カルボスチリル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15892781A JPS5859980A (ja) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5859980A JPS5859980A (ja) | 1983-04-09 |
| JPS64397B2 true JPS64397B2 (ja) | 1989-01-06 |
Family
ID=15682373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15892781A Granted JPS5859980A (ja) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5859980A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02215198A (ja) * | 1989-02-16 | 1990-08-28 | Tokyu Constr Co Ltd | シールドルームのコーナー部処理方法 |
| JPH02215197A (ja) * | 1989-02-16 | 1990-08-28 | Tokyu Constr Co Ltd | 磁気遮蔽パネル |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR940000785B1 (ko) * | 1986-04-02 | 1994-01-31 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법 |
| DK167187A (da) * | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
| US20030045547A1 (en) * | 2001-05-02 | 2003-03-06 | Shinji Aki | Process for producing carbostyril derivatives |
| US7399864B2 (en) * | 2001-05-02 | 2008-07-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing carbostyril derivatives |
| US20050101631A1 (en) | 2002-08-01 | 2005-05-12 | Otsuka Pharmaceuticals Company | Process for producing carbostyril derivatives |
| KR20030083108A (ko) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 활성 산소 스캐빈저 |
| ES2358324T3 (es) | 2002-09-10 | 2011-05-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para la producción de cilostazol. |
| CN114685449B (zh) * | 2020-12-30 | 2024-12-24 | 首都医科大学附属北京天坛医院 | 氟取代西洛他唑衍生物的制备和应用 |
| CN119350296A (zh) * | 2023-07-24 | 2025-01-24 | 南京宁丹新药技术有限公司 | 一类取代的喹啉酮类衍生物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JPS5649378A (en) * | 1979-08-25 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Tetrazolylalkoxycarbostyril derivative |
| JPS5646810A (en) * | 1979-09-25 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Blood platelet coagulation inhibitor |
-
1981
- 1981-10-05 JP JP15892781A patent/JPS5859980A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02215198A (ja) * | 1989-02-16 | 1990-08-28 | Tokyu Constr Co Ltd | シールドルームのコーナー部処理方法 |
| JPH02215197A (ja) * | 1989-02-16 | 1990-08-28 | Tokyu Constr Co Ltd | 磁気遮蔽パネル |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5859980A (ja) | 1983-04-09 |
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