JPS6334845B2 - - Google Patents

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JPS6334845B2
JPS6334845B2 JP55025658A JP2565880A JPS6334845B2 JP S6334845 B2 JPS6334845 B2 JP S6334845B2 JP 55025658 A JP55025658 A JP 55025658A JP 2565880 A JP2565880 A JP 2565880A JP S6334845 B2 JPS6334845 B2 JP S6334845B2
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reaction
aminocarbonyl
carbostyryl
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JP55025658A
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Takao Nishi
Tatsuyoshi Tanaka
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、血小板凝集抑制剤に関する。 発明の開示 本発明の血小板凝集抑制剤は、文献未記載の新
規化合物である下記一般式(1)で表わされるカルボ
スチリル誘導体又はその酸付加塩を有効成分とし
て含有するものである。 〔式中R1は低級アルキレン基を示す。R2は低
級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示
す。R3は基―（R4）o―Ａ（ここでＡはピリジル
基、チエニル基、フリル基又はテトラヒドロピラ
ニル基、R4は低級アルキレン基、ｎは０又は１
をそれぞれ示す）を示す。またカルボスチリル骨
格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体は優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジエステ
ラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作用（陽性の
心筋変力作用）、消炎作用及び降圧作用を有し、
血栓症の予防及び治療剤、ホスホジエステラーゼ
阻害剤、抗潰瘍剤、強心剤、消炎剤、降圧剤等と
して有用である。 本明細書に於て、R1及びR4で示される低級ア
ルキレン基としては例えばメチレン、エチレン、
メチルメチレン、トリメチレン、２―メチルトリ
メチレン、２，２―ジメチルトリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
２―エチルトリメチレン、１―メチルトリメチレ
ン基等を挙げることができる。R2で示される低
級アルキル基としては例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等を挙げることができる。
R2で示されるヒドロキシ低級アルキル基とは前
記低級アルキル基に水酸基が置換したものを意味
し、例えばヒドロキシメチル、２―ヒドロキシエ
チル、３―ヒドロキシプロピル、４―ヒドロキシ
ブチル、５―ヒドロキシペンチル、６―ヒドロキ
シヘキシル、１―メチル―２―ヒドロキシエチ
ル、２―ヒドロキシプロピル、１，１―ジメチル
―２―ヒドロキシエチル基等を挙げることができ
る。 本発明の化合物のうち代表的なものを以下に掲
げる。 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―（３―ピリジル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル又はその３，４位水
素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリル又はその３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―ブチル―Ｎ―（３―ピリジ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリル又はその３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―フリ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリル又はその３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―（２―フリル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル又はその３，４位水素
化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―（２―テトラヒドロピラニル）アミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル又はそ
の３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―テトラ
ヒドロピラニル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル又はその３，４位水素化化
合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―（２―ピリジルメチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル又はその３，
４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルメチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カ
ルボスチリル又はその３，４位水素化化合物 Γ ６―〔３―｛Ｎ―メチル―Ｎ―〔４―（３―
ピリジル）ブチル〕アミノカルボニル｝プロポ
キシ〕カルボスチリル又はその３，４位水素化
化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―フリル
メチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カル
ボスチリル又はその３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―（２―フリルメチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル又はその３，
４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―（２―テトラヒドロピラニルメチル）ア
ミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル
又はその３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―テトラ
ヒドロピラニルメチル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル又はその３，４位水
素化化合物 Γ ６―〔３―｛Ｎ―メチル―Ｎ―〔３―（４―
テトラヒドロピラニル）プロピル〕アミノカル
ボニル｝プロポキシ〕カルボスチリル又はその
３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―チエニ
ルメチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カ
ルボスチリル又はその３，４位水素化化合物 Γ ６―｛３―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）
―Ｎ―（２―チエニルメチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル又はその３，
４位水素化化合物 本発明の化合物は各種方法で製造できるが、例
えば反応行程式―１に示す方法で製造できる。 〔式中R1，R2，R3及びカルボスチリル骨格の
３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 反応行程式―１で示される方法は一般式(2)で表
わされるカルボキシアルコキシカルボスチリル誘
導体と一般式(3)で表わされるアミンとを通常のア
ミド結合生成反応にて反応させる方法である。本
発明では一般式(2)の化合物に代えてそのカルボキ
シ基が活性化された化合物を用いてもよい。アミ
ド結合生成反応としては公知のアミド結合生成反
応の条件を容易に適用することが出来る。例えば
(イ)混合酸無水物法即ちカルボン酸(2)にアルキルハ
ロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、こ
れにアミン(3)を反応させる方法、(ロ)活性エステル
法即ちカルボン酸(2)をｐ―ニトロフエニルエステ
ル、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１
―ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活
性エステルとし、これにアミン(3)を反応させる方
法、(ハ)カルボジイミド法即ちカルボン酸(2)にアミ
ン(3)をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾール等の脱水剤の存在下に脱水縮
合させる方法、(ニ)その他の方法としてカルボン酸
(2)を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物
としこれにアミン(3)を反応させる方法、カルボン
酸(2)と低級アルコールとのエステルにアミン(3)を
高圧高温下に反応させる方法、カルボン酸(2)のハ
ロゲン化物即ちカルボン酸ハライドにアミン(3)を
反応させる方法等を挙げることができる。これら
のうちで混合酸無水物法が好ましい。混合酸無水
物法において使用されるアルキルハロカルボン酸
としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、
クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻
酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通
常のシヨツテン―バウマン反応により得られ、こ
れを通常単離することなくアミン(3)と反応させる
ことにより本発明化合物が製造される。シヨツテ
ン―バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行わ
れる。用いられる塩基性化合物としてはシヨツテ
ン―バウマン反応に慣用の化合物が用いられ例え
ば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリ
ン、１，５―ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネ
ン―５（DBN）、１，４―ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン―５（DBU）、１，４―ジア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）
等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基が挙げられる。該反応は−20〜100℃好まし
くは０〜50℃において行われ、反応時間は５分〜
10時間好ましくは５分〜２時間で行われる。得ら
れた混合酸無水物とアミン(3)の反応は−20〜150
℃好ましくは10〜50℃において行われ、反応時間
は５分〜10時間好ましくは５分〜５時間の条件下
に行われる。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行
われる。用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用
の溶媒がいずれも使用可能であり、具体的には塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法
におけるカルボン酸(2)とアルキルハロカルボン酸
とアミン(3)の使用割合は通常当モルづつ使用され
るが、カルボン酸(2)に対してアルキルハロカルボ
ン酸及びアミン(3)を１〜1.5倍モル使用してもよ
い。 上記反応行程式―１に於て、カルボン酸(2)は公
知の化合物であり、またアミン(3)は公知の化合物
であるかまたは新規化合物である。アミン(3)は例
えば下記反応行程式―２または３に示した方法で
製造される。 〔上記各反応行程式に於て、R2及びR3は前記
に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 反応行程式―２に依れば一般式(3)で表わされる
アミンは一般式(4)で表わされる公知のアミンと一
般式(5)で表わされる公知のハロゲン化合物とを塩
基性化合物の存在下脱ハロゲン化水素反応させる
ことにより容易に製造される。また反応行程式―
３に依れば一般式(3)で表わされるアミンは一般式
(6)で表わされる公知のアミンと一般式(7)で表わさ
れる公知のハロゲン化合物とを塩基性化合物の存
在下脱ハロゲン化水素反応させることにより容易
に製造される。 この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化合物を脱
ハロゲン化水素剤として用いて行われる。塩基性
化合物としては公知のものを広く使用でき、たと
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートな
どのアルコラート、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンなどの有機塩基が
挙げられる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の
存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響
を与えない不活性のものがすべて用いられ、たと
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。また該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウ
ムなどの金属沃化物の存在下に行なうのが有利で
ある。上記方法における化合物(4)又は化合物(6)に
対する化合物(5)又は化合物(7)の使用割合はとくに
限定されず、広い範囲の中から適宜に選択される
が、反応を無溶媒下に行なう場合には前者に対し
て後者を通常大過剰量、溶媒中で行なう場合には
通常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ま
しくは等モル〜２倍モル量にて用いるのが望まし
い。また、その反応温度もとくに限定されない
が、通常、室温〜200℃、好ましくは50〜160℃で
行なわれる。反応時間は通常１〜30時間、好まし
くは５〜15時間である。 また本発明の化合物(1)は反応行程式―４に示す
方法によつても容易に製造できる。 反応行程式 ４ 〔式中R1，R2，R3，Ｘ及びカルボスチリルの
３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 即ち一般式(8)で表わされるヒドロキシカルボス
チリル誘導体に一般式(9)で表わされるハロアルカ
ンアミド誘導体を脱ハロゲン化水素反応の条件下
に反応させると本発明化合物(1)が収得される。 この脱ハロゲン化水素反応には前述の反応行程
式―２又は３の脱ハロゲン化水素反応の条件が適
用できる。出発原料である一般式(8)の化合物は公
知化合物であり、また他方の原料である一般式(9)
の化合物は公知若しくは新規化合物を包含する。
一般式(9)の化合物は例えば反応行程式―５に示す
方法により容易に製造できる。 〔式中R1，R2，R3及びＸは前記に同じ。〕 即ち一般式(10)の化合物と一般式(3)の化合物とを
通常のアミド結合生成反応に従い反応させると一
般式(9)の化合物が収得できる。該アミド結合生成
反応には前述の反応行程式―１のアミド結合生成
反応の条件が適用できる。 本発明の一般式(1)の化合物のうち、カルボスチ
リルの３位と４位の炭素間結合が二重結合である
化合物は、下記反応行程式―６に示す如くラクタ
ム―ラクチム型の互変異性体〔（1a）及び（1b）〕
をとり得る。 〔式中R1，R2及びR3は前記に同じ。〕 また本発明の化合物は反応行程式―７に示すよ
うにカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結
合が一重結合を示す化合物（1c）及び前記化合物
（1a）は還元反応及び脱水素反応により相互に変
換可能である。 〔式中R1，R2及びR3は前記に同じ。〕 更に本発明の化合物は下記反応行程式―８に示
す方法によつても容易に製造される。 〔式中R5は不飽和の低級アルキレン基を示す。
R1，R2，R3及びカルボスチリル骨格の３位と４
位の炭素間結合は前記に同じ。〕 即ち一般式(1)の本発明化合物は一般式(11)で表わ
されるカルボスチリル誘導体を還元することによ
り製造される。一般式(11)の化合物の還元には、通
常の不飽和アルカン化合物を飽和アルカン化合物
に還元する条件を広く採用できる。このうちでも
特に接触還元による方法を採用するのが有利であ
る。接触還元は常法に従い適当な溶媒中で触媒を
用いて水素添加して行なわれる。用いられる触媒
としては白金黒、酸化白金、コロイド白金などの
白金触媒、パラジウム黒、パラジウム炭素、コロ
イドパラジウムなどのパラジウム触媒、石綿付ロ
ジウム、ロジウムアルミナなどのロジウム触媒、
ルテニウム触媒、ラネーニツケル、酸化ニツケル
などのニツケル触媒、コバルト触媒等の核水添加
に慣用の触媒が用いられる。用いられる触媒とし
ては低級アルコール（メタノール、エタノール、
イソプロパノールなど）、水、酢酸、酢酸エステ
ル、エチレングリコール、エーテル類（テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）、シクロアルカン
類（シクロヘキサン、シクロペンタンなど）が挙
げられる。該反応は水素気流中常圧下もしくは加
圧下にて、好ましくは常圧下にて行なわれる。該
反応は通常室温〜100℃程度、好ましくは室温〜
50℃にて行なわれ、一般に１〜10時間程度で反応
は終了する。該反応における原料化合物である一
般式(11)の化合物は新規化合物であり、該化合物は
例えば下記反応行程式―９に示す方法により製造
される。 〔式中R2，R3，R5，Ｘ及びカルボスチリル骨
格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式(8)の化合物と一般式(12)の化合物との反応
は前記反応行程式―４における反応と同様にし
て、一般式（13）の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応は前記反応行程式―１における反応と同様
にして、それぞれ行ない得る。ここで一般式(12)の
化合物は、一般式 Ｘ―R5―COOH (14) 〔式中R5及びＸは前記に同じ。〕で表わされる
化合物及び前記一般式(3)の化合物を用い、前記反
応行程式―５における反応に準じて容易に製造さ
れる。 一般式(1)で表わされる化合物のうち酸性基を有
する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物として具体
的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金
属水酸化物、ナトリウムメチラート、カリウムエ
チラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
できる。また一般式(1)で表わされる化合物のうち
塩基性基を有する化合物は薬理的に許容し得る酸
と塩を形成し得る。斯かる酸として具体的には硫
酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示
できる。 斯くして得られる本発明の化合物は通常用いら
れている分離手段により容易に単離、精製され
る。斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ
適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態と
しては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注
射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.06〜10mgとするの
がよい。また投与単位形態中に有効成分を１〜
500mg含有せしめるのがよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠剤は
本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリ
ン酸マグシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学
的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤は本
発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤
と混物し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填される。シロツプ剤もしくはエリキシア
剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル―お
よびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調
味剤等と混合して製造される。また非経口剤は常
法に従つて製造される。即ち非経口投与用薬剤は
本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造
される。好ましい担体は水または塩水である。所
望の透明度、安定性及び非経口使用の適応性を有
する液剤は約１〜500mgの有効成分を、水及び有
機溶剤に溶解し且つ分子量が200〜5000であるポ
リエチレングリコールに溶解して製造される。斯
かる液剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロ
ーズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有され
ているのが好ましい。さらには上記液剤中にベン
ジルアルコール、フエノール、チメロサール等の
殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、
塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定
剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。更に安定性
を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍さ
れ、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除
去することができる。而して使用直前に凍結乾燥
粉末を再調製することができる。 錠剤の調製 それぞれ５mgの６―｛３―Ｎ―エチル―Ｎ―
（３―ピリジルメチル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリルを含有する経口使用のた
めの1000錠が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジル
メチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カル
ボスチリル ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）
１ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジル
メチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボ
スチリル、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロ
ーズを十分混合し、メチルセルローズの５％水溶
液で顆粒化し200メツシユの篩に通して注深く乾
燥する。乾燥した顆粒は200メツシユの篩に通し
てステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプ
レスされる。 カプセル剤の調製 それぞれ10mgの６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―
（２―フリルメチル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリルを含有する経口使用のため
の1000個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方
によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―フリルメ
チル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボ
スチリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）
１ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ピリジ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリル １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品）分子
量：4000 0.3 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル―パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル―パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を40℃まで
冷却し、６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ピ
リジル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボ
スチリル、次にポリエチレングリコール及びポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートをその
溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルター
ペーパーを用いて滅菌過することにより滅菌し
た。 カプセル剤の調製 それぞれ10mgの６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―
（２―ピリジル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリルを含有する経口使用のための1000
個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によつ
て調製される。 配 合 量（ｇ） ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ピリジ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）
１ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。 ＜薬理試験 １＞ 血小板凝集抑制作用をAG―型の凝集計
（aggregometer）〔ブライストン・マニユフアク
チユアリング・カンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定する。兎
から採取した血液試料はクエン酸ナトリウムと全
血液の混合物でその混合比率は１：９（容量比）
である。該試料を1000rpmで10分間遠心分離し
て、血小板濃度の高い血清〔platelet rich
plasma（PRP）〕を得る。得られたPRPを分離
し、残りの血液試料を3000rpmで15分間さらに遠
心分離して血小板濃度の低い血清〔platelet
poor plasma（PPP）〕を得る。 前記PRP中に含まれている血小板の数をブレ
ツチヤー・クロンカイト法（Brecher―Clonkite
Method）で測定し、PRPをPPPで希釈してアデ
シン・ジホスフエート（ADP）―誘発凝集試験
に供するため300000／mm2の血小板を含むPRP試
料を調製し、またコラーゲン―誘発凝集試験に供
するため450000／mm2の血小板を含むPRP試料を
調製する。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する
溶液0.01mlに上記で調製したPRPの試料0.6mlを
加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入れ
る。次に該混合物にADPまたはコラーゲン溶液
を0.07ml加える。この混合物の透過度を測定し、
透過度の変化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝
集計を用いて測定する。この試験においてADP
またはコラーゲンの溶液を調製するためにオーレ
ン・ベロナール緩衝液（PH7.35）を用いる。上記
ADP溶液は濃度が7.5×10-5Mになるよう調製し、
コラーゲン溶液は100mgのコラーゲンに上記緩衝
液５mlを加えてすりつぶし、上澄液をコラーゲン
誘発剤として使用する。対照物質としてアセチル
サリチル酸を使用する。血小板凝集抑制作用はコ
ントロールの凝集率に関して阻止率（％）として
測定する。凝集率は下式に従い計算する。 凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 ここでａ：PRPの透過度 ｂ：試験化合物及び凝集誘発剤を含有す
るPRPの透過度 ｃ：PPPの透過度 コラーゲンで誘発した兎の血小板凝集に対する
抑制作用を第１表に、ADPで誘発した兎の血小
板凝集に対する抑制作用を第２表に夫々示す。尚
試験化合物は以下の通りである。 供試化合物 No.１ ６―｛４―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチ
ル）―Ｎ―（２―テトラヒドロピラニルメ
チル）アミノカルボニル〕ブトキシ｝―
３，４―ジヒドロカルボスチリル No.２ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリ
ジルメチル）アミノカルボニルアミノ〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル No.３ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ピリ
ジル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カ
ルボスチリル No.４ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―フリ
ルメチル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル No.５ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―チエ
ニルメチル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル No.６ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―テト
ラヒドロピラニルメチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル No.７ ６―｛５―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―テト
ラヒドロピラニルメチル）アミノカルボニ
ル〕ペンチルオキシ｝カルボスチリル
【表】
【表】
【表】 ＜薬理試験 ２＞ サイクリツクアデノシンモノホスフエートホス
ホジエステラーゼ（Ｃ―AMP―PDE）の阻害
作用 この試験はBiochimica et Biophysica Acta
第429巻第485〜497頁（1976年）及び
Biochemical Medicine第10巻第301〜311頁
（1974年）に記載の活性測定法に準じて行なわれ
る。即ちまず、家兎PRPを3000rpmで10分間遠心
分離して得た沈査の血小板に、PH7.4の50ミリモ
ル―トリス塩酸緩衝液にMgCl2の１ミリモルを加
えた溶液10mlを加えて上記血小板を浮遊させ、テ
フロンポツター型ホモゲナイザーにて、血小板を
磨酔し、次いで２回凍結融解を繰返し、更に200
ワツトの超音波を300秒間かけ破壊後100000Gで
60分間超遠心分離して、上清を粗酵素液とする。 予め50ミリモル―トリス酢酸緩衝液（PH6.0）
にて緩衝化した1.5×20cmのDEAE―セルロース
カラムに、上記で調製した粗酵素液10mlを通し、
30mlの50ミリモル―トリス酢酸緩衝液にて洗浄溶
出し、この緩衝液に０〜１モルの酢酸ナトリウム
―トリス酢酸緩衝液にてリニアグラデイエントを
かけ溶出する（総溶出液量約300ml）。尚流速は
0.5ml／分とし、各フラクシヨンは５mlづつ分取
する。上記操作により、100μモルの高いＣ―
AMP基質濃度で2nモル／ml／分以下の弱い活性
を有しかつ0.4μモルの低いＣ―AMP基質濃度で
100pモル／ml／分以上の強い活性を有するフラ
クシヨンを集める。これをＣ―AMP―PDEとす
る。 各濃度の供試化合物水溶液0.1mlと予め定めた
0.4μモルのＣ―AMP（トリチウムＣ―AMP）を
含むPH8.0、40ミリモル―トリス塩酸緩衝液（牛
血清アルブミン50μｇ及び４ｍモルのMgCl2を含
む）との混合液合計0.2mlを基質液とし、これに
上記で調製した一定濃度のＣ―AMP―PDE溶液
0.2mlを添加し30℃で20分間反応させ、トリチウ
ムＣ―AMPからトリチウム5′―AMPを生成させ
る。次に反応停止のため２分間沸騰水中に浸漬
後、反応液を氷水中で冷却し、これに5′―ヌクレ
オチダーゼとして蛇毒（１mg／ml）の0.05mlを加
え30℃で10分間反応させトリチウム5′―AMPを
トリチウム・アデノシンに変換させる。得られる
反応液全量を陽イオン交換樹脂〔AG.50W×４、
200〜400メツシユ（Bio―Rad社製品）、カラム
サイズ0.5×1.5cm〕に添加して生成したトリチウ
ムアデノシンのみを結合させ、６mlの蒸留水で洗
浄後、3N―アンモニア水1.5mlで溶出させる。こ
の溶出液全量にトリトン―トルエン型のシンチレ
ーター10mlを加え、液体シンチレーシヨンカウン
ターにて生成されたトリチウムアデノシンを計測
することによつて、PDE活性を測定する。 上記方法に従い測定された各供試化合物PDE
活性値（Vs）及びコントロール値（Vc）（供試化
合物を含まない水）から、PDE阻害率（％）を
次式により算出する。 PDE阻害率（％）＝Vc−Vs／Vc×100 50％阻害する供試化合物の濃度（IC50値）を求
め、その結果を下記第３表に示す。第３表には対
照化合物として公知の１―メチル―３―イソブチ
ルキサンテンを用いて同様の試験を行なつた結果
を併記する。
【表】 ＜薬理試験 ３＞ 橋本らによる方法〔M.Endoh＆K.Hashimoto，
Am.J.Physiol，218，1459〜1463（1970）参照〕
に従い本発明化合物の陽性筋変力作用を調べる。
まず体重８〜12Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合静脈内投
与し、麻酔する。ヘパリンのナトリウム塩を
1000u／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓をロツク液中に摘出し、動脈乳頭筋を心出間
中隔と共に切り出す。中隔動脈を剥離し、ポリエ
チレン製カニユーレを挿入し、糸で結紮する。動
脈乳頭筋以外についている中隔動脈は糸で結紮す
る。次いで予めペントバルビタールのナトリウム
塩（30mg／Kg、静脈内投与）により麻酔し、ヘパ
リン処理（1000u／Kg、静脈内投与）した体重18
〜27Kgの雑種成犬の頚動脈から血液を、ペリスタ
リツクポンプを介して中隔動脈に挿入したポリエ
チレン製カニユーレに導き、乳頭筋を潅流する。
潅流圧は100mm2Hgの定圧とする。乳頭筋の運動は
静止張力２ｇ下で、電子管刺激装置を用いて心出
間中隔に縫いつけた双極性電極を介して２×（作
用が出る最小値）２Hz，持続期間 ２ミリ秒の条
件で電気刺激し、その発生張力を力変位変換器を
介して測定する。冠動脈血流量は中隔動脈に導か
れる血流量を電磁流量計を介して測定する。すべ
てのデータをインク書き記録計上に記録する。供
試化合物は中隔動脈に挿入したポリエチレン製カ
ニユーレに近接して接続したゴムチユーブを介し
て動脈内に10〜30μの容量で注射する。得られ
る結果を下記第４表に示す。第４表における収縮
力の増加（％）は供試化合物投与前の発生張力に
対する％変化として表わしたものである。
【表】 ＜薬理試験 ４＞ 急性毒性試験 各供試化合物を雄マウスに経口投与しその急性
毒性（LD50mg／Kg）を求める。結果を第５表に
示す。
【表】 ＜薬理試験 ５＞ 脳血流増加作用 本発明の化合物の脳血流増加作用を、ジヤーナ
ル・オブ・サージカル・リサーチ（J.of
Surgical Research）、第８巻、第10号、第475〜
481頁（1968年）に記載の方法に準じて測定した。 即ち、雑犬（雄、体重12〜20Kg）を用い、ペン
トバルビタールナトリウム麻酔下に伏位に固定
し、20ml／Kg、20回／分の条件下で強制呼吸を行
なう。頭蓋骨を露出させ、グラインダーで削除し
て上矢状静脈洞を露出させ、カニユーレーシヨン
ににより静脈血を外部に導く。流血する血流量を
電磁血流計、次いで滴数計で10秒間の滴数を測定
した。薬物投与前及び薬物投与後の増加のピーク
における30秒間の滴数を比較することにより増加
率を算出した。生理食塩水で希釈し、大腿静脈に
挿入したカニユーレにより投与した。また対照薬
としてパパベリンを用いた。得られた結果を第６
表に示す。
【表】 実施例 １ クロロホルム300mlに６―（３―カルボキシプ
ロポキシ）カルボスチリル9.9ｇ及びDBU6.5mlを
加えて外部氷冷撹拌下にクロル蟻酸イソブチル
5.7mlを滴下する。滴下後１時間室温撹拌し、２
―エチルアミノピリジン5.4ｇを滴下する。滴下
後５時間撹拌する。反応液を希NaHCO3水、水
で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶媒 クロロホルム：メタノ
ール＝20：１）にかける。溶出液を濃縮後メタノ
ールより再結晶する。無色針状晶の６―｛３―
〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ピリジル）アミノカル
ボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル4.5ｇを得
る。 融点 148〜149℃ NMR（CDCl3）δppm： 1.56（3H，ｔ）、2.13（2H，ｑ） 2.41（2H，ｔ）、3.90（2H，ｑ） 4.01（2H，ｔ）、6.69（1H，ｄ） 6.95（1H，ｄ）、 7.20〜7.35（4H，ｍ）、 7.60〜7.80（2H，ｍ）、 8.45〜8.55（1H，ｍ）、 11.40（1H，ｓ） 適当な出発原料を用いて実施例１と同様にして
実施例２〜７の化合物を得る。 実施例 ２ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジル
メチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カル
ボスチリル 無色針状晶、融点145〜147℃ 実施例 ３ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―フリルメ
チル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボ
スチリル 無色針状晶、融点125.5〜127.5℃ 実施例 ４ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―チエニル
メチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カル
ボスチリル 無色針状晶、融点133.5〜135℃ 実施例 ５ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―テトラヒ
ドロピラニルメチル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル 無色粒状晶、融点150〜151.5℃ 実施例 ６ ６―｛５―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―テトラヒ
ドロピラニルメチル）アミノカルボニル〕ペン
チルオキシ｝カルボスチリル 無色針状晶、融点81〜83℃ 実施例 ７ ６―｛４―〔Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―
Ｎ―（２―テトラヒドロピラニルメチル）アミ
ノカルボニル〕ブトキシ｝カルボスチリル 無色針状晶、融点117〜118.5℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は低級アルキレン基を示す。R2は低
    級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示
    す。R3は基―（R4）o―Ａ（ここでＡはピリジル
    基、チエニル基、フリル基又はテトラヒドロピラ
    ニル基、R4は低級アルキレン基、ｎは０又は１
    をそれぞれ示す）を示す。またカルボスチリル骨
    格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二
    重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその酸付
    加塩を含有することを特徴とする血小板凝集抑制
    剤。
JP2565880A 1980-02-29 1980-02-29 Carbostyril derivative Granted JPS56122356A (en)

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