FI93120C

FI93120C - Process for the preparation of thieno-triazolidodiazepine derivatives

Info

Publication number: FI93120C
Application number: FI902356A
Authority: FI
Inventors: Pierre Braquet; Andr Esanu; Jean-Pierre Laurent; Jacques Pommier
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1990-05-11
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1995-02-27
Also published as: FI902356A0; FI93120B; FI902356A

Description

Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä - För- farande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderivat 93120Method for the preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives - För- farande för framställning av thieno-triazolo-diazepinderivat 93120

Esillä olevan keksinnön kohteena on uusien tieno-triatsolodiat-sepiinijohdosten valmistusmenetelmä. Nämä johdokset ovat erityisen mielenkiintoisia anti-iskeemisina, anti-astmaattisina, anti-allergisina aineina ja ruoansulatuskanavaa suojaavina aineina. Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat erityisen kiinnostavia iskemiaa hoidettaessa.The present invention relates to a process for the preparation of novel thieno-triazolodiazepine derivatives. These derivatives are of particular interest as anti-ischemic, anti-asthmatic, anti-allergic and gastrointestinal protective agents. The compounds of the present invention are of particular interest in the treatment of ischemia.

Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on yleiskaava AMore particularly, the invention relates to a process for the preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives of general formula A

Ouou

OoO γ A.OoO γ A.

missä Y on happi- tai rikkiatomi ja R on suora tai haarautunut 1 - 20 hiiliatominen alkyyliryhmä; fenyyliryhmä, substituoimaton tai substituoitu suoralla tai haarautuneella 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, halogeeniatomilla, trifluorimetyyliryhmällä tai valinnaisesti substituoidulla fenoksiryhmällä; tai furaani- tai tiofeeniren-gas, tai sen terapeuttisia suoloja.wherein Y is an oxygen or sulfur atom and R is a straight or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms; a phenyl group, unsubstituted or substituted by a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom, a trifluoromethyl group or an optionally substituted phenoxy group; or a furan or thiophene ring, or therapeutic salts thereof.

Keksinnön mukaisesti näitä yhdisteitä voidaan helposti valmistaa käsittelemällä tieno-triatsolo-diatsepiiniyhdistettä, jolla onAccording to the invention, these compounds can be easily prepared by treating a thieno-triazolo-diazepine compound having

kaava Bformula B

93120 293120 2

Ouou

CoQCoQ

I o H B.I o H B.

stokiometrisen määrän RSCH2COOH johdoksen C kanssa, missä R tarkoittaa samaa kuin edellä, aproottisessa liuottimessa, pienen stokiometrisen disykloheksyylikarbodi-imidin ylimäärän läsnäollessa lämpötilassa 0 - 60°C, sitten saattamalla saatu yhdiste, jolla on kaavawith a stoichiometric amount of RSCH2COOH derivative C, where R is as defined above, in an aprotic solvent, in the presence of a small excess of stoichiometric dicyclohexylcarbodiimide at a temperature of 0 to 60 ° C, then subjecting the resulting compound of formula

OnOOno

R-S-CH,-C-N _/R-S-CH, -C-N _ /

IlIl

HB

reagoimaan hydratsiinihydraatin 3-5 stokiometrisen ekvivalentin kanssa, proottisessa liuottimessa, lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja 50°C, ja lopuksi syklisoidaan proottisessa liuottimessa näin saatua yhdistettä, jolla on kaava 93120 3react with 3-5 stoichiometric equivalents of hydrazine hydrate, in a protic solvent, at a temperature between room temperature and 50 ° C, and finally cyclize in a protic solvent the compound of formula 93120 3 thus obtained.

JOALREADY

CnOCNO

R-S-cH2-C-N^^s^nzz^(R-S-CH2-C ^^ N ^ p ^ NZZ (

0 NH0 NH

nh2 e.nh2 e.

triortoasetaatin 1-3 stokiometrisen ekvivalentin kanssa lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja saadun seoksen refluk-sointilämpötila, jolloin saadaan yleiskaavan A mukainen tieno-triatsolo-diatsepiinijohdos, missä Y on happiatomi, ja valinnaisesti tuotetaan rikitysreaktiovaiheella [D - D'], joka käsittää kaavan D mukaisen tieno-diatsepiinijohdoksen reaktion fosfo-ripentsulfidin 3-5 stokiometrisen ekvivalentin kanssa aproot-tisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 10°C ja saadun seoksen refluksointilämpötila, jolloin saadaan vastaava tieno-triatsolo-diatsepiini, missä Y on rikkiatomi. Vastaava reaktiosarja on esitetty· tiivistettynä oheisella kaavasivulla 1.with 1 to 3 stoichiometric equivalents of triorthoacetate at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the resulting mixture to give a thieno-triazolodiazepine derivative of general formula A wherein Y is an oxygen atom and optionally produced by a sulfurization reaction step [D to D '] comprising reaction of the thieno-diazepine derivative with 3-5 stoichiometric equivalents of phosphorus pensulfide in an aprotic solvent at a temperature between 10 ° C and the reflux temperature of the resulting mixture to give the corresponding thieno-triazolo-diazepine, wherein Y is a sulfur atom. The corresponding reaction sequence is shown · summarized on the attached formula page 1.

Esillä olevan keksinnön tieno-triatsolo-diatsepiinin valmistus-• menetelmän reaktiot suoritetaan mieluummin kuivassa ja vedettömässä väliaineessa.The reactions of the process for preparing the thieno-triazolo-diazepine of the present invention are preferably carried out in a dry and anhydrous medium.

Tämän keksinnön alan tekniikan tasoa voidaan havainnollistaa US-patentilla 4 261 083 (tai EP 176 927), jossa on esitetty PAF-antagonistisen aktiivisuuden omaava tieno-triatsolo-diatse-piini.The prior art of this invention can be illustrated by U.S. Patent 4,261,083 (or EP 176,927), which discloses a thieno-triazolo-diazepine having PAF antagonistic activity.

Näiden uusien yhdisteiden PAF-antagonistinen aktiivisuus on kymmenen - tuhat kertaa suurempi kuin edellä mainitussa patentissa mainituilla diatsepiineilla ja lisäksi ne ovat tehokkaampia.The PAF antagonistic activity of these new compounds is ten to a thousand times higher than that of the diazepines mentioned in the above-mentioned patent, and they are also more effective.

4 95120 Lähtöaineen B saamiseksi on seuraavassa kuvattu sarja valmis-tusesimerkkejä (I - VI), jotka ovat esitetty kaavasivulla 2.4 95120 To obtain starting material B, the following is a series of Preparation Examples (I-VI) shown on Formula Page 2.

I - (2 -kloori) bentsowlimetwlisvanidiI - (2-chloro) benzoylmethyllisvanide

^ I^ I

C- CH, - CNC- CH 2 - CN

IIII

oo

Sopivaan reaktoriin, joka oli typpikierron alla -70°C:ssa kaadettiin 7 1 vedetöntä tetrahydrofuraania ja 115,9 g (1,36 mol) aikaisemmin kuivattua syanoetikkahappoa. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 1175 ml (2,74 mol) butyylilitiumin 1,6 M liuosta hek-saanissa, antamalla samalla lämpötilan nousta 0°C:sta -70°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin vielä kerran -70°C:een ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 120 g (0,685 mol) kloori-2-bentsoyy-likloridia 1 l:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitettiin I tunti koko ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta -70°C:sta 0°C:een tunnin aikana. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 3 1 IN HCl-liuosta ja muutaman minuutin sekoittamisen • jälkeen reagoinut seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 135 g jäännöstä. Kiteyttäminen suoritettiin lisäämällä di-iso-propyylieetteriä ja tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 97,2 g otsikkoyhdistettä (saanto 79 %) .7 L of anhydrous tetrahydrofuran and 115.9 g (1.36 mol) of previously dried cyanoacetic acid were poured into a suitable reactor under a nitrogen cycle at -70 ° C. 1175 ml (2.74 mol) of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane were then added dropwise, while allowing the temperature to rise from 0 ° C to -70 ° C. The reaction mixture was then stirred for 1 hour. The reaction mixture was then cooled once more to -70 ° C, and a solution of 120 g (0.685 mol) of chloro-2-benzoyl chloride in 1 L of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. Stirring was continued for 1 hour at -70 ° C, after which the temperature was allowed to rise from -70 ° C to 0 ° C over one hour. Then, 3 L of 1N HCl solution was added dropwise, and after stirring for a few minutes, the reaction mixture was extracted with chloroform. The organic phase was washed with 10% aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, dried, filtered and the solvent was evaporated off to give 135 g of a residue. Crystallization was performed by the addition of diisopropyl ether and the product was filtered off and washed with hexane to give 97.2 g of the title compound (yield 79%).

II - 2-amino-3-(2-klooribentsowli)-6-(etoksikarbonvvli)- 4.5.6.7-tetrahvdro-pvrido Γ2.3-bl tiofeeni 93120 5 Q-„ XX. /c°°II - 2-Amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrido [2,3-b] thiophene 93120 5 Q- “XX. / C °°

I I II I I

C,H -O-C-N JL! XC, H -O-C-N JL! X

2 5 II2 5 II

00

Kahden litran erlen-pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä, aadettiin 85,5 g (0,501 moolia) N-karbetoksi-4-piperidonia, 90 g (0,501 moolia) yhdistettä (I), 19,3 g (0,600 moolia) rikkikukkaa ja 44,4 g (0,501 moolia) morfoliinia 550 ml:ssa metanolia. Seosta refluksoitiin 1 tunti. Liuotinta haihdutettiin 250 ml, minkä jälkeen saostunut haluttu yhdiste erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, seuraavaksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 155,4 g (85 %) otsikkoyhdistettä.To a 2-liter Erlen flask equipped with a condenser was added 85.5 g (0.501 moles) of N-carbethoxy-4-piperidone, 90 g (0.501 moles) of compound (I), 19.3 g (0.600 moles) of sulfur flower and 44 g of .4 g (0.501 mol) of morpholine in 550 ml of methanol. The mixture was refluxed for 1 hour. The solvent was evaporated to 250 ml, after which the precipitated desired compound was filtered off, washed with ethanol, then with diethyl ether and dried to give 155.4 g (85%) of the title compound.

Ill - 2-(bromiasetamido)-3-(2-klooribentsowli)-6-(etoksi-karbonwli) -4.5.6.7-tetrahvdro-pvrido Γ3.4-bl tiofeeni (pu c2h5-0-c-nnJvIII - 2- (bromoacetamido) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrido [3,4-b] thiophene (pu c2h5-0-c-nnJv)

Il S NH-C-CH -BrIl S NH-C-CH -Br

0 II0 II

OO

' Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppilolla, kaadettiin 2,5 1 kloroformia ja 146 g (0,400 moolia) yhdistettä (II) . Sen jälkeen lisättiin tipoittaan 87,7 g (0,43 moolia) erotussuppilossa olevaa bromiase-tyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen pestiin 300 ml :11a jäävettä. Or- 93120 6 gaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin etanolilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 184,6 g (95 %) otsikkoyhdistettä.2.5 L of chloroform and 146 g (0.400 mol) of compound (II) were poured into a 5-liter reactor equipped with suitable equipment and a separatory funnel. 87.7 g (0.43 mol) of bromoacetyl bromide in a separatory funnel were then added dropwise. The reaction mixture was stirred for one hour at room temperature, then washed with 300 ml of ice water. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The chloroform was evaporated off and the residue was treated with ethanol. The resulting precipitate was filtered off, washed with ethanol, then diethyl ether and dried to give 184.6 g (95%) of the title compound.

IV - 2-(aminoasetamido)-3-(2-klooribentsowli)-6-(etoksikar- bonyyli)-4.5.6.7-tetrahvdro-pvridoΓ3.4-bl tiofeeniIV - 2- (aminoacetamido) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-pyrido [3,4-b] thiophene

Qu _/c"°Qu _ / c "°

I I II I I

c2h5-o-c-n Λc2h5-o-c-n Λ

Il S NH-C-CH NHIl S NH-C-CH NH

O IIO II

OO

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu kaasunsyöttölait-teella, kaadettiin 174,8 g (0,36 moolia) yhdistettä (III) ja 3 litraa tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin kaliumhydroksidilla jo kuivattua kaasumaista ammoniakkia. Lisäys suoritettiin 8 tunnin aikana. (Ammoniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli 0°C:ssa, - minkä jälkeen alipaineessa haihdutettiin pois 2 litraa tetrahyd-rofuraania ja lisättiin 750 ml etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi pestiin kerran 300 ml :11a 10-prosentti-sella natriumkloridiliuoksella, kolme kertaa 300 ml :11a ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen osa liuottimesta haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Sakan annet-' tiin seistä yön yli jääkaapissa. Sakka pestiin suodattamisen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 119 g otsikkoyhdistettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin 1,5 litralla dietyyli-eetterin ja tetrahydrofu-raanin (3/1 tilavuudesta laskettuna) seosta, jolloin saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 88 %) .174.8 g (0.36 moles) of compound (III) and 3 liters of tetrahydrofuran were poured into a 5-liter reactor equipped with a gas feeder. The suspension was cooled to 0 ° C and then gaseous ammonia, already dried over potassium hydroxide, was added. The addition was performed over 8 hours. (60 g of ammonia was absorbed). The mixture was stirred overnight at 0 ° C, then 2 liters of tetrahydrofuran were evaporated off under reduced pressure and 750 ml of ethyl acetate were added. After decantation, the organic phase was washed once with 300 ml of 10% sodium chloride solution, three times with 300 ml and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, part of the solvent was evaporated on a rotary evaporator. The precipitate was allowed to stand overnight in the refrigerator. After filtration, the precipitate was washed with diethyl ether and dried to give 119 g of the title compound. The remaining organic phase was concentrated and treated with 1.5 liters of a mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran (3/1 by volume) to give 14.6 g of the title compound (total yield 88%).

93120 7 V - 5- (2-kloorifenwli) -8- (etoksikarbonwli) -6.7.8.8-tetra- hvdro-3H-pvrido Γ41.3':4.51 tienoΓ3.2-f1-1.4-diatsepin-2-oni <9 jm 0 093120 7V - 5- (2-Chlorophenyl) -8- (ethoxycarbonyl) -6.7.8.8-tetrahydro-3H-pyrido Γ41.3 ': 4.51 thieno [3,2-f] -1,4-diazepin-2-one <9 jm 0 0

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 126,6 g (0,3 moolia) yhdistettä (IV) ja 800 ml pyridii-niä. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, osa pyridii-nistä haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa. Saatu (tummanruskea) öljy liuotettiin yhteen litraan etanolia. Jää-hauteella jäähdyttämisen jälkeen saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja di-isopropyylioksidilla, jolloin saatiin 101,3 g (83,6 %) otsikkoyhdistettä.126.6 g (0.3 mol) of compound (IV) and 800 ml of pyridine were poured into a 2-liter reactor equipped with stirring, cooling and heating equipment and under a nitrogen cycle. The reaction mixture was refluxed for 18 hours. After checking that all the starting material had reacted, part of the pyridine was evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure. The resulting (dark brown) oil was dissolved in one liter of ethanol. After cooling in an ice bath, a precipitate was obtained which was separated by filtration, washed with ethanol and diisopropyloxide to give 101.3 g (83.6%) of the title compound.

* VI - 5rJ2-kloorifenwli)-6,7,8.9-tetrahvdro-3H-pvrido- Γ-41.3' :4.51 tieno Γ3.2-f 11.4-diatsepiini-2-oni O,* VI - (5R (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido-Γ-41.3 ': 4.51 thieno [3,2- (11,4-diazepin-2-one) O,

Orr ) H-N _/ E ° 93120 8Orr) H-N _ / E ° 93120 8

Reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 94,5 g (0,234 mol) yhdistettä V, 152,1 g (2,34 mol) 90 % kaliumhydroksidipellettejä ja 900 ml etyleeniglykolin monoetyylieetteriä. Seosta lämmitettiin tunnin aikana refluksointilämpötilaan ja refluksointia jatkettiin yksi tunti. Tämän jälkeen liuos lisättiin 1,2 kg:aan jäämurskaa ja tehtiin happameksi (d = 1,18) kloorivetyhapolla pH-arvoon 5,3. pH säädettiin arvoon 8,3 lisäämällä kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen liuos uutettiin kolme kertaa 500 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin 450 ml :11a natriumkloridia 10-prosenttisella vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös käsiteltiin di-isopropyylieetterillä. Pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatuun 55,9 g otsikkoyhdistettä (saanto 72 %) .94.5 g (0.234 mol) of compound V, 152.1 g (2.34 mol) of 90% potassium hydroxide pellets and 900 ml of ethylene glycol monoethyl ether were poured into a reactor equipped with suitable equipment and under a nitrogen cycle. The mixture was heated to reflux over 1 hour and reflux was continued for one hour. The solution was then added to 1.2 kg of crushed ice and acidified (d = 1.18) with hydrochloric acid to pH 5.3. The pH was adjusted to 8.3 by the addition of potassium carbonate. The solution was then extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The organic phase was washed with 450 ml of 10% aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was treated with diisopropyl ether. Washed with diisopropyl ether and dried to give 55.9 g of the title compound (72% yield).

Toinen sarja valmistusesimerkkejä (1' - II'): isopropyylitioetikkahapon valmistus (R-S-CH2C02H johdos, missä R = isopropyyli) 11 - Etwli-isopropwlitioasetaatti ch3 \ ch-s-ch2-co2c2h5 . Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 300 ml metanolia ja 25,4 g (0,333 g) isopropyyli tiol ia . Sen jälkeen 57,3 g (0,333 mol) etyylibromi-asetaattia lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin koko ajan huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan.Another set of Preparation Examples (1 '- II'): Preparation of isopropylthioacetic acid (R-S-CH 2 CO 2 H derivative where R = isopropyl) 11 - Ethyl isopropyl glutioacetate ch3 \ ch-s-ch2-co2c2h5. 300 ml of methanol and 25.4 g (0.333 g) of isopropylthiol were poured into a one-liter reactor equipped with suitable equipment. Then, 57.3 g (0.333 mol) of ethyl bromoacetate was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for one hour.

Sen jälkeen 135 ml natriumhydroksidin 2,5 N liuosta käsiteltiin tipoittain niin, että pH ei saavuttanut arvoa 7 - 7,5. Tämän 93120 9 jälkeen seosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen metanoli haihdutettiin pois. Jäännös käsiteltiin 100 ml :11a vettä, ja saatu seos uutettiin 350 ml :11a dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestiin kerran natriumoksidin 5 % liuoksella, sitten kolme kertaa vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatettiin ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa, jolloin saatiin 46 g otsikkoyhdistettä (saanto 85 %).Thereafter, 135 ml of a 2.5 N solution of sodium hydroxide was treated dropwise so that the pH did not reach 7 to 7.5. After this 93120 9 the mixture was stirred overnight and then the methanol was evaporated off. The residue was treated with 100 ml of water, and the resulting mixture was extracted with 350 ml of diethyl ether. The organic phase was washed once with 5% sodium oxide solution, then three times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtered and evaporated on a rotary evaporator to give 46 g of the title compound (85% yield).

II' - Isopropvylitioetikkahappoa CHl\II '- Isopropylthioacetic acid CHl \

CH-S-CH,-CO,HCH-S-CH, -CO, H

/ CU/ 2 litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 40 g (0,264 mol) etyyli-isopropyylitioasetaattia ja 380 ml metanolia. Sen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 20,7 g (0,369 mol) kaliumhydroksidia 380 ml:ssa vettä. Lämpötila kohosi ja sitä pidettiin 35 - 38°C:ssa kaksi tuntia. Tämän jälkeen metanoli haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin noin 500 ml :11a jäisellä vedellä. Liuos tehtiin sen jälkeen hap-pameksi pH-arvoon 3 lisäämällä kloorivetyhapon 10 % liuosta.40 g (0.264 mol) of ethyl isopropylthioacetate and 380 ml of methanol were poured into a 2 liter reactor equipped with suitable equipment. A solution of 20.7 g (0.369 mol) of potassium hydroxide in 380 ml of water was then added dropwise. The temperature rose and was maintained at 35-38 ° C for two hours. The methanol was then evaporated off and the residue obtained was treated with about 500 ml of ice water. The solution was then acidified to pH 3 by the addition of a 10% solution of hydrochloric acid.

: Sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin. Näin saatu yhdiste kiteytettiin 200 ml :11a seosta, jossa oli di-isopropyyliasetaatti/di-isopropyylieetteriä (4/6 tilavuudeltaan) . Liuos suodatettiin kuumassa ja annettiin kiteytyä. Suodatettiin ja pestiin di-isopropyylioksidillä, jolloin saatiin ; 26,7 g otsikkoyhdistettä (saanto 80,5 %) .: The precipitate was filtered off, washed with water until neutral and dried. The compound thus obtained was crystallized from 200 ml of a mixture of diisopropyl acetate / diisopropyl ether (4/6 by volume). The solution was filtered hot and allowed to crystallize. Filtered and washed with diisopropyloxide to give; 26.7 g of the title compound (yield 80.5%).

Keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien kuvauksesta :The invention is easier to understand from the description of the following examples:

Esimerkki 1 10 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)" 7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = isopropyyliExample 1 93120 6- (2-chlorophenyl) -9- (isopropylthiomethylcarbonyl) "7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3 1,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = O R = isopropyl

Cu ch=\ One"')Cu ch = \ One "')

ch/CT’s"CH!Tch / CT's "CH! T

1. vaihe B + C - DStep 1 B + C - D

5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2-onin valmistus5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropyylitiometyylikarbonyyli) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [41,3 ': 4,5] thieno [3,2-f] -1,4- preparation of diazepin-2-one

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 49,8 g (0,150 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diat-? sepiini-2-onia ja 250 ml dikloorietaania. Suspensio jäähdytettiin 5°C:een. Sen jälkeen lisättiin yhtä aikaa 34 g (1,65 mol) karbodisykloheksyyli-imidiä, 400 ml dikloorietaania, 20,1 g (0,150 mol) isopropyylitioetikkahappoa ja 400 ml dikloorietaania samalla kun lämpötilaa pidettiin 10°C:ssa. Seoksen annettiin : seistä 30 minuuttia jäähauteessa, sen jälkeen vietiin huoneen lämpötilaan ja lämmitettiin 50°C:een homogeeniseksi. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja dikloo-rietaani haihdutettiin pois. Saatu jäännös käsiteltiin 600 ml :11a N,N-dimetyyliformamidia. Sen jälkeen 150 ml vettä lisättiin ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Muodostunut di-sykloheksyyliurea suodatettiin pois ja liuos pestiin N,N-dime- 93120 11 tyyliformamidilla. Ν,Ν-dimetyyliformamidi haihdutettiin osittain pois. Saatu jäännös käsiteltiin jäisellä vedellä ja saostuminen tapahtui. Sen jälkeen lisättiin 0,150 mol etikkahappoa ja seosta sekoitettiin. Saostuma suodatettiin pois, pestiin etikkahapon 10 % vesiliuoksella, vedellä ja sen jälkeen natriumbikarbonaatin 10 % vesiliuoksella, kuivattiin alipaineessa ja sen jälkeen käsiteltiin 600 ml :11a kiehuvaa etyyliasetaattia. Liuos jäähdytettiin ja annettiin seistä kolme tuntia jääkaapissa. Suodattamisen jälkeen pestiin etyyliasetaatilla, sitten dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 45,7 g otsikkoyhdistettä (saanto 68 %) .To a 2-liter reactor equipped with suitable equipment was poured 49.8 g (0.150 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4.5 ] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine? sepin-2-one and 250 ml of dichloroethane. The suspension was cooled to 5 ° C. Then 34 g (1.65 mol) of carbodicyclohexylimide, 400 ml of dichloroethane, 20.1 g (0.150 mol) of isopropylthioacetic acid and 400 ml of dichloroethane were added simultaneously while maintaining the temperature at 10 ° C. The mixture was allowed to stand for 30 minutes in an ice bath, then brought to room temperature and heated to 50 ° C until homogeneous. The mixture was then stirred overnight at room temperature and the dichloroethane was evaporated off. The resulting residue was treated with 600 ml of N, N-dimethylformamide. Then 150 ml of water was added and the mixture was stirred for two hours. The dicyclohexylurea formed was filtered off and the solution was washed with N, N-dimethylformamide. The Ν, Ν-dimethylformamide was partially evaporated. The resulting residue was treated with ice water and precipitation occurred. Then 0.150 mol of acetic acid was added and the mixture was stirred. The precipitate was filtered off, washed with 10% aqueous acetic acid, water and then 10% aqueous sodium bicarbonate, dried under reduced pressure and then treated with 600 ml of boiling ethyl acetate. The solution was cooled and allowed to stand in the refrigerator for three hours. After filtration, it was washed with ethyl acetate, then diethyl ether and dried to give 45.7 g of the title compound (yield 68%).

2. Vaihe D - E2. Step D - E

5- (2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[41,3':4,5] tieno[3,2-f]- 1.4- diatsepiinin valmistus5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylcarbonyl) -2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [41,3 ': 4,5] thieno [3,2-f] - Preparation of 1,4-diazepine

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 42,5 g (0,095 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikar-bonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f] 1 litra metanolia ja 19,06 g (0,376 mol) hydratsiinihydraattia. Suspension annettiin seistä 90 minuuttia huoneen lämpötilassa (25°C). Lähtöaineen olemassaolo todistettiin CCM-analyysillä.42.5 g (0.095 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylcarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydrocarboxylate were poured into a 2-liter reactor equipped with suitable equipment and under a nitrogen cycle. 3H-pyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [3,2-f] 1 liter of methanol and 19.06 g (0.376 mol) of hydrazine hydrate. The suspension was allowed to stand for 90 minutes at room temperature (25 ° C). The existence of the starting material was confirmed by CCM analysis.

: Seos kuumennettiin 40°C:een 30 minuutin ajan ja pidettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti reaktion päättämiseksi. Seos suodatettiin ja pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 36,4 g otsikkoyhdistettä (saanto 83 %).: The mixture was heated to 40 ° C for 30 minutes and kept at room temperature for one hour to complete the reaction. The mixture was filtered and washed with methanol and diethyl ether to give 36.4 g of the title compound (yield 83%).

: 3. vaihe E - A: otsikkoyhdiste 6- (2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2 - f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiinin valmistus: Step 3 E-A: The title compound 6- (2-chlorophenyl) -9- (isopropylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5 ] preparation of thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine

Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 32,4 g 93120 12 (0,070 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylitio-karbonyyli)-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiinia, 600 ml metanolia ja 45 g (0,28 mol) trietyyliortoasetaattia. Suspensiota refluk-soitiin 90 minuuttia: 15 minuutin refluksoinnin jälkeen saatiin liuos ja 45 minuutin refluksoinnin jälkeen tapahtui saostuminen. Kaikki lähtöaineet olivat reagoineet. Seosta jäähdytettiin ja saostuma suodatettiin pois, pestiin metanolilla ja sitten di-etyylieetterillä. Kuivattiin huoneen lämpötilassa ja sitten 110°C:ssa yön yli alipaineessa, minkä jälkeen saatiin 30,3 g otsikkoyhdistettä (saanto 89 %).32.4 g of 93120 12 (0.070 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylthiocarbonyl) -2-hydrazino-6,7 were poured into a one liter reactor equipped with suitable equipment and under a nitrogen cycle. 8,9-Tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine, 600 ml of methanol and 45 g (0.28 mol) of triethyl orthoacetate. The suspension was refluxed for 90 minutes: after 15 minutes at reflux a solution was obtained and after 45 minutes at reflux precipitation occurred. All starting materials had reacted. The mixture was cooled and the precipitate was filtered off, washed with methanol and then diethyl ether. Dry at room temperature and then at 110 ° C overnight under reduced pressure to give 30.3 g of the title compound (yield 89%).

Esimerkki 2 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = isopropyyliExample 2 6- (2-Chlorophenyl) -9- (isopropylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = isopropyl

Ou “\ Ottl ") ch/ ^11 1. vaihe A - B: : 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3' :4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2 -onin valmistus Tämä reaktio on kuvattu yksityiskohtaisesti esimerkissä 1 (ensimmäinen vaihe).Ou "(Ottl") ch / ^ 11 Step 1 A - B:: 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylcarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3 Preparation of 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepin-2-one This reaction is described in detail in Example 1 (first step).

93120 π 2. vaihe D - D': 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2-tioni93120 π Step 2 D - D ': 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylcarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [4', 3 ': 4,5] thieno [ 3,2-f] -1,4-diazepine-2-thione

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 40,3 g (0,090 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbo-nyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5] tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2-onia ja 1,25 1 1,2-dimetoksietaania. Suspensio lämmitettiin 60°C:een ja sen jälkeen lisättiin 87,1 g (0,392 mol) fosforipentasulfidia ja 65,4 g (0,785 mol) natriumbikarbonaattia. Lisäys suoritettiin 15 minuutissa. Sen jälkeen lämpötila pidettiin 70°C:ssa 90 minuuttia. Koska CCM-analyysi osoitti väli-aineitten jäljet, seosta refluksoitiin 30 minuuttia reaktion päättämiseksi. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin 15°C:een ja lisättiin 2,5 1 jäistä vettä. Seos kaadettiin 5 litran dekantte-rilasiin, missä lisättiin natriumbikarbonaatin 0,4 M liuosta pH-arvon 8 saavuttamiseksi. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä, etanolilla ja sitten dietyylieetterillä ja käsiteltiin 1 1:11a dikloorimetaania. Liukenematon aines suodatettiin pois. Tämän jälkeen seos pestiin 300 ml :11a dikloorimetaania ja sen jälkeen dikloorimetaani suodatettiin pois. Saatu jäännös käsiteltiin asetonitriilillä ja « ·* sen jälkeen annettiin seistä yön yli jäälaatikossa. Suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja sitten dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 28,1 g otsikkoyhdistetä (saanto 65 %) .To a 5-liter reactor equipped with suitable equipment and under a nitrogen cycle was poured 40.3 g (0.090 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylcarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro- 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepin-2-one and 1.25 L of 1,2-dimethoxyethane. The suspension was heated to 60 ° C and then 87.1 g (0.392 mol) of phosphorus pentasulfide and 65.4 g (0.785 mol) of sodium bicarbonate were added. The addition was performed in 15 minutes. The temperature was then maintained at 70 ° C for 90 minutes. Because CCM analysis showed traces of media, the mixture was refluxed for 30 minutes to complete the reaction. The mixture was then cooled to 15 ° C and 2.5 L of ice water was added. The mixture was poured into a 5 liter beaker where a 0.4 M solution of sodium bicarbonate was added to reach pH 8. The mixture was stirred for 30 minutes and the precipitate was filtered off, washed with water, ethanol and then diethyl ether and treated with 1 L of dichloromethane. The insoluble matter was filtered off. The mixture was then washed with 300 ml of dichloromethane and then the dichloromethane was filtered off. The resulting residue was treated with acetonitrile and then allowed to stand overnight in an ice box. Filtered, washed with acetonitrile and then diethyl ether and dried to give 28.1 g of the title compound (yield 65%).

• 3. vaihe D' - E: 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylimetyylitiokarbonyyli)-2-hyd-ratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3', :4,5]tieno[3,2 - f]- 1,4-diatsepiinin valmistus• Step 3 D 'to E: 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylmethylthiocarbonyl) -2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4', 3 ',: Preparation of 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 19,7 g 93120 14 (0,041 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylitiokar-bonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.4- diatsepiini-2-tionia, 500 ml metanolia ja 8,22 g (0,162 mol) hydratsiinihydraattia. Suspension annettiin seistä 90 minuuttia huoneen lämpötilassa (25°C). Lähtöaineiden läsnäolo todistettiin CCM-analyysilla. Seosta kuumennettiin 40°C:een 30 minuutin ajan ja sitten pidettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan reaktion päättämiseksi. Seos suodatettiin ja pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 16,4 g otsikkoyhdistettä (saanto 84 %) .To a 2-liter reactor equipped with suitable equipment and under a nitrogen cycle was poured 19.7 g of 93120 14 (0.041 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethylthiocarbonyl) -6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrido [41,3 ': 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine-2-thione, 500 ml of methanol and 8.22 g (0.162 mol) of hydrazine hydrate. The suspension was allowed to stand for 90 minutes at room temperature (25 ° C). The presence of starting materials was confirmed by CCM analysis. The mixture was heated to 40 ° C for 30 minutes and then kept at room temperature for one hour to complete the reaction. The mixture was filtered and washed with methanol and diethyl ether to give 16.4 g of the title compound (yield 84%).

4. vaihe E - A: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiinin valmistusStep 4 E-A: 6- (2-Chlorophenyl) -9- (isopropylthiomethylthiocarbonyl) - 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno Preparation of [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine

Yhden litran reaktoriin, joka oli typpikierron alla kaadettiin 12 g (0,025 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyyli-tiokarbonyyli)-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido-[41,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiinia, 250 ml metanolia ja 16,1 g (0,100 mol) trietyyliortoasetaattia. Suspensiota refluk-soitiin 90 minuuttia: 15 minuutin refluksoinnin jälkeen saatiin liuos ja 45 minuutin refluksoinnin jälkeen saostuminen tapahtui. Kaikki lähtöaineet olivat reagoineet. Seosta jäähdytettiin ja : saostuma suodatettiin pois, pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä. Kuivattiin huoneen lämpötilassa ja sitten H0°C:ssa yön yli alipaineessa, jolloin saatiin 11,1 g otsikkoyhdistettä (saanto 88 %).12 g (0.025 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -8- (isopropylthiomethyl-thiocarbonyl) -2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [12H] was poured into a one-liter reactor under a nitrogen cycle. 41.3 ': 4.5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine, 250 ml of methanol and 16.1 g (0.100 mol) of triethyl orthoacetate. The suspension was refluxed for 90 minutes: after 15 minutes at reflux a solution was obtained and after 45 minutes at reflux precipitation occurred. All starting materials had reacted. The mixture was cooled and the precipitate was filtered off, washed with methanol and diethyl ether. Dry at room temperature and then at 0 ° C overnight under reduced pressure to give 11.1 g of the title compound (yield 88%).

. Seuraavat yhdisteet on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, missä Y = 0, ja esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, missä Y = S, mutta lähtien sopivasta R-S-CH2C02H johdoksesta.. The following compounds were prepared as described in Example 1, where Y = 0, and as described in Example 2, where Y = S, but starting from the appropriate R-S-CH 2 CO 2 H derivative.

Esimerkki 3 93120 15 6-(2-kloorifenyyli)-9-(t.butyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = t.butyyliExample 3 93120 15 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (t-butylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = O R = t-butyl

Esimerkki 4 6-(2-kloorifenyyli)-9-(t.butyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo [4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = t.butyyliExample 4 6- (2-Chlorophenyl) -9- (t-butylthiomethylthiocarbonyl) -7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = t-butyl

Esimerkki 5 6-(2-kloorifenyyli)-9-(heksadekyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo [4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = heksadekyyliExample 5 6- (2-Chlorophenyl) -9- (hexadecylthiomethylcarbonyl) -7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2 .4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = hexadecyl

Esimerkki 6 6-(2-kloorifenyyli)-9-(heksadekyylitiometyylitiokarbonyyli)-’ 7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = heksadekyyliExample 6 6- (2-Chlorophenyl) -9- (hexadecylthiomethylthiocarbonyl) - '7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4', 3 ': 4,5] thieno [3,2] -f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = hexadecyl

Esimerkki 7 « t 6-(2-kloorifenyyli)-9-(fenyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo [4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = fenyyli «Example 7 6- (2-Chlorophenyl) -9- (phenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = phenyl «

Esimerkki 8 16 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(fenyylitiometyylitiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = fenyyliExample 8 16,93120 6- (2-chlorophenyl) -9- (phenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41,3 ': 4,5] thieno [3,2] -f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = phenyl

Esimerkki 9 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-metoksifenyyliExample 9 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-methoxyphenylthiomethylcarbonyl) -7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 4-methoxyphenyl

Esimerkki 10 6 -(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksifenyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno [3,2-f ] - 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-metoksifenyyliExample 10 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-methoxyphenylthiomethylthiocarbonyl) - 7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 4-methoxyphenyl

Esimerkki 11 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4-dimetoksifenyylitiometyylikarbonyy-1 li)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[41,3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = 3,4-dimetoksifenyyliExample 11 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (3,4-dimethoxy-phenylthiomethylcarbonyl-11H) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41,3 ': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = O R = 3,4-dimethoxyphenyl

Esimerkki 12 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4-dimetoksifenyylitiometyylitiokarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 3,4-dimetoksifenyyliExample 12 6- (2-Chlorophenyl) -9- (3,4-dimethoxyphenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 3,4-dimethoxyphenyl

Esimerkki 13 17 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4,5-trimetoksifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 3,4,5-trimetoksifenyyliExample 13 17,93120 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (3,4,5-trimethoxy-phenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4 .5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 3,4,5-trimethoxyphenyl

Esimerkki 14 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4,5-trimetoksifenyylitiometyylitiokar-bonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]-tieno[3,2 - f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 3,4,5-trimetoksifenyyliExample 14 6- (2-Chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxyphenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4,5 ] -thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 3,4,5-trimethoxyphenyl

Esimerkki 15 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3,4-trimetoksifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2,3,4 -trimetoksifenyyliExample 15 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2,3,4-trimethoxyphenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 2,3,4-trimethoxyphenyl

Esimerkki 16 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3,4-trimetoksifenyylitiometyylitiokar-bonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2,3,4-trimetoksifenyyliExample 16 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2,3,4-trimethoxyphenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] -thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 2,3,4-trimethoxyphenyl

Esimerkki 17 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-t.butyylifenyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9, lO-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno [3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-t.butyylifenyyliExample 17 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-t-butylphenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 4-t-butylphenyl

Esimerkki 18 18 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-t.butyylifenyylitiometyylitiokarbonyy-li) -7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido [4^31 :4,5] tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-t.butyylifenyyliExample 18 18 93120 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-t-butylphenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4,3,3: 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 4-t-butylphenyl

Esimerkki 19 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyylifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2-trifluorimetyylifenyyliExample 19 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-trifluoromethylphenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno- [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 2-trifluoromethylphenyl

Esimerkki 20 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyylifenyylitiometyyli- tiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido- [4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2-trifluorimetyylifenyyliExample 20 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-trifluoromethylphenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 2-trifluoromethylphenyl

Esimerkki 21 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyylifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 3-trifluorimetyylifenyyliExample 21 6- (2-Chlorophenyl) -9- (3-trifluoromethylphenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4,5] thieno [ 3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 3-trifluoromethylphenyl

Esimerkki 22 * 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyylifenyylitiometyyli-tiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido-[41,31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a] -1,4-diatsepiini Y = S R = 3-trifluorimetyylifenyyliExample 22 * 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (3-trifluoromethyl-phenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41,31: 4,5] thieno [ 3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 3-trifluoromethylphenyl

Esimerkki 23 19 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyylifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-trifluorimetyylifenyyliExample 23 19 93120 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (4-trifluoromethyl-phenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 4-trifluoromethylphenyl

Esimerkki 24 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyylifenyylitiometyyli-tiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-trifluorimetyylifenyyliExample 24 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (4-trifluoromethyl-phenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 4-trifluoromethylphenyl

Esimerkki 25 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fluorifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-fluorifenyyliExample 25 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-fluorophenylthiomethylcarbonyl) - 7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41,3 ': 4,5] thieno [3,2-f] - 1.2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 4-fluorophenyl

Esimerkki 26 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fluorimetyylifenyylitiometyylitiokarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4 - fluorifenyyliExample 26 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-fluoromethylphenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno- [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 4-fluorophenyl

Esimerkki 27 : 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3-dikloorifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2,3-dikloorifenyyliExample 27: 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2,3-dichlorophenylthiomethylcarbonyl) -7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2] -f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 2,3-dichlorophenyl

Esimerkki 28 20 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3-dikloorifenyylitiometyylitiokarbonyy-li)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2,3-dikloorifenyyliExample 28 93120 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,3-dichlorophenylthiomethylthiocarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 2,3-dichlorophenyl

Esimerkki 29 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fenoksifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = 4-fenoksifenyyliExample 29 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (4-phenoxy-phenylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = O R = 4-phenoxyphenyl

Esimerkki 3QExample 3Q

6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fenoksifenyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-fenoksifenyyli6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-phenoxyphenylthiomethylthiocarbonyl) - 7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2 .4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 4-phenoxyphenyl

Esimerkki 31 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[41,31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4- triätsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = furyyliExample 31 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-furylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [41,31: 4,5] thieno [3,2- f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = furyl

Esimerkki 32 : 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = furyyliExample 32: 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-furylthiomethylthiocarbonyl) -7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4,5] thieno [3,2-f] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = furyl

Esimerkki 33 21 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-tienyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2-tienyyliExample 33 21 93120 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-thienylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 31: 4,5] thieno [3 1,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 2-thienyl

Esimerkki 34 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-tienyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2-tienyyliExample 34 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-thienylthiomethylcarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3 ', 2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 2-thienyl

Seuraavissa taulukoissa on esitetty esimerkkien 1-34 mukaisten yhdisteiden sulamispisteet ja NMR-arvot.The following tables show the melting points and NMR values of the compounds of Examples 1-34.

SulamispisteetThe melting points

Sp. °C väri -Sp. ° C color -

Esim.._(Tottoii) jauheet 1 122-124 beige 2 157-159 vaalean oranssi 3 169-171 keltainen * 4 179-181 vaalea beige 5 292 kerman valkoinen 6 176-177 valkoiset kiteet 7 243-244 valkoinen 8 127-128 kerman valkoinen 9 180-181 keltainen : 10 213-215 vaalean oranssi 11 120 vaalean keltainen 12 130 valkoinen 13 247-249 valkoinen 14 130-131 beige 15 215-220 vaalean keltainen 93120 22 16 175 oranssi 17 214-216 keltainen 18 183-186 vaalean oranssi 19 229 vaalean beige 20 248-249 oranssi 21 311-313 keltainen 22 177 kerman valkoinen 23 210-212 valkoinen 24 239-241 kirkkaan ruskea 25 200 vaalean keltainen 26 154-156 valkoinen 27 169-170 kerman valkoinen 28 187 keltainen 29 292 ruskea 30 192-195 valkoiset kiteet 31 121-122 valkoinen 32 246 beige 33 237-240 valkoinen 34 198-199 kerman valkoinen NMR-spektri-arvotEg .. (Tottoii) powders 1 122-124 beige 2 157-159 light orange 3 169-171 yellow * 4 179-181 light beige 5 292 cream white 6 176-177 white crystals 7 243-244 white 8 127-128 cream white 9 180-181 yellow: 10 213-215 light orange 11 120 light yellow 12 130 white 13 247-249 white 14 130-131 beige 15 215-220 light yellow 93120 22 16 175 orange 17 214-216 yellow 18 183- 186 light orange 19 229 light beige 20 248-249 orange 21 311-313 yellow 22 177 cream white 23 210-212 white 24 239-241 light brown 25 200 light yellow 26 154-156 white 27 169-170 cream white 28 187 yellow 29 292 brown 30 192-195 white crystals 31 121-122 white 32 246 beige 33 237-240 white 34 198-199 cream white NMR spectral values

Esimerkki 1 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.09 (d, 6H) , 1,7-2,1 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,47 (s, 4H)Example 1 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.09 (d, 6H), 1.7-2.1 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.4-3.6 (m , 1H), 3.71 (s, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 5.2-5.5 (m, 2H), 7.47 (s, 4H)

Esimerkki 2 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.10 (d, 6H) , 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,81 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,1-5,4 (m, 2H), 7,43 (s, 4H)Example 2 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.10 (d, 6H), 1.8-2.2 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.4-3.6 (m , 1H), 3.81 (s, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 5.1-5.4 (m, 2H), 7.43 (s, 4H)

Esimerkki 3 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 23 93120 1,33 (s, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H), 2,62 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3.2- 3,4 (m, 1H) , 3,67 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H) , 5,2-5,5 (m, 2H) , 7,36 (s, 4H)Example 3 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 23 93120 1.33 (s, 9H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.8-3 .0 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 5.2-5.5 (m , 2H), 7.36 (s, 4H)

Esimerkki 4 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1,31 (s, 9H) , 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3.2- 3,4 (m, 1H) , 3,78 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H) , 5,2-5,5 (m, 2H) , 7.42 (s, 4H)Example 4 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.31 (s, 9H), 1.8-2.2 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 5.2-5.5 (m, 2H) ), 7.42 (s. 4H)

Esimerkki 5 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 0,88 (t, 3H) , 1,2-2,1 (m, 30H) , 2,66 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H) , 5,2-5,6 (m, 2H) , 7,38 (s, 4H)Example 5 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-2.1 (m, 30H), 2.66 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 1H), 5.2-5.6 (m, 2H) ), 7.38 (s. 4H)

Esimerkki 6 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 0,87 (t, 3H), 1,2-2,2 (m, 30H), 2,64 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 2H) , 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H) , 7.42 (s, 4H)Example 6 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 0.87 (t, 3H), 1.2-2.2 (m, 30H), 2.64 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 1H), 5.4-5.6 (m , 2H), 7.42 (s, 4H)

Esimerkki 7 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1,8-2,2 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 7,22 (s, 5H), 7,46 (m, 4H)Example 7 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 1H), 3.4 -3.6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.3-5.5 (m, 1 H), 7.22 (s, 5 H), 7.46 (m, 4 H)

Esimerkki 8 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 24 93120 1,7-2,2 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,8-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 4,3-4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H) , 5,3-5,5 (m, 1H) , 7,20 (s, 5H), 7,55 (s, 4H)Example 8 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: δ 93120 1.7-2.2 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 1H), δ , 4-3.6 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.3 -5.5 (m, 1 H), 7.20 (s, 5 H), 7.55 (s, 4 H)

Esimerkki 9 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6- 2,1 (m, 2H), 2,67 (s, 3H) , 2,7-3,0 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 1H) , 3.71 {s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4.4- 4,6 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,35 (s, 4H) , 7,70 (d, 2H)Example 9 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.6-2.1 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.7-3.0 (m, 1H), 3.3-3 , 6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 4-5.6 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.35 (s, 4 H), 7.70 (d, 2 H)

Esimerkki 10 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4.4- 4,6 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 6,96 (d, 2H) 7,40 (s, 4H), 7.72 (d, 2H)Example 10 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.7-2.1 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.3-3 Δ (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1 H), 6.96 (d, 2 H), 7.40 (s, 4 H), 7.72 (d, 2 H)

Esimerkki 11 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,85 (s, 6H) , 4,0-4,3 (m, 1H) , 4,4-4,7 (m, 1H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,37 (s, 4H)Example 11 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.71 (s , 2H), 3.85 (s, 6H), 4.0-4.3 (m, 1H), 4.4-4.7 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 1H) ), 5.5-5.7 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.37 (s, 4H)

Esimerkki 12 1H-NMR (CDC13/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,7-5,0 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,7-7,0 ' (m, 3H), 7,37 (s, 4H) 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 931 20 25Example 12 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.85 (s , 6H), 4.2-4.4 (m, 3H), 4.7-5.0 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 1H), 6.7-7.0 '(m, 3H), 7.37 (s, 4H) 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 931 20 25

Esimerkki 13 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,83 (s, 9H) , 4,1-4,3 (m, 1H) , 4,5-4,7 (m, 1H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,37 (s, 4H)Example 13 1.8-2.2 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.83 (s, 9H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 1H), 5.5-5.7 (m, 1H), 6.69 (s, 1 H), 7.37 (s, 4 H)

Esimerkki 14 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,90 (s, 9H), 4,1-4,4 (m, 2H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5,5-5,7 (m, 1H) , 6,70 (s, 2H), 7,37 (s, 4H)Example 14 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.85 (s , 2H), 3.90 (s, 9H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.9-5.1 (m, 1H), 5.5-5.7 (m, 1H), ), 6.70 (s, 2 H), 7.37 (s, 4 H)

Esimerkki 15 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,71 (s, 2H) , 3,80 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,35 (m, 4H)Example 15 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.71 (s , 2H), 3.80 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.9-5.1 (m, 1H), 5.5- 5.7 (m, 1 H), 6.73 (s, 2 H), 7.35 (m, 4 H)

Esimerkki 16 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: *1,8-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,87 (s, 3H) , 4,2-4,4 (m, 2H) , 4,9-5,1 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H) , 6,72 (s, 2H), 7,39 (s, 4H)Example 16 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: * 1.8-2.2 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3, 79 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.9-5.1 (m, 1H), 5.5-5.7 ( m, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.39 (s, 4H)

Esimerkki 17 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1,33 (m, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3.4- 3,6 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.4- 5,6 (m, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,61 (q, 4H)Example 17 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.33 (m, 9H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H) ), 5.4-5.6 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.61 (q, 4H)

Esimerkki 18 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 26 93120 1,32 (s, 9H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 1H) , 3,85 (s, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 7,34 (s, 4H), 7,63 (q, 4H)Example 18 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 26 93120 1.32 (s, 9H), 1.8-2.2 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.9-3 , 1 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.63 (q, 4H)

Esimerkki 19 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 4.0- 4,2 (m, 2H) , 4,8-5,0 (m, 1H) , 5,4-5,7 (m, 2H) , 7,3-7,7 (m, 8H)Example 19 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.75 (s , 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.4-5.7 (m, 2H), 7.3-7.7 (m , 8H)

Esimerkki 20 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H)Example 20 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.1 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.77 (s , 2H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-5.7 (m, 3H), 7.3-7.5 (m, 8H)

Esimerkki 21 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), * 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H)Example 21 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.77 (s , 2H), * 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-5.7 (m, 3H), 7.3-7.5 (m, 8H)

Esimerkki 22 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4.1- 4,4 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,5-5,8 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 8H) 1H-NMR (CDC13/TMS) δ: 931 20Example 22 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 1H), 3.92 (s , 2H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.4-7.6 (m .8H) 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 931 20

Esimerkki 23 27 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 7,6-7,9 (m, 8H)Example 23 27 1.8-2.2 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.3-5.5 (m, 2H), 7.6-7.9 (m, 8H)

Esimerkki 24 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 8H)Example 24 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.83 (s , 2H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 7.7-7.9 (m , 8H)

Esimerkki-2£ 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H) , 4,7-5,6 (m, 3H) , 6,8-7,4 (m, 8H)Example 2 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.7-5.6 (m, 3H), 6.8-7.4 (m, 8H)

Esimerkki 26 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), ’ 4,0-4,3 (m, 2H) , 4,7-5,6 (m, 3H) , 6,9-7,4 (m, 8H)Example 26 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.83 (s , 2H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.7-5.6 (m, 3H), 6.9-7.4 (m, 8H)

Esimerkki 27 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 4,5-4,7 (m, 2H) , 5,5-5,7 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, 3H) , 7,41 (s, 4H) ^H-NMR (CDCI3/TMS) δ:Example 27 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.4-3 .6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.41 (s, 4H) 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ:

Esimerkki 28 28 93120 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 4,5-4,8 (m, 2H) , 5,6-5,8 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 3H) , 7,46 (s, 4H)Example 28 28 93120 1.8-2.1 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H) ), 3.82 (s, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 5.6-5.8 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.46 (s. 4H)

Esimerkki 29 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,76 (s, 2H) , 4,4-4,7 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H) , 7,1-7,3 (m, 4H) , 7.37 (s, 4H), 7,92 (s, 5H)Example 29 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.7-2.1 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 1H), 3.4-3 , 6 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.4-4.7 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.37 (s, 4H), 7.92 (s, 5H)

Esimerkki 30 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3.81 (s, 2H) , 4,5-4,7 (m, 2H) , 5,4-5,6 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, 4H) , 7,39 (s, 4H), 7,91 (s, 5H)Example 30 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.1 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 1H), 3.4-3 .6 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.4-5.6 (m, 2H), 7.1-7.3 (m , 4H), 7.39 (s, 4H), 7.91 (s, 5H)

Esimerkki 31 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: : 1,8-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 6,31 (s, 2H), 7.37 (s, 4H), 7,81 (t, 1H)Example 31 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ:: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3, 4-3.6 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.4-5.6 (m, 2H), 6.31 ( s, 2H), 7.37 (s, 4H), 7.81 (t, 1H)

Esimerkki 32 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.9- 2,2 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3.81 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,92 (t, 1H) 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ:Example 32 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.9-2.2 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.4-3 , Δ (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.4-5.6 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.35 (s, 4H), 7.92 (t, 1H) 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ:

Esimerkki 33 29 93120 1,6-2,1 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H) , 3,2-3,4 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7.1- 7,23 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H)Example 33 29 93120 1.6-2.1 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H) ), 3.71 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 7.1-7.23 (m, 1 H), 7.37 (s, 4H), 7.5-7.7 (m, 2 H)

Esimerkki 34 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: I, 8-2,2 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H) , 3,81 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7.1- 7,2 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H)Example 34 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.3 -3.5 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.4-5 , Δ (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H)

Toksisuustoxicity

Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole toksisia hiirillä per os 1 g/kg annoksella, IP-tietä tai oraalista tietä.The compounds of the invention are not toxic to mice at a dose of 1 g / kg orally, by the IP route or by the oral route.

Farmakologia Näillä yhdisteillä on suoritettu erilaisia farmakologisia määrityksiä, jotka on esitetty seuraavassa yhteenvetona: ’ 1) PAF:11a indusoidun verihiutaleiden kasautumisen inhibitio Tämä koe suoritettiin menetelmällä: R. KINGLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKMAN ja F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Tässä menetelmässä käytettiin New Zealand-kaniineja (New • Zealand-uroskaniineja, joiden keskimääräinen paino oli 5 kg).Pharmacology Various pharmacological assays have been performed on these compounds, which are summarized below: ‘1) Inhibition of PAF-induced platelet aggregation This experiment was performed by the method of: R. KINGLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKMAN, and F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. New Zealand rabbits (New Zealand male rabbits with an average weight of 5 kg) were used in this method.

Määritykset suoritettiin 57°C:ssa chrono-log Coultronics agregometer-mittarilla, joka on kytketty grafiikkapiirturiin; näiden määritysten tulokset (moolikonsentraatioina) on ilmoitettu taulukon I keskimmäisessä pystyrivissä.The assays were performed at 57 ° C with a chrono-log Coultronics aggregometer connected to a graphics plotter; the results of these determinations (in molar concentrations) are given in the middle vertical row of Table I.

93120 30 2) Bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumista estävä vaikutus93120 30 2) Inhibitory effect on binding to benzodiazepine receptors

Edellisten kokeiden mielenkiinto perustuu tässä kokeessa saatuihin tuloksiin: koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on bentsodiatsepiinimainen rakenne, on tärkeää tarkistaa, esiintyykö spesifistä bentsodiatsepiiniaktiivisuutta annoksessa, jossa verihiutaleiden kasautuminen estyi.The interest of the previous experiments is based on the results obtained in this experiment: since the compound of the invention has a benzodiazepine-like structure, it is important to check for the presence of specific benzodiazepine activity at a dose at which platelet aggregation was inhibited.

Sen vuoksi tämä koe suoritettiin menetelmällä: MOHLER H. ja RICHARD J.G. Agonist and antagonist bezodiazepine receptro interaction in vitro, Nature, voi. 294, 763-765, 1981.Therefore, this experiment was performed by the method of: MOHLER H. and RICHARD J.G. Agonist and antagonist bezodiazepine receptor interaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.

Tämä koe suoritettiin rotan aivoilla, joita oli inkuboitu 1 tunti 30 minuuttia 4°C:ssa. Seuranta-aineina olivat 3H-RO-15-1788 ja 3H-RO-15-4864 (NEN) ja vertailuantagonisteina toimivat RO-15-4788 ja RO-5-4864.This experiment was performed on rat brain incubated for 1 hour 30 minutes at 4 ° C. The monitoring agents were 3H-RO-15-1788 and 3H-RO-15-4864 (NEN) and the reference antagonists were RO-15-4788 and RO-5-4864.

Tulokset moolikonsentraatioina on ilmoitettu taulukon I oikeanpuoleisessa pystyrivissä.The results in molar concentrations are reported in the right-hand column of Table I.

3) Globaalinen iskemia gerbilleillä Tässä testissä urosgerbillit anestesoitiin brietaalilla annoksella 35 mg/kg IP; tämän jälkeen kumpaakin kaulavaltimoa puris-' tettiin 10 minuuttia, sitten puristus lopetettiin. Kukin käsiteltävä eläin sai 10 mg/kg yhtä esimerkin mukaista yhdistettä.3) Global ischemia in gerbils In this test, male gerbils were anesthetized with a bretal dose of 35 mg / kg IP; then each carotid artery was compressed for 10 minutes, then the compression was stopped. Each animal treated received 10 mg / kg of one example compound.

Viikon päästä eläimet tapettiin ja kumpikin aivoturso otettiin talteen, punnittiin ja jäädytettiin -80°C:ssa. Murskattiin • 1 ml :11a TRIS-HCL:ää pH:ssa 7,4 30 sekuntia, minkä jälkeen 1 tunnin ajan 25°C:ssa joka sisälsi 3H-PK- 11195 2nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany).After one week, the animals were sacrificed and each edema was harvested, weighed and frozen at -80 ° C. Crushed • 1 ml of TRIS-HCl at pH 7.4 for 30 seconds, then for 1 hour at 25 ° C containing 3H-PK-11195 2nM (90 Ci / mmol, NENE, Germany).

Jokaiselle valmisteella tehtiin kolme määritelmää. Omegan 3 sijainnin tiheys (merkitty erityisellä 3H-PK- 11195 merkillä) 93120 31 ilmaistaan puhtaiden kudosten PK 11195/mg f-mooleina ja muunnettiin suojaus %:ksi kontrolliin verrattuna.Three definitions were made for each preparation. The density of the Omega 3 site (marked with the special mark 3H-PK-11195) 93120 31 is expressed as f-moles of pure tissue PK 11195 / mg and converted to% protection compared to the control.

Tämän kokeen tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa II. Antamismuoto - annostusThe results of this experiment are reported in Table II below. Form of administration - dosage

Ihmisiä hoidettaessa annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet suun kautta. Hyvänä pidettyihin antamismuotoihin kuuluvat tabletit, gelatiinikapselit ja vastaavat. Tavallinen annostus on tapauk sesta riippuen 50 - 500 mg/päivä. Suositeltu yksikköannos on 50 mg yhdessä sopivien kantajien ja apuaineiden kanssa. Ne voidaan antaa ruiskeena. Tavallinen annostus on tapauksesta riippuen 5 - 100 mg/päivä. Yksikköannos on 1 - 20 mg.In the treatment of humans, the compounds of the invention are administered orally. Preferred forms of administration include tablets, gelatin capsules, and the like. The usual dose is 50 to 500 mg / day, depending on the case. The recommended unit dose is 50 mg in combination with suitable carriers and excipients. They can be given as an injection. The usual dose is 5 to 100 mg / day, depending on the case. The unit dose is 1 to 20 mg.

TAULUKKO I ATABLE I A

ESIMERKIT I£50 BDZ-resePtorit 1 2,53 10"8 6,7 10'6 2 2,81 10-8 4,82 10-5 3 1,68 10'8 2,3 10"6 4 4,97 10'7 1,55 10'6 5 7,43 10"9 1,21 10“7 6 9,46 10"9 9,1 10"7 : 7 5,11 10"7 2,1 10'6 8 1,05 10~8 7,33 10“6 9 3,37 10"8 2,7 10-6 10 1,71 10“7 6,6 10“5 11 2,64 10~8 1,4 10"6 • 12 3,14 10“8 8,7 10-7 13 1,85 10“8 5,5 10"5 14 9,22 10“9 1,5 10"6 15 1,2 10“7 3,6 10~6 16 5,35 10“8 6 10”7 17 8,75 10"9 4,7 10"6 : 18 3,3 10"8 4,41 10-5 931 20 32 ESIMERKIT I£50 BDZ-reseptorit 19 6,36 10"9 2,7 10'7 20 1,46 10'7 1,6 10'6 21 8,66 10"9 8,1 10'7 22 8,18 10'9 6,1 10"7 23 1,24 10'8 1,2 10'6 24 3,27 10"8 3,3 10"6 25 1,13 10~8 6,3 10"7 26 6,56 10"9 6,1 10'7 27 8,45 10~9 4,8 10"5 28 9,06 10"9 4,3 10"6 29 9,05 10'9 1,23 10"6 30 1,04 10'7 3,6 10'7 31 7,10 10~9 2,3 10"7 32 8,75 10'9 1,3 10'6 33 4,12 10"8 5,7 10"6 34 1,28 10'7 7,2 10"7EXAMPLES I £ 50 BDZ receptors 1 2.53 10 "8 6.7 10'6 2 2.81 10-8 4.82 10-5 3 1.68 10'8 2.3 10" 6 4 4.97 10'7 1.55 10'6 5 7.43 10 "9 1.21 10" 7 6 9.46 10 "9 9.1 10" 7: 7 5.11 10 "7 2.1 10'6 8 1.05 10 ~ 8 7.33 10 "6 9 3.37 10" 8 2.7 10-6 10 1.71 10 "7 6.6 10" 5 11 2.64 10 ~ 8 1.4 10 " 6 • 12 3.14 10 “8 8.7 10-7 13 1.85 10“ 8 5.5 10 ”5 14 9.22 10“ 9 1.5 10 ”6 15 1.2 10“ 7 3, 6 10 ~ 6 16 5.35 10 “8 6 10” 7 17 8.75 10 "9 4.7 10" 6: 18 3.3 10 "8 4.41 10-5 931 20 32 EXAMPLES I £ 50 BDZ receptors 19 6.36 10 "9 2.7 10'7 20 1.46 10'7 1.6 10'6 21 8.66 10" 9 8.1 10'7 22 8.18 10'9 6, 1 10 "7 23 1.24 10'8 1.2 10'6 24 3.27 10" 8 3.3 10 "6 25 1.13 10 ~ 8 6.3 10" 7 26 6.56 10 "9 6.1 10'7 27 8.45 10 ~ 9 4.8 10 "5 28 9.06 10" 9 4.3 10 "6 29 9.05 10'9 1.23 10" 6 30 1.04 10 '7 3.6 10'7 31 7.10 10 ~ 9 2.3 10 "7 32 8.75 10'9 1.3 10'6 33 4.12 10" 8 5.7 10 "6 34 1, 28 10'7 7.2 10 "7

TAULUKKO IITABLE II

ESIMERKIT Globaalinen suojaus-% 1 54,2 *** 2 36,3 ** 3 34,3 ** : 4 38,1 ** 5 29,4 ** 6 27,8 **EXAMPLES Global hedging% 1 54.2 *** 2 36.3 ** 3 34.3 **: 4 38.1 ** 5 29.4 ** 6 27.8 **

7 14,8 NS7 14.8 NS

8 26,2 * • 9 31,2 **8 26.2 * • 9 31.2 **

10 10,3 NS10 10.3 NS

11 46,5 *** 12 34,1 ** 13 32,1 **11 46.5 *** 12 34.1 ** 13 32.1 **

14 19,7 NS14 19.7 NS

15 35,8 ** 93120 33 ESIMERKIT Globaalinen suojaus-% 16 29,3 **15 35.8 ** 93120 33 EXAMPLES Global hedging% 16 29.3 **

17 11,1 NS17 11.1 NS

18 12,6 NS18 12.6 NS

19 45,6 *** 20 32,7 ** 21 34,1 ** 22 48,1 *** 23 37,5 ** 24 38,7 **19 45.6 *** 20 32.7 ** 21 34.1 ** 22 48.1 *** 23 37.5 ** 24 38.7 **

25 14,7 NS25 14.7 NS

26 26,5 * 27 33,3 ** 28 35,3 ** 29 51,6 ***26 26.5 * 27 33.3 ** 28 35.3 ** 29 51.6 ***

30 16,1 NS30 16.1 NS

31 36,2 ** 32 30,3 ** 33 24,8 * 34 34,7 **31 36.2 ** 32 30.3 ** 33 24.8 * 34 34.7 **

Claims

A process for the preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives of the formula A O-c, Orr> Y CHr 2 N / N A. wherein Y is an oxygen or sulfur atom and R is a straight or branched 1-20 carbon atom alkyl group; a phenyl group unsubstituted or substituted with a straight or branched 1-5 carbon atom alkyl group, a 1-5 carbon atom alkoxy group, a halogen atom, trifluoromethyl group or optionally substituted phenoxy group; or a furan or thiophene ring, characterized in that the thienothiazole dizaepine compound of formula B a, Cr x> I and H B. is reacted with a stoichiometric amount of RSCH 2 COOH der ivat C, where R a protic solvent in the presence of a small excess of dicyclohexylcarbodimine at a temperature between 0 ° C - 60 ° C, then the resulting compound of formula D, III 'A-T' where R is the same as above, reacting with 3-5 stoichiometric equivalents of hydrazine hydrate in a protic solvent at a temperature between room temperature and 50 ° C, and finally cyclized in protic solvent the same obtained the compound of formula E JO OrO RS-CH, -CN / 2 || with 1-3 stoichiometric equivalents of triiota acetate at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture to obtain the thienotriazoloazepine derivative of the general formula A, where Y is an oxygen atom, and optionally a sulfurization step is carried out. [D - D '], wherein the thieno azepine derivative of formula D is reacted over 3-5 stoichiometric equivalents of phosphorus pentasulfide in a protic solvent at a temperature between 10 ° C and the reaction mixture's reflux temperature to obtain the corresponding thienoform. the triazolo-diazepine, where Y is a sulfur atom.

Process according to claim 1, characterized in that the reaction steps are preferably carried out in a dry and anhydrous medium. ψ »