DE2360362A1 - Neue eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu dithiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrolderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents
Neue eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu dithiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrolderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die diese enthaltenInfo
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Description
Dr. F. Zumslein sen. - Dr. E. Assmann 2360362
Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys, R. Holzbauer - Di". F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 9H39-809. BLZJOO1OO8O
BANKKONTO; BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 70O306OO
8 MÜNCHEN 2.
SC 4186/4328
RHONE-POULENC S.A., Paris / Prankreich
Neue v[i,4]Dithiino[2.,;5-c ]pyrrolderivate, ihre Herstellung
und die Zusammensetzungen, die diese enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue [i,4]Dithiino[2,3-c]·
pyrrolderivate der allgemeinen Formel:
(D
0 - CO - N
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die
medizinischen Zusammensetzungen, die diese enthalten.
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In der allgemeinen Formel I bedeutet A einen Phenyl-, Pyridyl-,
Pyridazinyl-, Chinolyl-(2)-, -(3)- oder -(4)- oder Naphthyridinylrest
, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei
Atome.oder Reste, die gleich oder voneinander verschieden sein
können, aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Cyanoreste und der Nitroreste substituiert
sein können, R bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und η stellt eine ganze Zahl, die Null oder 1 ist, dar.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche η Null oder 1 ist, durch Umsetzung eines Piperazine
der allgemeinen Formel
N-R (II)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und η Null oder
ist, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
Aa
j |
• j
K - Λ (III)
O - CO - 0 - Ar
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Ar einen
Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, darstellt,
hergestellt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur
zwischen O und 5O°C.
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Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel III kann durch
Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Cl - CO - 0- Ar (IV)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem
[i,4JDithiino[2,3-c]pyrrolderivat der allgemeinen Formel
(V)
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt
werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Losungs- ■
mittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels oder in einem basischen
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, vorgenommen»
Das [i,4]Dithiino[2,3-c]pyrrolderivat der allgemeinen Formel V
kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen
Formel '.
.■ii
I Ν-Λ (VI)
V\/
II
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
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Im allgemeinen wird die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids
in wäßrig-organischer oder organischer Lösung durchgeführt.
Das Imid der allgemeinen Formel VI kann durch Umsetzung eines
Amins der allgemeinen Formel
H2N-A (VII)
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 5*6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder
Diphenylather.
Das 5* 6-Dihydro-1,4-dithiin-2, jj-dicarbonsäureanhydrid kann
nach der von H.R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969)
beschriebenen Methode hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I,
für welche η gleich Null ist, durch Umsetzung eines 1-Chlorcarbonylpiperazins
der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Produkts
der allgemeinen Formel V erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur unterhalb
50 C vorgenommen.
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Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls
durch physikalische Methoden (wie beispielsweise. Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch
chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen,
Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in. alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art
des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht krisallisierbar
sein sollte) gereinigt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden.
Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone.oder chlorierte Lösungsmittel. Das
gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt
. "
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte, sowie ihre Additionssalze
weisen interessante pharmakologisehe Eigenschaften auf.
Sie haben sich besonders wirksam als Tranquillizer, Anticonvulsiva,
kontrakturlösende Mittel und hypnogene Mittel erwiesen. · .
Beim Tier (Maus) haben sie sich als wirksam bei D.osen zwischen
5 und 100 mg/kg p.o., insbesondere in den folgenden Testen erwiesen:
Kampfmausmethode nach einer Technik, die .derjenigen von
Tedeschi u. Mitarb. [J. Phärmacol., 1£5, 28 (1959)1 ähnlich ist,
Konvulsion mit Pentetrazol nach einer Technik, die derjenigen von Everett und Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)1
ähnlich ist.
Supramaximaler Elektroschock nach der Technik von Swinyard
u. Mitarb, [j. Pharmacol., K)6, 319 (1952)].
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Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen
Formel I, für welche A einen Phenyl-, Pyridyl-(2)-, Pyridazinyl-^)-,
Chinolyl-(2)-, 1,8-Naphthyridinyl-(2) -Rest, der gegebenenfalls durch..ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Cyanorest oder einen Nitrorest substituiert sein kann, bedeutet, R einen Methylrest darstellt und η gleich Null oder 1
ist.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen
entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann
man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen
Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate,
Salicylate, Phenolphtalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphoate) oder
von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Eine Lösung von 15,0 g 6{5-Chlorpyridyl-(2) ]-5-hydroxy-7-oxo-2,j5,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,
j5-c]pyrrol in I50 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird 15 Minuten bei etwa 10 - 15°C mit 1,44 g Natriumhydrid behandelt. Dann setzt man bei 5°C eine
Lösung von 24,4 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin in 200 ecm
wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 5°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck (20 nun Hg) wird der Rückstand in
450 ecm Äther gelöst. Die Ätherlösung wird rasch zweimal mit
insgesamt 500 ecm einer eiskalten wäßrigen 1n-Methansulfonsäure-
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lösung extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden durch Zugabe von 100 ecm 1On-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende
öl wird mit 250 ecm Methylenchlorid und dann mit 300 ecm Äther
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden fünfmal * mit insgesamt 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 0,1 g Pflanzenkohle
behandelt und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (18,0 g,
F = 1700C) werden in 225 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach
Filtrieren der siedenden Lösung und anschließendem dreistündigem Abkühlen bei 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert.,
dreimal mit insgesamt 45 ecm eiskaltem Äthanol gewaschen und
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so
15>6 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2) ] -5-(4--methylpinerazinyl-{i )-carbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
vom F = T80°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[5-Chlorpyridyl-(2) 3-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
(F = 113°C) nach H.R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta, 52,
2229 (1969). ·'..-■
Herstellung von 51,0 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2) ]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c3pyrrol
.(F = 205°C) durch Umsetzung von 24,0 g 2-Amino-5-chlorpyridin mit 35,1 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in Diohenylather bei 2000C in Anwesenheit von 1 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 49,8 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2) ]-5whydroxy-7-oxo-2,3i6,7-tetrahydro-ii,43dithiino[2,3-c]pyrrol
(P ^ 2000C) durch
Umsetzung von 6,9 g Kaliumborhydrid mit 51,0 g 6-[5-Chlorpyridyt(2)
3-5,7^10X0-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 ]dithiino[2,3-c]-pyrrol
in wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 200C.
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Eine Lösung von 6,0 g 5-Hydroxy-7-oxo-6-[pyridyl~(2) ^^,ö^-
tetrahydro-ti^Mithiinote^-clpyrrol in 60 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird während 17 Minuten bei etwa 5 bis 10 C mit 0,64 g Natriumhydrid behandelt. Dann setzt man bei 5 C
eine Lösung von 11,0 g i-Chlorcarbonyl^-methylpiperazin in
80 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch
wird 4 Stunden bei 5°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand
in 300 ecm Äther gelöst. Die Ätherlösung wird dreimal mit
insgesamt 450 ecm 1n-Natronlauge und dann dreimal mit insgesamt
300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, mit 0,1g Pflanzenkohle
behandelt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedamoft. Der Rückstand (7,6 g, F = 145°C)
wird in 20 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach zweistündigem Abkühlen bei 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert,
zweimal mit insgesamt 12 ecm eiskaltem Äthanol gewaschen und
unter vermindertem Druck (20 rnm Hg) getrocknet. Man erhält so 3*9 g 5-[4-Methylpiperazinyl-(i )-carbonyloxy]-7-oxo-6-[pyridyl-(2)]-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
vom P = 150°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-7-oxo-6-[pyridyl-(2)]-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino!.2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 92,0 g 5*7-Dioxo-6-[pyridyl-(2) ] -2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(F = 210°C) durch Umsetzung von 37*6 g 2-Aminopyridin mit 75*0 g 5*6-Dihydro-T,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in Diphenylather bei 200 C in Anwesenheit von 0,7 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 67,0 g 5-Hydroxy-7-oxo-6-[pyridyl-(2) ]-2,3*6,7-tetrahydro-h,4Jdithiino[2,3-c]pyrrol
(F = 16O°C) durch Umsetzung von 14,3 g Kaliumborhydrid mit 92,0 g 5,7-Dioxo-6-[pyridyl-(2)
] -2,3, b, 7-tetrahydro-[ 1,4Idithiino[2,3-c]pyrrol in
wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa%20°c.
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Beispiel 3 · v
Eine Lösung von 8,9 g 5-Hydroxy-6-[6-methöxy-pyridäzinyt(3) J-^-
oxoTS^ö^-tetrahydro-Cij^Jdithiinote^-cJpyrrol in
90 cam wasserfreiem Tetrahydrofuran wird· 30 Minuten bei etwa 15 bis 20°C mit 0,87 g Natriumhydrid behandelt. Man setzt dann
bei 5°C eine Lösung von 19*5 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin
in 120 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das
Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 5°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
wird der Rückstand in 150 ecm eiskalter wäßriger 1n-Methansulfonsäurelösung
aufgenommen. Die saure Lösung wird rasch zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther gewaschen und dann durch
Zugabe von 25 ecm 1Qn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich
abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 300 ecm Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit insgesamt 100 ecm destilliertem Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (8,7 g, P- 196 - 198°C)
werden in 30Q ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach Filtrieren
der siedenden Lösung und* anschließendem dreistündigem Abkühlen
bei 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, dreimal mit insgesamt 45 ecm eiskaltem Äthanol, gewaschen und unter
vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so
7*7 g 6-[6-Methoxy-pyridazinyl-(3) 1 -5-[4-methyl-piperazinyl-(1)-carbonyloxy]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4
JditHiino[2,3-c]-pyrrol
vom F = 200°C. _,.,:.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[6-methoxypyridazinyt(3)
3 -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1·,4 Jdithiino[2,3-c J-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 16,O g 5,7-Dioxo-6-[6-methoxy-pyridazinyl-(3)J
2,3,6,7-tetrahydro-[i,2tJdithiino[2,3-c]pyrrol (F = 173°C) durch
Umsetzung von 12,5 g ^-Amino-ö-methoxy-pyridäzin mit 18,8 g
5,6-Dlhydro-1 j4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhy:drid in Diphenyläther
bei 200°C in Anwesenheit von 0,5 ecm wasserfreier
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Essigsäure.
Herstellung von 12,1 g 5-Hydroxy-6-["6-methoxy-Dyridazinyl-(3) 1·
7-oxo-2,35,6,7-tetrahydro-[i,4Idithiino[2,3-c]pyrrol (F = 206 208°C)
durch Umsetzung von 2,25 g Kaliumbörhydrid mit 16,0 g 5,7-Dioxo-o-[6-methoxy-pyridazinyl-(3) ]-2,3,ö,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
in wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 20 C.
Eine Suspension von 18,5 g 5-Hydroxy-7-oxo-6-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
in 100 ecm wasserfreiem Toluol wird 10 Minuten bei 20 bis 30 C mit 35 ecm einer
methanolischen 2,2n-Natriummethylatlösung behandelt. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur unter oder gleich
30 C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der
Rückstand wird in 200 ecm wasserfreiem Toluol gelöst und 5 Stunden bei 5°C mit einer Lösung von 28,5 g i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin
in 100 ecm wasserfreiem Toluol behandelt. Die Toluoilösung wird mit 200 ecm In-Natronlauge und 100 ccrn
destilliertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei einer Temoeratur unter oder gleich 50 C unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (30,0 g) wird mit 18O ecm Isopropyläther behandelt.
Nach Dekantieren des Lösungsmittels wird die zurückbleibende Schmiere in 60 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach zweistündigem
Abkühlen bei 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10 ecm eiskaltem Äthanol gewaschen und
unter vermindertem Druck. (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,2 g 5-[^-Μβ^γ1-ρίρβΓ3ζΐηγ1-(1 )-carbonyloxy]-7-oxo-6-phenyl-2,3,6J7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
vom P = 14O 142°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-7-oxo-6-phenyl-2,3i6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt we^ d^ 24/1
Herstellung von 5,7-Dioxo-6-phenyl-2>3J6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c!pyrrol
(F = i84oC)nach H.R. Schweizer,
HeIv. Chim. Acta, 52, 2233 (1969).
Herstellung von 94,2 g .5-Hydroxy-7-oxo-6-phenyl-2,3,o-,7,-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(F = i66°C)durch Umsetzung von 15>0 g Kaliumborhydrid mit 97>7 g:"· 5^7.-DiOXO-O-"""
phenyl-2/3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol in wasserfreiem
Methanol bei- einer Temperatur von etwa 20 Cv
Man arbeitet wie im Beispiel 2, geht jedoch von 14,0 g
5-Hydroxy-6-.[5-rnethyl-pyridyl-(2) ]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol,
1,45 g Natriumhydrid und 16,25 g i-Chlorcarbonyl-4-me.thyl-piperazin in 250 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran aus, wobei man 6 Stunden bei 5°C halt., und
erhält so 13,1 g 5-t^-Methyl-pir)erazinyl-(1 )-carbonyloxy]-6- *
[5-methyl-pyridy l-(2)]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 Idithiino-[2,3-c!pyrrol
vom P = I69 bis 1700C nach Umkristallisation
aus·Äthanol.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[5-methylpyridyt(2)}-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4jdithiino[2,3-c]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 4.1,3 g 5i7-Dioxo-6-[5-methyl-pyridyl-(2) ]-2,3,6,7-tetrahydro-[i,43dithiino[2,3-c]pyrrol
(P = 2500C) durch Umsetzung von 21,6 g 2-Amino-5-methyl-pyridin mit
37,6 g Sjo-Dihydro-i^-dithiin^^-dicarbonsäureanhydrid in
100 ecm Diphenylather bei 200 C während 2 Stunden in'Anwesenheit
von 0,5 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 23,5 g 5-Hydroxy-6-[5-methyl-pyridyl-(2) ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrröl
(P = I98 - 200°C)
durch Umsetzung von 4,3 g Kaliumborhydrid mit 27,8 g 5,7-Dioxo-
409 8 2 4/1136 ^i^
6- [5-niethyl-pyridyH2) ]-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4]dithiino [2, 3-c ] pyrrol
in 350 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von
etwa 25°C.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, jedoch ausgehend von 20,2 g
5-Hydroxy-6-[5-nitropyridyl-(2) ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol,
1,85 g Natriumhydrid und 21,2 g i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin in 3OO ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran, während 4 Stunden bei 5 C und erhält so 11,0 g 5-[4-Methyl-piperazinyl-(1 )-carbonyloxy]-6-[5-nitropyridyl-(2)
] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4]dithiino[2,3-c !pyrrol
vom F = 245°C nach Umkrlstallisation aus einem Gemisch Dimethylformamid-Äthanol (1:1 Volumina). -
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[5-nitropyridyt(2)]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Jdithiino[2,3-c]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-5-nitro-pyridin (P = I86 - 188°C)
nach W.T. Caldwell und E.C. Kornfeld, J. Am. Chem. Soc, 64,
1695 (1942).
Herstellung von 10,9 g 5>7-Dioxo-6-[5-nitro-pyridyl-(2) J-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4!dithiino[2,3-c]pyrrol
(P = 288°C) durch Umsetzung von 13>9 g 2-Amino-5-nitroDyridin mit 18,8 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 50 ecm Diphenyl· äther bei 1900C während einer ha
0,4 ecm wasserfreier Essigsäure.
0,4 ecm wasserfreier Essigsäure.
äther bei 1900C während einer halben Stunde in Anwesenheit von.
Herstellung von 28,4 g 5-Hydroxy-6-[5-nitropyridyt(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4jdithiino[2,3-cJpyrrol
(P = 28o°C> durch Umsetzung von 18,6 g Kaliumborhydrid mit 36,0 g 5,7-Dioxo-6-[5-nitropyridyl-(2)]-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiinoi2,3-c]-pyrrol
in 1000 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 bis 300C.
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Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 14,6 g
6-[5-CyanopyridyH2)i-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]d
i thi ino[2,3-c]pyrrο1, 1,45 g Natriumhydrid und 16,25 g
i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin in 250 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran unter 6-stündigem Halten bei 5°C und erhält so
6,7 g 6- [5-Cyano-pyridyi-(2) ] -5- [4-methyl-pioerazlnyl-(1) carbonyloxy
J -7-OXO-2,3,6,7-te trahydro- [ 1,4 ]dithiinol2,3-c-J pyrrol
vom F = 2200C nach Ümkrista-llisation ausί Acetonitril^ *-
Das als Ausgangssubstanz verwendete .6-[5-Cyano-pyridyl-(2) ] -5-hydroxy-7-öxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Idithiino[2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden: .
Herstellung von 2-Amino-5-cyano-pyridin (F = 164°C) nach
P.Z. Gregory u. Mitarb., J. Chem. Soc, (1947), 87.
Herstellung von 49,6 g" 6-[5-Cyano-pyridyl-(2) ]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Idithiino[2,3-c]pyrrol
(F = 2780C) durch Umsetzung von 32,0 g 2-Ämino-5-cyano-pyridin mit 50,5 g
5,6-Dlhydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in I5Ö ecm
Diphenyläther bei 2Ö0°C während 2 Stunden in Anwesenheit von
0,5 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 35,0 g 6-[5-Cyano-pyridyl-(2) ]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithilno[2,3-c]pyrrol
(F = 2360C) durch Umsetzung von 6,6 g Kaliumborhydrid mit 43,5 g 6-[5-Cyanopyridy
1"(2) ]-5,7-dioxo-2,3,6,7-te trahydro-11,4 ]dithiino [2,3-c ]-pyrrol
in 450 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur
von etwa 250C.
Beispiel 8 . . .
Man arbeitet wie im Beispiel .1, geht jedoch von 15,5 g 5-Hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Jdithiino[2,3-cJ-pyrrol,
1,45 g Natriumhydrid und 24,3 g 1-Chlorcarbonyl-4-
409824/1136
methyl-piperazin in 250 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran aus,
wobei man 3 Stunden bei 5°C hält, und erhält so 1.2,9 g 5-[4-Methyl-piperazinyl~(i)-carbonyloxy ]-6-(3-nitrophenyl)-7-oxo-2,3,6>/7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
vom P = 18O°C nach Umkristallisation aus Äthylacetat.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-ti,4!dithiino[2,3-c!pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 6-(3-Nitrophenyl)-5,7-a!ioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4!-dithiino[2,3-c!pyrrol
(P = 214°C) nach H.R. Schweizer, HeIv. China.-Aeta, 52, 2233 (1969).
Herstellung von 55*5 g 5-Hydroxy-b-(3-nitrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4!dithiino[2,3-cJ
pyrrol (P = 2200C) durch Umsetzung von 11,0 g Kaliumborhydrid mit 68,0 g 6-(3-Nitrophenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]dithiino[2,3-c]-pyrrol
in 800 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 250C.
Durch Arbeiten wie im Beispiel 1, ausgehend von 15*0 g
6- (3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]-dithiino[2,3-c!pyrrol,
1,32 g Natriumhydrid und 12,5 g 1-Chlorcarbonyl-4-rnethyl-piperazin
in 200 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran während 1 i/2 Stunden bei 5°C erhält man 8,9 g 6-(3-Chlorphenyl)
-5- [4-methyl-piperazinyl-(i) -carbonyloxy ] -7-oxo-2,3, 6,7-tetrahydro-[1,4Jdithiino[2,3-c!pyrrol
vom F = 14O°C nach Umkristallisation
aus einem 3emisch von Äthylacetat und Isopropyläther
(1:1 Volumina).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy'-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[
1,4 !dithiino [2,3-c !pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
A 0 9 8 2 k I 1 1 3 6
Herstellung von 39,1 g 6-(3-Chlorphenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(P = 16O°C ) durch Umsetzung von 19,7 g 3-Chloranilin mit 28,2 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 225 ecm wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß während 6 Stunden in Anwesenheit von
0,45 ecm wasserfreier Essigsäure ο
Herstellung von 23,0 g -o-O-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(F = 172°C) durch Umsetzung von 3,6 g Kaliumborhydrid mit 26,0 g 6-(3-Chlorphenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]dlthiino[2,3-c]pyrrol
in 250 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 250C.
Beispiel 1Q .
Man arbeitet wie im Beispiel 1, jedoch ausgehend von 18,O g
6- (4-Chlor phenyl) ^-hydroxy^-oxo^, 3,6,7-tetrahydro- [ 1,4 ] dithiino[2,3-c]pyrrol,
1,6 g Natriumhydrid und 15,0 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin
in 240 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei man eine halbe Stunde bei 5°C hält, und
erhält so 17,1 g 6-(4-Chlorphenyl)-5-[4-methyl-piperazinyl-(i )-carbonyloxy]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[
1,4]dithiino[2,3-c]-pyrrol vom F = 178°C nach Umkristailisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4!dithiine[2,3-c!pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 6-(4-Chlorphenyl)-5,7-dioxo~2,3,6,7-tetra-Jro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(]
HeIv. Chirrio Acta, 52, 2233 (1969).
HeIv. Chirrio Acta, 52, 2233 (1969).
hydro-[1,4Idithiino[2,3-c]pyrrol (F = 18O°C) nach H.R. Schweizer,
Herstellung von 24,5 g 6-(4-Ghlorphenyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithlino[2,3-c]pyrrol
(F = 1980C) durch Umsetzung von 4,0 g Kaliumborhydrid mit 30,0 g 6-(4-Chlor-'
phenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Idithiino[2,3-c]-pyrrol
in 300 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur :■
von etwa 250C. A 0 9 8 2 4/ 1 13 6
Zu einer Suspension von 1,35 g Natriumhydrid in 250 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran setzt man innerhalb von einer halben Stunde bei 15 bis 200C 9,0 g 6-[7-Chlorchinolyl-(2) ]-5-hydroxy-7-oxo-2,3J6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c3pyrrol
zu. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
verdünnt. Man setzt erneut innerhalb von einer halben Stunde bei 15°C 9,0 g 6-[7-Chlo'rchinolyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-e]pyrrol
und dann bei 59C 25,0 g i-Chlorcarbonyl-^-methyl-piperazin in Lösung in
150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch
wird 4 Stunden bei 5°C gerührt. Nach Verdampfen des Tetrahydrofurans
unter vermindertem Druck (20 rnm Hg) wird das Reaktionsgemisch mit 500 ecm Wasser behandelt. Die gebildete schmierige
Ausfällung wird abfiltriert und in 350 ccrn eiskalter wäßriger
2n-Methansulfonsäurelösung aufgenommen. Die eiskalte saure
wäßrige Lösung wird filtriert und dann durch Zugabe von 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl
wird dreimal mit insgesamt 600 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 4-50 ecm
destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet , mit 1,0 g Entfärbungskohle behandelt und
eingedampft. Der erhaltene teilweise kristallisierte Rückstand (13,3 g) wird in 170 ecm siedendem Acetonitril gelöst.
Nach zweistündigem Abkühlen bei 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 40 ecm eiskaltem
Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,9 g 6-[7-Chlorchinolyl-(2) ]-5-[4-methyl-piperaziny 1-(1) -carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol vom P = 1920C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[7-Chlorchinolyl-'(2)]-5-hydroxy-7-oxö-2,3,6, 7-tetrahydro-[ 1,4 Idithiino [2,3-c !pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
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Herstellung von 2,7-Dichlorchinolin nach R»E. Lutz u.
Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 68, 1322 (1946).
Herstellung von 10 g ^-Amino^-ehlorchinolin (F = 175°C)
durch Erhitzen eines Gemischs von 36>7 g 2,7-Dichlorchinolin und 700 ecm i6n-Ammoniak im Autoklaven bei 125 C während
25 Stunden.
Herstellung von 5,6 g 6-[7-Chlorchinolyl-{2) 3-5,7-dioxo-
-2,3,6,7-tetrahydro-Ei,4]dithiino[2,>c3pyrrol (P = 2500C)
durch Umsetzung von 3*6 g 2-Amino-7~ehlorchinolin mit
3*8 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in
10 ecm Diphenyläther bei 20Q0C während 45 Minuten in Anwesenheit
von 0,05 ecm wasserfreier Essigsäure*
Herstellung von 5r3 g 6-[7-Chlorchinolyl-(2) ]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2i3-c]pyrrol
(P = 222°C) durch Umsetzung von 0,65 g Kaliumborhydrid mit 5,6 g 6-[7-Chlorchinolyl-(2)
]-55-7^x0x0-2,>,6,7-tetrahydro-ii,4jdithiino[2,3-c ]-pyrrol
in 60 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur
von etwa 250C.
Eine Suspension von 1,11 g Natriumhydrid in 120 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird 20 Minuten bei etwa 10 bis 15°C
mit 11,6 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2) ] -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
behandelt· Dann setzt man bei 50C eine Lösung von 20,4 g i-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazin
in TOO ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das
Reaktipnsgemisch wird 4 Stunden bei 5°C gerührt. Nach "Werdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ' wird der Rückstand in 400 ecm Äther'gelöst. Die ätherische
Lösung wird zweimal mit insgesamt 300 ecm eiskalter 1n-Natronlauge
und dreimal mit insgesamt 3OO ecm destilliertem Wasser
gewaschen, mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
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Rückstand (13,8 g, F = 14O°C) wird in 25 ecm siedendem Äthanol
gelöst. Nach dreistündigem Abkühlen bei 20C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20 ecm eiskaltem
Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 4,9 g 0-[5-Chlorpyridyl-(2) ]-5-[4-äthyl-piperazinyl-(
1) -carbony loxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
vom F =
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[5-Chlorpyridyl-(2) ]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.
Das i-Chlorcarbonyl-4-äthyl-piperazin kann durch Einwirkung
von 58,4 g Phosgen auf 40,0 g 1-Äthylpiperazin in 700 ecm
Toluol bei 0 bis 5°C hergestellt werden. Nach Isolierung des
Dihydrochlorids (F = 2400C) wird die Base durch übliche Mittel
in Freiheit gesetzt und destilliert. Man erhält 25,7 g 1-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazin
(Kpn o = 870C).
Beispiel 13> .
Ein Gemisch von 10,0 g Phenyl-6-[5-Chlorpyridyl-(2) ]-7-oxo-2,3,6,7-te
trahydro- [ 1,4 ]dithiino[2,3-c ] pyrrolyli(5) -carbona t
und 6,1 g 1-Isooropyl-piperazin in 100 ecm wasserfreiem
Acetonitril wird 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 250C
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und dann unter ver mindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wird in
250 ecm Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird
zweimal mit insgesamt I60 ecm 1n-Natronlauge und einmal mit
80 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ecm einer:eiskalten wäßrigen
0,5n-Methansulfonsäurelösung gelöst. Die saure wäßrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther gewaschen und dann
durch Zugabe von 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich
abscheidende öl wird zweimal mit insgesamt 240 ecm Methylenchlorid
extrahiert.Die organische Lösung wird dreimal mit ins-
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gesamt 240 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, mit 0,2 g Entfärbungskohle
behandelt und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (10,3 ß*
P =1^0 bis 135°C) werden in 26 ecm siedendem Acetonitril
gelöst. Nach Filtrieren der siedenden Lösung und anschließendem
zweistündigem Abkühlen be.i. 20C werden die gebildeten Kristalle
abfiltriert, zweimal mit insgesamt 15 ecm eiskaltem Acetonitril
gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,9 g 6-[5-Chlorbyridyl-(2) J-5-i4-isopropylpiperazinyt(i)-carbonyloxyJ-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]-dithiino[2,3-c]pyrrol
vom F = 1560C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Phenyl-6-[5-chlorpyridyl-(2)3·
7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4 Jdithiino [2,3-c ] pyrrolyl-(5) carbonat
kann durch Umsetzung von J>,k g Natriumhydrid und dann
20,4 ecm Phenylehlorformiat mit 34,8 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)J-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]dithiinoi2,3-c]pyrrol
in 560 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei
5°C hergestellt werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstands in Methylenchlorid, alkalischem Waschen
der Lösung, Verdampfen des Lösungsmittels und anschließender Umkristallisation der erhaltenen Kristalle (41,5 g) aus I85 ecm
Toluol erhält man 34,2 g Phenyl-6-[5-chlorpyridy3r(2) J-7-oxo-2,3*6,7-tetrahydro-[
1,4 Jdithiino [2,3-c Jpyrroly 1·(5) -carbonat
vom F = 1780C.
Beispiel 14 ' '
Man arbeitet wie im Beispiel 13 mit 10,0 g Phenyl-6-[5^chlorpyridyl-(2)
-Y-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4 Jdithiino [2,3-c ] pyrrolyl-(5)-carbonat
und 6,0 g 1-Allyl-piperazin in 100 ecm
wasserfreiem Acetonitril während 48 Stunden bei etwa 25*C und
erhält so 7,9 g 5-[4-Allyl-piperazinyl-(1)-carbonyloxy]-6-[5-chloTpyridyl-(2)3-7-oxo-2f3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino-[2,3-c
!pyrrol vom F=* 1300C nach umkristallisation aus Äthanol.
4098247 1 136
Man arbeitet wie im Beispiel 13 mit 13,7 g Phenyl-6-[5-chlorpyridyl-(2)
]-7-OXO-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 ]dithiino [2,3-c ]-pyrrolyl:(5)-carbonat
und 8,5 .g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in
14O ecm wasserfreiem Acetonitril während 24 Stunden bei etwa
250C und erhält so 8,2 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2) ]-5-[4-(2-hydroxyäthyl
)-piperazinyl-(1)-carbony loxy]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydroh,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
vom F = 154°C nach ümkristallisation
aus Acetonitril.
Zu einer Suspension von 0,8 g Natriumhydrid in 125 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid setzt man bei 0°C 8,45 ε 5-Hydroxy-6-[
1,8-naphthyridlnyl-(2) 3-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 ]-dlthiino[2,3-ojpyrrpl
zu. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 0°C gerührt. Dann setzt man 8,45 g 1-Chlorcarbonyl-4-methy1-piperaζin
in Lösung in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
zu. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei 50C wird das Reaktionsgemisch
mit 500 ecm Eiswasser verdünnt. Der gebildete
Niederschlag wird abfiltriert, viermal mit insgesamt 200 ecm
destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 50 ecm Äther
gewaschen und dann in 300 ecm Methylenchlorid gelöst. Die
organische Lösung wird viermal mit insgesamt I60 ecm destilliertem
Wasser gewaschen, über wassserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und eingedampft. Wenn die zurückbleibende Flüssigkeit ein Volumen von 50 ecm
erreicht hat, setzt man 200 ecm siedendes Acetonitril zu. Nach zweistündigem Abkühlen bei 2eC werden die gebildeten Kristalle
abfiltriert, dreimal mit insgesamt 15 ecm eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Die so isolierten Kristalle (8,0g) werden in 270 ecm siedendem
Acetonitril gelöst, und die siedende Lösung wird mit 0,2 g Entfärbungskohle
versetzt und filtriert. Nach 24 Stunden bei 20C
werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, dreimal mit insge-
.409824/1 136
samt 10 ecm eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so5*8 g 5-[4-Methylpiperazinyl-(
1) -carbonyloxy } -6- [ 1, 8-naphthyridinyl-(2) ] -7-oxo-2i3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2i3-c]pyrrol
vom F =2550C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[i,8-naphthyridinyl-(2)
J-7-OXO-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4]dithiino[2,>c ]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-1,8-naphthyridin (P = 1420C) nach
W.W. Paddler und Th.J. Kress, J. Org. Chem.,33, 1384 (.1-968).
Herstellung von 16,O g 5,7-Dioxo-6-[i,8-naphthyridinyl-(2) ]-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(P = 20O0C) durch
Umsetzung von 8,65 g 2-AminQ-1,8-naphthyridin mit 22,0 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,^-diearbonsäureanhydrid [hergestellt
nach der Methode von H.R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta, 32, 2229
(1969)] in 70 ecm Diphenylether bei 15O0G während einer halben
Stunde in Anwesenheit von 0,4 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 13,0 g 5-Hydroxy-6- [ 1,8-naphthyridiny>(2) ]-7-^
oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F = 26O0C)
durch Umsetzung von 2,15 g Natriumborhydrid mit 18,O g
5,7-D10X0-6- [ 1,8-naphthyridinyl-(2) ] -2, >, 6,7-tetrahydro- [ 1,4]-dithiino[2,3-c]pyrrol
in 200 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt mit 80 ecm wasserfreiem Methanol, bei
einer 400C nicht überschreitenden Temperatur.
Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 120 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man bei O0G 11,9 g 6-[5-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2)
] ^-hydroxy^-oxo^-,^, 6,7-tetrahydro-[1,4}-dithiino[2,3-c]pyrrol
zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stande
bei 50C gerührt. Dann setzt man 16,6 g 1-Chlorcarbonyl-4-methy1-piperaζin
in Lösung in 8Ö ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu. Nach 2 i/2-stündigem Rühren bei 50C werden die
409824/1136
gebildeten Kristalle abfiltriert und zweimal mit 6o.ccm A'ither
gewaschen. Das so isolierte Produkt wird in 200 ecm einer eiskalten
wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung gelöst. Die saure
wäßrige Lösung wird mit 80 ecm Äther gewaschen und durch Zugabe eines- Überschusses von 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das
sich abscheidende öl wird zweimal mit insgesamt 400 ecm Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 240 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, mit 0,2 g Entfärbungskohle
behandelt und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (10,1 g, P = 2380C) werden in einem siedenden Gemisch von 200 ecm Acetonitril und 180 ecm Methylenchlorid gelöst. Nach Abdestillieren
des Methylenchlorids und anschließendem einstündigem Abkühlen bei 20C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal
mit insgesamt 40 ecm eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so
8,0 g 6-[5-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2) ]-5-[4-methyl-piperazinyl-(i)-carbonyloxy
] -7-OXO-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 ]dithiino-[2,3-c]-pyrrol
vom P = 2400C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[5-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2
)]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4 Jdithixno [2,3-c]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
. Herstellung von 2-Amino-5-hydroxy-1,8-naphthyridin
(P = 300 bis 3050C) nach S. Carboni u. Mitarb., Gazz. Chim.
Ital.," νθ±, 136 (1971).
Herstellung von 21,6 g 5,7-Dioxo-6-[5-hydroxy-1,8-naphthyridinyl-(2)
] -2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4 ]dithiino [2,3-c ] pyrrol
(F = 373°C) durch Umsetzung von 13,8 g 2-Amino-5-hydroxy-1,8-naphthyridin
mit 32,0 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 250 ecm Diphenyl-Diphenyläther-Gemisch
(26,5:73,5 Gewichtsteile) bei 2000C während 2 Stunden in Anwesenheit
von 0,5 ecm wasserfreier Essigsäure.
409824/1136
Herstellung von 12,9 g 6-[5-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2)]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(P = 269°C) durch Umsetzung von 10,0 g Phosphorpentachlorid und 30,0 ecm
Phosphoroxychlorid mit 13,6 g 5,7-Dioxo-6-[5rhydroxy-1,8-naphthyridiny]r(2)]-2,3,6,7-tetrahydro-ii,4]dithiino[2,3-cJ-pyrrol
bei etwa 10Q0C während einer Stunde.
Herstellung von 10,6 g 6-[5-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2) ]-5~
hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Idithiino[2,3-c]pyrrol
(F = 266 bis 268°C) durch Umsetzung von 1,40 g Natriumborhydrid
mit 12,9 g 6-[5-Chlor-1,8-naphthyridinyH2)]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Idithiino[2,3-c!pyrrol
in 120 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend mit 48 ecm wasserfreiem
Methanol versetzt, bei einer 37°C nicht überschreitenden Temperatur..
Man arbeitet wie im Beispiel 17 mit 8,5 g 6-[7-Chlor-1,8-naphthyridinyt(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]-dithiino[2,3-c3pyrrol,
0,7 g Natriumhydrid und 11,9 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin
in T50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
während 4 Stunden bei 5°C und unter Verdünnen des
Reaktionsgemisches mit 1500 ecm Eiswasser und erhält so 0,76 g 6-[7-Chlor-i,8-naphthyridiriyl-(2) ] -5-[4-methyl-pioeraziny>(
1) -carbonyloxy ] -7-0x0-2,3,6, 7-tetrahydro- [ 1,4.]dithiino [2,3-c ] ■
pyrrol vom F = 28O°C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-[7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2)]-5-hydroxy-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[i,>]dithiino[2,3-c]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin (F über
3600C) nach S. Carboni u. Mitarb., Ann. di Chim. (Roma),
•883 (1964).
409824/1136
Herstellung von 13,0 g 5,7-Dioxo-6r[7-hydroxy-1,8-naphthyridiny
1~(2) 3-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4 Jdithiino [2,3-c 3 pyrrol
(F » >42*C) durch Umsetzung von 8,0 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin
mit 18,8 g 5,6--üihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 150 ecm eines Gemischs von Diphenyl und Diphenylather (26,5 zu 73,5 Gewichtsteile) bei 2300C während
zwei Stunden in Anwesenheit von 0,4 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 9,7 g 6-[7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2) 3-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-cJpyrrol
(P = 250?C) durch Umsetzung von 45 ecm Phosphoroxychlorid mit 10,6 g 5,7-Dioxo-6-[7-hydroxy-1,8-naphthyridinyl-(2)
J-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c3pyrrol
bei etwa 100eC während einer Stunde und 45 Minuten in Anwesenheit von 1,9 ecm wasserfreiem Dimethylformamid.
Herstellung von 1,4 g 6-[7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2) 3-5-hydroxy-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-[
1,4 Jdithiino [2,3-c 3pyrrol (F = 315OC) durch Umsetzung von 0,4 g Kaliumborhydrid mit
1,7 g 6-[7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-(2)3-5r7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,43dithiino.[2,3-c3pyrrol
in 16 ecm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 bis 300C.
Man arbeitet wie im Beispiel 17 mit 16,7 g 6-[2-Chlor-4-methyl-1,8-naphthyridiny]r(7)
1 -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4]-dithiino[2,3-c]pyrrol;
1,65 g Natriumhydrid und 22,0 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin
in 280 ecm wasserfreiem Dimethylformamid während 4 Stunden bei 5°C und unter Verdünnen des
Reaktionsgemisches mit 28OO ecm Eiswasser und erhält so
11,7 g 6-[2-Chlor-4-methyl-1,8rnaphthyridinyl-(7)3-5-[4-methylpiperazinyl-(1)
-carbonyloxy 3 -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,43-dithiino[2,3-c3pyrrol
vom P = 2330C nach Umkristallisation aus
Acetonitril.
409824/1136
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[2-Chlor-4-methyl-i,8-naphthyridinyl·^)
3 -5-hydroxy-7-0x0-2, 3,6,7-tetrahydro- [ T,4 3 dithiinq[2,3-c!pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden·: ■
Herstellung von 7-Amino-2-hydroxy-4-methy1-1,8-naphthyridin
(P über 400°C) nach 0. Seide, Chem. Ber., 59, 2465 (1926).
Herstellung von 14,3g 5,7-Dloxö-6-[2-hydroxy-4-methyl-1,8-naphthyridinyl-(7)
3-2,3,6,7-tetrahydro-[i,43dithiino[2,3-c3-pyrrol
(P = 3050C-) durch Umsetzung von 10,0 g 7-Amino-2-hydroxy-4-methyl-1,8-naphthyridin
mit 21,4 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-dicarbonsäureanhydrid
in 170* ecm eines Diphenyl-Diphenyläther-Gemisehs
(26,5:73,5 Gewichtsteile) bei 2300C
während 4 Stunden in Anwesenheit von 0,4 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von ^6,6 g 6-[2-Chlor-4-methyl-1,8-naphthyridinyl-(7)
3-5,7^10X0-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4Idithiino[2,3-c3pyrrol
(P = 280°C) durch Umsetzung von 23,5 g Phosphorpentachlorid und
70 ecm Phosphoroxychlorid mit 35,2 g 6-[2-Hydroxy-4-methyl-1,8-naphthyridinyl-(7)3-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c3-pyrrol
bei etwa 1000C während 2 Stunden.
Herstellung von 16,8 g 6-[2—Chlor—4-methyl-1,8-naphthyridinyl*(7)
3-5-hydroxy-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[1,43dithiino[2,3-c3-pyrrol
(P = 3000C) durch Umsetzung von 2,1 g Natriumborhydrid
mit 20,0 g 6-[2-Chlor-4-methyl-1,8-naphthyridinyl-(7) 3 -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[t,43dithiino[2,3-c3pyrrol
in 200 ecm wässerfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt mit 80 ecm
wasserfreiem Methanol, bei einer Temperatur von etwa 3O0C. .
Beispiel 20 . ■ ;
Man arbeitet wie im Beispiel 17 mit 5,25 g 5-Hydroxy-6-[7-me
thoxy-1,8-naphthyridiny l-(2 ) 3 -7-0X0-2,3, 6>
7-tetrahydro- [1,4 3 dithiino[2,3-c!pyrrol,
0,45 g Natriumhydrid und 4,85 g 1-Chlor-
40982A/1136 .
carbonyl-4-methyl-piperazin in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
während 3 Stunden bei 50C und unter Verdünnen des
Realetionsgemischs mit 500 ecm Eiswasser und erhält so
5,0 gv6-[7-Methoxy-1,8-naphthyridiny3r(2) J-5-[4-methyl-piperaziny3r(i)
-carbonyloxy ]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1 ,4 Jdithiino- [2,3-c ]
pyrrol vom P = 240eC nach Urnkristallisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[7-methoxy-l,8-naphthyridinyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[
1,4 Jdithiino-[2,j5-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Äcetylamino-7-chlor-1,8-naphthyridin
(P = 251 bis 2530C) nach S. Carboni u. Mitarb., Gazz. Chirn.
Ital., 95,1^92 (1965).
Herstellung von 1,0g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin
(P = 1560C) durch Umsetzung von 1,8 g Natriummethylat mit
2,2 g 2-Acetylamino-7-chlor-1,8-naphthyridin in 40 ecm wasserfreiem
Methanol unter Rückfluß während 1 Stunde.
Herstellung von 18,9 g 5,7-Dioxo-6-[7-methoxy-1,8-naphthyridinyl-(2)]-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]di
thiino [2,3-c ]-pyrrol (F = 295°C) durch Umsetzung von 11,4 g 2-Amino-7-niethoxy-1,8-naphthyridin
mit 24,5 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 70 ecm Diphenylether bei 14O°C während
einer halben Stunde in Anwesenheit von 0,4 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 15,1 g 5-Hydroxy-6-[7-methoxy-1,8-naphthyridinyl-(2)
] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 Jdithiino-[2,3-c]pyrrol
(F = 255°C) durch Umsetzung von 2,1 g Natriumborhydrid
mit 18,9 g 5,7-Dioxo-6-[7-methoxy-1,8-naphthyriainyl-(2)
]-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4]dithiino[2,3-cJpyrrol in
200 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt
mit 80 ecm wasserfreiem Methanol, bei einer 400C nicht übersteigenden
Temperatur.
4 0 9 8 2 4/1136
Man arbeitet wie im Beispiel 16, geht jedoch von' 5,9 E
5-Hydroxy-6-[7-methyl-1,8-naphthyridinyH2) J^-oxo^^ö^-
tetrahydro-h ,43dithiino[2,j5-c3pyrrol, 1,40 g Natriumhydrid
und 11,5 g f-Chlorcarbonyl-^-methyl-piperazin in 77 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid aus, wobei man 4 Stunden bei 50C hält,
und erhält so 2,2 g 6-C7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-(2)]-5-[4-methyl-Diperaziny>(1)
-carbonyloxy 3 -7-0x0-2, J5,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,5-c]pyrrol
vom P = 233^C nach Umkristallisation
aus Äthanol.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[7-methyl-1,8-naphthyridinyl-(2)
]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4]dithiino-[2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amina-7-methyl-1,8-naphthyridin
(P = 186 bis 1870C) nach E.U. Brown, J. Org. Chem., 3K),
1607 (1965).
Herstellung von 14,5 g 6-[7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-(2) ]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4
Jdithiino[2,^-c Jpyrrol
(F = 2850C) durch Umsetzung von 12,0 g 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridin
mit 17>4 g 5»6-pihydro-1,4-dithiinr2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 75 ecm Diphenyläther bei 14O°C während
5 1/2 Stunden in Anwesenheit von 1,5 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 10,1 g 5-Hydroxy-6-[7-methy1-1,8-naphthyridinyl-(2)]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[
1,4]dithiino-[2,3-c]pyrrol
(P = 2750C) durch Umsetzung von 1,7 g Natriumborhydrid
mit 14,5 g 6-[7-Me.thy·l-1,8-naphthyridinyl■(2) 3-5,7-.dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[
1,43dithiino [2,>-c 3pyrrol in
150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt
mit 60 ecm wasserfreiem Methanol, bei einer 440C nicht übersteigenden
Temperatur. ,
409824/1136
Man arbeitet wie im Beispiel 17, jedoch mit 11,8 g 5-Hydroxy-6-.
[5-rnethyl-1,8-naphthyridinyl-(2>]-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol,
1,1 g Natriumhydrid und 11,6 g i-Chlorcarbonyl^-methyl-piperazin in 250 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid während 4 Stunden bei 5°C und unter Verdünnen
des Reaktionsgemisches mit 750 ecm Eiswasser und erhält so 4,5 g 6-[5-Methyl-1,8-naphthyridinyl-(2) ]-5-[4-methyl-piperaziny>(
1)-carbonyloxy ]-7-OXO-2,5,6,7-tetrahydro-[ 1,4 Jdithiino [2,3-c ]
pyrrol vom F = 2000C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[5-methyl-1,8-naphthyridinyl-(2)
] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4 Jdi thiino-[2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-5-methy1-1,8-naphthyridin (F = 207°C)
nach E.U. Brown, J. Org. Chern-., .30, 16O9 (1965).
Herstellung von 15,1 g 6-[5-Methyl-1,8-naphthyridinyl-(2) ]- "
5,7-dioxo-2,3, 6,7-tetrahydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(F = 2750C) durch Umsetzung von 9,6 g 2-Amino-5-methyl-1,8-naphthyridin
mit 22,8 g 5,6-Dihydro-1,4-dithliri-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 50 ecm Diphenylather bei 14O°C vjährend
3 Stunden in Anwesenheit von 0,5 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 11,0 g 5-Hydroxy-6-[5-methyl-1,8-naphthyridinyl-(2)
] -7-oxo-2,3, 6, 7-tetrahydro- [ 1,4 Jdithiino-[2,3-c]pyrrol
(F = 280°C) durch Umsetzung von 1,85 g Natriumborhydrid mit 16,0 g 6-[5-Methyl-1,8-naphthyridinyl-(2)]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Jdithiino[2,3-c]pyrrol
in 200 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt
mit 80 ecm wasserfreiem Methanol, bei einer 40°C nicht übersteigenden
Temperatur.
409824/1 136
Man arbeitet wie im Beispiel 16, Jedoch mit 15,0 g 5-Hydroxy-6-[2,4-dimethyl-1,8-naphthyridiny
1-(T)]-7-0X0-2,5,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol,
1,15 g Natriumhydrid und 13*8 g i-Chlorcarbonyl-^-methyl-piperazin in 250 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid während 4 Stunden bei 50C und erhält so
1,9 g 6-[2,4-Dimethyl-1,8-naphthyridinyl·(7)]-5-[4-πlethylpiperazinyl-O)-carbonyloxy
]-7-oxo-2,3,6,7^tetrahydro-[i,4 Ια! thiino [2,3-c] pyrrol vom F =223 bis 2240C nach Umkristallisation
aus Äthanol.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[2,4-dimethyl-1,8-naphthyridinyl-(7)
1 -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1, 4ldithiino-[2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 7-Amino-2,4-dimethy1-1,8-naphthyridin
(P = 225 bis 226eC) nach·J. Bernstein u. Mitarb., J. Am. Chem.
Soc, 69, 1151 (1947).
Herstellung von 25,0 g 6-[2,4-Dimethyl-1,8-naphthyridinyl-(7) 3·
5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
(F = 275 bis 280"C) durch Umsetzung von 17,3 g 7-Amlno-2,4-dimethyl-1,'8-naphthyridin
mit 22,5 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 100 ecm Diphenyläther bei 170eC
während einer Stunde in Anxvesenheit von 2,0 ecm wasserfreier
Essigsäure. ;
Herstellung von 21,5 g 5-Hydroxy-6-[2,4-dimethyl-1,8-naphthyridinyl-(7)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4
Jdithiino-[2,3-c]pyrrol (P = 33O0C) durch Umsetzung von 2,7 g Natriumborhydrid
mit 24,0 g 6-[2,4-Dimethyl-1,8-naphthyridinyl-(7)]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4Idithiino[2,3-c!pyrrol
in 250 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran^ fortschreitend mit
100 ecm wasserfreiem Methanol versetzt, bei einer 500C nicht
übersteigenden Temperatur.
409824/1 136
Man arbeitet wie im Beispiel 17, jedoch ausgehend von 1,05 g
tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol, 0,09 g Natriumhydrid
und 1,0 g i-Chlorcarbonyl-^-methyl-piDerazin in 25 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid während 4 Stünden bei 5°C und unter Verdünnen des Reaktionsgemische mit 200 ecm Eiswasser und
erhält so 0,23 g 6-[5-Methoxy-1,8~naphthyridinyl-(2) ]-5-[4-methyl-piperazinyl-(1
)-carbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino[2,3-c]pyrrol
vom F = 2680C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6-[5-methoxy-1,8-naphthyridinyl-(2)
] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4 Idithiino-[2,3-c!pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Acetylamino-5-chlor-1,8-naphthyridin
(P = 2650C) nach S. Carboni u. Mitarb., Gazz. Chim. Ital., 101,
(1971).
Herstellung von 7,5 g 2-Amino-5-methoxy-1,8-naphthyridin
(P = 240°C) durch Umsetzung von 10,8 g Natriummethylat mit
11,0 g 2-Acetylamino-5-chlor-1,8-naphthyridin in, 100 ecm wasserfreiem
Methanol unter Rückfluß während 6 Stunden.
Herstellung von 8,8 g 6-[5-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-(2) ]->
5,7-dioxo-2, >, 6,7-tetrahydro- [ 1,4 ]dithiino [2,3-c ] pyrrol
(F = 315OC) durch Umsetzung von 7,35 g 2-Amino-5-rnethoxy-1,8-naphthyridin
mit 16,0 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 75 ecm Diphenyläther bei 1500C während
2 Stunden in Anwesenheit von 0,3 ecm wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 8,3 g 5-Hydroxy-6-[5-methoxy-1,8-naphthyridinyl-(2)3-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-h,4]dithiino[2,3~c]pyrrol
(P = 315eC) durch Umsetzung von 1,0 g Natriumborhydrid mit
9,0 g 6-[5-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-(2)]-5,7-dioxo-2,3,6,7-
409824/1136
tetrahydro-[Τ,4]dithiino[2,j5-c]pyrrol in 80 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt mit 32 ecm wasserfreiem
Methanol, bei einer Temperatur von etwa 25 bis 3O°C.
Beispiel 25 .-■'■"
Zu einer Suspension von 2,0 g 1-Methyl-piperazin-1-oxyddihydrochlorid
in 10 ecm wasserfreiem Methanol setzt man 6,7 ecm einer methanolischen 3, i6n-Natriumrnethylatlösung zu.
Nach 10-minütigem Rühren bei 25°C wird die Suspension mit ■
0,1 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das methanolische Piltrat wird unter vermindertem Druck '(20 mm Hg) bei maximal 40°C
eingedampft. Der ölige Rückstand (2,0 g) wird in 20 ecm wasserfreiem
Acetonitril gelöst, und 2,1 g Phenyl-6-[5-chlor-pyridyt(2) ]·
7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4 ]dithiino[2,3-c ] pyrrolyl-(5) -carbonat
werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25°C gerührt, dann filtriert und unter ver-"
mindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der ölige Rückstand
(4,2 g) wird in 20 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und.mit
3,34 ecm einer wasserfreien ätherischen 4,5n-Chlorwasserstofflösung
versetzt. Nach 2-stündigem Abkühlen bei 20C werden die
gebildeten Kristalle abfiltriert, mit 3 ecm eiskaltem wasserfreiem
Äthanol, dann mit .10 ecm destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 20 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 1,0 g 4^6-[5-Chlorpyridyl-C2)J-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-[i,4]dithiino-[2,3-e
]pyrrolyl-(5) -oxycarbonylj-1 -methyl-piperazin-1-oxydhydrochlorid
vom F = 2310C. '
Das 1-Methyl-piperazin-1-oxyd-dihydrochlorid kann auf folgende
Weise hergestellt werden:
Herstellung von 15,0 g tert. -Butyl-4-methyl-piperazinyl-(i )-carboxylat
(ölig) durch Umsetzung von 12,9 g tert.-Butylazidoformiät
mit 9,5 g 1-Methylpiperazin in 30 ecm Wasser und
15 ecm Tetrahydrofuran unter fortschreitender Zugabe von
4098 24/ 11 3 6
19 ecm 5n-Natronlauge bei einer Temperatur von etwa 2O°C.
Herstellung von 8,7 g i-Methyl-4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-oxyd-hydroehlorid
(F = 233°C) durch Umsetzung von 34,0 g 4-Nitroperbenzoesäure mit 24,2 g tert.-Butyl-4-methyl-piperazinyl-(i
)-carboxylat in 24o ecm wasserfreiem Chloroform bei einer 40°C nicht übersteigenden Temperatur.
Herstellung von 5,5 g 1-Methyl-piperazin-i-oxyd-dihydrochlorid
(F = 205 0C ) durch Umsetzung von 2,35 g wasserfreiem
Chlorwasserstoffgas mit 8,1 g i-Methyl-4-tert.-butoxycarbonyl·
piperazin-1-oxyd-hydrochlorid in 60 ecm wasserfreiem Äthanol
unter Rückfluß während einer halben Stunde. ■ -■_
Zu einer Suspension von 2,00 g Phenyl-6-[2-rnethoxy-4-methyl-1,8-naphthyridinyl-(7)
3-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 ]dithiino-[2,3-cJpyrrolyt^O-carbonat
in-30 ecm wasserfreiem Acetonitril
setzt man 1,25 g 1-Methyl-piperazin zu. Das Reaktionsgemisch
wird 21 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt.
Man setzt 3,8 g 1-Methyl-piperazin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4' Stunden bei einer Temperatur von etwa 45°C Nach
Abkühlen wird das Reaktxonsgemisch mit 0,2 g Entfärbungskohle
behandelt. Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid gelöst. Die
organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 ecm 1n-Natronlauge
und zweimal mit insgesamt 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen, mit 0,1 g Entfärbungskohle behandelt und eingedampft.
Der Rückstand wird mit 40 ecm einer wäßrigen 0,5n-Methansulfonsäurelösung
behandelt. Nach Filtrieren wird die saure wäßrige Lösung durch Zugabe von 10 ecm 5n-Natronlauge alkalisch gemacht.
Das sich abscheidende öl wird zweimal mit insgesamt 100 ecm
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 8θ ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
409824/113 6
(1*85 g) wird in 12 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach 2-stündigem
Abkühlen bei 2°C werden die gebildeten Kristalle äbfiltriert, zweimal mit insgesamt 4 ecm eiskaltem Äthanol gewaschen und
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 0,9 g· 6-i2-Methoxy-l·-methyl-1,8-naphthyridinyl·<7)]-5-[^-methylpiperazinyl-(i)
-carbonyloxy 3 -T^oxo-2,3,6,7-tetrahydro-/Tij47dithiino-/_I,3-c7pyrrol
vom P = 232 bis 23^PC.: . ., :
Das Phenyl-6-[2-methoxy-4-methyl~1,8-näphthyridinyl-(7) )-2,3*
6,7-tetrahydro-[i,4]dithiirio[2,3-c]pyrrolyl-(5)-carbonatJ
das als Ausgangs subs tanz verwendet wird,- kann auf folgende
Weise hergestellt werden:
Herstellung von 7~Aeetylamino-2-chlor-4-methyl-1,8-naphthyridin
(F = 242 bis 2430G) gemäß J. Petrow, J..Chem. Sog.,
1407
Herstellung von 78,0 g 7-AnÜnö-2-methQXy-4-methyl-1i8-haphthyridih
(F «= 240°C) durch Umsetzung von 8t,Ö g Natriümmethylät
mit 117,5 g 7-Äcetylaminö-2-chiör-4--niethyl-i,8-näphthyridiri
in 6ÖÖ ecm wasserfreiem Methanol unter Rückfluß
während 8 Stunden.
Herstellung von 20,0 g ö-tänäphthyridiriyl-(7)
] -5, 7-dioxöT-2, Ji 6,7-teträhydrOTM,4 Jdithiiho-[2;3-c]pyrrol
(F etwa 3800C) durch Umsetzung von 13,3 S 7-Amino
2-methoxy-4-methyl-1,8-riaphthyrldin mit 26,6 g 5,6-Dihydro-i,4-dithiin-2,3-dicarborisäureanhydrid
in IÖ5, ecm Diphenylather bei
23Ö bis 24o°G während 3 Stunden, in Anwesenheit von 0,5 ecm
wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 12,0 g 5-Hydröxy-6-['2-fnethoxy-4-methyi-1,8-näphthyridihy>(7)
1-7-0x0-2,3,6,7-tetraiiydro-[ 1,4 ]dit;hiino-[2,3-c]pyrrol
(F etwa 3-9Ö"°G.)" durch Umsetzung von 4,8 g Natriümborhydrid
mit 22,7 g 6-E2-Methoxy-4-methyl-1,8-näphthyr.idinyt(7)J
-5,7^10x0-2,3,6,7-tetrahydro- [ 1,4]dithiino [2,3-c !pyrrol .
in 25O ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend mit
100 ecm wasserfreiem Methanol versetzt, bei einer 300C nicht
' . ■ 409824/1136 .
überschreitenden Temperatur.
Herstellung von 2,1 g Phenylr6-[2-methoxy-4-methyl--1,8- ..-naphthyridiny
l-(7) 1-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4 Jdithiino-[2,3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat
(F = 2500C) durch Umsetzung, .von
2,35 S Phenylchlorformiat mit 1,8 g 5-Hydroxy-6-[2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridinyl--(7) ]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[
1,4]- ; dithiino[2,3-c!pyrrol in 20 ecm wasserfreiem Pyridin bei einer
4o°C nicht überschreitenden Temperatur.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in reiner Form
oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder eines Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand
der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege Oder als Salben
verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In
diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirke»»·
Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie
beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese
Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Ver dünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z.B.
Magnesiumstearät, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann
man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel,
wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl,enthalten»
Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die
Verdünnungsmittel, wie beisöielsweise Netzmittel, Süßstoffe,
geschmacksverbessernde Stoffe oder Aromastoffe, enthalten.
409 82 4/ 1 1 3 6
BADORtGlNAL
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur pärenteralen Verabreichung
können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als'Lösungsmittel öder
Träger kann man Propylenglykol, PoIyäthylengIykol, pflanzliche
öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester,
wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen
können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf
verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines
bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch
Erhitzen. Sie können auch inForm von sterilen festen Zusammensetzungen
hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen ' '
Medium gelöst werden können. ' - :
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Süppositorien,
die außer dem wirksamen Produkt Excipientien, wie
beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die erfindüngsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in der Humantherapie aufgrund ihrer tranquillisierenden, antikonvulsiven,
"könt'rakturlösenden und hypnögeneh Wirkungen verwendbar» .' \ " ' v" "" · ' ' ' ' * : !
In der Humantherapie hängen die Dosen von der-gewünschten Wirkung
und der Behändlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen
20 und 500 mg je Tag für einen Erwachsenen bei oraler Verabreichung."
Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie, die ihm als Funktion
des Alters, des Gewichts und aller anderen dem Patienten eigenen Faktoren am geeignetsten erscheint.
Die folgenden Beispiele'dienen zur weiteren Erläuterung,erfindungsgemäßer
Zusammensetzungen.
.,„..'-^ .,.-.. 409 824/1 136 \
Beisoiel A
Man stellt nach der üblichen Technik Zusammensetzungen mit
mg Wirksubstanz der folgenden Rezeptur her:
mg Wirksubstanz der folgenden Rezeptur her:
6-[5-Chlorpyridyl-(2) ]-5-[4-methyl-piDerazinyl-( 1)-carbonyloxy3-7-oxo-2,3j
6,7-tetrahydro-[1,4]-
dithiino[2,3-c!pyrrol Q,025 g
Stärke 0,090 g
Ausgefällte Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0>005 g
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg
Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
6-[7-Chlor-1,8-naphthyrίdinyl·(2)]-5-[4-methyl-
piperazinyl-(i )-carbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-
tetrahydro-[i,4jdithiino[2,3-c]pyrrol 0,025 g
Stärke . 0,090 g
Ausgefällte Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
409824/1136
Claims (4)
1. Neue [i,4]Dithiino[2,3-c3pyrroiderivate der allgemeinen
Formel
O - CO -
in der A einen Phenyl-, Pyridyl-,. Pyridazinyl-, Chinolyl-{2)-,
-(3)- oder-(4)- oder Na ph thy rid Iny Ire st bedeutet,, wobei diese
Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome oder Reste, die
gleich oder voneinander verschieden sein können, aus der Gruppe
der Halogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,-der
Alkoxyreste mit 1- bis 4 Kohlenstoffatomen, der
Cyanoreste und der Nitrqreste substituiert sein können," R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkehylrest mit
2· bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit :
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl , die
Null oder 1 beträgt, darstellt, sowie deren Additionssalze mit
Säuren. . ■
2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts nach Anspruch 1,
für welches η gleich Null oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel
in der Rdie oben angegebene Bedeutung besitzt und η gleich Null
oder 1 ist, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
4 0 9
N - Δ
O - GO - O - Ar
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen
Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, umsetzt und
gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt. .
3· Verfahren zur Herstellung eines Produkts nach Anspruch 1,
für welches η gleich Null ist, dadurch gekennzeichnet, daß.man
ein 1-Chlorcarbonyl-piperazin der allgemeinen Formel
Cl-CO-N
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines
[i,4]Dithiinol2,3-c]pyrrolderivats der allgemeinen Formel
N - A
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit
einer Säure überführt.
40 9824/1136
' - 39 -
4. In der Therapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem
Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.
A0 9824/11 3B^ * ~/
/ f
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7243054 | 1972-12-04 | ||
| FR7243054A FR2208651A1 (en) | 1972-12-04 | 1972-12-04 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| FR7337402 | 1973-10-19 | ||
| FR7337402A FR2258182A2 (en) | 1973-10-19 | 1973-10-19 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2360362A1 true DE2360362A1 (de) | 1974-06-12 |
| DE2360362B2 DE2360362B2 (de) | 1976-04-08 |
| DE2360362C3 DE2360362C3 (de) | 1976-11-25 |
Family
ID=
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2550111A1 (de) * | 1974-11-07 | 1976-05-13 | Rhone Poulenc Ind | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen |
| FR2290208A1 (fr) * | 1974-11-07 | 1976-06-04 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'oxathiinno(1,4)(2,3-c)pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2322602A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'oxathiinno- et du dithiinnopyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO2003004480A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
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| DE2550111A1 (de) * | 1974-11-07 | 1976-05-13 | Rhone Poulenc Ind | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen |
| FR2290208A1 (fr) * | 1974-11-07 | 1976-06-04 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'oxathiinno(1,4)(2,3-c)pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2322602A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'oxathiinno- et du dithiinnopyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO2003004480A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |