DE2360362B2 - 5 hydroxy -7-oxo-2,3,6,7tetrahydro -1,4-dithiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrolderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

5 hydroxy -7-oxo-2,3,6,7tetrahydro -1,4-dithiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrolderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2360362B2
DE2360362B2 DE19732360362 DE2360362A DE2360362B2 DE 2360362 B2 DE2360362 B2 DE 2360362B2 DE 19732360362 DE19732360362 DE 19732360362 DE 2360362 A DE2360362 A DE 2360362A DE 2360362 B2 DE2360362 B2 DE 2360362B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydro
dithiino
oxo
pyrrole
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19732360362
Other languages
English (en)
Other versions
DE2360362C3 (de
DE2360362A1 (de
Inventor
Claude Brunoy Essonne; Leger Andre Paris; Messer Mayer Naoum Bievres Essonne; Jeanmart (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7243054A external-priority patent/FR2208651A1/fr
Priority claimed from FR7337402A external-priority patent/FR2258182A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
Publication of DE2360362A1 publication Critical patent/DE2360362A1/de
Publication of DE2360362B2 publication Critical patent/DE2360362B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2360362C3 publication Critical patent/DE2360362C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Coloring (AREA)

Description

N--R
Ij N-R
Ο —CO—N
N-R1
' \
(O)n
in der R die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und aegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überfuhrt.
4 Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.
in der R einen Phenyl-, Pyridyl-(2)-, Pyridazinyl-(3k Chinolyi-(2|- oder Naphihyridinyl-(2)-Re3t bc-, deutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Chloratom, einen Q-Ct-Alkylrest, einen C1-Q-Alkoxyrest, einen Cyanorest oder Nitrorest substituiert sein können, R1 einen Q-Q-Alkylrest, einen C2-Q-Alkenylrest oder einen Hydroxy-C,-C4-alkylrest bedeutet und η eine ganze Zahl, die 0 oder 1 beträgt, darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, für welche η gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Piperazin der allgemeinen Formel
Die Erfindunii betrifft neue 5-Hyuroxy-7-oxo-2.3.6.7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrroldenvate der allgemeinen Formel
■ X
N—R
O-CO-N
N-R1
' \ (O)n
HN
N-R1
(O)„
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen, die diese enthalten
In der allgemeinen Formel i bedeutet R einen Phenyl-, Pyridyl-(2K Pyridazinyl-(3)-, Chinolyl-(2)- oder Naphthyridin-(2)-yl-Rest, wobei diese Reste
η gleich 0 oder 1 ist. mit einem gemischten Car- 40 gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder vonbonat der allgemeinen Formel einander verschiedene Halogenatome, CrC4-AIkyl-
reste, CfQ-Alkoxyreste, Cyanoreste oder Nitroreste substituiert sein können, R1 bedeutet einen C1-C4-A'kylrcst. einen C2-C4-Alkenylrest oder einen Hydroxy-C,-C4-aIkyIrest, und η stellt eine ganze Zahl.
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt und
N -R
O--CO- O Ar
y,4
die O oder 1 ist, dar.
Erfindungsgemiiß können die Produkte der allgemeinen Formel I. für welche η O oder 1 ist, durch Umsetzung eines Piperazins der allccmeinen Formel
50
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen Phenylrest. der gegebenenfalls durch ein^n C1-C4-Al^yIrP":! substituiert sein kann, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Saure überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, für welche η gleich 0 ist. dadurch gekennzeichnet, daß man in ?,n sich bekannter Weise ein I-Chlorcarbonyl-pipcrazin der aligemeinen Formel
HN
N-R1
' \ (O)„
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt und η O oder 1 ist. mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
CI -CO N N-R1
Il
Κ
(III)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkali-I
O-CO-O-Ar
in der R die angegebenen Bedeutungen besitzt und Ar
einen Phenylresl, der gegebenenfalls durch einen Γ -C -Alkylrcsl substituiert sein kann, darstellt, hergestellt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50' C.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Umsetzung eines I-Chlorcarbonylpiperazins der allgemeinen Formel
Cl-CO-N
—R1
(VIII)
der
CI-CO-()—Ar
(IV)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem [l,4]Dithiino[2,3-c]pyrrolderivat der allgemeinen Formel
("X N-R
(V)
OH
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organitchen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels oder in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin. vorgenommen.
Das [l,4]Dithiino[2,3-c]pyrro!denval der allgemeinen Formel V kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
(VI)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reduktion mittels eines Alkali borhydride in wäßrig-organischer oder organischer Lösung durchgeführt.
Das Imid der allgemeinen Formel Vl kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H7N R
(VII)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit s^^|6-Dihydro-I,4-dithiin-2,3-dicarbonsaurcanhydridcriljjlSaUen werden.
fjglpCJni allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Er-ίξ§ΐ|ί!ζεη in einem organischen Lösungsmittel, wie bei- ^ÄpielsW'Sisc Äthanol oder Diphenylether.
^fen-is 5,6-Dihydro- l,4-dithiin-2.3-dicarbonsäure- ^Rlnhydrid kann nach der von H. R. Schweizer, Ijtijielv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969). beschriebenen Pfllpihodc hergestellt werden.
«β? Erfindungsgemäß können die Produkte der allgefflSlieinen Formel I, für welche /1 gleich 0 isi. durch in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Produkts der allgemeinen Formel V erhalten
10 werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, be· einer Temperatur unterhalb 50 C vorgenommen.
L";e neuen Produkte der allgemeinen Formell können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation
?" derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel vei wendet man beispielsweise Alkohole. Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemaßen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze haben sich besonders wirksam als Tranquilizer, Aiticonvulsiva, kontrakturlösende Mittel und hypnogene Mittel erwiesen.
Beim Tier (Maus) haben sie sich als wirksam bei Dosen zwischen 5 und 100 mgykg ρ. ο, insbesondere in den folgenden Tests, erwiesen:
Kampfmausmethode nach einer Technik, die derjenigen von Ted esc hi u. Mitarb. (J. Pharmacol., 125, 28 [1959]) ähnlich ist, Konvulsion mit Pentetrazoi nach einer lechnik, die derjenigen von Everett und Richards (J. Pharmacol., 81, 402 [1944]) ähnlich ist. Supramaximaler Elektroschock nach der Technik von S w in yard u. Mitarb. (J Pharmacol. 106. 319|19521).
Ei wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt :
1. Kiimpfmaus-Melhode mit Elektroschock
Männliche Mause, weiche jeweils zu zweit aul eine metallische Unterlage gesetzt wurden und in regelmäßigen Intervallen einen Elektroschock erhielten, richten sich auf ihre Hinterpfoten auf und kämpfen miteinander in einem Zeitraum von 20 bis 60 Sekunden; man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DA50), welche I1Z2 Stunden nach der oralen Verabreichung dieses aggressive Verhalten bei 50% der Mäusepaare unterdrückt. Man verwendet 5 Mäusepaare je Dosis und 3 bis 4 Dosen je Produkt.
40
45
55
2. Elektrische Konvulsionen: Supramaximalcr Elektroschock
Das Kriterium des Schutzes ist die Unterdrückung der tonischen Verrenkung der Hinterpfoten, weiche
durch supramaximalen Elektroschock bei der Maus hervorgerufen wurde (Okular-Elektroden — 50 mA
1I10 Sekunden), durch das untersuchte Produkt. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die vorbeugend oral verabreicht beim Höhepunkt des Effektes die tonische Komponente der Krise bei 50% der Tiere unwirksam macht.
3. Chemische Konvulsionen mit Pentetrazol
Man verwendet Mäuse von 18 bis 22 g Gewicht, to Die Mäuse erhalten alle subkutan die fixe Dosis von 150 mg/kg Pentetrazol (einmalige Dosis, enthalten in 25 ml Lösung je Kilogramm Maus). Die zu untersuchenden Produkte werden ·-■*' I1I2 Stunden vor der Pentetrazoigabe vurabreit*:' wobei die einmaligen Dosen in einem Voluincii von 25 ml je Kilogramm Maus enthalte·" sind. Man verwendet 5 Mäuse je Dosis und 3 «. </sen je Produkt.
Nach der Injektor/ αεε Pentetrazols werden die Mäuse in einen Käfig z, ^eben, der in 15 Abteile von 13 cm Seitenlänge derart abgeteilt ist, daß jede Maus während der gesamten Dauer der Beobachtung isoliert bleibt. Diese Käfige werden mit einer transparenten Rhodoid-Platte bedeckt. Alle Kontrolliere, welche mit einer Dosis von 150 mg/kg Pentetrazol subkutan 2;, behandelt waren, zeigen in weniger als 15 Minuten mehr oder weniger heftige Konvulsionen, welche rasch tödlich wirken. Die Mäuse werden während 30 Minuten nach der Injektion des Pentetrazols beobachtet. Man betrachtet jede Maus als gegen Konvulsionen geschützt, welche in diesem Intervall von 30 Minuten keine Konvulsionen zeigt. Die DA50 eines Produkts ist diejenige Dosis, welche die durch Pentetrazol hervorgerufenen Konvulsionen bei 50% der Tiere unterdrückt.
4. Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50), welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zu- «ammengestellt.
Λ. Toxizität
Nr des BeIM"'1''
Nr des Beispiels
18 19 20 21 22 23 25 Vergleichsverbindung
B. Supramaximaler Elektroschock
Nr des Beispiels
Akute Toxi/iUil IM; Dl.,„ Imj; kü p.o
atoxisch 10000 atoxisch 900
atoxisch atoxisch atoxisch atoxisch 1180
Supratm Elektroschock
(Maus ι
DA,,, img/ki· p.o.l
1 40
2 120 5 21 8 68
11 23
12 75
13 75
14 60
16 über
18 24
20 30
21 75 25 90 Vergleichsverbindung 125
C. Konvulsionen mit Pentetrazol
Nr des Beispiel·. 45 1 Ko.ι1 iilsioncn nut All 22,5
2 Pemc.ra/t>! !.Maus 150
3 DA,,, lmj!'kt! p.o.)
50 5
Akute Toxi/iUil iMausi 6 14
Dl-,,, (nif; ksj pn.) h 75
η 83
>900 SS " 7,5
^900 12 36
S 900 13 15
!itnviEi-h Q(Y) 14 > i00
aloxisch 900 , 15 6
-· f)(X> no
16		 37
-■ 900 18 104
JUO bis 90Ü 20 30
300 bis 900 21 65
atuxisch 900 "5 23 20
atoxisch 900 25 3
>900 Vergleichs verbindung 11
atoxisch 900 15
atoxisch 900
aloxisch 900
atoxisch 900
D. Elektroschock-Kampftcst
Nr. des Beispiels DA,,, imi! kj! p.o.i
I 11,5
2 20
3 90
5 17
6 33
7 37.5
H 8.5
9 50
10 50
11 13.5
12 27
13 50
14 26
16 60
17 >50
18 8.1
20 17
21 5«
23 £50
25 35
Vcirßlcichsverhindunn 100
20
Als Vcrgleichsverbindung wurde der sehr bekannte Tranquilizer Meprobamat verwendet. Aus den obigen Tabellen geht die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor.
Von ganz besonderem Interesse sind die P >duktc der allgemeinen Formel 1, Tür welche R einen Phenyl-, Pyridyl-(2k Pyridazinyl-(3)-. Chinolyl-(2)-. 1,8-Naphthyridinyl-(2)-Rest, der gegebenenfalls durch ein Chloratom oder einen CpC^-Alkylrest. einen C1-C4-Alkoxyrest. einen Cyanorest oder einen Nitrorest substituiert sein kann, bedeutet, R1 einen Methylrest darstellt und ;i gleich 0 oder 1 ist
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den GebraucHsdosen nichltoxischen Salzen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionsalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride. Sulfate. Nitrate. Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate. Succinate. Benzoate. Fumarate. Maleate, Tartrate, Theophyllinacc.ate. Salicylate, Phenolphthalinate. Methylen-bis-,.-oxynaphoatc) oder von Substitutionsderivaten dieser ^ Sauren nennen.
Da- folgenden Beispiele dienen zur weiteren I rdcr irfindunu.
Bnspicl I
.»si.nt von IM» μ 6-[4-Chlorpyridyl-(2)J-> ..'x.. : V(-..'7-U-trah\dro-| 1.4]dithnno| 2.3-c]-1 μ. km' v-assenreiem Tetrahydrofuran wird .-»> Wi i-tvAj IU bis I^ C Mit 1.44 μ Natrium-■ h.i'iiii·!! D.-nn sct/i man bei ς C cmc <>< .14.1! h!nr,arb.>n\l-4-mcthvlpipcra/in Λ ,,,,-[1'.Mi-Ii' I .trahvdrntur.in zu Das , c ν ,i.t ι μiimlt ι· *·>·■ * < L'i-iiihrl
I 1··.. I
Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand in 450 cm3 Äther gelöst. Die Ätherlösung wird rasch zweimal mit insgesamt 500 cm3 einer eiskalten wäßrigen 1 n-McthansulfonsäurelÖsung extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden durch Zugabe von 100 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit 250 cm3 Methylenchlorid und dann mit 300 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden fünfmal mit insgesamt 250 crr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 0.1 g Pflanzenkohle behandelt und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (18.0 g. F. 170 C) werden in 225 cm3 siedendem Äthanol gelöst. Nach Filtrieren der siedenden Lösung und ansehließendem dreistündicen Abkühlen bei 2 C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, dreimal mit insgesamt 45 cm3 eiskaltem ."Ulianol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 15,6 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-f4-mcthylpiperazinyl-(l)-carbonyloxy]-7 - 0x0 - 2,3.6.7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[ 2.3 - c]pyrrol vom F. 180 C.
Das als Ausgangssubslanz verwendete 6-[ 5-ChlorpyridyI-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2,3.6,7-tetrahydro-r 1.4]-dithiino[2..~ c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5.6-Dihydro-1.4-dithiir.-2,3-dicarbonsäureanhydrid (F. 113 C) nach H.R.Schweizer, HeIv. Chim. AcIa. 52. 2229 (1969V
Herstellung von 51,0 g 6-[5-Chlorpyndyl-(2)]-5.7-dioxo - 2,3.6.7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 205' C) durch Umsetzung von 24.0 g 2-Arrino-5-chlorpyridin mit 35.1 g 5.6-Dihydro-l,4-dilhiin-2.3-dicarbonsäureanhydrid in Diphenyläther bei 200' C in Anwesenheit von 1 cm1 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 49.8 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2.3.6.7-tetrahydro-[ 1.4]dithiir.o[ 2.3-c]-pyrrol (F. 200 C) durch Umsetzung von 6,9 g Kaliumborhydrid mit 5LOg 6-[5-ChlorpyridyI-(2)]-5.7-dioxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - f 1,4]dithiino[2,3 -c] -pyrrol in wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 20 C.
B e i s ρ i e ! 2
hine Lösung von 6.0 g 5-Hydroxy-7-oxo-6-[pyridyl-(2)]-2.3.6.7-tctrahydro-[L4]dithiino[2.3-cJpyrrol in 60 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 17 Minuten bei etwa 5 bis 10 C mit 0.64 g Natriumhydrid behandelt. Dann setzt man bei 5 C eine Lösung von 11.0 g 1 - Chlorcarbonyl - 4 - methylpiperazin in 80 crn3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 5 C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand in 3(K) cm' Äther gelöst DieÄthcrlösung wird dreimal mit insgesamt 450 cm' 1 n-Natronlaugc und dann dreimal mit insgesamt 300 cm1 destilliertem Wasser gewaschen, mit 0.1 g Pfianzenkohle behandelt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand (7,6 g. F 145 C) wird in 20 cm siedendem Äthanol gelöst. Nach zweistündigem Abkühlen bei 2 C werden die gebildeten kristalle ahliltrieu. zweimal mit insgesamt 12 cm1 eiskaltem Äthanol tcwusthcn und unter vermindertem Druck (20 mm Ιίμι getrocknet. Man erhall so 3.9 >j * -14- Mclhvlpipcra/invl-ll i-carr»onylo\y |-7-0x0-6-
609 515 502
[pyridyI-(2)J-2,3,6,7-lcirahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]-pyrrol vom F. 150° C
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-7 - oxo - 6 - [pyridyl - (2)] - 2.3,6,7 - tetrahydro - [ 1 A]Oithiino[2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden;
'•ferstellung von 92,0 g 5,7-Dioxo-6-[pyridyl-(2)]-2,3,6,7 - tetrahydro * [l,4]dithiino[2,3 -c]pyrrol (F. 2109C) durch Umsetzung von 37,6 g 2-Aminopyridin mit 75.Og 5.6-Dihydro-I,4-dithiin-?..3-dicarbonsäureanhydrid in Diphenylether bei 200 C in Anwesenheit von 0,7 cmJ wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 67,0 g 5-Hydroxy-7-oxo-6-[pyndyl-(2)]-2,3,6.7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 160 C) durch Umsetzung von 14.3 g Kaliumborhydrid mit 92.0 g 5,7-Dioxo-6-[p>ridyl-(2)]-2.3.6.7-tetrahydro-[ l,4]dithiino[2,3 - cjpyrrol in wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 20 C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 8.9 g 5-Hydroxy-6-[6-mcthoxypyrida/inyl - (3)] - 7 - oxo - 2.3.6,7 - tetrahydro - [ 1.4]dithiino[2,3-c]pyrrol in 90 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 30 Minuten bei etwa 15 bis 20 C mit 0,87 g Natriumhydrid behandelt. Man setzt dann bei 5 C eine Lösung von 19.5 g 1-ChIorcarbonyI-4-methylpiperazin in 120 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 5' C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels tnter vermindertem Druck (20 mm Hg} wird der Rückstand in 150 cm3 eiskalter wäßriger 1 n-Methan- »ulfonsäurelösung aufgenommen. Die saure Lösung wird rasch zweimal mit insgesamt 100 cm3 Äther gewaschen und dann durch Zugabe von 25 cm3 I0n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich ab- »cheidende öl wird dreimal mit insgesamt 300 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit insgesamt 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (8,7 g. F. 196 bis 198 C) werden in 300 cm3 siedendem Äthanol gelöst. Nach Filtrieren der siedenden Lösung und anschließendem dreistündigen Abkühlen bei 2 C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, dreimal mit insgesamt 45 cm' eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 7,7 g 6-[6- Methoxy -pyridazinyl -(3)] -5- [4-methyl-piperaziny 1 -(D- carbonyloxy ] - 7 - oxo - 2.3.6.7 - tetrahydro-[1.4Jdithiino[2.3-c]pyiroI vom F. 200 C.
Das als Ausgangssubslanz verwendete 5-Hvdroxy-6 - [6 - methoxypyridazinyl - (3)J - 7 - oxo - 2,3.6.7 - tctrahydro-[1.4]dithiino[2.3-cjpyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 16.Ge 5.7-Dioxo-6-[6-methoxypyrida/inyl - (3) J - 2.3.6.7 - tetrahydro - [ 1.4]dithiinof2.3-c]pyrrol (F. 173 C) durch Umsetzung von 12.5 g 3-Amino-6-methoxy-pyridazin mit 18.8g 5.6-Dihydro - 1.4 - dithiin - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in Diphenyläther b^i 200 C in Anwesenheit von 0.5 cm3 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 12.1 g 5-Hydroxy-6-[6-methoxypyridazinyl - (3)] - 7 - oxo - 2.3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dilhiino[2.3-c]pyrrol (F. 206 bis 208 C) durch Umsetzung von 2,25 g Kaliumborhydrid mit 16,0 g 5,7-Dioxo-6-[6-methoxy-pyridazinyl-(3)]-2,3.6.7-tetrahydro- |l,4Jdithiino[2.3-c]pyrrol in wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 20 C.
Beispiel 4
Eine Suspension von 18,5 g 5-Hydroxy-7-oxo-6-phenyl - 2,3,6,7 - tetrahydro- [ 1,4]di thiino[2,3 - cjpyrrol
in 100 cm' wasserfreiem Toluol wird 10 Minuten bei 20 bis 3O0C mit 35 cm3 einer methanoiischen 2,2n-Natriumrnethylatlösung behandelt. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur unter oder gleich 300C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein-
ίο gedampft. Der Rückstand wird in 200 cm' wasserfreiem Toluol gelöst und 5 Stunden bei 5 C mit einer Lösung von 28.5g l-Chlorcarbonyl^-mcthyl-pipcra/in in 100 cm1 wasserfreiem Toluol behandelt. Die Toluollösung wird mit 200 cm' I η-Natronlauge und
100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei einer Temperatur unter oder gleich 50" C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (30.0 g) wird mit 180 cmJ Isopropylather bc-
handelt Nach Dekantieren des Lösungsmittels wird die zurückbleibende Schmiere in 60 cm' siedendem Äthanol gelöst. Nach zweistündigem Abkühlen bei 2 C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10 cm3 eiskaltem Äthanol ge-
waschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,2 g 5-[4-MethyI-piperazi-
nyI-(l)-carbonyloxy]-7-oxo-6-phenyl-2.3.6.7-tetra-
hydro-f 1.4]dithiino[2,3-c]pyrrol vom F. 140bis 142 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-
7 - oxo - 6 - phenyl - 2,3.6,7 - tetrahydro - f 1.4 Jdithiino-U3-]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5,7-Dioxo-6-phenyl-2A6.7-telrahydro-[j,4]dithiino[2,3-cjpyrro! (F. 184 Cl nach
'" (1969 W C' l C r" HclV' Chim· Ac1a· 5~ 2233 Herstellung von 94,2 g 5-Hydroxy-7-oxo-*-Phen}l-
2.3 6 7 - tetrahydro - [1.4]dithiino[2,3 - c]pyrroI(F.
IjJ h Umsctzung von 15.0 a Kaliumbor-
hydr.d mit 97.7 g SJ-Dioxo-ö-phenyl-Z.V.J-tetrahydro-μ 4Jd.thuno[2,3-cjpyrrol in wasserfreiem Methanol bcj einer Temperatur von etwa 20 C.
Beispiel 5
Man arbeitet wie im Beispiel 2. geht jedoch von 14.Ug 5-Hydroxy-6-[5-methyI-pyridyl-(2)]-7-oxo-23,6.7 - tetrahydro - [ 1,4]dilhiino[ 2.3 - c]pyrrol. 1.45 g Nanumhydnd und 16,25 g l-ChJorcarbonyl-4-methyl-piperazm in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydro-
furan aus wobe. man 6 Stunden bei 5 C hält, und erhalt so 13.1 g S-KMcthyl-pnpcrazinyl-UKarbonv!- oxy]-6-[D-methyl-pyridyl-(2)]-7-oxo-2.3.6.7-tetrahydro - [I.4]dithiino[2.3 - cjpyrrol vom F. 169 bis 170 C nach Umkristallisation aus Äthanol.
ss ims als AusganRssubsianz verwendete 5-Hvdroxyn" Li ι ""WPyndyl - (2)J - 7 - oxo - 2,3.6.7 - tctrahydro-[I.4]diih„no[2.3-cjpyrrol kann auf foluende Weise hergestellt werden:
* Γ,ΗΗ.°Γηπ'υηΛ VOn 4IJS 5.7-D.oxo-6-[5-methy!-pv-Pyrrol (K 2M)C) durch Umsetzung von 21.6 a y!idi i 376 " 56nihd
mit 37-6 K" 5.6-nihydro-Ö'
hy!Pyridin mit 37-6 K 5.6-nihydro In-2,3-dicarbonsäureanhydrid in lOÖcnr Diphenyläther bei 200 C während 2 Stunden in An-Wesenheit von 0.5 cm3 wasserfreier Essiesäure.
ridvM2?i 7g VOn 2^5S 5-Hydroxy-6-[5-methyl-pyndyl - (2)] - 7 - oxo - 2„>.6.7 - tetrahydro - [ I,4]dithiino-12.3-cJpyrroI (F. 198 bis 200 C) durch Umsetzung
von 4,3 g Kaliumborhydrid mit 27,8 g 5,7-Dioxo-6-[5-methyl-pyridyl-(2)]-2,3,6J-tctrahydro-L 1,4JcIithiino[2,3-c]pyrro! in 350 cm3 wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25" C.
Beispiel 6
Man arbeitet vie im Beispiel 1, jedoch ausgehend von 20,2 g5-Hydroxy-6-[5-nitropyridyl-(2)]-7-oxo-2,3. 6,7-letrahydro-[l,4]dithnno[2,3-c]pyrrol, 1,85 g Natriumhydrid und 21,2 g l-Chlorcarbonyl-4-mcthylpiperazin in 300 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, während 4 Stunden bei 5 C und erhält so 11.Oy 5-[4-Methyl-piperazinyl-( 1 )-carbonyloxy]-6-[ 5-niiropyridy 1 - (2)] - 7 - oxo- 2,3.6,7 - tetrahydro- [ 1,4]dithiino-[2,3-]pyrrol vom F. 245 C nach Umkristallisation aus einem Gemisch Dimethylformamid-Äthanol (1:1 Volumina).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydrox>6-[5-nitropyridyI-(2)]-7-oxo-2.3,6,7-tetrahydro-[ 1.4 ]-dithiino[2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-5-nitro-pyridin (F. 186 bis 188' C) nach W. T. C a 1 d w e 11 und E. C K ο r nf e 1 d, J. Am. Chcm. Soc, 64, 1695 (1942).
Herstellung von 10,9 g 5,7-Dioxo-6-[5-nitro-pyridyl-(2)]-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 288 C) durch Umsetzung von 13.9 g 2-Amino-5-nitropyridin mit 18,8 g 5,6-Dihydro-1.4-dithiin-2.3-dicarbonsäureanhydrid in 50 cm3 Diphenylether bei 190 C während einer halben Stunde in Anwesenheit von 0,4 cm3 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 28.4 g 5-Hydroxy-6-[5-nitropyridyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tctrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]- pyrrol (F. 280 C) durch Umsetzung von 18.6 g Kaliumborhydrid mit 36.0 g5,7-Dioxo-6-[5-nilropyridyl-(2)] - 2,3,6.7 - tetrahydro- [ 1,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol in 1000 cm3 wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30° C.
Beispiel 7
Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 14,6 g 6-[5-Cyanopyridyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2.3.6.7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol. 1,45 g Natriumhydrid und 16,25 g l-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran unter 6stündigem Halten bei 5° C und erhält so 6,7 g 6-[5-Cyano-pyridyl-(2)]-5-[4-methyl-piperazinyl-(l)-carbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4] dithiino[2,3-c]-pyrrol vom F. 2200C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[5-Cyanopyridyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetr <hydro-[ 1,4]-dithiino[2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-5-cyano-pyridin (F. 164 C) nach P. Z. Gregory u. Mitarb.. J. C'hem. Soc. (1947), 87.
Herstellung von 49,6 g 6-[5-Cyano-pyridyl-(2)]-5.7-dioxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[2.3 - c]pyrrol (F. 278° C) durch Umsetzung von 32,0 g 2-Amino-5-cyano-pyridin mit 50,5 g 5,6-Dihydro-l ,4-dithün-2.3-dicarbonsäureanhydrid in 150 cm3 Diphenyläther bei 200U C während 2 Stunden in Anwesenheit v^n 0,5 cm3 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 35,0 g 6-[5-Cyano-pyridyl-(2)]-5-h;;■■:!: -xy-T - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [l,4]dithiino-' - ---'.!pyrrol (F. 236° C) durch Umsetzung von 6,6 g ¥ -ii:u:T:--.->rhydrid mit 43,5 g 6-[5-Cyanopyridyl-(2)]-5,7 - dioxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ l,4]dilhiino[2,3 - c]-pyrrol in 450<,sn3 wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25° C.
Beispiels
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht jedoch von 15,5 g 5-Hydroxy-6 (3-riitrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol, 1,45 g Natriumhydrid und 24,3 g l-Chlorcarbonyl-4-methyl-
piperazin in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran aus. wobei man 3 Stunden bei 50C halt, und erhält so 12.9 g 5-[4-Methyl-pipcrazinyl-(l)-carbonyloxy]-6-(3 - nitrophenyl) - 7 - oxo - 2,3.6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiini)[2,3-c]pyrrol vom F. 180 C nach Umkristallisation aus Äthylacetat.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydiuxy-6-(3-nitrophenyl)-7-oxo-2.3,6,7-tetrahydro-[1.4)dithiino[2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 6-(3-Nitrophenyl)-5,7-dioxo-2.3,6,7-tetrahydro-tMl-dhhiinoC^-clpyrroKF. 214"C) nach H.R.Schweizer, HeIv. Chem Acta, 52, 2233 (1969).
Herstellung von 55,5 g5-Hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-7 - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ l,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol (F. 220 C) durch Umsetzung von 11,0g Kaliumborhydrid mit 68,0 g 6-(3-Nitrophenyl)-5,7-dioxo-2,3, 6,7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol in 800 cm3 wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 C.
Beispiel 9
Durch Arbeiten wie im Beispiel 1. ausgehend von 15,0 g 6-(3-C'hlorphenyl)-5-hydroxy 6-oxo-2.3.6.7-tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol, 1,32 g Natriumhydrid und 12,5 g l-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran während 1' 2 Stunden bei 5 C erhält man 8,9 g o-p-ChlorphenyD-S-I/l-methyl-piperazinyl-Uhcarbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithiino- [2,3-c]pyrroI vom F. 140° C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropyläther (1:1. Volumina).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-(3-Chlor· phenyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1.4]-dithiino[2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 39,1 g 6-(3-ChIorphenyl)-5,7-dioxo-2,3.6,7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol (F.
I60'C) durch Umsetzung von 19,7 g 3-Chloranilin mit 28,2 g S^-Dihydro-l^dithün^^-dicarbonsäureanhydrid in 225 cm3 wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß während 6 Stunden in Anwesenheit von 0.45 cm3 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 23,Og 6-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy - 7 - oxo - 2,3,6.7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3 - c]-pyrrol (F. 172' C) durch Umsetzung von 3,6 g Kaliumborhydrid mit 26.0 g 6-(3-C'hlorphenyl)-5.7-dioxo-2.3.6,7 - tetrahydro -~[l,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol in
250 cm3 wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25' C.
Beispiel 10
Man arbeitet wie im Beispiel 1. jedoch ausgehend von 18,0 g 6 - (4 - Chlorphenyl) - 5 - hydroxy - 7 - oxo-2.3,6,7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol, !,6 g
Natriumhydrid und 15.0 g l-Chlorcarbonyl-4-methyl·
piperazin in 240 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran,
wobei man eine halbe Stunde bei 5" C hält, und erhält so 17,1 g 6-(4-Chlorphcnyl)-5-(4-mcthyl-pipcra7inyl-(I)-carbonyloxy] -7 -oxo -2,3,6.7 -tetrahydj o- fl,4]dithiino[2,3-c]pyrrol vom F. 1780C nach Umkristalli sation aus Acetonitril.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-(4-Chlorphenyl)-5-hydrbxy-7-oxö-2,3,6,7-tetrahydfö-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt Werden:
■'■■•Herstellung von 6-(4-Chlorphen/l)-5.7-dibxoi2.3.6.7-tetrahydro - f l,4]dithiino[2,3 - cjpyrrol (F. 180 C) nach H R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta, 52, 2233 (1969).
Herstellung von 24,5 g 6-(4-ChIorphenyl)-5-hyciroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4]dithiino[2,3-cjpyrrol (F. 198 C) durch Umsetzung von 4,0 g Kaliumborhydrid mit 30.0 g 6-(4-ChIorphenyl)-5.7-dioxo-2.3,6.7-tetrahvdro - [1.4]dithiino[2,3 - c]pyrrol in 300 cm3 wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 2^C.
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 1,35 g Natriumhydrid in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man innerhalb von einer halben Stunde bei 15 bis 20 C 9,0 g 6 - f 7 - Chlorchinolyl - (2)] - 5 - hydroxy - 7 - oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol zu. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid verdünnt. M?n setzt erneut innerhalb von einer halben Stunde bei 15 C 9.0 g 6-[7-Chlorchino'yl - (2)] - 5 - hydroxy - 7 - oxo - 2,3,6.7 -tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol ι nd dann bei 5 C 25.0 g 1-ChlorcarbonyI-4-methyl-piperazin in Lösung in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 5 C gerührt. Nach Verdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm3 Wasser behandelt. Die gebildete schmierige Ausfällung wird abfiltriert und in 350 cm3 eiskalter wäßriger 2n-MethansulfonsäureIösung aufgenommen. Die eiskalte saure wäßrige Lösung wird filtriert und dann durch Zugabe von 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 600 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 450 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1,0 g Entfärbungskohle behandelt und eingedampft. Der erhaltene teilweise kristallisierte Rückstand (13,3 g) wird in 170 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach zweistündigem Abkühlen bei 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt cm3 eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,9 μ 6-[7-OiIorchinoly!-(2)]-5-[4-melhylpiperazinyl -(I)- carbonyloxy] - 7 - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol vom F. 192 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[7-(hlorchinolyl - (2)] - 5 - hydroxy - 7 - oxo - 2,3,6,7 - ietrahydro-[i,4]dithiinoL2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2,7-DichIorchinoiin nach R. E. L u t ζ u. Mitarb.. J. Amcr. ("hem Soc, 68 1322(1946).
Herstellung von 10 g 2-Amino-7-chlorchinohn (F. 175 C) durch Erhitzen eines Gemisches von 36,7 g 2,7-DichIorchinolin und 700 cm3 16n-Ammonial: im Autoklav bei 125 C während 25 Stunden.
Herstellung von 5.6 g 6-[7-Chlorchinolyl-(2)l-5 7-
m°*?a£?'J " tetrahydro - P .4]dithiino[2,3 - clpyrrol (F. 250 C) durch Umsetzung von 3,6 g 2-Amino-7-chlorchinolm mit 3,8 g 5,6 Dihydro-l,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 10 cm3 Dfphenyläther bei 200 C während 45 Minuten in Anwesenheit von 0,05 cm" wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 5,3g o-^-Chlorchinolyi-i^l-S-hydroxy - 7 - oxo - 2;3,6,7 - tetrahydro - [l,4]dithiirto-
,o [2.3-clpyrrol (F. 222°C) durch Umsetzung von 0.65 u Kahumborhydrid mit 5,6 g 6-[7-Chlorchinolyl-(2)f- \7 - dioxo - 2.3,6.7 - tetrahydro - [ I,*jdithiino[2.3 - cjpyrrol in 60 cm3 vv-asserfreiem Methanol bei einer Icmperatur von etwa 25" C.
Beispiel 12
Fine Suspension von 1,11g Natriumhydrid in 120 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 20 Minuten bei etwa 10 bis 15 C mit 11,6 g 6-rs-Chlor-
20 ?Ϊλ1& :{2Ώ ~5 - hydroxy ■7 -oxo -2'3-6-7 - tetrahydro-Ll.4]dithiino|2,3-c]pyrrol behandelt. Dann setzt man pei 5 c eine Lösung von 20,4 g l-Chlorcarbonyl-4-atnylpiperazm in 160 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei
3 <- gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand in 400 cm3 Äther gelöst. Die ätherische Losung wird zweimal mit insgesamt 300 cm1 eis-Kalter 1 η-Natronlauge und dreimal mit insgesamt
'° π ρ"! destllliertem Wasser gewaschen, mit 0,2 u Entfarbiingskohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (13.8 g. F. 140° C) wird in 25 cm3 siedendem Äthanol gelöst. Nach dreistündigem Abkühlen oci
υ λ L werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt Tj cm3 eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhall so 4.9 g 6-f 5-Chlorpyridyl-[2)|- T IL4 - athyl - piperazinyl -(I)- carbonyloxy] - 7 - oxop'3·6^7: tetrahydro - [ l,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol vom
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[5-Chlor-
'Xr "u'2lJ'5" h-vdroxy -7 - oxo - 2,3.6,7 - tclrahydro-L',4Jdi_thiino[2,3-c]pyrrol kann wie im Beispiel 1
beschrieoen hergestellt werden.
Das l-ChlorcarbonyM-äthyl-piperazin kam. durch Einwirkung von 58,4 g Phosgen auf 40,0 g 1-Äthylpiperazin in 700 cm3 Toluol bei 0 bis 5° C hergestellt ?™· Nach Isolierung des Dihydrochlorids (F.
so Z4U C) wird die Base durch übliche Mittel in Freiheil gesetzt und destilliert. Man erhält 25.7 g 1-Chlnrcarbonyl-4-äthylpiperazin (Kp.o 2: 87' C) '
Beispiel 13
on 'τ Gcmisch aus '0,0 g Phcnyl-6-[5-Chlorpvndvl-U)l-7-oxo-2,3.6.7-lctrahydro-[ l.4|dithiino[ 2.3-c]-pyrrolyi-(5).carhonal und 6J g Msopropyl-piperazin in IUU cm wasserfreiem Acetonitril wird 20 Stunden oei einer Temperatur von etwa 25 C eerühri. Das
Reaktionsgemisch wird filtriert und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft Der Rückstand wird in 250 cm3 Methylcnchlorid gelöst 11 . nr^lr'lschc Losung wird zweimal mn insgesamt ICi) cnr 1 n-Natronlauge und einmal mil 80 cm'
dcstiHiertem Wasser gewaschen und dann einecdampii «-er Ruckstand wird in 200 cm' einer eiskalten wal*· rigen 0.5 n-Mcthansulfonsäurclösunggelöst. Die s.iurc wdürigc Losung wird zweimal mit insgesamt HH) uu
Äther gewaschen und dann durch Zugabe von IQn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öi wird zweimal mit insgesamt 240 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 240 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (10,3 g. F. 130 bis 135 C) werden in 26 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach Filtrieren der siedenden Lösung und anschließendem zweistündigem Abkühlen bei 2° C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert. zweimal mit insgesamt 15 an3 eiskaltem Acetonitri gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,9 g 6-[5-ChIorpyridyl-(2)]-5-[4-isopropylpiperazinyl-( 1) - rarbonyloxy ] - 7 - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro-[1.4]dithimo[2,3-c]pyrrol vom F. 156 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Phenyl-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]-dithiino[2.3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat kann durch Umsetzung von 3,4 g Natriumhydrid und dann 20,4 cm' Phenyfchlorformiat mit 34,8 g 6-[5-ChlorpyridyI-(2)]-
5 - hydroxy - 7 - oxo - 2,3,6,7-tetrahydro- [ 1.4]dithiino-[2.3-c]pyrrol in 560 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei 5" C hergestellt werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels. Auflösen des Rückstands in Methylenchlorid, alkalischem Waschen der Lösung. Verdampfen des Lösungsmittels und anschließender Umkristallisation der erhaltenen Kristalle (41.5 g) aus 185 cm3 Toluol erhält man 34,2 g Phenyl - 6 - [ 5 - chlorpyridyI - (2)] - 7 - oxo ~ 2,3,6.7 - tetra"-hydro-f l,4]dithiino[2,3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat vom Y. 178 C.
Beispiel 14
Man arbeitet wie im Beispiel 13 mit 10,0 g Phenyl-6-[5-chlorpyridyl-(2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]-dithnno[2.3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat und 6,0 g 1-Allylpiperazin in 100 cm3 wasserfreiem Acetonitril während 48 Stunden bei etwa 25'C und erhält so 7,9 g 5-[4-Aliyl - piperazinyl -(I)- carbonyloxy] - 6 - [ 5 -chlorpyridyl-(2)1-7-oxo - 2.3.6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[ 2.3 - c]-pyrrol vom F. 130'C nach Umkrisiaüisation aus Äthanol.
Beispiel 15
Man arbeitet wie im Beispiel 13 mit 13.7 g Phenyl-
6 - [5 - chlorpyridyl - (2)] - 7 - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat und 8,5 g l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 140 cm3 wasserfreiem Acetonitril während 24 Stunden bei etwa 25 C und erhall so 8.2 g 6-[5-ChlorpyridyI-(2(]-5-f4-(2-hydrox.yäihyi;-p;p"azir.y!-(! J-carhnnylnxyl- 7-0X0-2.3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol vom F. 154 C nach Umkristallisation aus Acetonitril
Beispiel 16
Zu einer Suspension von 0,8 g Natriumhydrid in 125 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid seut man bei 0 C 8.45 g 5-Hydroxy-6-[l,8-naphthyridiny!-(2)]-7-oxo-2.3.6.7-tetrahydro-[ l,4]dilhrinof 2.3-cjpyrrol zu. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 0 C gerührt. Dann setzt man 8,45 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin in Lösung in 50 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid zu. Nach 21 ,stündigem Rühren bei 5 C wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm' Eiswasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, viermal mit insgesamt 200cm' destilliertem Wasser und zweimal mif insgesamt 50 cm3 Äther gewaschen und dann in 30U cm3 Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird viermal mit insgesamt 160cmJ destilliertem Wasser gewaschen, über ν „Tfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 0,2 g Entfarbungskohle behandelt und eingedampft. Wenn die zurückbleibende Flüssigkeit ein Volumen von 50 cm3 erreicht hat. setzt man 200 cm3 siedendes Acetonitril zu. Nach zweistündigem Abkühlen bei
ίο 21C werden die gebildeten Kristalle abfUtriert, dreimal mit insgesamt i 5 cm3 eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrockne!. Die so isolierten Kristalle (8,0 g) werden in 270 cm' siedendem Acetonitril gelöst, und die siedende Lösung wird mit 0,2 2 Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Nach 24 Stunden bei T C werden die gebildeten Kristalle abfilinert, dreimal mit insgesamt 10 cm3 eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 5,8 g 5-[4-Methylpiperazinyl-(l)-carbonyloxy]-6-[I.8-naphthyridinyl-(2)]-7-oxo-2,3.6.7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2.3-c]pyrrol vom F. 255 C.
Das als Ausgangssubst;' - r verwendete 5-Hydroxy- fi-[ 1.8-naphthyridinyl-(2)j-7-oxo-2,3.6.7-tetrahydrof I,4]dithiinol2,3-cjpyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-1.8-naphthyridin (F 142C)nachW W. Padd Ie r und Th. J. Kress. J. ürg Chem.. 33. 1384 (1968).
Herstellung von 16.0 g 5.7-Dioxo-6-f 1.8-naphthyridinyl - (2) ] - 2.3.6.7 - tetrahydro - [ 1.4]dithiino[2.3 - c]-pyrrol (F. 200 C) durch Umsetzung von 8.65 g 2-Amino-l,8-naphthyridin mit 22,0 g 5.6-Dihydro-l,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid (hergestellt nach der Methode von H. R. Sch wei ζ er, HeIv. Chim. Acta, 52, 2229 [1969]) in 70 cm3 Diphenyläther bei 150"C" während einer halben Stunde in Anwesenheit von 0,4 cm' wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 13,0 g 5-Hydroxy-6-[I.8-naphthyridinyl - (2)] - 7 - oxo - 2.3.6.7 - tetrahydro - [ 1.4 jdithiino-[2.3-cJpyrrol (F 260 C) durch Umsetzung von 2.15 g Natriumborhydrid mit 18,0g 5,7-Dioxo-6-[ l.x-naphthyridinyl-i2l]-;.3.6.7-tetrahydro-[ 1.4]di(himo[2.3-c]-pyrrol in 200 cm' wasserfreiem Tetrahydrofuian. fortschreitend versel/i mit 80 cm' wasserfreiem Methanol, bei einer 40 C mehl überschreitenden Temperatur.
Beispiel 17
Zu einer Suspension von 1.2 g Natriumnydnd in 120 cm' wasserfreiem Dimethylformamid setzt man nei 0 C 11.9 g 6-[5-C"hlor-1.8-naphthyridinyl-(2)J-5-hydrrxy - 7 - oxo - 2.3Λ7 - tetrahydro - [1.4]dithiino-[2J-ejpyrroi zu i>as Rcakiicriiägcrnisch vi-:rd ! SiynA·
ss bet 5 ' gerührt. Dann setzt man 16.6 g 1-Chlorcarboi.yl-4-methyl-piperazin in Lösung in 80 cm' wasserfreiem Dimethylformamid zu. Nach 2' 2stündigci.i Rühren bei 5 C werden die gebildeten Kristalle abfii'riert und zweimal mit 60 cm3 Äther gewaschen.
Das so isolierte Produkt wird in 200 cm3 einer eiskalten wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung gelöst. Die saure wäßrige Lösung wird mit 80 cm3 Äther gewaschen und durch Zugabe eines Überschusses von lOn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich
fts abscheidende öl wird zweimal mit insgesamt 400 cm' Methylenchlorid extrahiert Die organische Losuniz wird dreimal mn insgesamt 240 cm' destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
609 515/502
getrocknet, mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (10,1 g. F. 238"C) werden in einem siedenden Gemisch aus 200 cm5 Acetonitril und 180 cm3 Methylenchlorid gelöst. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids und anschließendem einstiindigen Abkühlen bei 2 C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 40 cm3 eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 8,0 g 6-[5-Chior-L8-naphthyridinyl-(2)]-5-[4-methyl-piperazinyl-(l)-carbonyI-oxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]-pyrrol vom F. 240 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[5-ChIor-1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 5 - hydroxy - 7 - oxo - 2,3.6,7-letrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol kann auf Folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-5-hydroxy-l,8-naphthyridin (F.300 bis 305 C) nach S. Carboni u. Mitarb.. Gazz. Chim. hai., 101, 136 (1971).
Herstellung von 21,6g 5,7-Dioxo-6-[5-hydroxy-1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 373 C) duixh Umsetzung von 13,8 g 2- Amino- 'j- hydroxy-1,8 -naphthyridin mit 32,0 g 5,6 - Dihydro -1,4 - dithiin - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 250 cm3 Diphenyl-D.phenyläther-Gemisch (26,5: 73,5 Gewichtsteile) bei 200 C während 2 Stunden in Anwesenheit von 0.5 cm3 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 12.9 y 6-[5-Chk>r-1.8-naphthyndinyl - (2)] - 5,7 - dioxo -1.3,6,7 - tetrahydro - [ I.4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 269 C) durch Umsetzung von 10,0 g Phosphorpentachlond und 30,0 cm Phosphoroxichioridmit 13.6a 5.7-Dioxo-6-[5-hydroxy-1.8-naphthyridinyl - (2)] - 2,3.6.7 - tetrahydro - f l,4Jdithiino-[2,3-c]pyrrol bei etwa 100 C während einer Stunde.
Herstellung von 10.6 g 6-[5-ChIor-l.8-naohthyridinyl-|2)]-5-hydroxy-7-oxo-2.3,6,7-tetrahydn< -[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 266 bis 268 C) durch Umsetzung von 1,40 g Nairiumborhydrid mit 12,9 g 6-[5-Chlor-l,8-naphthyridinyl-(2)]-5,7-dioxo-2,3.6.7-tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol in 120cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend mit 48 cm' wasserfreiem Methanol versetzt, hei einer 37 C nicht überschreitenden Temperatur.
Beispiel 18
5°
Man arbeitet wie im Beispiel 17 mit 8.5 g6-[7-( hlor-1,8-naphthyridinyl -(2)] - 5-hydroxy- 7-oxo- 2.3.6,7-tetrahydro-[ i.4]dithnno[2.3-cjpyrrol. 0.7 g Natrium hx,Af,A %tnA I I ü „ I fU l.,r,~>rU. .r».,l Λ m.,11,,-1 η,π.-r . ,,r.
in 150 cm' wasserfreiem Dimethylformamid während 4 Stunden bei 5 C und unter Verdünnen des Reaktionsgemisehes mit 1500 cm1 F-.iswasser und erhalt so 0.76 g 6-[7-ChIor-1.8-naphthyndinyI-l2)J-5-[4-meihyl - piperazinyl -(I)- carbonyloxy] - 7 - oxo - 2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithitno[2,3-t;]pyrrol vom F. 280"C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-[7-Chlor-1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 5 - hydroxy - 7 - oxo - 2,3,6,7-tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3 - cjpyrro! kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino'7-hydroxy-l,8-n.;iphthyridin (F. > 360 C) nach S. C urboni u. Mitarb.. Ann. di Chim. (Roma), 54, 883 (1964).
Herstellunsi von 13,0g 5,7-Dioxo-6-[7-hvdroxy- ! 8 - naphthyridinyl - (2)] - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1.4]dithiinoP3-c]pyrrol (F. 342"C) durch Umsetzung von 8 0- 2-Amino-7-hydroxy-l,8-naphthyndin mit 18.8 g 5*6-°Dihydro-l,4-dithiin-2,3-dicarbonsüureanh>dnd in 150 cm3 eines Gemisches aus Diphenyl und Diphenyläther (26,5 zu 73,5 Gewichisteile) bei 230 C während 2 Stunden in Anwesenheit von 0,4 cm wasserfreier Essigsäure. ,.„„,, 1O , , .,
Herstellung von 9,7 g 6-[7-Chlor-l,8-naphthyridinvl - P)] - 5 7 - dioxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ l,4jdiihiinoP3-c]pyrrol (F. 250C) durch Umsetzung von 45 cm3 Phosphoroxychlond mit 10,6 g 3,7-Dhho-
6 - [7 - hydroxy -1.8 - naphthyridinyl - (2)] - 2,3,6,7 - tetrahydro-[l,4jdithüno[2,3-c]pyrrol bei etwa 100 C während einer Stunde und 45 Minuten in Anwesenheu von 1 9 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid.
Herstellung von 1,4 g 6-[7-ChIo--1,8-naphthyndinyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[! .4]-dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 315 C) durch Umsetzung von 04g Kaliumborhydrid mit 1,7 g 6-[7-C hlor-I 8 - naphthyridinyl - (2)] - 5,7 - dioxo - 2,3,6.7 - ictrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol in 16 cm wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 2> bis 30 C.
Beispiel IV
Man arbeitet wie im Beispiel 17mit 16.7g6-[7-Chk>r-5-meth >!-l,8-naphthyridinyl-(2)]-5-hydro. y-7-ox<>- 1 3 6 7-tetrahydro-[l,4]dilhiino[2.3-cjpyrrol. 1.6? g Natriumhydrid und 22,0 g l-Chlorcarbonyl-4-methvI-piperazin in 280 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid während 4Stunden bei 5'C und unter Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 2800 cm3 Eiswasser und erhält so 11,7 g 6-[7-Chlor-5-methyl-l,8-naphth>ndinyl - (2)] - 5 - [4- methyl iperazinyl -(I)- carbonyloxy]-
7 - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[2,3 - c jpyrrol vom F. 233'C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-[7-C hlur-5-methyl-1,8-naphthyridinyl-^)]-5-hydroxy-7-oxo-2.3.6.7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[.2,3 - c]pyrrol kann auf ioicende Weise hergesieüi werden:
Herstellung von 7-Amino-2'hy<lroxy-4-methyl-1 8-naphthyridin (F. > 400 C) nach O.Seide. Chem. Ber., 59. 2465(1926).
Herstellung von 14,3 g 5,7-Dioxo-6-[7-hydroxy-5 - methyl - 1,8 - naphthyridinyl - <2)] - 2,3,6,7 - tetrahydro-[1.4JdithiinoL2,3-cJpyrrol (F. 305 Cl durch Umsetzung von 10,0 g 7-Amino-2-hydroxy-4-methyl-1,8-naphthyridin mit 21,4 g 5,6-Dihydro-l,4-dithiindicaibonsäureanhydrid in 170 cm3 eines Diphenyl-
S λ 5 fiih
bei1 7^O C während 4 Stunden in Anwesenheit von 0.4 cm' wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 36,6 g 6- [7-C hlor- 5 - methyl-1,8 - naphthyridin)I - (2)] - 5,7 - dioxo - 2,3.6,7 - letrahydro-"[l,4]dithimo[2,3-cjpyrrol (F. 280 C) durch Umsetzung von 23,5 g Phosphorpentachlorid und 70 cm3 Phosphoroxichlorid mit 35.2 g 6-[7-Hydroxy-5 - methyl -1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 2,3,6,7 - tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol bei etwa 100 C während 2 Stunden.
Herstellung von 16,8 g 6- [7-Chlor-5-methyl-1,8-naphthyridinyW(2)]-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-letrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 3(KTC) durch Umsetzung von 2.1 g Nairiumborhydrid mit 20,0 g
DU JD
- Chlor 5 - methyl - 1,8 - naphthyridinyl - (2) joJhdLl^dihiiLI
^.,jioxo-^.oJ-tetrahydro-Ll^dithiinoLI^-clpyr-1 in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, forthreitend versetzt mit 80 cm3 wasserfreiem Methanol, bei einer Temperatur von etwa 30 C.
Beispiel 20
Man arbeitet wie im Beispiel 17 mit 5,25 g 5-Hydroxy-6-[7-methoxy-I,8-naphthyridinyl-(2)]-7-o\o-2367-tetrahydro-[l,4]dithiino[23-eJpyrrol, 0,45 g Natriumhydrid und 4,85 g l-Chlorcarbonyl-4-meihyI-niperazin in 100 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid während 3 Stunden bei 5" C und unter Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 500 cm3 Eiswasser und erhält 30 5,0 g 6 - [7 - Methoxy - 1,8 - naphthyridiv}.(2)] - 5 - [4-methyl - piperazinyl - (1) - cabonyloxy J-7- oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[2,3 - c]py rrol vom F. 240" C nach Umkristaüisation aus Acetonitril.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydrox\- 6 - [7 - methoxy - 1 - - naphthyridinyl - (2)] - 7 - ox< ?3 6 7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3 - cjpyrrol kai, auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von l-Acetylamino^-chlor-I.S-naphthvridin (F. 251 bis 253° C) nach S. Car bon i und Mitarbeiter, Gazz. Chim. Hai., 95, 1492 (1965).
Herstellung von 1,0 g 2 - Amino - 7 - melhoxy-1 8-naphthyridin (F. 156'C) durch Umsetzung von 18 g Natriummethylat mit 2,2 g 2 - Acetylamino-7-chlor-1,8-naphthyridin in 40cm3 wasserfren-m Methanol unter Rückfluß während einer Stunde.
Herstellung von 1S,9 g 5,7 - Dioxo - 6 - [7 - methoxy-l,8-naphthyridiny!-(2)]-2,3,6,7- ^trahydro-[ 1.4]-dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 295C) ^urch Umsetzung von 11,4g 2-Amino-7-methoxy-1,S-naphthyridin mit 24.5 g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 70 cm3 Diphenyläther bei 140 C während einer halben Stunde in Anwesenheit von 04 cm3 wasserfreier Essigsäure.
' Herstellung von 15,1 g 5-Hydroxy-6-[7-methoxyl,8-naphthyridinyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1.4]- dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 255 C) durch Umsetzung von 2.1g Natriumborhydrid mit 18,9 g 5,7-Dioxo-6 - [7 - methoxy -1,8 - naphthyndiny ί - (2 j J - 2,3,6,7 - tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt mit 80 cm3 wasserfreiem Methanol, bei einer 40 C nicht übersteigenden Temperatur.
Beispiel 21
Man arbeitet wie im Beispiel 16, geht jedoch von 3,V g 5 - HyüiuÄj - C - [7 methyl - !,8 - naph*hyridinyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4Jdithiino[2'3-c]-pyrrol, 1.40g Natriumhydrid und 11,5g l-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin in 77 cm' wasserfreiem Dimethylformamid aus, wobei man 4 Stunden bei 50C hält, und erhält so 2,2 g 6-[7-Methyl-l,8-naphthyridinyl - (2)] - 5 - [4 - methyl - piperazinyl -(I)- carbonyloxy] - 7 - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol vom F. 233° C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-6 - [7 - methyl - 1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 7 - oxo-2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herst Γ, ng von 2-Ammo-7-methyl-1,8-naphthyridin (F. 186 bis 187'C) nach E. U. Brown, J. Org. Chem., 30, 1607 (1965).
Herstellung von 14,5 g 6-[7-Methyl-l,8-naph-
thyridinyl - (2*)] - 5,7 - dioxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [1,4]-dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 285CC) durch Umsetzung von 12,0g 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridin mit 17,4g 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydride in 75 cm3 Diphenyläther bei 140 C
i' während 31 , Stunden in Anwesenheit von 1,5 cm3 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 10,1 g 5-Hydroxy-6-[7-rrethyI-l,8-naphthyridinyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4]-dithiino[2,3-c]pyrrol (F. 2750C) durch Umsetzung von 1,7 g Natriumborhydrid mit 14,5 g 6-[7-Methyl-1.8 - naphthyridinyl - (2j] - 5,7 - dioxo - 2,3.6,7 - tetrahydro-[!,4]dithiino[2,3-c]pyrrol in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt mit 60 cm3 wasserfreiem Methanol, bei einer 44 C nicht
•ίο übersteigenden Temperatur.
Beispiel 22
Man arbeitel wie im Beispiel 17, jedoch mit 11,8 g
5 - Hydroxy - 6 - [5 - methyl -1,8 - naphthyridinyl - (2)]-7- oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4]di thiino[2,3 - cjpj rrol. 1.1g Natriumhydriü und 11,6 g 1-Lhlorcarbonyl-4-methyl-piperazin in 250 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid während 4 Stunden bei 5 C und unter Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 750 cm3 Eiswasser und erhält so 4.5 g 6-[5-Methyi-I,8-naphthyndiny! - (2)] - 5 - [4 - methyl - piperazinyl -(I)- carbonyloxy] - 7 - oxo - 2,3.ö,7 - tetrahydro- [ 1,4]dithiino[ 2.3 - c ]-pyrrol vom \ 200 C mich Umkristailisation ausÄthanol.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxv-
6 - [5 - methyl - 1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 7 - oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1.4]dithiit»of 2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt weruen:
Herstellung von 2 - Amino - 5 - methyl -1 .H - naphthyridin (F. 207 C) nach E. U. Brown. J. Org. Chem., 30, 1609 (1965).
Herstellung von 15,3 g 6-[5-Methyl- 1,X-naphthyridinyl - (2)] - 5.7 - dioxo - 2,3,6,7 - tetrahydro - [1.4]-dithiino[2.3-c]pyrrol (F. 275 Cl durch Umsetzung von 9,6 g 2-Amino-5-melhy]-l.8-naphthyridin mil 22.8 g 5,6-Dihydro- 1.4-dilhiin-2.3-dicarbonsiiureanhydrid in 50cm' Diphenylälh^r bei 140 C während 3 Stunden in Anwesenheit von 0.5 cm' wasscrireier Essigsäure.
Herstellung \on 11.0g 5-Hydroxy-6-[5-melhyil,X-naphthyridinyl-(2)]-7-oxo-2.3,6,7-tetrahydro-[ 1.4]-
« diihiino[2.3-clDvrrol (F. 280 C) durch Umsetzung von 1.85 g N'jtnumborhydnd mit lb,u μ ό-[5-ΐνίι;ΐ5ι;ΐ-1.8 - naphthyridinyl - (2|| - 5,7 - dioxo - 2.3.6.7 - tcirahydro-[ l,4]dithimo[2.3-c]pyrrol in 200cm' wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreilend versetzt mit 80 cm* wasserfreiem Memanoi, bei einer 40 C r.!(.hl übersteigenden I emperatur.
Beispiel 23
Man arbeitet wie im Beispiel 16. jedoch init 15,0 g 5-Hydroxy-6-[5.7-dimethyl-l,8-naphthyridiny!-(2)]-7-0x0-2.3,6.7-tetrahydro-! l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol.
I.i5g Natriumhydrid und 13.8 g 1-C'hlorcarbonyI-4-methyl-piperazin in 250 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid während 4 Stunden bei 5 C und ei hält so 1,9 g 6 - [5,7 - Dimethyl - 1,8 - naphthyridin}'! - (2)]-
5 - f_4 - methylpiperazinyl -(I)- carbonyloxy] - 7 - oxo-2,3,6,7 - tetrahydro - [ 1,4] - dithiino[2,3 - cjpyrrol vom
F. 223 bis 224" C nach Umkristallisation aus Äthanol Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Hydroxy-
6 - [5,7 - dimethyl -1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 7 - oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4Jdithiino[2,3-cjpyrrol kann w auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 7-Amino-2,4-dimethyI-l,8-naphthyridin (F. 225 bis 226°'7) nach J. Bernstein und Mitarbeiter, J. Am. Chera. «or. 69, 1151 (1947).
Herstellung von 25,0 g 6-Γ5/7 dimethyl-1,8-naphthyridinyl - (2)] - 5,7 - dio.xo - 2,3,C,7 - tetrahydro - [ 1.4] dithiino[2,3-c]pyrrol If. T75 bis 280"C) durch Umsetzung von 17,3 g 'i .jnino^^-dimethyl-1,8-naphthyridin mit 22,5 Λ i>,6-Dihydro-l,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydnd t»: 00 cm Diphenyläther bei 170 C während einer Stunde in Anwesenheit von 2.0 cm' wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 21,5 g 5- Hydroxy- 6- [5.7-dimethyl -1,8 - naphthyridinyl -(2)] - 7 - oxo - 2,3.6.7- tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-cjpyrrol (F. 330 C) durch Umsetzung von 2,7 g Natriumborhydrid mil 24,0 g 6-[5,7-Dimethyl-1,8-naphthyridinyl-(2)J-5.7-dioxo-2,3,6,7 - tetrahydro - [i,4]dithiino[2,3 - cjpyrrol in 250 cm' wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend mit 100 cm* wasserfreiem Mctharu' vcrset/i. bei einer 50 C nicht übersteigenden Temperatur.
Beispiel 24
Man arbeitet wie im Beispiel 17, jedoch ausgehend von 1,05 g 5-Hydroxy-6-[5-methoxy-1.8-naphthyridinyi - (2)] - 7 - oxo - 2.3,6,7 - tetrahydro - [1.4]dithiino[2,3-cjpyrrol, 0,09g Natriumhydrid und ι .Og
1 - Chlorcarhonyl - 4 - methyl - piperazin in 25 cnr! wasserfreiem Dimethylformamid während 4 Stunden bei 5 C und unter Verdünnen des Reaktionsgemische« mit 200 cm3 Hiswasser und erhält so 0.23 g 6-[5-Methoxy - 1.8 - naphthyridinyl - '2)J - 5 - [ 4 - me:h> 1 - piperazinyl (I) - carbonyloxyj - 7 - oxo - 2.3.6.7 - tetrahydro-} l,4]dithiino[2.3-cjpyrrol vom F. 268 C nach Umkristallisatton aus Acetonitril.
Das al«. Ausi-^ngssuhslanz verwendete 5-Hydroxy- t> - [S - melhoxy - 1,8 - naphthyridinyl - (2)J - 7 - oxo-2,3,3,7 - tetrahydro-[ l,4jdithiino[2.3 -c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Ace!y)amino-5-chlor-l,8-naphlhyridin ir. 265 Cj nach S. {'Liimni und rvjiiarbi-itcr. Ciazz (him Hai. 101. 137(1971) ss
Herstellung von 7,5 g 2-Amino-5-m -thoxy-I.K-naphthyridin (F. 240 Cj durch Umsetzung \on 10.8 g Nainummsihylai mü !!.Og 2-Acct>'!ammo-5-chlor-1,8-naphthyriJin in 100 cm' wasserfreiem Methanol unter Rückfluß während 6 Stunden.
Herstellung von 8.Kg 6-(5-Me(hoxy-i.8-naphthyndinyl - !2)) - 5.7 - dioxo - 2.3.6.7 tetrahydro -11.4]dilhiino[2.."t-c]pyrrol (I' 315 Ci durch Umsfi/ung von 7.35 μ 2- Anrn'i- 5- rnethiuy - i.X- naphthyridin mi! 16.0 g 5.6-Dihydro- 1.4-dithiin -2.3-dicarbonsäure- 6«; anhydriel in 7^ ^m1 Diphenvhither hei 150 C während
2 Stunden ir. \nwescnheii von 0.3 cm1 wasserfreier I ssiuviiire
Herstellung von 8.3 g 5■ Hydroxy-ft-| S-meilmw l.8-naphth;Tidinyl-(2)J-7-oxo-2,3.6.7-tctrahydro-! 1.41 dithiino[2.3-cjpyrrol (F. 315 C) durch Umsetzung von 1,0 g Natriumborhydrid mit 9,0 g 6-| 5-Meihow 1.8 - nnplithyridinyl - (2)] - 5,7 - dioxo - 2,3,6,7 - ktnthydro-[1.4]dithiino[2,3-cjpyrrol in 80cm' wassi·· freiem Tetrahydrofuran, fortschreitend versetzt mi' 32 cm' wasserfreiem Methanol, bei einer Tcmperatu, von etwa 25 bis 30 C.
Beispiel 25
Zu einer Suspension von 2,0 g 1-Mcthyl-piperazin-1-oxid-dihydrochlorid in 10 cm3 wasserfreiem Methanol setzt man 6,7 cm' einer methanolischen 3,KSn-Nalriummethylatlösung zu. Nach lOminüligem RLhren bei 25 C wird die Suspension mit 0,1 g Fntfärbungskohle behandelt und filtriert. Das mcthanolisehc Filtrat wird . nter vermindertem Druck (20 mm Him bei maximal #C eindampft. Der ölige Rückstand (2.0g) wird in 20cm3 wasserfreiem Acetonitril gele; und 2.1 g Phenyl-6-[5-chIor-pyridyl-(2)]-7-.i\>.-2.3.6.7- tetrahydro- [1.4Jdithiinoj 2,3 - cjpyrrolyl - (S-carbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ( gerührt, dann filtriert und unter verminder^m Druck Γ20 mm Hg) eingedampft. Der ölige Rückstand (4.2 im wird in 20 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mn
3.34 j.tt' einer wasserfreien ätherischen 4,5n-f"hlorwasserstofflösung versetzt. Nach 2stü .digem M--kühlen bei 2 C werden die gebildeten Kristalle abnltrierl. mit 3 cm3 eiskaltem wasserfreiem Ath;,nn|. dann mii 10 cm3 destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 20 cm3 Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. M;i.. erhält 1.0 g 4 - !6 - [5 - Chlorpyridyl - (2)] - 7 - o\o-2.3.6.7 - 'ctrahydro - [ l,4]dilhiino[ 7.3 - cjpyrrolyl - (5|- oxycarbonyl! -1 - methyl - piperazin - 1 - oxid - hydrochlorid vom F. 231 C.
Das 1 - Methyl - piperazin -1 - oxid - dihydrochlond kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 15,0 g teri.-Butyl-4-melhyl-piperazinyl-( I )-carboxylat (ölig) durch Umsetzung von 12.9 g tert.-Butylazidoformiat mit 9,5 g 1-Methylpiperazin in 30 cm3 Wasser und 15 cm3 Tetrahydrofuran unter fortschreitender Zugabe von 19 cm3 5 η-Natronlauge bei einer Temperatur von etwa 20' C.
Herstellung von 8,7 g l-Methyl-4-tert.-butoxycarbonyl - piperazin - 1 - oxid - hydrochlorid (F. 233 C| durch Umsetzung von 34,0 g 4-Nitrop^rbenzoesäure mit 24.2 g tert.-8utyl-4-methyl-piperazinyl-(l)-carboxylrt in 240 cm3 wasserfreiem Chloroform bei einer 4U L nicht übersteigenden Temperatur
herstellung von 5,5 g 1-Methyl-piperazin-l-oxiddihydrochlorid (F. 205'C) durch Umsetzung von
2.35 g wasserfreiem Chlorwasserstoffgas mit 8.i g 1 - jMcthyl - 4 - tcrt, - butoxycarbonyl - piperazin -1 - oxidhydrochiorid in 60 cm3 wasserfreiem Äihanol unter Rückfluß während einer halben Slunde.
Beispiel 26
Zu einer Suspension von 2,00 g Phcnyl-6-[7-mcthoxy - 5 - methyl - 1,8 - naphthyridinyl - (2|l - 7 - oxo-2.3.6,7 - tc'raliydro - [ 1,4]dithiino[2,3 - c Jpyrrolyl - (5icarbonat in 30 cm3 wasserfreiem Acetonitril sct/i
man 1,25 g 1-Methyl-piperazin zu. Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20° C gerührt. Man setzt 3,8 g 1-Methyl-piperazin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 45° C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,2 g Entfärbungs-%ohle behandelt. Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 1 η-Natronlauge und zweimal mit insgesamt 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, mit 0,1 g Entfärbungskohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 cm3 einer wäßrigen 0,5 n-Methansulfonsäurclösung behandelt. Nach Filtrieren wird die saure wäßrige Lösung durch Zugabe von 10 cm3 5 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 80 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,85 g) wird in 12 cm3 siedendem Äthanol gelöst. Nach 2stündigem Abkühlen bei 2 C werden die gebildeten Kristalle abnitriert, zweimal mit insgesamt 4 cm3 eiskaltem Äthanol gewaschen unu unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 0,9 g 6-[7-Methoxy - 5 - methyl -1,8 - naphthyridinyl -(2)] - 5 - [4- methylpiperazinyl -(D- carbonyloxy] - 7 - oxo - 2,3,6,7 - tetrahydro -[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol vom F. 232 bis 234'C.
Das Phenyl-6-[7-mcthoxy-5-methyl-1,8-naphthyridinyl - (2)] - 2,3,6,7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat, das als Ausgangssubstanz verwendet wird, kann auf fol* nde Weise hergestellt werden:
Herstellung von 7-Acetylamino-2-chIor-4-methyI-1,8-naphthyridin (F. 242 bis 243"C) gemäß J. Petrow, J. Chem. Soc, 1407 (1947).
Herstellung von 78,0 g 7 - Amino - 2 - methr.xy-4-methyl-I,8-naphthyridin (F. 240cC) durch Umsetzung von 81,0g Natriummethylat mit 117,5 g 7 - Acetylamino - 2 - chlor - 4 - methyl -1,8 - naphthyridin in 600 cm3 wasserfreiem Methanol unter Rückfluß während 8 Stunden.
Herstellung vor 20,0 g 6-[7-Mcthoxy-5-methyl- 1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 5,7 - dioxo - 2,3,6,7 - tetrahydro-[l,4]dithiino[2,3-c]pyrrol (F. -3800C) durch Umsetzung von 133 g 7-Amino-2-methoxy-4-methyI-1,8-naphthyridin mit 26,6g 5,6-Dihydro- 1,4-dithiin-2,3-dicarbonsäureanhydridin 105 cm3 Diphenyläther bei 230 bis 240" C während 3 Stunden in Anwesenheit von 0,5 cm3 wasserfreier Essigsäure.
Herstellung von 12,0 g 5 - Hydroxy - 6 - [7 - methoxy - 5 - methyl - 1,8 - naphthyridinyl - (2)] - 7 - oxo-2,3.6.7 - tetrahydro - [l,4]dithiino[2,3 - c]pyrrol (F ~ 390 C) durch Umsetzung von 4,8 g Natriumborhydrid mit 22.7 g 6- [7 - Methoxy - 5 -methyl-1.8 - naphthyridiny] - (2)] - 5,7 - dioxo - 2,3,6.7 - tetrahydro -11.4]dithiino[2.3-c]pyrrol in 250 cm1 wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend mit 100cm3 wasserfreiem Methanol versetzt, bei einer 30 C nicht überschreitenden Temperatur.
I fcf-iielljnii von 2.1 g Phcnyi - 6 - [ 7 - mcthox>rmihvl 1 κ n.iphihyndinyl-(2l]-7-oxo-2.3.6.7-tctra-
I.mIi.· I I J|diihnno|2.i ■ tipyrrolyl - (5) - carbonat π '■»<! < ι ,Juan I tnscM/unp von 2.35« Phenyl- « .ι .!.,ι mi« I K t· * llvdrnxv <i■ [ 7- mcthoxy-5-melhyl-l,8-naphthyridiny!-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[l,4]dithnno[2,3-c]pyrrol in 20 cm3 wasserfreiem Pyridin bei einer 4O0C nicht überschreitenden Temperatur.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder eines Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen Weiteren Gegenstand
το dei orliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteraL-m Wege oder als Salben verwendet werden.
AK feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten. Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose. Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat. enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch vei wendbare Emulsicien, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Parafhnöl. enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel. Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol. Polyäthylenclykol. pflanzliche öle. insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvanzicn. insbesondere Netzmittel. Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Excipientieil·, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs. enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in der Humantherapie auf Grund ihrer tranquilisierenden. antikonvulsiven, kontrakturlösenden und hypnogenen Wirkungen verwendbar.
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab.
Sie liegen im allgemeinen zwischen 20 und 500 mg je Tag für einen Erwachsenen bei oraler Verabreichung.
Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie. die ihm als Funktion des Alters, des Gewichts und aller anderen dem Patienten eigenen Faktoren am geeignetsten erscheint.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen.
609 515/502
25
Zusammensetzung A Zusammensetzung B
Man stellt nach der üblichen Teckntk Zusammen- Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten
Setzungen mit 25 mg Wirksubstanz der folgenden mit 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammen-
Rezeptur her: Setzung her:
6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-[4-methyl- 6-[7-Chlor4,8-naphthyridinyl-(2)]-
piperazinyl-(l)-carbonyloxy]- 5-[4-methyl-piperazinyl-(l)-
7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[ 1,4]- carbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-telra-
dithiino[2,3-c]pyrrol 0,025 g hydro-[l,4]d)thiino[2,3-c]pyrrol O,O25g
Stärke 0,090 g to Stärke 0,090 g
Ausgefällte Kieselsäure 0,030 g Ausgefällte Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g Magnesiumstearat 0,005 g

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 5-Hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolderivate der allgemeinen Formel
sulz eines [I,4]Dithiino-[2,3-c]pyrrolderivats der allsiemeinen Formel
DE19732360362 1972-12-04 1973-12-04 5-Hydroxy -7-oxo-2,3,6,7tetrahydro -1,4-dlthiino eckige Klammer auf 2,3-c eckige Klammer zu pyrrolderWate, Hire Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2360362C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7243054 1972-12-04
FR7243054A FR2208651A1 (en) 1972-12-04 1972-12-04 Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines
FR7337402 1973-10-19
FR7337402A FR2258182A2 (en) 1973-10-19 1973-10-19 Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2360362A1 DE2360362A1 (de) 1974-06-12
DE2360362B2 true DE2360362B2 (de) 1976-04-08
DE2360362C3 DE2360362C3 (de) 1976-11-25

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
GB1397060A (en) 1975-06-11
HK50278A (en) 1978-09-15
YU238281A (en) 1983-10-31
SU576942A3 (ru) 1977-10-15
CA989841A (fr) 1976-05-25
PH10402A (en) 1977-03-07
IL43734A (en) 1976-09-30
YU312473A (en) 1983-01-21
IE38561B1 (en) 1978-04-12
AT330789B (de) 1976-07-26
OA04515A (fr) 1980-03-30
AR207555A1 (es) 1976-10-15
LU68924A1 (de) 1974-07-05
YU40969B (en) 1986-10-31
DD108301A5 (de) 1974-09-12
CS209410B2 (en) 1981-12-31
CH589092A5 (de) 1977-06-30
NL7316162A (de) 1974-06-06
NO138850B (no) 1978-08-14
FI54712C (fi) 1979-02-12
SE398351B (sv) 1977-12-19
SU548209A3 (ru) 1977-02-25
DK145781C (da) 1983-08-22
CY959A (en) 1978-12-22
JPS4993392A (de) 1974-09-05
HU166918B (de) 1975-06-28
ATA1015273A (de) 1975-10-15
NO138850C (no) 1978-11-22
JPS52959B2 (de) 1977-01-11
DK145781B (da) 1983-02-28
US3948917A (en) 1976-04-06
FI54712B (fi) 1978-10-31
KE2864A (en) 1978-08-18
CH590867A5 (de) 1977-08-31
ES421130A1 (es) 1976-06-16
IL43734A0 (en) 1974-03-14
IE38561L (en) 1974-06-04
AR205094A1 (es) 1976-04-05
NL164037B (nl) 1980-06-16
NL164037C (nl) 1980-11-17
ES423586A1 (es) 1976-11-01
DE2360362A1 (de) 1974-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2300491C3 (de) Pyrrole» [3,4-b] pyrazinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1620649C3 (de) U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE68910210T2 (de) (1-Hydroxy-2-piperidinylalkyl)-2-indolon, 2-quinolinon, 2-benzo[b]azepinon, 2-benzimidazolon und 2-quinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
DE2550111A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DD145753A5 (de) Verfahren zur herstellung von naphthyridinderivaten
DD291559A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridinen
DD215553A5 (de) Verfahren zur herstellung bizyklischer pyrimidin-5-on-abkoemmlinge
WO2009103176A1 (en) Nitrogen-containing bycyclic compounds active on chronic pain conditions
DE3850335T2 (de) Antiretroviraler Castanosperminester.
EP0417631A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE68913365T2 (de) 4-Amino-3-carboxynaphthyridin-Derivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3780015T2 (de) Kondensierte heterocyclische tetrahydroaminochinolinole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE1809013A1 (de) Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen sowie neue Heterocycloimidazole
DD146186A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung
DE69330283T2 (de) Neue 4-(3-benzofuranyl) piperidinyl und 4-(3-benzothienyl) piperidinyl-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
DE2251559C2 (de) 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69722389T2 (de) Kondensierte imidazolderivate als modulatoren vielfacher medikamentenresistenz
DE2423650A1 (de) Neue naphtyridinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2360362B2 (de) 5 hydroxy -7-oxo-2,3,6,7tetrahydro -1,4-dithiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrolderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0155903A1 (de) Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung
DE3204403A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE60000328T2 (de) Camptothecin Analoge Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE60222879T2 (de) Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten
EP0773946A1 (de) Imidazopyridin-azolidinone
DE2804518A1 (de) Oxadiazolopyrimidin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977