LU81890A1

LU81890A1 - Nouvelles spiro-polycyclo-imidazolidinediones et compostion pharmaceutique les contenant

Info

Publication number: LU81890A1
Application number: LU81890A
Authority: LU
Inventors: R Sarges; J Belletire
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-11-16
Filing date: 1979-11-15
Publication date: 1980-06-05
Also published as: CA1125294A; SE447731B; DK484479A; US4181728A; ATA729779A; SE7909439L; YU41678B; YU277379A; FR2441627B1; CH642358A5; FI66385B; AR222052A1; IL58730A0; ES486007A1; IE49116B1; PH15672A; FI793586A; JPS60120870A; JPS6144868B2; IT7927311A0

Description

D. 5o»S33

4 0^ AGRAND-DüCHÉ DE LUXEMBOURG

Joy U

du .....•l-S-üOVâBBbE'-e.....1-9 7 ! * (0|S^ Monsieur le Ministre

Titre délivré de ^conomie Nationale et des Classes Moyennes ____ Service de la Propriété Industrielle

LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention - I. Requête —-La-sOGietä-dite:.....EEIXER....XÏÎC.-..,......235.....Eas:h.....4.2ud....£fcr©.S.,fe,f.....à______________________ (u .......i^«Y.Oi^..r....Kew*Yorkr-Etats^Unis....d.'^ärij5.ue.,......r.epräaen.tie....par....................

.......Monsieur.-Jacques.....da....Muyser..,.....agissant...en....guaX.lfc.é.„de...mandatatre(2) dépose— ce —quinze.....novembre.....19QQ....SQlxanterdàx.-neuf__________________________@) * à----------15----------heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : •—Hîtoüvella&--spiEo^polycyclarr.imldazolidine.diQnes......e.t..J3<®pos.iti.on(4) / —pha-EmaGeutique—les-Gontenant"—------------------------------------------------------------------------------ déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ........l-..-«.....Reinhard--SARGES.r-.-ûld....fiiwer..JRo.ad.J=.™.Contâ„..de..„ÛId.._l.Qndon/................{5) ..........................A....MX.q.TIC.r.-..Eta-t...d&....GQnn&cticÎitf Etats-Unis d1 Amérique....................... .....

........ÎOB nniwrfiity Housea, à M&DXSQS.*.....Ponté______________ ..........................de-.Dane.f.....E.tat-..de...msconsini._..Etats-.ü.nis..„d’.lyrairlqie.........................................

2. la délégation de pouvoir, datée de_________________________________________________________________ le ___________________________________________________________________ 3. la description en langue.............française------------------------------ de l’invention en deux exemplaires ; 4...........U............ .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 1 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.........15.....novembre-19?S--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de * (6)...........................brevet..........................................déposée® e/jî)..........anx.-JEtafcg-Onis.....à,Agiêrlqtte.............

le..........1-6.....novembre.....19.78...........(No.,......9.61.,..3.3.5..)...............................................................................................(8) au nom de ..„s inventeurs__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________O) I élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg _____________________________________ .........3-5-r blcu.Roy.al.............................................................................................................................................................................................(loi sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ___________________.6______________________mois.

te ..û....maito&t=(krô.^............1........1. f

/ -v / X r ] I

II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 15 novembre 1975 ... .......Pr. le Ministre à.............15_________heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, ·' \ p. d.

Coin A 680D7 *'........

A f j iJ TZTTmi__a___-e.·_- ΓΊΖΓΖΖΖ #ôv .ii· _l " '·».·___ ____-___"Ix ______»______..~Γ TT !Γ“ ΓΤ ! » D. 5o.833

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet I W AUX ETATS-UNIS D'AMERIQUE DU 16 NOVEMBRE 1978 ·η·Μ········ΜΜ·ΜΙΙ^··Μ·««Μηΐ·Ι·Η^Η···Μ·Ι Mémoire Descriptif » ♦ déposé à l’appui d’une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : PFIZER inc.

î "Nouvelles spiro-polycyclo-imidazolidinediones et coiupo- pour * sition pharmaceutique les contenant", i t»' « *

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de spiro-polycyclo-imidazolidinediones et leurs for-ÿ mulations pharmaceutiques qui sont utiles dans le traitement de certaines complications chroniques provenant du diabète 5 sucréj par exemple les cataractes diabétiques et la neuro-- pathie.

Bien que de nombreux agents anti-diabétiques oraux tels que les suifonylurées abaissent efficacement les taux de sucre dans le sang» il a été plus difficile de 10 prévenir ou d'atténuer avec de tels agents les complications chroniques du diabète» telles que la cataracte diabétique» la neuropathie» la rétinopathie et la néphropathie. Conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 821 383» les inhibiteurs d'aldose-réductase tels que l'acide l»3-dioxo-15 lH-benz[d»e]-isoquinoléine-2(3H)-acétique et ses dérivés sont utiles à cette fin» Des dérivés de spiro-thiénohyd.an-toïnes sont également des inhibiteurs d'aldose-réductase d'après le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 127 665.

Ces composés inhibent la réduction enzymatique d'aldoses 20 tels que glucose et galactose^en polyols correspondants tels que sorbitol et galactitol» prévenant ainsi ou réduisant les accumulations nuisibles et indésirables de polyols dans le cristallin et dans la rétine de l'oeil atteint de cataracte diabétique» dans le nerf périphérique atteint de neuropa-" 25 thie diabétique et dans le rein atteint de néphropathie diabétique.

Les composés de la présente invention sont des dérivés nouveaux de spiro-polycyclo-imidazolidinediones de formule : 0

• \-NH

/ \

• * ...I

y___ „ et leurs sels de métaux acceptables du point de -vue phar

maceutique O

s A est un groupe naphto-α,β de formule III : 2 ί ί > ‘IqlqÎ ···“ « / anthracéno-α,β de formule IV :

...IV

wy* 5 ou naphto-α,β substitué portant 1 ou 2 substituants identiques choisis entre des radicaux méthyle, chloro et brorno; et Y représente CH2» S, SO, SO2 ou 0; ou bien A et Y forment ensemble un groupe naphto-α,β 10 de formule : le U.

w

Lorsque A est un groupe naphto-α,-β, anthracéno-α,β ou'naphto-α,β substitué, Y peut être lié à l'une ou l’autre des positions a et β de A.«, Ce type de liaison place les noyaux de A en configuration syn ou anti par rapport 15 au noyau d'hydantoïne ou d’imidazolidinedione0 Par exemple, la liaison de S en position a du groupe naphto-α,β produit le dérivé B de spiro-polycyclo-imidazolidinedione à configuration anti qui est appelé 2 ’ , 3 ’ -dihydro-spiro[imidazol‘i-dine-4,4'-[4’H]-naphto-[1,2-b]thiopyranne]-2,5-dione de 20 formule : 3 CL·

^—NE

KïÎ^^hD ^ B

La liaison de S en position ß produit le dérivé C à configuration syn que l'on peut appeler 2' }3’-dihydro-spiro[imidazolidine-4,4'-[4’H]-naphto[2,2-b]thiopyranne]-2,5-dione de formule : 1^5» : 5 Lorsque A et Y forment ensemble un groupe naphto-ajQ, le dérivé D de spiro-polycyclo-imidazolidine-dione résultant est appelé 2,,3'-dihydro-spiro[imidazoli-dine-4>l'-phénalène]-2}5-dione de formule : 0' — fo D .

Un nouveau dérivé de polycyclo-imidazolidine-10 dione apprécié est le composé de formule I dans laquelle A est-un groupe naphto-a}ß et Y représente Ct^s S ou 0o Un autre dérivé apprécié de la présente invention es.t le dérivé de formule I dans laquelle A est un groupe £,-méthoxy-- naphto-cüjß ou -chloronaphto-α > ß et Y représente CH^, 15 S ou Οe

Des composés particulièrement appréciés comprennent les composés suivants : la 2'}3,-dihydro-spiro[imidazolidine-4j4,-[4,H]- 4 , naphto[2,1-b]thiopyranne]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe naphto-α,β, Y représente S et S est lié au groupe naphto-ajß en position ß; ' 1 a 2 *tß *-dihydro-7 *-méthoxy-spiro[imidazolidine-

5 4}4'-[4'H]-naphto[l52-b]pyranne]-2}5-dione dans laquelle A

* est un groupe &-méthoxynaphto-a,ß: Y représente 0 et 0 est lié au groupe £—méthoxynaphto-a,ß en position a.

la 2’>3'-dihydro-spiro[imidazolidine-4j4'-[4'- H]-naphto[lj2-b]thiopyranne]-2j5-dione dans laquelle A est 10 un groupe naphto-ajß» Y représente S et S est lié au groupe , naphto-ajß en position a; . la 2'j3*-dihydro-spiro[imidazolidine-4,1'- phénalène]-2,5-dione dans laquelle A et Y forment ensemble un groupe naphto-a9Ô$ 15 la 2' j3'-dihydro-spiro[imidazolidine-454'-[4'H]- naphto[l}2-b]pyranne]-235-dione dans laquelle A est un groupe naphto-a5ß, Y représente 0 et 0 est lié au groupe naphto-ajß en position a; la G-chloro-4'H-2',3'-dihydro-spiro[imidazoli-2o dine-4}4'-naphto[lj2-b]pyranne]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe 6-chloronaphto-α,ß, Y représente 0 et 0 est lié au groupe 6-chloronaphto-α,ß en position a; et la 1,}2,)3Ij4'-tétrahydro-spiro[imidazolidine- . 4 * 4}l’-phénanthrène]-2j5-dione dans laquelle A est un groupe 25 naphto-α,β» Y représente CH^ et CH^ est lié au groupe naphto-ajß en position a0

La présente invention concerne également un procédé.de traitement d'un patient diabétique en vue d’inhiber la réduction enzymatique nuisible in vivo des aldoses 30 ou d'empêcher ou d'atténuer les complications associées au diabètej telles que cataractes neuropathiej néphropathie ou rétinopathie. On conduit ce traitement en administrant au patient une quantité efficace d'un dérivé de formule I» L'invention couvre également la formulation d'un support 35 ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et d'un dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione de formule I en une quantité efficace pour inhiber la réduction i 5 , > 5 enzymatique nuisible in vivo d'aldoses ou pour prévenir ou atténuer les complications associées au diabète telles que cataracte» neuropathie» néphropathie ou rétinopathie.,

Les nouvelles polycyclo-imidazolidinediones 5 de la présente invention sont préparées facilement à partir de cétones convenablement fchôisies de formule II : 0

Js

i I ...II

Y-Λ (dans laquelle A et Y ont les définitions données ci-dessus)» Par exemple» le dérivé d’imidazolidinedione B ci-dessus est préparé à partir de sa cétone de départ de formule : ,JÛ çjgr 0 10 De même» le dérivé d'imidazolidinedione D ci-dessus est préparé à partir de sa cétone de départ de formule : 8

U

' Pour faire la synthèse d'un dérivé d'imidazo lidinedione » on condense la cétone de formule XI avec un cyanure de métal alcalin tel que le cyanure de sodium 15 ou le cyanure de potassium» et le carbonate d'ammonium.

On conduit normalement la réaction en présence d'un solvant organique polaire inerte auquel les corps réactionnels et •les réactifs sont mutuellement miscibles., Des solvants organiques appréciés comprennent» à titre non limitatif» * * 6 des éthers cycliques tels que le dioxanne et le tétrahydro-furanne, des alkylèneglycols inférieurs tels· que l'éthylène-glycol et le triméthylèneglycol, des alcanols inférieurs miscibles à' l'eaü tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropa-. nol, et des N,N-di^lkyle inférieur)alcano-amides inférieurs tels 5 que le Ν,Ν-diméthyï-formamide, le N jN-diéthyliP'forraamide et le Ν,Ν-diméthylacétamide. En général,‘la réaction est conduite à une température d'environ 50 à environ 150°C, de préférence d'environ 90 à 130 °.C pendant une période d'environ 2 heures à environ 4 jours selon la température 10 que l'on choisito Bien que la quantité de corps réactionnels et de réactifs que l'on utilise dans la réaction doive être au moins présente en proportion stoechiométrique, il est préférable d'utiliser un léger excès molaire du cyanure de métal alcalin et de carbonate d'ammonium par rapport à 15 la cétone de départ pour obtenir le rendement maximal. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré est isolé facilement par des techniques classiques. Par exemple, le mélange réactionnel peut être dilué avec de l'eau et la solution aqueuse résultante peut être refroidie à la tempé-20 rature ambiante puis acidifiée, en donnant ainsi le dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione désirée

Les cétones de départ de formule II sont faciles à obtenir ou peuvent être préparées par des procédés connus de l'homme de l'art. Un exemple représentatif de procédé 25 de préparation consiste en une cyclisation de Friedel-Crafts de l'acide 4-(l- ou 2-naphtyle ou -anthracényle)butyrique, ' de l'acide 3-(l ou 2-naphtoxy ou naphtylthio)propionique ou des formes monosubstituées ou disubstituées des composés de type naphtyle, naphtoxy ou naphtylthio dont les substi-30 tuants ont les définitions données ci-dessus, pour former le noyau de cyclohexanone, de 4H-?2,3-dihydropyranne-4-one ou de 4H-2,3-dihydrothiopyranne-4-one désiré . Les.acides sont formés, quant à eux, par condensation du composé > naphtalénique ou anthracénique convenablement choisi avec 35 la butyrolactone ou par condensation du naphtol ou thio-• naphtol convenablement choisi avec 1'acrylonitrile dans des conditions basiques, suivie de l'hydrolyse du 3-(l ou 1 7 ! 2-naphtoxy ou naphtylthio)propionitrile résultant. Par exemplej la condensation du 5-chloronapht-l-thiol avec l'a-crylonitrile en présence d'une base telle que 1'hydroxyde . de benzyltriméthylammonium suivie d'une hydrolyse avec un 5 acide ou une base produit l’acide 3-(5-chloronaphtyl-l-^ thio)propionique. On soumet ensuite l’acide à la réaction de Friedel-Crafts en utilisant un réactif tel que l’acide polyphosphorique qui soude le fragment d:’acide prôpionique au noyau naphtyle en formant la 7-chloro—4H-2’,3—dihydro-10 naphto[2,1-b]thiopyranne-4-one.

Des sels métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparés aisément à partir de composés de formule I par des procédés classiques. Le traitement d'un dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione 15 avec une solution aqueuse de 1'hydroxyde métallique ou autre base métallique désiré acceptable du point de vue pharmaceutique} suivi de l'évaporation à sec de la solution résultante} de préférence sous pression réduite} donne le sel. A titre de variante} on peut mélanger une solution 2o du dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione dans un alcanol inférieur avec un alcoolate du métal désiré et effectuer ensuite l'évaporation du solvant alcoolique. Les hydroxydes: bases ou alcoolates métalliques acceptables * du point de vue pharmaceutique comprennent les composés cor-J 25 respondants portant des cations qui forment des sels métalliques avec les composés acides de formule I et qui ne sont pas toxiques aux doses administrées à un patient nécessitant un traitemento Des cations convenables comprennent} à titre non limitatif}·les cations potassium: sodium: ammonium: 30 calcium et magnésium.

Les nouvelles spiro-imidazolidinediones de l'invention sont utiles comme inhibiteurs d’aldose-réductase etfà ce titre: elles ont un intérêt thérapeutique dans le ; traitement prophylactique et curatif de complications 35 chroniques du diabète telles que la (.cataracte: la rétinopathie} la néphropathie et la neuropathie. Les composés · peuvent être administrés à un patient nécessitant un f· 8 traitement» par diverses voies classiques d'administration» par exemple voie orale» voie intraveineuse» voie intramusculaire» vois sous-cutanée» voie topique» voie opthalmique „ et voie intrapéritonéale. En général, ces composés sont 5 administrés à des doses de 1 à 250 mg par kg de poids cor-^ porel du patient à traiter, par jour. Toutefois, la dose, la formulation et la voie d’administration particulières dépendent de l'état propre à chaque patient et de l'appréciation du médecin traitant.

10 Les composés peuvent être administrés seuls ou en association sous la forme d'une formulation pharmaceuti- « que» renfermant un -support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique tel que des diluants solides inertes» des solutions aqueuses ou divers solvants organiques non 15 toxiques sous des formes posologiques telles que capsules de gélatine» comprimés, poudres» pastilles, sirops, solutions injectables, etc. Le support ou véhicule de formulation comprend l'eau, l'éthanol» des gélatines, le lactose, des amidons, des huiles végétales, la vaseline, des gommes,des 20 glycols, le talc, des alcools benzyliques et d’autres supports ou- véhicules connus pour médicamentso Le cas échéant» ces formulations pharmaceutiques peuvent renfermer une substance auxiliaire choisie telle que des agents préservateurs,des agents mouillants, des agents stabilisants, des agents lu-25 brifiants, des agents d'absorption, des tampons et des agents isotoniqueso L'aptitude des spiro-polycyclo-imidazolidine-diones de la présente invention a inhiber les complications diabétiques chroniques peut être déterminée par divers 30 tests biologiques et pharmacologiques normalisés. Ces tests comprennent (1) la mesure de l’aptitude à inhiber l'activité enzymatique de 1 ’aldose-réductase isolée.; (2) la mesure de l’aptitude à réduire ou à inhiber 'l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats ayant reçu une dose 35 aiguë de steptozotocine (c'est-à-dire diabétiques); (3) 2 la mesure de l’aptitude à inverser des taux de sorbitol · déjà élevés dans le nerf sciatique et le cristallin de rats fc‘ · 9 atteints de diabète chronique sous l'effet de la streptozo-tocine; (4) la mesure de l'aptitude à prévenir ou inhiber la formation de galactitol dans le cristallin de rats . atteints de galactosémie aiguë; et (5) la mesure de l'apti- 5 tude à retarder le développement de la cataracte et à ré-- duire la gravité de l'opacité du cristallin chez des rats atteints de galactosémie chronique.

La présente invention est illustrée par la préparation de plusieurs dérivés de spiro-spolycyclo-imidazolidine-10 diones et par leurs, activités biologiques dans les tests 1 et 2 ci-dessus. Toutefois} il y a lieu de remarquer que l'inven- « tion n'est pas limitée aux détails particuliers donnés ci-après e

Mode opératoire général de préparation.

15 Les exemples de dérivés de spiro-polycyclo- imidazolidinediones donnés sur le tableau I ci-dessous ont été obtenus par synthèse à partir de la c-étone correspondante de formule II ci-dessus en utilisant le mode opératoire général de préparation indiqué ci-après.

20 On chauffe à 100-130° dans une bombe en acier pendant 15 à 72 heures environ 1 g de la cétone de départ} 0j5 à 3 g de cyanure de potassium} 2 à 10 g de carbonate ’’ d'ammonium, 10 à 25 ml d'éthanol et 0 à 25 ml d'eau. On laisse refroidir le mélange réactionnel} on le dilue avec 25 un volume à peu près égal de solution aqueuse d'hydroxyde 'de potassium IN et on le lave environ 4 fois à 1'éthero La phase aqueuse froide est neutralisée avec de l'acide chlorhydrique 12N et la solution neutralisée 'est extraite quatre'fois avec des portions de 100 à 200 ml d'acétate 30 d'éthyle*, Les phases organiques rassemblées sont réextraites avec une solution saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse saturée de bicarbonate dè sodium. La phase organique est déshydratée,par exemple sur du sulfate de magnésium^puis elle^est filtrée} le solvant est chassé * 35 sous vide et le résidu est recristallisé dans un solvant organique convenable. Les composés préparés et leurs caractéristiques sont indiqués sur le Tableau I suivant.

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Activité inhibitrice d’aldose-réductase0

Les exemples de spiro-polycyclo-imidazolidine- diones préparés ci-dessus ont été testés en vue de déter- „ miner leur aptitude a réduire ou inhiber l'activité enzy- 5 matique d’aldose-réductase par la méthode décrite dans le * brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3 821 383 précité} sur la base de la méthode décrite par Hayman et collaborateurs dans le "Journal of Biological Chemistry", 240, 877 (1965).

Le substrat utilisé consiste en aldose-réductase partielle- 10 ment purifié extraite du cristallin de veau. Le médicament -4 est testé à une concentration de 10 M et le cas échéant à des condentrations plus faibles et les résultats sont exprimés par le pourcentage d’inhibition de l’activité enzymatique.

15 N° d’exemple du dérivé de Inhibition, % à la concen- polycyclo-imidazolidinedione tration de 10~4M_ 1 59 2 94* 3 26 20 4 100 5 78* 6 78* ·' 7 86* 8 71 25 9 72 10 60 * Ce nombre représente une moyenne de 2 ou 3 essais.

Inhibition de l’accumulation de sorbitol.

Certains des exemples, de dérivés de spiro-30 polycyclo-imidazolidinediones préparés ci-dessus ont aussi été testés en vue de déterminer leur aptitude à réduire ou à inhiber l’accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats ayant absorbé de la streptozotocine (c’est-à-dire diabétiques), essentiellement par la méthode décrite dans' 35 le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3 821 383 précitée 9 , 12

Dans l'étude reproduite dans le présent mémoire} la quantité de sorbitol accumulé dans les nerfs sciatiques a été mesurée 27 heures après le déclenchement du diabète., Les composés

U

ont été administrés oralement à la dose indiquée} 4S 8 5 et 24 heures après l'administration de streptozotocine., Les s résultats obtenus de cette manière sont exprimés par le pourcentage d'inhibition offert par le composé d'essai comparativement au cas où aucun composé n'a été administré (c'est-à-dire le cas de l'animal non traité pour lequel 10 les taux de sorbitol s'élèvent normalement d'environ 50 à 100 mM/g de tissu jusqu'à 400 mM/g de tissu dans la période d'essai de 27 heures)., N° d'exemple du dérivé de Inhibition} %, à la polycyclo-imidazolidinedione dose de 1,5 mq/kq 15 2 aucun effet 4 32 5 5 aucun effet 7 aucun effet 20 8 ' * 9 30 * Le composé de l'exemple 5 a été testé à la dose de 5,0 mg/kg et a présenté une inhibition de 58 %a Le composé de l'exemple 8 a été testé à la dose de 5,0 mg/kg et a présenté 25 une inhbition de 28 %o c*

Claims

1. Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione ? de formule : 0 * ^-NH / \ . HN Y- (ou un sel métallique acceptable du point de vue pharmaceu-5 tique de ce dérivé): formule dans laquelle : A est un noyau naphto-a9ß de formule : θ L·. iE 'é anthracéno-α:ß de formule : (plplpi •ψ · ou naphto-a:ß substitué portant 1 ou 2 substituants iden-' tiques choisis entre les radicaux méthyle: chloro et bromo; 10 et Y représente CH^j S> SOs SO^ ou O; ou bien A et.Y forment ensemble un noyau naphto-a,© de formule : (g[g)' i ' vj ef V > 14 . /. -V -·Φ

2. Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione ύ suivant la revendication 15 caractérisé en ce que A est un ^ groupe naphto-a5ß et Y représente CH^, S ou 0o „ 3. Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione 5 suivant la revendication 1} caractérisé en ce que A est un ' groupe naphto-α,β, Y représente un atome de soufre et le soufre est lié au noyau naphto-o>p en position ß.

4. Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1} caractérisé en ce que A est un 10 groupe naphto-α,β, Y est un atome de soufre et le soufre est lié au noyau naphto-α,β en position a0 %

5. Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe naphto-α,β, Y est un atome d’oxygène et l’oxygène 15 est lié au noyau naphto-α,β en position a. 6o Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication lj caractérisé en ce que A est un groupe &-méthoxynaphto-a,ß, Y est un atome d’oxygène et l’oxygène est lié au noyau £-méthoxynaphto-a,β en posi-20 tion a.

7. Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication lj caractérisé en ce que A est un groupe 6-chloronaphto-a,β, Y est un atome d’oxygène ,v et l'oxygène est lié au noyau 5-chloronaphto-α,β en 15 25 position a.

8. Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione ’ suivant la revendication 1> caractérisé en ce que A est un groupe naphto-α9β» Y est un groupe et le groupe CI^ est lié au noyau naphto-α,β en poisition a0 . 30 - 9· Dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication lj caractérisé en ce que A et Y ; forment ensemble un noyau naphto-α»©o

10. Formulation pharmaceutique d’un dérivé de spiro-polycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 35 lj caractérisée en ce qu’elle comprend un support ou véhi-? cule acceptable du point de vue pharmaceutique et un composé suivant l’une quelconque des revendications précédentes .