NL7908352A

NL7908352A - Spiro-polycyclische imidazolidinedion derivaten en farmaceutische preparaten op basis daarvan.

Info

Publication number: NL7908352A
Application number: NL7908352A
Authority: NL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-11-16
Filing date: 1979-11-15
Publication date: 1980-05-20
Also published as: LU81890A1; GB2038315B; IT1127231B; GB2038315A; FI66385C; FR2441627B1; AR222052A1; FR2441627A1; IT7927311A0; AU5288079A; IE49116B1; JPS5589268A; FI66385B; CA1125294A; PH15672A; NL177689B; JPS60120870A; ATA729779A; IE792184L; SE447731B

Description

ft £ ψ

Spiro-polycyclische imidazolidinedion derivaten en farmaceutische preparaten op basis daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe spiro-polycyclische iiaidazolidinedion derivaten en farmaceutische preparaten op basis daarvan die gebruikt kunnen worden voor het behandelen van bepaalde chronische aandoeningen ten gevolge van diabetes oellitus 5 zoals diabetische cataract en neuropathie.

Hoewel vele orale antidiabetische middelen zoals die op basis van sulfonylureum derivaten de bloedsuikerspiegel verlagen, zijn chronische aandoeningen ten gevolge van diabetes zoals diabetische cataract, neuropathie, retinopathle en nephropathie, moeilijk 10 te voorkomen of te verlichten.

In het Amerikaans octrooischrift 3.821.383 worden aldose reductase inhibitoren zoals 1,3-dioxo-lH-benz/^d,e_/isochino-line-2-(3E)-azijnzuur en derivaten daarvan beschreven, die daarvoor kunnen worden gebruikt. Volgens het Amerikaans octrooischrift 15 4.127.665 zijn spiro-thienohydantolne derivaten eveneens geschikt als aldose reductase inhibitor. Dergelijke verbindingen remmen de enzymatische reductie van aldosen zoals glucose en galactose, tot de overeenkomstige polyolen zoals sorbitol en galactitol, waarmee schadelijke opeenhoping van polyolen in de lens en retina van het 20 door diabetische cataract aangetaste oog, in het diabetisch neuro-patische perifere zenuwstelsel en in de diabetisch nephropathische nier worden voorkomen of verminderd.

De nieuwe spiro-polycyclische imidazolidinedion derivaten volgens de uitvinding hebben de formule 1 waarin A naft-α,β-ο 25 net de formule 2 al dan niet gesubstitueerd door 1 of 2 chlooratomen, broomatomen, methylgroepen of methoxygroepen of antracen-α,3-o met het formule 3 voorstelt en Y CH0, S, SO, SO^ of O voorstelt, of A en Y samen naft-α,Ό-ο met de formule 4 voorstellen.

790 83 52 2 Y kan in al dan niet gesubstitueerd naft-α,β-ο of antracen-α,β-ο op de a- of β-plaats gebonden zijn. De structuur van de verbinding heeft dan respectievelijk de syn- of anti-configuratie.

2', 3'-Dihydroy-spiro/_ imidazolidine-4, 4' V 4*H_/nafto£ 1,2-b_/thio-5 pyran_7-2,5-dion met de formule 5 bijvoorbeeld (Y is S gebonden op de α-plaats van naft-α,β-ο) heeft de anti-configuratie/ en 2,,3,-dihy-dro-spiro/_ imidazolidine-4,4'-/ 4'H_/nafto/_ 2,l-b_/thiopyran_/-2,5-dion met de formule 6 (Y is S gebonden op de β-plaats van naft-α,β-ο) de syn-configuratie. Wanneer A en Y samen naft-α,θ-ο zijn, is de 10 verbinding met de formule 1 2',3 *-dihydro-spiro/_ imidazolidine-4, 1' -fenaleen_T-2,5-dion met de formule 7. Verbindingen met de formule 1 die de voorkeur hebben zijn die waarin A naft-α,β-ο en Y C^, S of O voorstellen, en die waarin A ε-methoxynaft-a,β-ο of δ-chloornaft-a,β-ο en Y CHj, S of O voorstellen.

15 Bijzondere voorkeur hebben de volgende verbindingen 21,3 ’-dihydro-spiro/_ imidazolidine-4,4'-/ 4'H_/nafto-[_ 2,1 -b__/thiopyran__/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is S gebonden op de β-plaats van naft-α,β-ο; 2',3'-dihydro-7'-methoxy-spiro/_imidazolidine-4,4'-20 /_ 4 'H_/nafto/_ 1,2-b_/pyrêm__/-2,5-dion waarin A is ε-methoxynaft-a, β-ο en Y is O gebonden op de a-plaats van ε-methoxynaft-a,β-οj 2',3'-dihydro-spiro/ imidazolidine-4,4V 4'H_/nafto-[_ 1,2-b__/thiopyran__/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is S gebonden op de α-plaats van naft-α,β-ο; 25 2',3'-dihydro-spiro/_imidazolidine-4,1'-fenaleen_/- 2,5-dion waarin A en Y samen naft-α,θ-ο zijn; 2’,3'-dihydro-spiro/_imidazolidine-4,4*-/ 4*-H_/nafto-f_ 1,2-b_/pyran__/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is O gebonden op de α-plaats van naft-α,β-ο; 30 6-chloor-4'H-2’,3'-dihydro-spiro/_imidazolidine-4,4'- nafto/ 1,2-b_/pyran__/-2,5-dion waarin A is δ-chloornaft-a,β-ο en Y is O gebonden op de α-plaats van 5-chloornaft-α,β-ο; en 1' ,2' ,3' ,4'-tetrahydro-spiro_/ imidazolidine-4,l'-fe-nanthreen_/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is gebonden op 35 de α-plaats van naft-α,β-ο.

790 83 52 % 3 »

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een methode voor het behandelen van diabetische aandoeningen zoals cataract, neuropathie, nephropathie of retinopathie. Deze behandeling berust op het onderdrukken van de enzymatische reductie van aldosen zoals 5 boven vermeld.

De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die verbindingen met de formule 1 als werkzaam bestanddeel bevatten, voor het voorkomen of verlichten van diabetische aandoeningen zoals de voomoemde.

10 De verbindingen met da formule 1 kunnen gemakkelijk worden bereid uit een overeenkomstige keton met de formule 8 waarin A en Y boven aangegeven betekenis hebben. De verbinding met de formule 5 bijvoorbeeld wordt bereid uit een keton met de formule 9 en de verbinding met de formule 7 uit een keton met de formule 10.

15 Daarbij wordt het keton met de formule 8 geconden seerd met een alkalimetaalcyanide, bijvoorbeeld natriumcyanide of kaliumcvanide, en amnoniumcarbonaat. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een inert polair organisch oplosmiddel. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn cyclische ethers zoals dioxan en 20 tetrahydrofuran, lage alkyleenglycolen zoals ethyleenglycol en tri-methyleenglycol, met water mengbare lage alkanolen, zoals methanol, ethanol en isopropanol, en N,N-di(lage alkyl)lage alkaanamiden zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-diethylf ormamide en N,N-diraethylaceet-amide. De reactietemperatuur bedraagt in het algemeen ongeveer 50-25 150° C en bij voorkeur ongeveer 90-130° C. Afhankelijk van de tempe ratuur duurt de reactie ongeveer 2 uren tot 4 dagen. Het alkalinetaal-cyanide en amnoniumcarbonaat worden bij voorkeur in een molaire overmaat ten opzichte van het keton toegepast om een zo hoog mogelijke opbrengst te bereiken. Na afloop van de reactie wordt het product 30 op gebruikelijke wijze gewonnen, bijvoorbeeld door het reactiemeng-sel te verdunnen met water en na afkoelen tot kamertemperatuur aan te zuren.

Het uitgangsketon met de formule 8 is gemakkelijk beschikbaar of kan volgens bekende methoden worden bereid. Volgens 35 een methode wordt het keton bereid door Friedel-Crafts ringsluiting 790 83 52 τ 4 van 4-(1- of 2-naftyl of antracenyl}boterzuur, 3-(1- of 2-naftoxy of naftylthio)propionzuur of de mono- of di-gesubstitueerde derivaten daarvan, waarbij de substituenten de bovengenoemde zijn, onder vorming van respectievelijk 4H-2,3-dihydroxypyran-4-on ring en 4H-2,3-5 dihydrothiopyran-4-on ring. Voornoemde zuren worden bereid door condensatie van een passend gekozen naftaleen of antraceenverbinding en butvrolacton of door condensatie van een passend gekozen naftol of thionaftol en acrylonitril onder basische omstandigheden gevolgd, door hydrolyse van het gevormde 3-(l- of 2-naftoxy of naftylthio)-10 propionitril. 3-(5-Chloornaftyl-l-thio)propionzuur bijvoorbeeld kan worden bereid door condensatie vein 5-chloomaft-l-thiol en acrylonitril bij aanwezigheid van een base bijvoorbeeld benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyde, gevolgd door hydrolyse met een zuur of base. De . Friedel-Crafts reactie wordt met het zuur uitgevoerd onder toepas-15 sing van bijvoorbeeld een polyfosforzuur onder vorming van 7-chloor-4H-2', 3-dihydro-nafto/_ 2, l-b__/thiopyran-4-on.

De uitvinding heeft vanzelfsprekend ook betrekking op farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1. Deze kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid zoals 20 door behandelen met een waterige oplossing van een metaalhydroxyde of andere metaalbase en de oplossing droog te dampen bij voorkeur onder verminderde druk. Ook kan een oplossing van de verbinding met de formule 1 in een lage alkanol worden gemengd met een metaalalkoxyde gevolgd door verdampen van de alcohol. Voorbeelden van farmaceutisch 25 aanvaardbare zouten zijn de kalium, natrium, ammonium, cal-cium en magnesiumzouten.

Zoals eerder vermeld zijn de verbindingen met de formule 1 in staat de enzymatische reductie van aldosen te remmen. Daardoor zijn zij geschikt voor het preventief en curatief behandelen 30 van chronische aandoeningen ten gevolge van diabetes zoals cataract, retinopathie, nephropathie en neuropathie. De verbindingen kunnen oraal, intraveneus, intramusculair, subcutaan, topisch, opthalmisch, intraperitoneaal of op andere wijze worden toegediend. De dosis bedraagt in het algemeen 1-250 mg/kg per dag.

35 De verbindingen kunnen als zodanig worden toegediend 790 83 52 5 of als een farmaceutisch preparaat in de vorm van bijvoorbeeld pillen, tabletten, gelatinecapsules, poeders, siropen of injecteerbare oplossingen. Geschikte dragers voor de preparaten omvatten water, ethanol, gelatine, lactose, zetmeel, plantaardige oliën, petroleurawas, gom, 5 glycolen, talk en benzvlalcoholen. Daarnaast kunnen de preparaten toevoegingen bevatten zoals preservatoren, bevochtigingsmiddelen, stabilisatoren, smeermiddelen, absorptiemiddelen, buffers en isoto-nische middelen.

De geschiktheid van de verbindingen met de formule 1 10 voor het behandelen van chronische diabetische aandoeningen kan op verschillende manieren worden bepaald. Deze omvatten (1) bepaling van het vermogen om de enzymatische activiteit van geïsoleerd aldose reductase te remmen; (2) bepaling van de geschiktheid om sorbitol ophoping in de nervus ischiadicus van ratten waarbij met streptozotocine 15 acuut diabetes is geïnduceerd (Merck Index) te verminderen of te remmen? (3) bepaling van de geschiktheid om de tevoren verhoogde sorbitol spiegel in de nervus ischiadicus en lens van ratten waarbij net streptozotocine chronisch diabetes is geïnduceerd, te verlagen; (4) bepaling van de geschiktheid om galactitol vorming in de lens van 20 acuut galactosemische ratten te voorkomen of te remmen en (5) bepaling van de geschiktheid om bij chronisch galactosemische ratten staar-vorming te vertragen en lenstroebeling te verminderen.

Voorbeeld I-X.

De in onderstaande tabel aangegeven verbindingen 25 werden als volgt bereid. Ongeveer 1 g uitgangsketon met de formule 2, 0,5-3 g kaliumcvanide, 2-10 g ammoniumcarbonaat, 10-25 ml ethanol en 0-25 ml water werden 15-72 uren verhit in een autoclaaf bij een temperatuur van 100-130° C. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld, verdund met ongeveer eenzelfde volume IN waterig kaliurahydroxyde en 30 vier keer gewassen met diethylether. De waterlaag werd afgescheiden en geneutraliseerd met 12N zoutzuur en daarna vier keer geëxtraheerd met steeds 100-200 ml ethylacetaat. Deze verenigde extracten werden geëxtraheerd met een verzadigde pekeloplossing en met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water. De organische laag werd na 35 afscheiden gedroogd boven magnesiumsulfaat. Na filtreren werd het 790 83 52 6 oplosmiddel in vacuo verwijderd waarna het residu werd omgekristalliseerd

TABEL A

5 Voor- ! Verbinding Smeltpunt Elementair analyse beeld : ° C C, % N, % H, .% " .......—.........~ — 1111 ........... — 1 - .......... —.....-......

I 2',3’-dihydro-spirjV imi- 240-1 Ber. 63,03:4,43 9,48 dazolidine-4,4jV Gev, 63,36'4,52 9,20 nafto/_ 2,l-b_/thiopyran__/- j I 2,5-dion j 10 II 21,31-dihvdro-7‘-methoxy- 275 Ber. 64,42 ,4,73 9,39 soiro/jLmidazolidine^4,4'- (ontl.) Gev. 64,16 4,94 9,20 /_ 41 H-/nafto/ l,2-b_/py-ran /-2,5-dion “ j III ,1’,2',3/,4'-tetrahydro- ;298 ; Ber. 75,935,10 8,96 spiro/_ imidazolidine^4,11 -j (ontl.) 1 Gev. 75,57 5,31 8,75

; benz£a__/anthraceen_/- I

15 - 2,5-dion j IV 2',3'-dihydro-spiro/_imi- |153—154 ; Ber. 62,72 4,62 9,14 1 dazolidine-44*H__/ ) : Gev. 62,84 4,72 9,16 nafto/ l,2-b^/thiopyran_/-ï s 2,5-dion ! j V ! 5',6'-dihvdro-6'-chloor- 1215-216 Ber. 59.51 3,66 : 9,26 ; splro/ imidazolidine-4,41 -j . Gev. 59,70 3,97 9,02 20 '/ 4'Hj^nafto/ l,2-b_/- pyran__/-2,5-dion VI ; 2',3'-dihydro-spiro/ imi- 295 Ber. 67,15 4,51 10,44 ; dazolidine-4,4*-/“4ΤΗ^7- (ontl.) Gev. 66,85 4,75 10,10 : nafto/_ 2,1-b_/pyran_/- ; ;2,5-dion 25 VII 1^21,3 *j_4 · - -300 ' j . tetrahydro-spiro,/ imida- _ zolidine-4,11 -fenantreen__/ * 2.5- dion .

VIII ; 2’ ,3’—dihydro—spiro/imi—J233-235 ; Ber. 71,4114,79 j 11,10 j dazolidine-4,1 ’-fenaleen__/ ! Gev. 71,47 4,84 j 11,09 : 2,5-dion 30 IX 21,3'-dihydro-spi£o/~imi- 253-254 Ber. 64,97 4,72 | 10,10 : dazolidine-4,4'-/ 4Ή /- Gev. 65,13 4,51 | 9,99 nafto/ 1,2-b__/pyran_/- 2.5- dion ; { X 1',2' ,3_',4'-tetrahydro- 238-240 Ber. 72,16 5,29 . 10,52 spiro/_ imidazolidine- Gev. 71,86 5,47 10,42 __ 4,4'-fenantreen__/-2,5- · ·

dion I

----—- - — - 1 — — - ---------- ---------------- -...... ------ 7908352 7

De in bovenstaande tabel aangegeven verbindingen werden getest op hun geschiktheid om de enzymatische reductie van aldosen te verminderen of te remmen overeenkomstig de methode beschreven in het Amerikaans octrooischrift 3.821.383 welke methode 5 berust op die volgens Hayman et al., Journal of Biologiocal

Chemistry, 240, 877 (1965). Ket gebruikte substraat bestond uit gedeeltelijk gezuiverd aldose reductase enzym geïsoleerd uit kalfs- ooglens. De verbindingen werden onderzocht bij een concentratie van -4 10 M. De resultaten, uitgedrukt in het percentage remming van de 10 enzymatische activiteit, zijn in onderstaande tabel B saroengevat.

TABEL B

Verbinding volgens voorbeeld Remming, % bij een concentratie van

10-4M

15 1 59 II 94* III 26 IV 100

V 78H

20 VI 78* VII 86* VIII 71 IX 72 X 60 25 * Gemiddelde uit de resultaten van 2-3 bepalingen.

Verder werden de verbindingen II-IX uit bovenstaande tabel A onderzocht op hun geschiktheid om sorbitol ophoping in de nervus ischiadicus van ratten waarbij met streptozotocine diabetes 30 v?as geïnduceerd, te remmen overeenkomstig de methode beschreven in voomoemd Amerikaans octrooischrift 3,821.333. De verbindingen werden vier, acht, en vierentwintig uren na de toediening van streptozotocine oraal toegediend. De sorbitol ophoping in de nervus ischiadicus werd 27 uren na de diabetes inductie bepaald. De resultaten zijn in 35 onderstaande tabel C samengevat en uitgedrukt in het remmingspercen- 790 83 52 4 8 tage bij ratten behandeld met de proefverbinding vergeleken met ratten waaraan geen proefverbinding was toegediend en waarbij de sorbitol spiegel in 27 uren gewoonlijk stijgt van 50-100 mM/g weefsel tot 400 mM/g weefsel.

5 TABEL· C

Verbinding volgens voorbeeld Remming, % bij een dosis van 1,5 mg/kg XI geen effect IV 32 V *

10 V

VI geen effect VII geen effect VIII * IX 30 15

H

Verbinding V werd getest bij een concentratie van 5,0 mg/kg en verbinding VIII werd getest bij een concentratie van 5,0 mg/kg en vertoonden een remmingspercentage van respectievelijk 58 % en 28 %, 20 790 83 52

Claims

1. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat gekenmerkt door de formule 1 waarin A naft-α,β-ο met de formule 2 al dan niet gesubstitueerd door een chlooratoom, broomatoom, methyl- 5 groep of methoxvgroep of antracen-α,β-ο met de formule 3 voorstelt en Y CHj» S, SO, SO^ of 0 voorstelt, of waarin A en Y samen een naft-α,θ-ο ring met de formule 4 voorstellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare metaalzouten daarvan.

2. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat 10 volgens conclusie 1, net het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,S-o en Y CH2, S of O voorstellen.

3. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,S-o voorstelt en Y S gebonden op de β-plaats van de naft-α,Β-ο ring.

4. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,β-ο voorstelt en Y S gebonden op de a-plaats van de naft-α,β-ο ring.

5. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,β-ο 20 voorstelt en Y O gebonden op de α-plaats van de naft-α,β-ο ring.

6. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A ε-methoxy-naft-α,Β-ο voorstelt en Y O gebonden op de α-plaats van de ε-methoxy-naft-a,S-o ring.

7. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A δ-chloor-naft-α,β-ο voorstelt en Y O gebonden op de α-plaats van de 5-chloor-naft-α,β-ο ring.

8. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat 30 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,β-ο voorstelt en Y CH2 gebonden op de α-plaats van de naft-α,β-ο ring.

9. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A en Y samen een naft-α,θ-ο ring voorstellen.

10. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van 7908352 ♦ aandoeningen die het gevolg zijn van diabetes, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 1-9 bevat.

11. Werkwijze voor het medisch behandelen van aandoe-5 ningen ten gevolge van diabetes, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1-9 of een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 toepast.

12. Verbinding volgens conclusie 1-9 verkrijgbaar met de werkwijze zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 790 83 52 ♦ o J-NH e I I hn Λ=ο 1—1 i 2 3 , , Vr' LL HN 3=0 ^-NH JCÖJ iffiH\/*° ‘ · %0 . n ίο ° II o ί Ί J§ó Y——1 fOl s ; 8 lyJ 9 o (OM [OJ io 7908Ï52 Pfizer Ine., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika