JPS59500618A - スピロ―フルオロフルオレン化合物、その製造法およびアルド―スレダクターゼ活性を阻害する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルドースリダクターゼ活性をヒダントイン訪導体で阻害する方法、 および栗化字における新規なかつ有用なヒダントイン訪導体に関する。本発明は 、とくに、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕａ）から生ずる合併症た とえは白内障および？！経切の処直における、；１換および禾１＆ｌｆｉのフル オロレンｍｆもつスピロ−ヒダントイン化合物の使用に関する。

さらに、本にνｊは、スピロ−（フルオロフルオレン−９，４′−イミダゾリジ ン）　−２７、ｓ／　−ジオン類およびスピロ−（ジフルオロフルオレ７−９． ４’−イミダゾリジン）　−２７、ｓ／−ジオン錦の製造法に関する。本発明は 、。

位置１．２．３または４においてフルオロ基で置換されたスピロ−（フルオレン −９，４′−イミダゾリジン）　−２／。

５′−ジオン類および／または前記１．２．３または４位置の組み合わせおよび ５．６．７または８位においてフルオロ基で■ｇ換されたスピロ−（ジフルオロ フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２７、ｓ／−ジオン類の一般的製 造に関する。さらに詳しくは、本発明は、ｄｉ−スピν−（２−フルオロフルオ レン−９，４′−イミダゾリジン）＋　２／　、　ｓ／−ジオンおよびスピロ− （２，７−シフルオロフルオレンー９．４′−イミダゾリジン）−２，５−ジオ ンの製造に関する。

糖尿病において、あるｆｆｉ織は高いグルコースレベルに暴路される。眼のレン ズ、神経、腎、網膜および他の組織には、酵素のアルドースレダクターゼが存在 する。このアルドースレダクターゼは、ＮＡＤＰＨの消費して、アルドースたと えばグルコースをポリオールたとえばソルビトールに還元しかつガラクトースを ガラクチトールに還元する働きを王としてする。糖尿病の患者におけるポリオー ルたとえばソルビトールの蓄積は、レンズ、レニン、ニューロンおよび１＃誠の 性質のものを包含する糖尿病の合伴症を引き起こしおよび／またはそれらと関連 １〜る。これらの合伴症は、一般に糖尿層のそれぞれ日内症、網腺症、神経病お よび腎臓病として仰られている。眼のレンズ中の増大したポリオールたとえばソ ルビトールまたはガラクチトールの増大は、収扁および迫明度の損失に尋びく。

禾梢神経中のポリオールたとえばソルビトールの増大は、正常の押経鍼能を妨害 する。増大したグルコースおよび／またはガラクトースへのアルドースレダクタ ーゼの作用も、網膜の毛管およびある棟の腎組織における血管系の基礎膜の厚さ の粘・卯に関係がある。アルドースレダクターゼ阻害剤は、アルドースレダクタ ーゼの活性を阻害する。それゆえ、アルドースレダクターゼ阻害剤は、臼Ｐ３障 の形成、神経の伝尋／憬能の減少、およびある種の糖尿病の皿″Ｕ系の病理生理 学に直接または間接に纒びくポリオールの生産に防止する。

３ 米国特許第３，８２１，３８３号（Ｋ、５ｅｓｔａｎｊ　ｅｔ　ａｌ）は、１． ３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ［ａ、３］イソキノリン−２（３Ｍ）−ｐ酸および その誘導体をアルドースレダクターゼ阻害剤として記載している。さらに、慢性 合併症たとえば日内症、神経病および網膜症を予防または阻止するため有効に抗 糖尿病剤の探求により、特定のスピロ−ヒダントイン１ｃ合物はアルドーズレダ クターゼ阻害剤として有用であることが明らρ・にされた。

米国特許第４．１１７，２３０号（Ｓａｒｇｅｓ）は、スピロ−クロマン−イミ ダゾリジンジオン類の６−フルオロおよび６．８−ジクロロ訪婆体を金貸する、 一系列のスピロ−ヒダントイン化合物を記載している。

米国特許第４，１３０，７１４号（Ｓａｒｇｅｓ）は、慢性ノ、ｇ択された糖尿 病合発症の予防における、を定の右旋性スピａ−ヒダントイン化合物、たとえば 、ｄ−スピロ−【６−フルオロ−クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’ 　、　５’−ジオンおよびｄ−スピａ　−（５／−フルオロ−イミダゾリジン− ４，４′−チオクロマン）−２，５’−ジオン、の増大した活性をａｌ載してい る。

木す特許ｇ４．１ｓ　１，７２　ｓ号（Ｓａｒｇｅａ　ｅｔ　ａｌ）　オよび同 Ｍ４．１８１．７２９号（Ｓａｒｇｅｓ　ｅｔ　ａｌ）　ハ、そｔｌ、それ、ス ピロ−ポリ環式イミダゾリジンジオン鹸専体およびフェニルまたはフェノキシ直 換スビローイミタソリジンジオンｖｊ４体をｆＭしており、これらはアルドース の酵素による還元を阻害して、レンズおよび押峰甲のポリオールの有害な望まし くない蓄積を防止または抑制するために有用である。同時に出願された出願の王 趙であるメチルチオおよびメチルスルフィニル（メチルスルホキシルとも呼ばれ る）置換スピロクロマン−イミダゾリジンジオン＠導体も、アルドースリダクタ ーゼ阻害剤として有用である。本発明におけるイオウ含有妨尋体に関すると、ス ピロ−〔フルオレン−９，４′−イミダゾリジンクー２’、５’−ジオンのメチ ルスルフィニル訪導体は、対応するより活性なメチルチオｒａ４体に生体内で生 物転移されることかでさる。チオレドキシン依存性レダクターゼおよび／または 開運グルタレドギシンによる、スルホキシド対サルファイドの相互変換が存在し うる。逆に。

メチルチオ誘導体はオキシドレダクターゼを含有するチトクロムｔこより対応す るメチルスルフィニル誘導体へば化されうる。これらの相互変換は、生ずるスル ホキシドの対掌性に関して立体特異性でありうる。他のスルホキシド薬物または スルフィニル桑吻たとえば５ｕｌｉｎａａｃは、これらの生物形質転換を薬物の 中間代謝の機能として行うことが証明された。したがって、生体内で活性に劣る メチルスルフィニル訪尋体は、この中間代謝のために、期待されるより大きい生 体内の活性を示すであろうと信じられる。

不発明によれば、式 式中Ｘ、Ｙおよび２は水素、ハロゲン、メチル、メチルチオ、メチルスルフィニ ル、メトキシルおよびメチルスルホニルである、 の化合物および表糸学的に許容されうるカチオンとの塩は、糖尿病患者の坐骨神 経およびレンズ中のソルビトールのレイルの抑制および予防のため、グルコース 血症の患者のレンズ中のソルビトールのレベルを減少して、糖尿病の白内障を包 含する糖尿病合僧症を抑制するために、および−奴に、糖尿病の白内障、神経病 、網膜症およびネフロノシーを包含する糖尿病合伴症を処置するために、アルド ースレダクターゼ阻害剤として使用できることが、発見された。

さらに不発明によれば、式 式中Ｘは水素、フルオロ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホ ニルであり、そしてＹはフルオロ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチ ルスルホニルである、 を有する虜規な化合官および薬理学的に許容されうる刀チオンとの製梁学的にｆ ｆ容されうる堪を、糖尿病患者の坐骨？’ＦＭおよびレンズ中のソルビトールレ ベルの抑制および予防のため、およびクルコース血症の患者のレンズ中のソルビ トールのレベルを減少して、糖尿病の白内障、神経病、Ｍ４線症およびネフロノ 七シーを包含する糖尿病合併症を抑制するために、アルドースレダクターゼｍ害 剤として使用することができる。

製薬字釣に許容さｊ、うる金属塩は、晋辿の方法に従い、対応する未中和誘導体 から製造することができる。防ｍ体を装薬学的に許容されうる金属水酸化物また は他の金属坦基の水浴液で処理し、次いで得られる耐液を、通常減圧下に、蒸発 乾固すると、塩が得られる。これらの化合物は、俵素環式環と関漣して剛性であ りかつ平らである三環式環系を含有するということにおいて、先行抜術ヨｔ）も 独特である、他の林剥の化合物を見るとわかるように、試験管内および生体内の 検定による、前述の三環式スピロ−ヒダントイン訪導体の活性および効力のＳ１ １イ・ノな増加は、予ω１１されない。このような平担な、ｈｌＩ性、四環式ス ピロ−ヒダントイン訪２４体の活性プ。よび効力のこのような予期しない増加を 、先行孜術は示さない。さらに、１１１１記化合物は先行技術において見い出さ れる換装よりも試険内および生体内で活性であり、七しでヒト生７ 体内の有用７Ｊ：を占江および効力を提供する！性な有することがルｊ侍される 。さらに、効力のある対象に直換された８４体のいくつかは、非対掌性であるの で、分割を必簀これらの四環式スピロ−ヒダントイン訪尋体は、ｍＡおよびＣ上 の直換パターンが非対りメであるとさ、不あく中心を含有する。このクラスの分 子について、分割された化合物は未分割化合物よりも効力があることが、この分 野において仰られている。たとえば、２−フルオロ直換はこの分子をフルオレン 環の９−位置において非対称とする（同じ炭素原子はスピロヒダントイン環りの 泣ハ４′２．７−ジツロモ、３．６−ジフルオロなどの直換パターンは対称分子 を生じ、そｉｔ孕えン古江および幼カを増大させるために分割を必要としない。

また、１塊式スピローキサンチンーイミダゾリジン、たとえば、スピロ−（２， ７−シフルオロキサンテンー９．４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン およびスピロ−（キサンチン−９，４′　−イミダゾリジン）　−２７゜５′− ジオンは、予期せざることにはアルドースレダクターゼ可＝Ｗ＊りとして活性に 劣り、そしてここに開示する本発明の対応する四環式フルオレン化＠吻と同じ効 力？もたないことがわかった。

本発明の方法によれば、モノ−またはジ−アミノフルオレンをフル不ロホウ酸お よび亜硝１ｉｊｒナトリウムと反応させて、モノー牙たはシージアゾニウムフル オロホレート環を生仮し、この幅は公序するとモノ−ま１こはジ−フルオレンを 生成スる。次いで、七ノーまたはジ−フルオロフルオレンを、−基性粂件下に１ スジ２により酸化して、ケトンのモノ−また（ニジ−フルオロフルオレンにする 。

あるいは、この酸化はより音、Ｉ」の敲化伝、たとえは、ピリジン甲の過マンガ ン数カリウムにより人、九できる。この方法は矢のように表わされる。

この−膜化された反応図に従うと、２−アミノフルオレンは２−フルオロフルオ レノンを生するであろう。この□ケトンは、この−膜化された方法の特定の夫施 例において、アルコール、アルコールおよび水またはアセタミド浴媒中の炭酸ア ンモニウムおよびシアン化カリウムで、圧力反応器内で時＋＝＋とともに高温に おいて、処理すると、ｄｉ−スピロ−（２−フルオロフルオレン−９，４’−イ ミダゾリジン）−２’、５’−ジオンが生成するであろう。

この方法の時定の１シ：１は、仄のように云わずことができる：この反応の工径 １は、水注靜媒中で１！！：温に２いて適当に夫施される。６譬度はき昇市では なく、最適の結果のためには１０℃より低いが０℃より上に囮腎すべざである。

この方法の工程２において、ジアゾニウムフルオロボレート脇の分解は不法性向 那点浴媒、たとえば、キシレン中で達成すべきである。

工程３におけるフルオロフルオレンのケトンへの転化は、テトラアルキル−また はアリールアルキル−トリアルキル−アンモニウムヒドロキシドを非プロトン瑞 示仕俗謀、たとえば熱水ピリジン中でフルオロフルオレンと反応させて、ば素に よる１袋化を促進することＫより達成される。ｍ＝は大気のＩν素であることが できるが、よりすぐれた結果は祠枠な酸素を反応、」１８物中にｉｔ立てて辿ス して、これげ二（ｉｆ化Ｊ、’Ｑ梁を伊ヒする、フルオロフル第０ レノンを生成させることにより得られる。生するケトン生成物は、真望蒸沼によ り棺裳できる。工程１と、【・ｊ抹に、ケトンの杉成における反応ｆ、兄かの比 は、寺モル實より多少過料の比の鹸化后：ｊを便Ｊｆ３するかぎり・ト界的でシ エない・珈ＮＪ　：ｍ　０−）テトラアルキル−ま１こはアリールアルキル）　 ＩＪアル千ルーアンモニウムヒト９０キシドを用いて、より急速な酸化を促進す ることが好ましい。この児熱畝化の間の温展は、好ましくはピリジンの遠びＣ温 度以下に保持する。

この反応の工＠４における反応数分の比（工、フルオロフルオレノンからのスピ ロヒダントイン生成物のｈＢ’Ａにおいて、ｉｔ（女である。シアン化カリウム および灰敏アンモニウムのモル比または当訊が坤礪ｊａ〔より１．５Ｘ〜３×お よび２　ｉＺ１〜５×過チコ］であるとき、よりすぐれた粕来が得られる。好ま しい茫妹は圧水エタノールであり、そして反応、は加圧下に１１、・温において 央りする。池の極１−戸ヶトンまたは非エステル浴媒を使用できる。４−ｎ展は 、反応器８物をば、好ましくは希塩酸で希釈し、粗製スピロ−ヒダントイン沈殿 を進めることによって行うことかできる。自ＡＩ−注の可溶性およびジメチルホ ルムアミド用ｈ♀注のスピロ−ヒダントインは、−系夕Ｉノの活性炭処理、Ｐ遍 および沈板の手ノ唄により梢装することができる。

夫！１ｉＩｉ例り、、Ｍ、　ＳおよびＵは不発明の方法の例示を目的としく夫励 例Ｇ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、ＲｌＳ、ＴおよびＵはまた不発明の新規な組ｈｘ吻を例示す るために与えられて１１ いる）そしてこのような実施例は′４Ｏ−児明を限定するものと考えて：Ｊなら ない。

スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−２１、ｓｌ−ジオンば、 式 スピロ−しフルオレン−９，４′−イミダゾリジン」−２′、５′−ジオンは、 Ｗ、上ｉ０ＭｃＧｏｖｒｎおよびｌｔＲ，Ｈｎｚｅ＊Ｊ、Ａｎ＋ｅｒ、（Ｔｈｅ ｍ、８ｏｃ、　６４　、　（１９４２）　６８９に報告されている方法により衷 遺した。フル万しン（９ｇ、５０ミリモル）、ＫＣＮ（６，５，？、　１００ミ リモル）、戻敏アンモニウム（２２，８，？）および８０％／エタノール（１０ ０ｍｌ　）を、２００ｅＣｇのステンレス製反応器に入れた。この混合物を１１ ５〜１２５℃に４．０時間加熱し、冷却し、氷冷１１Ｊ％１４隙で布状した。籾 咋した固体をフィルター上に渠め、水洗し、乾燥すると、１１．８７（９５″Ｉ ｏ　）、ｎＩｐ３２６−３２９℃（分解）が得られた。エタノールから再結晶化 すると、針Ｆｆ、−’ｉ晶、ｒ＋＋ｐ３５０−３５３℃（分解）、Ｇｔ　５ｒ１ （、ｔ４２０２についてのｒｒ＋／ｅ　２５０　が得２ ／（ヒＯ−［２，７−ジフルオロフルオレン・−９，４’−イミダゾリジン］− ２’、５’−ジオンは、式この化合物は、Ｈｓｉ−Ｌｕｎｇ　）’ａｎおよび° ｌ’、Ｌ＋−Ｆｌｅｔｃ１１ｅｒ。

Ｊ、Ｍｅｄ、ＧｈｅＩ＋＋、１０（１９６７）、９５７−９５’ｌの方法により 表造した。スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン］−２’、５’− ジオン（５ｙ、２０ミリモル）、ＦｅＣｅａ（０，５ｙ）およびｔｔＦ敵（３５ ０風）を７５℃でかきまぜ、その間＃ｔ：％（６０ｍ）中（１）　Ｃ６２（３， ６、ｊｉ／、５０ミリモル）の浴欲を一度に加えた。この混合物を加熱しながら １２時間かきまぜｆこ。冷却仮、水を加え、生成物を濾過した。エタノールから の再結晶化は、０．９．！Ｚ　（１４％）の生成物を与えたｓ　ｍｐ　３５５− ３５８℃（分解）；Ｇ１５ＨｓＧｅｚＮｚＯｚ　についてのｎｒ／　ｅ　””　 ３１：８゜製造Ｃ ｄｌ−スピロ−〔２−ニトロフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２７ 、ｓ　／−ジオンは、式を旬°シ１次のようにして或這できる。

粉末状スピロ−［フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２７、ｓｌ−ジ オン（５，１’、２０ミリモル）を、５℃のＨＮＯａ　（２ｇ、２２ミリモル） および６０浄Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ　）　の混合？ＩＫかきまぜながら加えた 。

次いで、この混合物を室温に冷却し、１２符間かきませ、氷水を加え、固体をＦ Ｍした。訃薩からのＰ３−Ｍ晶化は、試料、ｍｐ　３０９−３１２ｔ、（分解） 、Ｃ１５ＨｓＮ３０４　についてのｍ／ｅ＋□２９５を与えた。

スピロ［２，７−シニトロフルオレンー９．４’−４ミダゾリジン３−２’、５ ’−ジオンは、式できる。粉末状スピロ−〔フルオレン−９，４′−イミダゾリ ジン］　−２／　、　ｓｌ−ジオン（６，０￥ｌ）を、ＨＮＯａ　（１０４ ！りと６０％Ｈ２ＳＯ４（１００！ｎｌ　）　とのかサマセた１ｐ０合物［５０ 〜６０℃において４５分間にわたり加えた。この悲、咲漱を同じ温度で５ジ脣間 かぎまぜ、冷却した。冷水を加え、固体を濾過した。酊ばから＃Ｘ旦丹精晶化す ると、試料、ｎ＋ｐ３３３−３３５−Ｃ（分解）、Ｇ１５ＨＢＮ４Ｑｓ　Ｋつい てのｎｉ／ｅ　３４０が得られた。

ＪＲ足Ｅ ｄｉ−スピロ−［２−ブロモフルオレンー９．４′−イミダゾリジン〕−２′Ｉ ５′−ジオンは、式リー、（１９６７）９５７−９５９に使って装造することか でざる。２−ブロモフルオレン（Ｔｒａｎｎ　ＷｏｒｌａＧｈｅｍｉｃａｌ＊　 ＊　Ｉｎｃ　＠　）を、重クロムシー１．ナトリッムで２−ブロモフルオレノン Ｋ　ｈｔ化した。生ｂｙ：、物の黄色針状晶をエタノールからＥ、結晶化すると 、ｎＩｐ１４６−１４７℃を与え女。このケト、ン（２，６ｐ、１０ミリ七ル） 、ＫＧＮ（１，３，９，２０ミリモル）をステンレス反応器に入れた。

この混合物を１１５〜１２５℃に４．０時間加勢した。生成物を表情Ａにおける ように果め、エタノールから再結晶化すると、８色針状晶（２，７ｇ）、ｒｈｐ 　３５０−３５３１５ ℃、Ｃ１５Ｈ９ＢｒＮ２Ｊ２　Ｋついてのｍ／ａ””３２８が得られた。

ダシリン）−２’、５’−ジオンは、式を■し、次のようにして装造できる。

ピリジン（５０ｍｔ′）中の２．７−ジ７０モフルオレン（１，５＃、４．６ミ リモル）に過マンガン詭カリウム（０，７３１！、４．６ミリモ〃）を加え、こ の混合物を一伏かきまぜた。アルコール（１０Ｊ）を加え、次いで水（１００ｍ Ｊ）を加え、この混合を圀をエーテル（１００ゴ、２回）で抽出した。合わせた 抽出液を５％塩酸（各２１１ｔ）で２１ｇ＋、そして水（５Ｑａｒ）で洗浄した 。エーテルを蒸発させると、ベンゼンからケトンの針状晶（１２＆）が得られた ；このケトンについてのｍ／ｅ　３３４、Ｃ１３Ｈ６Ｂｒ２０について、ｒＪＴ ）１９６−１９７℃。このケトン（１，２＆、ａ、６ミリモル）、ＫＯ１！ｊ　 （０，４６８，７ミリモル）および炭酸アンモニウム（１，３６１およびアルコ ール（１５ｍｘ）を、ステンレスＡｌ−１：：力反応器中で１０５℃に一佼加熱 した。生成物を手１ｉＥ　Ａ　ＫおけるようＫＬＩ？、：。コノ生成物は、ｎｕ ｐ３４０℃、Ｇ１５ＨＢＮ２０ｚＢｒ２６ についてのｒｕ／ｅ″″・４０６な有した。

装造Ｇ ｄｌ−スピロ−［４−アミノフルオレン−９，４′−イミダシリン）　−２／　 、　ｓ／−ジオンは、式を葺し、仄のようにして装量できる。

９５％アルコ−Ａ／（ｓｏｍｌ）中の４−アミノ−フルオレノン（Ｐｂａｌｔｙ 　ａｎｄ　ｔ５ａｕｅｒ＊Ｉｎｃ、）　（５ＪＺ　％　１９ミリモル）、ＫＧＮ （３，３３＆、５１ミリモル）、　炭はアンモニウム（９，９Ｉ）を、ガラス圧 力反応器中で１０５℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物を４００−の冷 水中に江ぎ、埴ばでｐｉ′ｉ５に調姫した。沈殿な濾過し、５％釣ａＯＨ浴ｐ／ 、（ｌｏｏｉ）中に４４　冷ｙ：　Ｌ、セライト（Ｃｅ１．１ｔｅ）　パッドを 通して再濾過した。もう１度ｐＨを【食性に調整し、固体を果め、熱メタノール から再結晶化すると、生成物ｍｐ３４０−３４２℃が得られた；　Ｇ１５Ｈ１１ Ｎ３０２　Ｋついてのｎｕ／　ｅ　”　”　２６５　、。

装造Ｈ ｄｉ−スピロ−〔２−アミノフルオレン−９，４′−イミダシリン）−２’、５ ’−ジオンは、式を有し、そして次のようにして製造できる。

２−アミノフルオレン（Ａｌｃｉｒｉｃｈ　Ｇｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｃ、、Ｉｎｃ 、）（１，９５，９，１（１９モル）、ＫＯＮ（１，０，１／、１５ミリモル） 、炭ばアンモニウム（２，０１および９０％エタノール（５０ｍＪ）を、ガラス 圧力反応器中で１０５℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物を１００ｍの 冷水中に注ぎ、ｐｕを１０％場取で５に調整し、沈殿なＶ過し、５％ＮａＯＨ（ ５０ＭＩ　）　中に再浴解し、再Ｐ　ｗ＜’ｒ　した。

もうＩｇ（ｐ＋−１を酸性に調整し、固体を集めた。熱メタノールから８帖晶化 すると、生成物ｒｕｐ　３１０−３１４℃、（１５Ｈ１１Ｎ３ＣＪ２　Ｋ　ツい てのｍ／ｅ”　２６５が得られた。

製造エ スピロ−［２，７−ジアミツフルオレンー９．４’ｉミダゾリン］−２’、５’ −ジオンは、式をイラし、次ぎのようにして製造できる。

スピロ−〔２，７−シニトロフルオレンー９，４′−イミダゾリジン３−２’、 ５’−ジオン（４，５ｇ、１３ミリモル）を、１ｅの試楽級アルコール中ＩＣ忘 濁させた。８５％ヒドラジン水相＊（２５ｄ）とラネー・ニッケル（１ｙ）との かきまぜた忠濁版を加えた。この混合物を２時間ｍ　流させ、許過した。ＰＰ＆ を盛発させると、淡かっ色固体が得られた。この生成物をエタノールから母語晶 化した、ｍｐ３４０−３４４℃（分解）、ｃ１５Ｈ１２Ｎ４０２についてのｍ／ 　ｅ　”　”　２８０　；　０１５Ｈ１２Ｎ４０２につい℃のＨＲＭＳ：ＢＴ　 ｍ　ＩＬ４２８　Ｑ、０９６０　ｓ　’１１−’６ｉ’ｌ値２８（Ｊ、０９５１ ．誤差０．９　＋ｎｍｕ　／　３．２　ｐｐｍ　６”ｔｚ’−ｍ　Ｊ ｄｉ−スピロ−（２−ヨウドフルオレンー９．４′−イミダゾリジンＪ　−２’ 　、　５’−ジオンは、式を有し、次のようにして製造でさる。

９０％エタノ−１’ｃ６ｏ；ｎｔ）中の２−ヨウドフルオレン（Ａｌｄｒｉｃｈ 　Ｇｈｅｎ＋１ｃａｌ　Ｇａ、）　（４，０Ｍ、　１３ミリモル）、ＫＣＮ　（ １，７ｙ、　３ｏミリ％ルン、ＲＨ７ｙモ＝　ウＡ（６，ＯＩ）を、ステンレス 鋼反応器に入れた。こ。−混合物を１１０−１１５℃に１２時間加熱した。反応 器を冷却し、冷１０％端ばを加えた。沈殿をＰ泊により果めた０固捧を５−ｙｏ 氷水酸化ナトリウム中浴かし、冷１０％ｔ’４２で丹沈殿させた。染めた固体を Ｉ七トンおよび水から再粘晶１９ 化させると、做副な結晶、＋１＋ｐ３５８−３５９℃、０１５ｙｇＩＮ２０２　 ’ＩｃツいてのｎＩ／ｅ””　３７６、が得られた。

実施例に ｄｉ−スピロ−〔１−メチルフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−２’、 ５’−ジオンは、式を有し、次のようにして泗造できる。

１−メチルフルオレノン（２ｙ、１３ミＩＪモルン、ＫＧＮ（１，１’、２６ミ リモル）、炭厳アンモニウム（５，ｌＪ／）および９５％エタノール（５０ｍ） をガラス圧力反応器に入れ、−夜加熱した。反応混合物を２００ｍ１の５％場【 ノ浴販で希釈し、生成物をフィルター上に央めた。次いで生成物を５％ＮａＯＨ 浴１（１５０ｅＡ）中に浴解し、再Ｆ退し、讃堪舒で再沈寂させた。この生成物 を熱メタノールから４１）結晶化す口と、１．５ｙが得られた：ｎｕｐ３３４− ３３６℃（分解）　；　Ｃ１＝ｓＨ１２Ｎ２Ｑ２　についてのｍ／ｅ”　２６４ ゜ ｄｉ−スピロ（２−フルオリフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−２’、 ５’−ジオンは、式フルオロホウ酸（３０ｏゴ、４８−５０％）を水（１５００ ｍ１．ンで希釈し、冷却した。テトレヒト９０フラン（１５００Ｍｌ　）中の２ −７ミノフルオレン（Ａｌａｒｉ・ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｇｏ、）（５４３ ，７，？、３モル）を、カリまぜながら冷却したフルオロホウ酸浴／＆（４５０ ０祷ンに少しずつ加えた。冷加の間、ピンク−かっ色１体が形成した。混合？Ｉ ン均負となるまでかきまぜ、次いでアセトン浴中のトライアイスでほぼ５′″Ｇ に冷却した。亜硝歌ナトリウムのＱ相水舒欣（３００ｙの水で６００ＣＣの洛敲 にした）を、３〜８℃において満々加えた。添加後、この混合物を１時間かきま ぜた。年毎性緑色生成物ない過忙より果め、５％フルオロホウ鹸（３Ｘ２００ｍ ）、メタノ−／ｌ／（３０ＱＩＡｔ）　、　ニーｆル中ノ：　１５％メタノール （ｓｘｚｏｏｍ）−エーテル（５Ｘ　２００ｒｎｔ　）で洗浄し、仄いで一佼、 空気乾燥して、ジアゾニウム塩（８０９，９，９７％）、ｒＪｐ１３３−１３５ ℃（分解）、が得られた。ジアゾニウム塩（８００Ｌ）をキシレン（３００酩） 中Ｋかきまぜながら懸濁させた。この混合物を加熱洲とうさせた。ｉＭ、　［が １００’ＣＫなるＫっれて、窒素ガスが発生し、温度が１３５℃になったとき発 生は止んだ。沸とうする混合？！７ナセライト（ケイソウ土の濾過助剤）１ パッドを；＋’ｌ　して熱闘Ｔｐ過し、このｌフッドを熱キシレン（３Ｘ２００ ゴ）で洗浄した。合わせたＦ欣を加熱して真空蒸発乾固した。残旨嘗を沸とうす るヘキサン（３０００ｘｉ）中Ｋｇかし、次いで化ライトおよびフライト（Ｎｏ ｒｉｔｅ）　（中和した木炭）で濾過し、ｖ’ｓパツＦｒ熱ヘキサン（４００〜 ６００虹）で洗浄した。久〜゛で甘わせたヘキサンのｒ液ンドライアイスで冷却 した。果めた生敢智を冷ヘキサン（２００ｍ）で況律し、吸引乾燥し。

５０℃で炉乾燥すると、２−フルオロフルオレン（３８０ｇ、７℃７％）、ｎ＋ ｐ　９７．５−９８．０℃が得らｒした。ヘキサン母液を鍼匈し、冷却し、６１ １のように沈殿を果めることＫより、生成物の＃ｇ２収役物を果めた（合計の収 址４１６、ｌｊ）。

２−フルオロフルオレン（８２４−７ｇ、４．４８モル）をピリジン（４ｅ）中 に浴かし、かきまぜた。トリトンＢの４０％浴液（Ｕ、５ｐｒｉｎｚａｋ、Ｊ、 Ａ＋ｎｅｒ、Ｇｈｅｏ＋、Ｓｏｃ、　８０（１９５８）５４４９の一虹手順に従 うピリジン中の水ｊ肢化ベンジルトリメチルアンモニウム４０％の（Ｉｏｏ−） を加え、酸素を泡立てて減しくかきまぜた解液中へ入れた。この発熱反応を２０ 時時間性させ、次いでトリトンＢ浴液の追加の部分（５０廐）を加え、その間か きまぜと酸素の添加をさらに２４時間−けた。生ずる暗緑色反応混合物をフライ ト（Ｎｃｒｉｔｅ）　（１００ｊｉ　ｓ中相した木炭）で処理し、３０分間かき まぜ、セライト（Ｃｅ１１ｔｅ）パッド（ケイソウ土ｐ過助剤）で濾過した。次 いで濾過２ パッドをピリジン（１６）で洗浄した。合わせたＦｇ、を真空中で加熱＠縮して 小さい体積にした。水（１ｅ）中の堪１１＆の５％俗液を加え、ピリジンを真空 下に共沸蒸沼した。水の６〜８ｅの合訂蓋が蒸発されるまで、これを反復した。

粒状生成物を濾過し、水（４ｇ）でｖｃ浄し、空気乾燥し１こ。黄ないしオレン ジ色生滅吻を浴融し、大きい孔の短かい池路の蒸留装置で蒸■して（沸点１６７ −１７０℃；　１．５　ｍＨＪ’　）　Ｉｔ却した受容フラスコ中へ綽いた黄色 の２−フルオロフルオレノン（６００＆）、ｍｌ）１１３−１１５℃およびＧ１ ３Ｈ７ＦＯＫついてのｍ／ｅ””１９８が得られた。

２−フルオロフルオレノ／（３００１Ｊ、１．５２モル）、戻鍍アンモニウム（ ４２０ｊｌ）およびシアン化カリウム（１２０ｙ、１．８４モル）を、２ｅ容の ステンレス−パール（Ｐａｒｒ）圧力反応ＷＯＷ内の無水エタノール（１，２ｅ ）中に患陶させた。密閉した容器な、ｆｆｌ械的にかきませながら４２〜４６時 間にわたり９５〜１０１ｃＫ加熱した。

２ｅ容の′４器の内容侮を水（４ｅ）中に移した。この黄色味の水混合物を、藏 塩ば（５００ｍ）のゆっくりした添加罠よりｐｉ（２の掌性にした。生ずる沈殿 を濾過により央め、＊（４１で仇浄し、吸引乾燥した。湿った一体を、かきまぜ ることにより、ＩＮＮ水化化ナトリウム１．５Ｌ）で部分的に０１％化した。不 溶化物をセライト（Ｃｅｌｉｔ、ｅ）フィルターおよび中相された木炭のパッド でＰ７！シて除去して、透明なＭ　ｒ’ｌｔを得た。パッドをＩＮ水２３ 酸化ナトリウム（１，Ｏｅ）で戊浄した。合わせたｊＰ准を前のように腕墳眩（ ４勺２００ｔ／）でｐＨ２に【波性化した。

白色沈殿を濾過により果め、水（４ｅ）で況紗し、吸引乾燥し、エーテル（４ｘ ３００ｍｌ）で洗浄した。次いで・湿った固体を１００℃で１２時間乾燥すると 、ｄｌ−スピロ−（２−フルオロフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　− ２／　、　ｓ／−ジオン（３０１ｉ７４．３％）が得られ、この生成物の２８４ ．９を４０℃のジメチルホルムアミド（６００ｍｔ）中に浴かした。フライト（ Ｎｏｒｉｔｅ）（４０ｙ、中和した木炭）なの浴欲に加え、この混合物を４５℃ で４０分間かきまぜた。この混合物をセライト・パッドで濾過し、Ｐ液を水（２ ｇ）で希釈した。固体をｐ過により果め、水（５００ｍｌ）で況伊した。湿った 固体をＩＮ水酸化ナトリウム（１ｇ）中Ｋ　Ｈかし、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）　Ｇ 　−６０（りｏ−ｒトゲラフイー用のＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｂｉｃ　ｉ性 炭）で処理し、３０℃で３５分間かきまぜた。この混合物を注意して準備したセ ライト・ノセノＶで濾過し、ＩＮＮ水化す）　ＩＪウム浴ａ（５００ｍ）および 水（１ｅ）で洗浄した。合わせたＦｍ（２，５ｅ）を濃塩酸でｐ）１６．５に中 和した。白色沈殿をＦｉｌＭにより集め、水洗し、空気乾燥し、１００℃で２４ 時開戸乾燥すると、２７３ｇのｄｉ−スピロ−（２−フルオロフルオレン−９， ４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンか得られた。

この生成物の試料をエタノールから再結晶化すると、４ ｎａｐ　３１５℃（分解）を与えた’、　ＣｔｓＨｓＦＮ２０ｚについてのＨＲ ＭＳ分析：計算値２６８．０６４８、大側１１に２６８．０６５９；誤差１．１ 　ｍｍｕ／４．１　ｐｐｎ＋　；Ｇ１５Ｈ９ＦＨｚＯ２、計算１猷％Ｃ６７，１ ５％８３．３８　％Ｎ　１０．４５　％Ｆ７．０８、うｈ６６１り値ジらＧ６７ ．２４　％８３．５６　％Ｎ　１０−４２　％Ｆ７．２２　、夾測値％Ｃ６７， １７％Ｈ３，４２％Ｎ１０．４１　％ｌ”６．９８、実＋１！ＩＩ　ＩＬ　％（ ３６７，２９％）１３．４７　％Ｎ　１　０．５０　％Ｆ”　７．２７　、＊Ｔ ＡｉＪ　１１ｆｊ、％Ｇ　６７．２６　％Ｎ　３．３　５　％Ｎ　１０．４　１ 　１ｔｙｋ”　７．０３；、ＩＲスイクトル：　３２７０クー１、ＩＩＯイミド のＮ−）１ス）　ｖツｆ、３１７０ｃｉ−’、イミドのＮ−）１ストレツチ、Ｓ ｐ　２０−　Ｈストレッチ、１７７５ｃ＋ｎ−”、イミドのＣ＝Ｏストレッチ、 １７１５ｃｍ　、イミドおよびアミドのＣ−Ｏストレッチ、１６１０．１５９０ ．１４９５および１４５５ｃｍ−１１芳台族平面中の炭素のストレッチのモー） ”、　１４２２ｔ＝−”、ｌｌｏｆｉ式アミドのＮ−Ｈ平面中のベンド、８６８ ．８３０および７５２＜’ｉ−’、芳香族Ｃ−Ｈの平面外の変形、およびＮ　Ｍ 　Ｆ、スイクトル：デルタ１１．３　ｐｐｍ：広い一重線、ＩＨ，イミドのプロ トン；　８．７　ｐｐｍ：広い一軍腺、ＩＨ、アミドのプロトｙ；７．９ｐｐｍ ：多京緋、２ｋｌ、’Ｊ恰Ｍグロト７　；　７．４　ｐｐｍ　：多ｎｆ、　ｉｄ 、５Ｈ，芳香スピロ−［２，７−シフルオロフルオレンー９．４’−１ミダゾリ ン）　−２’　、　５’−ジオンは、式％式％ ） できる２、７−ジフルオロフルオレンがら製造することができる。あるいは、２ ，７−ジフルオロフルオレンは、次の手１ｉＪ　Ｋ　［い製造することができる 。テトラヒドロフラン（９０ｍ）中の２．７−ジアミツフルオレン（Ａｌａｒｉ ｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｇｏ、）　（４，９８１、２５，４ミリモル）に、水（ ２５ｍｌ　）　オよｕ　７　／ｌ／　オｔ２　ホウ歇（４ｇ−５０％、５０ｍ） を加えたジフルオロボレート塩の磯厚なペーストが形成した。かきまぜかつ冷却 （５℃）しながら、亜Ｋｎ　２ナトリウム（５Ｉ）のた相水陪液を滴々加え、そ の間５〜１０℃の温度を維持した。添加後、この混合物を１ｅ分間かきまぜ、濾 過し、５％フルオロホウ鍍、メタノール、次つム虫は、１２７℃で分解した。次 いで塚の生Ｆｙ、物を帥とうするキシレン（５０ｍＪ）と混合し、３０分間加熱 すると、暗色タール状物質、５．１ｐが生じた。このタール８−′単離し、エー テルとともに粉砕した。エーテルな蒸発させ、生成物の２．７−ジフルオロフル オレンをエタノールから再結晶化した；３．９ｇ、ｍｐ８０−８２．５℃。この ２．７−ジフルオロフルオレン（２！１．１０ミリモル）ヲピリジン（３０ｍ） 中に浴かし、過マンガン酸カリウム（１，５８Ｉ）を加え、至温で一夜かきまぜ た。反応混合物を水で希釈し、次いで５％Ｈｇｇで敵性化した。固体なＦｋし、 水洗した。固体を１００ｆｆｉ７．の水中ＫＦＷ／Ｎし、飽和重亜グＬ敲ぼナト リウムおよびょ珈ぼの浴液（７，２７ｐ　ｆ）ＮａＨ８ｉ０４．６．９０：Ｊの ＆ＨＧｔｌ）　を加え、この混合物を３０分間かきまぜた。固体を濾過により集 め１次いでエーテル中に浴かし、丹濾過した。エーテル抽出のクトン生成物の２ ，７−ジフルオロオレノン（０，９，！ｖ）は、ｒｎ／ｅ′ｐ０２１６を与えた 。

２．７−ジフルオロフルオレノン（４３，２＆、０．２モルχＫＯＮ　（１６， ９３ｊｌ　、　０．２６モル）、炭酸７　ンモ＝　ウＡ　（４０，５９、ｊ９， ０．５２モル）およびアルコールを９ｏ〜１ｌＯ−Ｃで７１時間再反応させた。

ヒダントインへの仕上げは手順りに従った。鈑性年毎性生成物をメタノールおよ びアセトンから再結晶化し、塩基で可溶化し、酸で丹沈殿させると、スピロ−し ２．７−シフルオロフルオレンー９．４′−イミダゾリジン］−２’、５’−ジ オン（３２，８１（１１１５モル）が得られた；Ｇ４５）！ｓＦ＜ＮｚＯ寥につ いてのｎ＋／ｅ”’　２８６；ｚｐ３２７−３２９℃（分解）；　および＃算値 ％Ｇ６２．９４　％Ｈ２，８２％Ｆ１３．２８　％Ｎ９．７９、　実４リイ１白 ゛％０６２．７８　％！（２，８６％Ｆ　１　３．（１５％Ｎｄ１−スピロー〔 ２−カルボキシルフルオレン−９，４′２７ 一イミダゾリジン）　−２／　、　ｓ　／−ジオンは、式を；ＨＬ、ｍのように して装造することができる。

２−カルボキシフルオレノン（２，５ｙ、　１１．２ミリモル）、ＫＯＮ（１， ５，Ｍ、２３ミリモル）、　炭酸アンモニウム（４，４＆）およびアルコール（ ５Ｑ４）をガラス圧力反応器内で１０５℃に一夜加熱した。反応混合物を５％Ｈ Ｃｅ　（１００ｒｎｉ　）中に注ぎ、生成物を濾過した。染めた住成劾を５％Ｎ ａＣＩＨ中に浴解し、丹濾過し、酸で沈殿させた。ｔＦ５過した沈殿を水抗し、 空気乾燥した；　ｍｐ３３１−３３２℃（分解）、ｃ１６Ｈ１０”２ｏ４　ｎｕ ／　ｅ　”　’　２９４゜製造０ ｄｉ−スピロ−〔３−クロロフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２７ 、ｓ　／−ジオンは、式を有し、そして次のようにして製造できる。

Ｎ−２−（３−クロロ−９−オキシフルオレニル）−トリフルオロ７セタミドは 、Ｈ、Ｐａｎおよび’Ｉ’、Ｌ＋Ｊ’１ｅｔＣｈｅｒ＋８ 造した。このケトン（３，２５，￥、１０ミリモル）を２０％地酸（１００ゴ） 中で１時間還流させ、次いで５℃に冷却した。次いでこのアミンを亜硝敏ナトリ ウム（１，０、？、１．５当量）でジアゾ化した。次いで冷５０％次亜リン２（ １００ｍＡ）をゆっくり加えた。次いで混合物を５℃で一夜貯蔵し、次いで周囲 温度に加熱し、水で希釈し、ベンゼンで抽出した。アルミナのカラムクロマトグ ラフィーに付し、ベンゼンで浴離すると、３−クロロフルオレノン（１゜ｌ／） が得られた。エタノールから黄色法は、ｍｐ１５６−１５８℃を有した；　０１ ３Ｈ７０ｇＯについてのＨｌ（ＭＳ　：酊算値２１４．０１８５、実測値２１４ ．０１８８　、　誤差０．３　ｎ＋Ｉｌ；ｎ　／　１．４　ｐｐｍ　。

ケトン（１，５７，７ミリヒル）、ＫＣｉＮ（０，６５ｊ９．１０ミリモル）、 炭酸アンモニウム（ｔ５ｙ）および９０％エタノール（６０ｍ）をステンレス鋼 反応器へ入れた。

この混合物を１１０〜１１５℃に１２時間加熱した。反応器を冷却し、冷１０％ 墳酸を加えた。粉砕した固体な濾過により果めた。得られる固体ｔｔ５％水【＊ 化ナトリウム中に浴かし、濾過し、ＩＰ　？’＆を咲珈咳でば性化した。沈殿し た固体を濾過により果め、冷水（ｔＢ）で仇沖すると、生成ｗＪｍｐ３３０℃（ 分解）、が得られた；ＨＲＭＳ、　ＧｘｓＨ９０ｅＮ２０２にライ”（（７）計 ３１１１ｉｉｉ　２８４．０３５２、実＄＋１１ｉＷ　２８４　、　ｏ　３６４ 、１．１　ｍｎ＋ｕ　／　４．２　ｐｐｍ　。

製造Ｐ ｄｉ−スピロ−〔２−メチルチオフルオレン−９，４’−９ イミダゾリジン）　＋　２１　、５７−ジオンは、式を有し、次のようにして製 造できる。

ケトンの２−メチルチオフルオレノンを、無水ジメチルホルムアミド（４００ａ ＋ｄ）中に水素化ナトリウム（５０１℃蓋％の駆油分散叡の１４．４１０．３０ モル）を懸濁させることにより調製した。このかぎまぜた忠／ｊｉｌ液にアルゴ ン亦囲気のもとに、メチルメルカプタンをガスとして加えた。この浴液をメチル メルカプタンでｇ和させ、水素化ナトリウムが反応した後、黄色の２−フルオロ フルオレノン（３０Ｊ／、０．１５モル）を一度に加えた。生ずる赤色溶液を６ ０〜８０℃に４時間加熱した。水（５０ｍｂ　）を加え、溶媒を臥圧下に加熱し て除去した。赤色残紹物を酢ばエチル（５００！１Ｉｔ）中に浴かし、０．ＩＮ 水・酸化ナトリウム（３ｘｚｏｏｐ、ｊ）で抽出した。これらの抽出液をｏ、Ｉ 　Ｎｊ＝ｆｆｌ（２００ｍ）および水（３ｘ２００舵）で洗浄した。次いで黄− オレンジ色の１！［エチル浴液を、活性炭と無水蝋ハナ）　リウムで処理した。

ＦＡ後、＃￥酸エチル溶液を涯圧下に加熱し″′Ｃ除去すると、オレンジ色固体 が得られ、これを熱ヘキサン（２００１１１りで）６ＮＲ−し、次いで冷却した 。ケトンを濾過により集めた（３１．１ｇ、９１　％　）　；生成物はｍｐ８５ ℃（８４〜８５℃、Ｊ、Ａ。

０ Ｐａｒｒ７およびに、Ｄ、１ｖａｒｒｅｎ、Ｊ、ＣｈｅＩＩｌ、Ｓｏｃ、　１９ ６５　。

４０４９−４０５４）を■した；　Ｐ曲（ＯＤＯｅａ、ＴＭ８）　：　ｙ’ルタ ２．４（３Ｈ，メチルの−Ｍａｌ）；デルタ６．９５−７．７（７４，芳Ｅ腰の 多ＸＮ）；およびＣ１４）１１００Ｓについてのｍｅ“°２２６゜ ケトン（２２，６ｇ、０．１０モル）、ＫＯＮ　（１３：Ｊｌｏ、２０モル）、 決αアンモニウム（３０１および＃水エタノール（はぼ１２０ｍ）を２００ｃｃ 容のステンレス幽圧力反応器内で１０５℃に１５時間加熱した。冷却後、内容物 をかきまぜなから氷（２００ｃｃ）：ｍよび５Ｎｔｉ”＆（１０（１＋ｍ）上へ 江いた。次いで得られる懸濁液を、焼結ガラス上への濾過により果めた。次いで ＩＮ水酸化ナトリウム（２５０ｍＪ）を、集められた固体を通してかきまぜなか ら濾過した。次いで輝いたオレンジ色Ｐ液を濃塩酸で沈殿させ、果めた。次いで 空気乾燥した沈↓投を、熱ジメチルホルムアミド（１０ｏｍｔ）中に浴かした。

この溶液をダルコ（Ｄａ、ｒｃＯ）　Ｇ　−６０（クロマトグラフィー用活性炭 、Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｂｉｃ　Ｐｒｏａｕｃｔｓ、　４１１　）で処 理し、セライ）　（Ｃ；ｅｌｉｔｅ）の助けＫより濾過した。水（４００＋ａ６ ）および氷（１００＜：Ｃ）をＰＩＨに加えると、灰色同体が沈殿した。

次いで果ｙ）た沈殿をＩＮ水ｃ波化ナトリウム中に再溶解し、そし【前のように ダルコＧ−６０で処理した。　酸性化後、得られた白色沈殿を果め、水でよく況 浄し、真空炉内で１００℃乾燥すると、ｄｔ−スピロ−〔２−メチ３１ ルチオフルオレンー９．４′−イミダシリン）　−２７、５／　−ジオン（１８ ，６１６３％）１ｍｐ２９９−３００℃（分ｍ）が得られり；　Ｇ１６Ｈ１２Ｎ ２０２ＳＩｃツ１．ｌ：＋７）ＨＲＭＳ　、計算値２９６．０６１９、実画」値 ２９６，０６２６、誤差０．７＋ｕｎ＋ｕ／　２．４　ｐｐｎｌ　；およびＰＭ Ｈ（ＤＭＳＯ−（＋６、ＴＳＰ）；　デルタ２−４７（３Ｈ，メチル）；デルタ ７．０−８．８　（９Ｈ。

芳＜−ｉｋおよびヒダントインの多１蔵）；および元素分析：計算１直％０６４ −８５　％Ｈ４，０８％Ｎ９．４５　％Ｓ１０．８２、実測値％０６４．８９　 ％Ｈ４，１２％ｌ’１９．４４　％Ｓ４０．’ｊ５゜製造Ｑ スピロ−ｃｚ−（ＲｓＳ）−メチルスルフィニルフルオレン−９，（Ｒ，５）− ４’−イミダゾリジン）　−２’、５’−ジオンは、式 を有し、そし′Ｃ４棟の立体異性体〔＜ａ、ａ＞、＜ａ、Ｓ＞。

（Ｓ、Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）異性体〕の未分割のジアステレオマー混合物は次のよう Ｋして製造することができる。

手）Ｉｆｉ　Ｐのヒダントイン生成物（３，＋１　ｇ、１０ミリモル）を５０％ のアセトンおよび水（１００ａｍ）中ＫＭ〜させ。

メタ過ヨウ素醒ナトリウム（，２，２５ｐ、１０．５ミリモル）を加えた。この 混合物を周囲・ゲ度で７２時間かきまぜ、特表昭５９−５００６１８（１２） ２ 次いで１００蛯のＩＮ塩酸を加え、懸濁液な濾過し、水でよく洗浄した。生ずる 固体をＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍｊ’　）中に溶解し、濾過し１、θゴ敵を饋坦 酸で酸性化した。濾過および水ｌ５ＩＣ恢、白色生成物、ｍｐ２８４−２８６℃ （分解）が得らｔＬり（２，６ｙ、　１００−ＣテＥＧ　）　；　０１６Ｈ１２ Ｎ２０３ＳについてのＨ１ｔｉΔＳ、ｉｔＮ領３１２．０５６８、集向ｊ値３１ ２．０５６５、ｍＭ　０．３　ｎ＋ｎ＋ｕ　／　１．０　ｐｐｍ；　およびＰＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ａ６．ＴＳＰ）：デルタ２゜８４（３Ｌメチルの一１艇）、（９ １（％低い楊の芳香ユおよびヒダントインのｄｌ−スピロ−（２−メチルスルホ ニルフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　＋　２１　、５／−ジオンは、 式を有し、そして次のようにして製造できる◇手ｉｋＰのヒダントイン生成物（ ３−Ｏｇ、１０ミリモル）を５０％゛アセトンおよび水（１００瓦）中に懸濁さ せ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６，４２，ｉ／、３０ミリモル）を加えた。こ の混合物をかきまぜながら１５時間似流させ、次いで１００ｄのＩＮ増酸および １００ＣＪ’の氷を加えた。懸濁液を濾過し、水でよ（洗浄し、生気乾燥した。

３ 真空炉内で１００℃でさらに乾燥すると、臼芭のバ毛状生成物（３，１ｙ）、ｎ Ｉｐ　３０９−３１１℃（分解）が得られた；（３１６Ｈ１２〜２０４８　Ｋつ いてｉ（ｌ（ＭＳ、計算値３２８゜０５１８、観測値３２８、ｏｓｚ７．ａｇ差 ０．９ｎ＋ｍｕ／２．７Ｔ）ｐ！Ｉｌ；およびＰＭｉ（（ＤＭＳＯ−ｃｉ６．Ｔ ＳＦ）　：デルタ３３０（３Ｈ、メチルの−ｍＷ）；（９’Ｌ低〜・場の芳香族 およびヒダントインの多ｋＭ＞。

ｄｔ−スピロ−〔１−フルオロフルオレン−９，４′−イミダゾリジン３−２／ 　、　５／−ジオ／は、式を竹し、次のようにして装造できる。

１−フルオロフルオレノンを、ｌ−アミノフルオレノン（）’ｆａｌｔｚ　ａｎ ｄ　Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ、）から、Ｔ、Ｌ、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ　％よびＭ、Ｊ、 Ｎａｍｋｕｎｇ、Ｇ）ｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｆｅｂｒｕ ａｒｙ　ＩＬｓ１９６１、ｐｐ、１７９−１８０の手１１１　Ｋ従い装造したＯ ケトン生成物ハ、ｍｐ　１０９−１１０℃およびＣ１３Ｈ７Ｌ＋’ｔＪについて のｍ／ｅ””１９８　を有した。

ｌ−フルオロフルオレノ／（３，９６＃、２０ミ１ノモル）ＫＣＮ　（１，９５ Ｌ　３０ミリモル）、灰酸アンモニウム（４，８〃）および１００％エタノール （１００，ｌＩｌｇ）を反応させ、生成＊（２，８，９）を製造りにおけるよう に果めた；生成４ 物は、ｍｐ　３３８−３４１℃（分ンｐｊ、　）、０１５ｔｉｇＦＮ２０２につ いてのＨｌ（ＭＳ、計算値２６８，０６４８、実測値２６８．０６５３、誤差＋ ＋、　５　ｍｚｏｕ　／　１−９　ｐｐｍ　’ｘ有した。

ｄｔ−スピロ−［３−フルオロフルオレン−９，４′−イミダゾリジン］　−２ １、５１−ジオンは、式を有し、次のようにし℃製造できる。

３−フルオロフルオレノンを３−アミノフルオレノンケトン生成物は、ｍｐ１２ ９℃および０Ｈ３Ｈ７？’Ｑにつ（・てのＩＩＩ／ｅ＋□１９８を有した。スピ ロヒダントインの製造はそれ以外製造りにおけるとおりであった。得られる生成 物（３，１Ｍ）は、ｍｐ　３２８−３３２℃（分解）および０１６ｄｇＦＮ２０ ｚ　Ｋついてのｉ（ＲＭＳ％計算値２６８．０６４８、災測（ｉ１ｊ２６８．０ ６５３、誤差０．５　ｍｎ＋ｕ　／　１．９　ｐｐ＋＋を有した。

装造Ｕ ｄｌ−スピロ−〔４−フルオロフルオレン−９，４′　−イミダゾリジン３−２ ’、５’−ジオンは、式３５ を有”し、次のようにして製造でざる◎４−フルオロフルオレノンを４−アミノ フルオレノン（Ｐｆａｌｔｚ　ａｈｄ　Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ、　）から、Ｔ、Ｌ ＋、ＦｌｅｔｃｈｅｒおよびＭ、Ｊ、Ｎａｍｋｕｎｇ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａ ｔｏｉ　ＩｎｄｕＳｔｒ７ｅＦｅｂ、１１　ｍ１９６１、ｐｐ、１７９−１８０ の手ｊｌａにより製造した。このケトン生成物は、ｕ＋ｐ１６０−１６２℃およ びｃ１３Ｈ，ｔ＋’。

についてのｎＩ／ｅ＋°１９８を何した。スピロヒダントインの義這はそれ以外 製造しにおけるとおりであった。得られる生成ｍ（３，０ｙ　）は、Ｔ１１ｐ３ ３０−３３３℃および０１５ｔｉｇＦＮ２Ｑ２　についての１（１（ＭＳ、計算 値２６８，０６４８、実測値２６８．０６６０、誤Ｈ１，２ｎ；ｍｕ　／　４． ５　ｐｐｍを有した。

オロー７−メチルチオフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−ｄｌ−スピロ −（１，７−シフルオロフルオレンー９．４′６ 一イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンは、１−フルオロフルオレンから製造 できる。ｄｉ−スピロ−（２，５−ジフルオロフルオレン−９，４’−（ミダソ リシン）−２’、５’−ジオンは、４−フルオロフルオレンから製造できる。

ｄｔ−スピロ−（２，６−シフルオロフルオレンー９．４’−イミダゾリジン） 　−２７、ｓ　／−ジオンは、３−フルオロフル万しンから製造できる。これら のフルオレン前駆物質、１−フルオロフルオレン、４−フルオロフルオレンおよ び３−フルオロフルオレンは、ンーマン反応（Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ　ｒｅａｃｔ ｉｏｎ）を経て、対応するアミン類、１−アミノフルオレン、４−アミノフルオ レンおよび３−アミノフルオレンから、Ｔ、Ｌ、ＦｌｅｔｃｈｅｒおよびＭ−Ｌ 。

１９６１＃ｐｐ−１７９−１８０の手ＩＭＫ［い９１ｍでざる。

生ずる１−フルオロフルオレン、４−フルオロフルオレいる一飯的二トロ化法（ 促い、７−位＋＋１ｔにおいてニトロ化することができる。生ずるニトロｖ５尋 体、ｌ−フルオロ−７−ニトロフルオレン、４−フルオ０−７−ニトロフルオレ ンおよび３−フルオロ−７−ニトロフルオレンは、　Ｏｒｇ、５ｙｎｈｅｓｉｓ 、Ｇｏｌｌ、Ｖｏｌ　５　．３　０　（１９７３）　Ｋａピ市！される一牧的還 元法を用いて坩元して、それぞれ７−アミノ−１−フルオロフルオレン、２−ア ミノ−５−フル７ レンを生成することができる。これらのアミン類ハ、一般的手１唄に従い、対応 するジアゾニウムテトラフルオロボレート塩を経て、ｌ、７−ジフルオロフルオ レン、２．５−ジフルオロフルオレンおよび２．６−ジフルオロフルオレンに転 化することができる。こｊらのジフルオロフルオレン耕は、Ｕ、５ｐｒｉｎｚａ ｋ、Ｊ、Ａｎ＋ｅｒ　、Ｏｈｅｍ、ｓＯｃ　、　ｅす（１９５８）　の−敗的手 １＠に従い夛るいは手順りまたはＭ中に記載される手ノ胆により、対応するケト ンに融化して、次の化合物を生成することができる：１．７−ジフルオロフルオ レノン；　２．５−　シフＪｖオロフルオレノン；２．６−ジフルオロフルオレ ノン。手ｊ−ＬおよびＭにおけるように、これらのケトンｐは、対応するスピロ −ヒダントイン刺Ｖｃｈ化することができる：ｄｌ−スピロ−（１，７−シフル オロフルオレンー９．４′−イミダゾリジン）−２／、５／−ジオン：ｄｌ−ス ピロ−（２，５−ジフルオロフルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２／ 　、　ｓ／−ジオン；ｄｌ−スピロ−（２，６−ジフルオロフル万しン−９，４ ′　−イミダゾリジン＞　−２７−、５／　−ジオン。

ｄｔ−スピロ−（２−フルオロ−７−メチルチオフルオレノン−９，４′−イミ ダゾリジン＞−２７、ｓ／−ジオンは、２．７−ジフルオロフルオレ〃から製造 できる。２．７−ジフルオロフルオレノンは手順Ｐにおけるようにして反応８ させるｎ・、ただし１当量のナトリウムメチルチオレート（Ｘ素化ナトリウムお よびメチルメルカプタンから製造）を用いる。）？Ｉられる２−フルオロ−７− メチルチオフルオレノンは、手順りまたはＰＫおけるように、所望のラセミスピ ロ−（２−フルオロ−７−メチルチオフルオレン−９，４′−イミダゾリジン） 　−２７、５／−ジオンに合成的に変換する。

スピロ−（２−：ｙルオ０−７−メチルスルフィニルフルオレン−９，４′−イ ミダゾリジン＞　、−２１、ｓ／−ジオンの４柚の立体異性体のジアステレオマ ー混合物は記１表した手１ｉｉｔ　Ｑ　Ｋ　ＩＫ−い製造することができ、ここ でラセミスピロ−（２−ンルオ―−７−メチルテ万フルオレン−９，４′−イミ ダゾリジン＞　＋　２７　、　ｓ／−ジオンをメタ過ヨウｇｆｌＲナトリウムで し・化して、スピロ−（２−フルオロ−７−メチルスルフィニルフルオレン−９ ，４′−イミダゾリジン）−２Ｚ５／−ジオンの４棟の立体異性体のジアステレ オマー混合物を生成させる。

化合物Ａ〜ＵはＤｏｃｕｎ＋ｅｎｔａ　Ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａ、　１８ （１９７９）１１７に記載されているＰ、Ｆ、Ｋａｃ！ｒ、ｒ、Ｌ、Ｏ。

ＭｅｒｏｌａおよびＪ　、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉ　ｔａの手Ｊ＠により、アルドー スレタクターゼ防素の活性を阻害する能力について試験した。結果を表Ｌ　１ｍ よび鳳に示す。

３９ 化合物　ＩＣｓ　ｏ　（モル） Ａ（木ｉ換）　ｉ、２Ｘ１０−６ Ｌ　（ｄｌ−２−フルオロ）　９．ＩＸｌｏ−８Ｍ（２，７−ジフルオロ）　５ ．２Ｘ１０−８Ｓａｒｇｅｓ　分′’ＪＩＩ”　６．４Ｘ１０−７※Ｉａ５ｏ− 酵素活性の５０％を阻害する薬物の峡肛。

”　”　Ｓａｒｇｅｓ　分割化’ｔｆ９ＪＪ＝　ｃ−スピロ−（６−フルオロク ロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２７、ｓ　／−ジオン。

ＩＣ”５　（、−ラットアルドースレダクターゼＬ！１害活性化合物　ＩＣ１ｓ ｏ（モル） ＬＣｃ！１−２−フルオロ）　１．５Ｘ１０−’Ｍ（２，７−ジフルオロ）４． ４刈０−８Ｐ（＃／−２−メチルチオ）　４．２ＸｌＯ−７ＱＣａｔ−２−メチ ルスルグイニル）　１．７Ｘ１０−’Ｒ（ｄｌ−２−メチ１ＩｉＸ）Ｌｒｉ”ニ ル）　５．ＯＸ　１０−　’５（ｄｌ−１−フルオロ）　５．９Ｘ１０−７Ｕ（ ｄｉ−４−７ｚｌ−ｆｏ　）　４．６Ｘ１０−７Ｓａｒｇｅａラセミ※※　４３ Ｘ１０−”Ｓａｒｇｓｓ分ＪＪ！ｉｌ！　１．５ＸｉＯ−７＊Ｉｃ５（１−酵素 活性の５９％を阻害する条物のし匹。

※※３ａｒｇｅｓラセミ化合物＝ｃｔｔ−スピロ−（６−フルオロクロマ０ ノー４，４′−イミダゾ　リジン）　−２７、５／−ジオン。

４に※※　８ａｒｇｅａ分割化合物＝ｄ−スピロ−（６−フルオロクロマン−４ ，４′−イミダゾリジン）ｚｌ、５／−ジオン。

化合、ＬおよびＭは、Ｓａｒｇｅｓ分４１」化分物１比威したとぎ、ラットのア ルド９−スレダクターゼよりもヒトのアルド−スレダクターゼに対してｔ＋５注 が同等であるがあるい；ニスぐれ、それゆえラットのアルド９−スレダクターゼ よリモヒトのアルドースレダクターゼに対して選択的であるということに、１意 すべきである。これらの化合物は、　Ｓａｒｇｅｓ分割化合物よりも、ヒトにお いて丁ぐれた活性を示す。Ｓａｒｇｅｓ分割化合物は、そのラットアルド−スレ ダクターゼに対する活性に比べてヒトアルドースレダクターゼに対してわずかに ４分の１の活性を示すにすぎない。ここにビ幀するＡ、ＭＡ　唾’内８よび生体 内の効力のデータの分析から明らかなように、化合物りおよびＭはアルド−スレ ダクターゼＫｒ！Ａ係する糖’ｖＫ　？’Ｊ付を温に対してヒトにおいて有ハ： （大ぎい相対的活性を示す。これは、セ３尿病のラットおよびグラフト七ミック （ｇｌａｃｔｏｓａｕｉ＋ンラットについてここに石己或する比較研究およびシ 二版管内のヒト酵素阻害ケを冗から明らかである。ラセミ２−フルオロ（Ｉ、ｌ 誘今体および２，７−ジフルオロ（財）彷等体の両者は、Ｓａｒｇｆ３８分割化 合物よりもヒトアルドースレダクターゼに河して７×および１２Ｘ活性である。

Ｓａｒｇｅｓ分割化合物は、ラットアルドースレダクターゼに対してラセミ２− フルオロと同等の活性を有しかつ試験管内で２．７−１ ジフルオロ−樹体の半分の油性を何するが、２−フルオロ＋’Ｍ’　Ｑ体および ２．７−ンフルオロ詩導体の両者はラットの研究においてｓａｒｇｅｓ化合物よ りも予期されない有意にすぐれた生体内活性を有することがわかった。

試験τｆ内アルド−スレグクターゼ阻害二〇Ａ　８９　８４　４９　１３　−　 ヒトＢ　６５　３０　１２　−　ヒト ｃ　６５　２０　ｓ　−ヒト Ｄ　１００　７６　２０　−　−　ヒト五　１００　８２　６２　３３　８　ラ ットＦ　−９４７６５５１２ラット Ｇ　５０２８　２０　−　−　ヒト Ｈ４３３１Ｑ−−ヒト Ｉ　５０２５　１０　−　−　ヒト Ｊ　９４　８８　７７　３９　０　ヒトＫ　９６８５　４７　６　−　ラット Ｌ　１００　８８　８１　５３　１８　ヒトＭ　−８１７１６４３５ヒト Ｎ８９５４　Ｑ−−ラット ２ 生体内評価 Ａ、ラットにおける口内−λのバ延への予防についてのｄｉ−スピロ−（２−フ ルオロ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　＋　、／　、　Ｓ／　−ジ オンおよびスピロ−（２，７−ジフルオロ−フルオレンー９．４′　−イミダゾ リジｙ　）　−２１、ｓ　／−ジオンの効果を、Ｓａｇｅｓ　４，１１７，２３ ０に＆’づ＜禾分ＩＪ　ｄｌ−スピロ−（６−フルオロクロマン−４，４′−イ ミダゾリジン）’−２’、５’−ジオンを用いて研光した。これらの化合物は、 ３０ブものガラクトースを言分する粉砕したゾリナ・ローテント・ラボラトリ− ・チョウ（Ｐｕｒｉｎａ　１（ｏｄｅｎｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃｈｏｗ） 　ｓ　５００１中に配付した。

８４匹のラットを次の７つの訃（異なる化合悴”レベルを摂取する６つの処置群 とメ、処置対照叶）Ｋ分割した。

表１ｖに示す異なるレベルで化合物を摂取させた・衣　１ｖ 試験化合物の投与盆 Ｌ（２−フルオロ）ラセミ　４ Ｌ（２−フルオロ）ラセミ　８ Ｍ（２，７−ジフルオロ）　４ Ｍ（２，７−ジフルオロ）　８ Ｓａｒｇｅｓ　ラセミ　４ Ｓａｒｇｅｓ　ラセミ　８ ガラクトース対照　− ４３ ガラクトース文Ｊ照６４”　（１２匹のラット、２４１固のｉｐ　）に、３０〕 ｌｚｊ工１％のガラクトースをざ有する世伜したブリナ・ロープント・ラボラト リ−・チョウ／／６５００１を与えた。６つの試験化合物ｂｓ、（１２匹のラッ ト、１２１ｖＡ／群の眼）に＋＝じ３０％のガラクトースな供給したが、ただし チョウは示した割合（ｒ＋４ｇ　／　ｋＪ７　／日）の化合物（表ＩＶ診照）を 惧７．＋するように配付した。

３０％のガラクトースの食物を与えた雄のラット（前述のように）は数日以内に 水晶体を変化させ、これは不可逆的に時：ｉ３１とともに進行して口内障罠予劇 的に進行することが卸られている。生体内で活性であるアルド９−スレダクター ゼ１）１１告化合官は、ガラクトース訪発口内陣発生を遅延するかあるいは防止 するであろう。この生体×駁において、試験するアルドースレダクターゼ田害化 合物を３０％のガラクトースの試料中に配合して、生体内抗日内陣活性を計１曲 した。８４匹のラットの１６８個の目を、次の状悲について３２日間にわたって 鋭祭した。

正　奮　１富な眼、液胞なし。

４ 観察は２．３．４．５．６，８．１０．１２．１４．１６．１８．２０．２２． ２４．２６．２８．３０および３２日に行った。

処置Ｌ（２−フルオロ＞ｍおよび−Ｍ（２，７−ジフルオロ）柱におけるすべて のラットの眼は、３２日の終りｔｃおいて無症候性であった。Ｓａｒｇｅｓ　８ ＋におけるすべてのラットの目は、スノーフレーク様の不透明性を発現したが、 初期の液胞の形成はなかつｔこ。スノーフレーク付不透明注への時間は、Ｓａｒ ｇｅｓ　４ＩＩＬ９／’ｆ件について１５．７日および８ａｒｇｅｓ　８　Ｉ！ Ｕｉ／　ｋ＃Ｆ’について１９．７・日であった。

この走は統酊学的に（Ｐ＜０．０５）有意である。ガラクトース対照評における ラットの眼は、白内障形成のＪ’／δのパターンに従った。スノーフレークへの 平均時間は、１１．５日であった。これはいずれのＳａｒｇｅｓ　併についての 平均１直よりも軌計字釣に（ｐ＜０−０ｓ）有意に低い。

１日内陣への時間」を、表ＶＫｙ約する。

日内に〆への時間 「白内障への時間」は、Ｓａｒｇｅ８ラセミ８ｊｎ？／萼／日化合物についてよ りＳａｒｇｅｓラセミ４７１＆　／　＋　／　ｌ＝＋化合物について平均５日だ け少ない。この差は９５％の１６順変の５ レベルで仇討学的に有意である。

ガラクトース対照ｎＫおけるラットの眼は、日内Ｐ４形成の迫富のパターンＫ［ つだ。各タイプの白内障活性への時間を表■に璧約する。

ガラクトース対照についての白内障への時間液胞への時間　４〜１０　６，００ 　２．００３匹のラット（１２，５％）を除いてすべてのラットは、３２日まで 妊核の白内障を発現した。平均値および標早偏差のｌ算において、核の白内障へ の時間は、こ゛れらの３匹のラットについて３５日と推定される。

３２日目に、ラセミ２−フルオロ誘導体４　ｍ’ｉ／’ｔ／日、ラセミ２−フル オロ誘導体８η／ｋｔ／日、２．７−ジフル、ｔ　ｏ　Ｍ導体４ダ／キ／日、２ ．７−ジフルオロ誘導体８〜／イ／日、およびＳａｒｇｅＳラセミ化付物４およ び８１ｎ９７４７日で処置した群から不規則［３匹のう外トを選択し、殺し、そ してレノＸ中のズルシトール（ガラクチトールおよびガラクトース）のレベルを 測定した。

Ｓａｒｇｅｓラセミ４　Ｗ／ｋｌ１日およびＳａｒｇｅｓラセミ８６ ｍ９７ｋｆ１日についての平均ガラクチトールレベルは、それぞれ９．２３８お よび９．１０７であり、ラセミ２−フルオロ誘Ｊ多体４ｍ９７に一１ｆ１日およ びラセミ２−フルオロ誘導体８Ｉｖ／に＃／日についての十月値それぞれ６−２ ７４および５．０７４、および２．７−ジフルオロ誘導体４および８′ＩＷ／／ ９／日についての平均値それぞれ２．５６０および１．３９９よりも統ａｔ学的 に（ｐ＜０．０５）有怠忙大きい。

２．７−ジフルオロ！４体の両者の投与ｌｊ：についての半均のガラクチトール レベルは、ラセミ２−フルオロ化合物のいずれの投与量についての平均値よりも 統ｌ学市に（ｐ＜０．０５）有意に小さい。両者のラセミ２−フルオロ３よび２ ．７−ジフルオロ訪専坏は、臼円陣の発現を阻止する。２．７−ジフルオロ誘導 体は、２−フルオロ化合物よりも効力がある。４Ｉ！！９および８■のラセミ２ −フルオロ化合物の間に、投与応答ＩＪＡ係が観察される。

Ｂ、前述の３０％ガラクトース食物を用いガラクトース血症の（ｇａｌａｃｔｏ ｃｅｎ＋ｉｃ）　ラットの挿管法（蛇口）により、次の化合物の生体内活性を試 駁するために、生体内投与応答研死を実施した： Ｌ”ｄｌ−スピロ−〔２−フルオロフルオレ７−９．４’−イミダゾリジン］　 −２／　、　ｓ／−ジオンＭスピロ−［２，７−シフルオロフルオレンー９．４ ’−イミダゾリジン］　−２／　、　５／−ジオン；およびＳａｒｇｅａ　ｄｉ −スピロ−〔６−フルオロクロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２’、５’ −ジオン。

４７ ８化合ｙＬおよびＳａｒｇｅｓラセミは、ラセミ体である。

１：鹸化合物の原ＰＪ液および化合物のすべての希１漱を、０、０３　ｉｔ−ｍ ％のツイーン８０と配合した。

実験のデザイン Ｈ）Ｒｉなｆ’ｒ−ｖｙ、、リバー（Ｇｈａｒｌｅａ　Ｒｉｙｅｒ）　ＣＤ（異 系５ｅ　ｎｅ白ＺＳ、５ｐｒａｑｎｅ−Ｌ）ａｙｌｅｙ系統）則ラット・　生命 ２０〜３０日、賎測可「ヒな目の欠陥なし、体重３５〜４５ｇ、を傭究前２日間 ′大し、条件Ｋｌ距応させた（隔離して）０ ラットは１圃々に乱数衣に従い２３肝の１つに４１」当てた。

同じ薬物の食物処置の許に川する２匹のラットを１つのかごに収容した。処は硅 および対照群は、６匹σ）ラットから成り（死亡した場合取り換ない→、次のよ うＫｆｉ示した： ８ Ｓａｒｇｅａ　ラセミＡ　６　４０．０００　１　１４Ｓａｒｇｅｓ　ラセミＢ 　６　１２．６００　１　１４Ｓａｒｇｅｓ　ラセミＣ６４，０００１１４Ｓａ ｒｇｅｓ　ラセミＤ　６　１．２６０　１　１４Ｓａｒｇｅｓ　ラセミｌｕ　６ 　０．４００　１　１４ｓａｒｇｅｓ　ラセミ１１’　６　０．１２６　１　１ ４Ｓａｒｇｅｓ　ラセミＧ　６　０．０４０　１　１４２−フルオロ１ＬＩＡ※ 　６　４０．０００　１　１４２−フルオＤ　ＩＬＳＢｅ　６　１２．６００　 １　１４２−フルオロｆＬＩＱ※　６　４．０００　１　１４２−フルオロ（Ｌ ＩＤ壷　６　１．２６０　１　１４２−フルオロ山）Ｅ※　６　０．４００　１ 　１４２−フルオ帽ｂ）、１余　６　０．１２６　１　１４２−フルオロ山）Ｇ 会　６　０．０４０　１　１４ジフルオロ（ＭＩＡ６　４０．０００　１　１４ ジフルオ帽國Ｂ　６　１２．６１．１　（１１１４ジフルオロ蘭Ｇ　６　４．（ ｙｏｏ　１　１４ジフルオロ（Ｍａｐ　６　１．２６０　１　１４ジフルオロ（ −６０，４００１１４ ジフルオロ瀉５　６　０．１２６　１　１４ジフルオロ（ＭｌＧ６　０．０４０ 　１　１４陽性６ ガラクトース血症　ｏ、ｏｏｏ　ｉ 賦形Ａりの対照※※ 陽ａ６ ガラクトース皿＃、０・００００ ９ ※ラセミ ４＋この肝は体重に茫づいて賦形剤の平均の投与前を与えられた。

すべての眼のレンズは、日内障発担の早い段ｖ１ｈにおいて手で保持するＳ両針 により、そし″Ｃ段階、スノーフレーク様、スノーフレークおよび核の白内障に ついてペンライトで横骨した。レンズの等級づけは、研究の最初の１０出１毎日 、θ；いで研死１４日目まで１８随に行った。

８ａｒｇｅｓのｄｉ−スピロ−〔６−フルオ日クロマン−４，４′−イミダゾリ ジン３−２’、５’−ジオ；〆、陽性の抗日内陣対照に関して、体重１ｋｌ当り 等にの試験薬物（−用い’Ｃ，ｄｔ−２−フルオ０および２，７−ジフルオロ化 合物の相対的効能および効力な決定するために、試験を行った。

相対的効力の決定は、７つの桑゛吻レベルにおい℃牛対叡投与間隔にわたって行 った。応答（形成した白内障のパーセントゴロよび／または白内障形成への時間 ）を、’９／４および／またはモル／ｙに対してプロットした。

実験の設計の仮定 研究は、頑胞またはスノーフレーク様不透明性のみＫよって特徴づけられる白内 障発現の初期段階の（Ｈ雌１ｊおよび／または排除にｌｎｌけられた。したがっ て、試験約七による漱胞ブたはレンズの不透明化の抑占１ｊおよび／ずたはわト 除は、通常組織の変性および白内障の、シ、７展に専び（、引き続く浸透の乱れ な防止するような方法で、ガラクトースの移送、−及収および／または代謔に影 曽を及ぼすと、仮定した。シラプル（Ｓｉｐｐｌｅ）の公知の択階２〜４として 定義される進展した臼Ｖ′３陣は、白内障阻止の理由づけに対してニス的に軍資 であると仮定した。

准胞以外の白内障、たとえ−ニスノーフレーク砂不透明性が発生した場合、この 白内障は液胞と同様に白内障形成率として計算した。

研究によると、３０％のガラクトース食物２与えた若いラット（ｓｏｙ）の９０ ％は５〜７日以内にｇ胞の日内１ｉ１ｉ＜を発現するであろうことが証明される 。この研究は、この期待される効果を対照群において与えた。

すべての動物に、プリナ・ラボラトリ−・チョウ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｌａｂｏｒａ ｔｃｒｙ　Ｃｈｏｗ）および水を２日の順応期間中任意に与えた。すべての業物 は、ｌ−または３祠容の注射器へ取り伯けた１８または２０ゲージの動物の供給 ｙｊ　（Ｐｏｐｐｅｒ　ａ］：ｌａ　５ｏｎｓ）を用いて、挿管法により経口的 に投与した。いったん投与時間表が確立されると、研究を通じてこの表に従って 、日々の変動な袖正した。

動物は１２時間の日／夜サイクルで飼育した。表の１　：　００　ｐｍ　ｃｎ投 与時間に、温度と湿度を毎日測定した。

動物を１日１αきに秤′ｉげし、そして体重瑣加を補うための投与針の。・）釡 を投与時間の前に毎日実施した。すべての食物はすべての動物肝から系物投与前 ・４時間（９：００ａｍ）日富差し控え、投与後２時間（３：００ｐｍ）に再び ５１ 与えた。そうでなければ十分な譜のチョウまたは＊吻混合物を＊吻ホッパー中に 継持して、動物に任意に：ｌ（べさせた。動物をズリナ・ラボラトリ−・チョウ 上に”ｋＷｌさせる、系ω投与の２日間が存在した（１日目および２日目）。３ ０−３１ｏのガラクトース食１勿４Ｌ合物を動物へ３日目（研究の１日目を構成 した）の薬物υ与俊２時間に尋人した。

眼の検量および等級つけ すべての眼は、実竣デザインの節に表示した時間に、手付ちの恢眼鋭および／ま たはペンライトで恢食した。

前の研究において、敬誦Ｓ（すなわち、Ｍｙｄｒｉａｃｙｌ）で眼を拡張するこ とは、ラットの虹彩の半透明の性負のために不必要であることがわかった。早期 の段階（すなわち、等級−１士および十）において、検眼睨の元紛な網腺から反 射させてレンズおよび虹彩を通すことによって、レンズを賎祭した。この技術を 用いると、液胞は暗い、はとんど不透明の斑点として現われる。後期の不透明の 段階（等級ＳＬ、ＳおよびＮ）において、レンズをインライトで全体的Ｋ　ＩＭ 　察した。

各駅に次の等級のうち１つを与えた： ２ 等級　説　明 −王宮のレンズ、液胞なし。

±　レンズの周辺に液胞がちょうど呪われ始める。

十　レンズ表面の３分１より多くにわたって７没施がおおう。

Ｓ　レンズは完全に不ッ明である；小さい不透明の「斑点」がレンズ中に見える 。

Ｎ　核の白内障；白色の精品質物質がレンズの中央に脊圧する。

ＳＬ　小さい不透明の１斑点」が見えるが、欣胞は脊圧しない（スノーフレーク 徐）。

軌計学的分析 ｇ胞（白内障）をもつ眼の百分率および／または液胞形成への時間を、各処置／ 礎度群について分析した。データは十分であったので、対照に関する２、７−ジ フルオロ化合セｊおよびラセミ２−フルオロ化合物の効力を、プロビット分析ま たは他の方法により推定した。

さらに、形成（欣胞、スノーフレークおよび核の白内障）でない比米事な研究の 間の選択した時間に決定し、薬物およびｗ度な比較するために使用した。これは このタイプの研究についての最適な終点を同定すぐために実施した。

５５ ％−影形成た口内唾なもつ眼の百分率。

日内隘は、し／ズの透明度または有芯の光の散乱を起こさないで光を透過させる レンズの能力に影曽を及ぼす、す」帷な液胞または不透明性と定義される。

壺　ｄｉ−スピロ−〔６−フルオロクロマン−４，４′−イミダゾリジン］　− ２／　、　ｓｌ−ジオン、これはＰｆｉｚｅｒアルドースレダクターゼ阻害剤で ある。

壷※　ラセミ。

表■におけるのと同じデータな、異なるフォーマットで表わすことができる。

６ 表　鴇 形成しだ液胞を少なくとももつラットの１ｉｄ（ｎ−１２）の％４０．０００　 ０．０％　０．０１ｏ　Ｏ，０’ｆｏ　Ｏ，０’Ｆｏ　０．０％　０．０％　０ ．０％１２１３００　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％　０ ．０％　０．３％４．０００　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％　０． ０介　１６．７％　５０．０％１．２６０　０．０％　０．０％　８３：’ｏ　 １６．７％　８３．３力　１００．０％１００．０％０．４００　３３．３％　 ３３．３％５０．ＯＳ　５８１％　８３．３％　８３．３％１００．０％０．１ ２６３３３％３３．３％４１．７％７５．０％　１００．０か　１００．０％１ 　［１０，０％０．０４０　０．０％　８．３％　５０．０−ｙｏ　６６．７％ 　１００．０％　１００．０５’ｏ　１００．０％ラセミ２−フルオロ（し ４０．０００　０．０％　０．０ｉｏ　０．０％　０．０％　０．０％　０．０ ％　０．０１゜１２．６００　０．０％　０．０％　０．０％　０．０ｆｏ０． ０％　０．０％　０．０％４０００　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％ 　０．０％　０．０％　０．０％１．２６０　０．０％　０．０％　０．０％　 ０．０′ｙｏ０．０％　０．０％　０．０％０．４ｏｏ　ｏ、ｏ％　８．３％４ １．７％４１．７％　６６．７％　８３３％１００．０　％０．１２６　３３． ３％　３３．３％　５０．０％　５０．０％　５０．０％　８３．３％　８３３ 肯０．０４０　ａａ：３％　５０．０％　８３３％　８３．３％　１００．０％ 　１００．０％　１００．０％２．７−ジフルオロ（財） ４０．０００　０．０ｉｏ　０．０％　０．０％　０．０５’ｏ　Ｏ，０％　０ ．０％　０．０％１２．６００　０．０％　０．０％　０．０％　ＯＤ％　０． ０％　０．０％　０．０’Ｆ。

４．０００　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％　 ０．０％１．２６０　０．０％　０．０％　０．０％　０４）％　０．０％　０ ．０％　０．０％０．４００　０．０％　０．０％　０．０％　０．０％　０． ０％　０．０％　０．０に０．１２６　８．３％　２５．０％　６６．７％　６ ６．７％　６６．７％　６６．７％　７５．０％０．０４０　５０．０％　６６ ．７％　８３．３％　８３３％　９１．７％　１００．０％　１００．０％賦形 剤 対、３３．３％５０．０％１００．０％１００ｊ）％１００．０％　１００．０ ％１０Ｇ、０．％未処理 対ｎ、　１６−’１％　５８３％Ｂ、３．３％８３，３％８３３％１００．０％ 　１００．０％観察日１２日において、液胞またはより進展した臼７ 内陣をもつ眼についての対ｔｌａ＞Ｊ効力およびそれらの９５％１ｇ頼限界は、 次のとおりである： （ＬＩＳａｒｇｅｓラセミに関して　０．６６０５　（０，３８８９〜ｔ１．９ ３４６）２．７−ジフ々オロ （Ｍ）　Ｓａｒｇｅｓ　ラセミに閑して　１．１１１４　（０，８５０１〜１． ３８５２）２．７−ジフルオロ （繍２−フルオロ当１に関して　０．４４７３　（０，１８９８〜ｏ、７ｉ４４ ）相対的効力のＡ数および９５％悟租限界は、次のとお（Ｌ）Ｓａｒｇｅａラセ ミに関して　４．５８　（ｚ−＋５〜８．６０）２．７−ジフルオロ （ｆｉＬｌｓａｒｇｅｓ　ラセミに＋ｍして　１２．９２　（７，０８〜２４． ２８）２．７−ジフルオロ 關２−フルオロ１に関して　２．８０　（１，５５〜５．１８　）※ラセミ Ｃ０砧尿病のラットのレンズおよび坐骨Ｐ？経中のポリオールの台績 ＳＨｒｇｅｓ分割化＠物に対するラセミ２−フルオロ化合物および２．７−ジフ ルオロ化合物の効力σ）それ以上の試験として、ストレプトシトシン１１８発糖 尿病のラットＫｂける坐骨神経およびレンズ中のポリオール蓄積の生体内阻止に ついての践察な行った。この実験の基＃Ｏおよび技術は、”Ｐｏ１ｙｏｌ　Ａｃ ｃｕｒ＋＋ｕｌａｔｉＯｎ　Ｉａ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｔｉ５ｓｕｅｏｆ　Ｒａｔ ｓ　Ｗｌｔｈ　Ｋｘｐｅｒｉ！ＩＩｅｎ”、ａｌ　リ１ａｒ：ｅｔ、ｅｓ　；５ ｎａＧａｌａｃ　ｔｃａａｅｚｉａ　”　Ｘ　、Ａ　、　Ｓｔｅｗａｒｄ　ｅ　 Ｗ　、Ｌ　５ｈｅｒｎ＋ａｎ　ｓＭａｒｙＭ、ＫｕｒＩＢｎ、Ｇ、１．Ｍｏｏｎ ａａｎ＋ｍｙおよびＭ、Ｗｉｓｇｅｒｈｏｆ。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＮＱｕＯｒＣｈＱｍｉａｔｒｙｔ　ｌ　４　（１９６７ ）　１０５７−１０６６　に記載されている。

この試駆におい（、捧血約１５０＃の矩のスプレィクーダウレイ（’ｐｒａｇｕ ｅ　−Ｄａｗｌｅｙ）　ラットの８匹を一侠萌食させ、次の日にストレプトシト シンな注射した。投与渥は適音の生理食塩水中に希釈した敵性クエン職地緩倫欣 中の９〜１０■／１００ｙ厘物体几であった。注射は尾の静脈中にあるいはその 付近に行った。

それぞれのアルドレスレダクターゼ阻害剤（Ｓａｒｇｅｓ分割化合物、ラセミ２ −フルオロ化合物および２．７−ジフルオロ化合物）を、ラットのうちの４匹に ４．８および２４時間に与えた。０．１５〜／１００＆動物体川の投与１Ｌ約５ μｇ　の水を用いて経口的に与えた。各阻害剤は水のｘルー）”　懸濁液（ｅｒ ｕｄｅ　ａｕｓｐｅｎａｉｏａ）中に乳鉢およびテＬ偉で混合した。次いで、こ の混合物のアリコートを自動ピペットで取り、各動（３クヘ与えた。

ストレプトシトシン注射後１臼目に、グルコ−Ａオキシダーゼ−ペルオキシダー ゼ法に促い、動物の血液グルコースを足置した。２７時間に、動物を殺し、レン ズと坐骨神経を切除し、秤量し、均質化した。θ（いで、これ５９ らのホモジネートをＧＬＯ法によりソルビトール＠　ｆ＋ｒについて分析した。

去駁評（弼１沓剤を供給した）を対照（刊１いて４つの値の比較な表わ丁。

ストレプトシトシン訪発ＩＪａ　＆Ｒ病プラット坐骨神経およびレンズ中のポリ オール畜積の生体内阻止ｓａｒｇ　ｅ　ａ分割＊　＊　２　ｇ　Ｂ±１７　７７ ％　８３ｆ。

ラセミ２−フルオロ（Ｌ）　４２５±３９　９ｂ％　９２％２．７−ジフルオロ （１→　３４９±３２　９０−９５％　９５％壷　各研死に８匹の創動、対照叶 に４匹および実恢評に４匹を使用した。

※※ｄ−スピロー〔６−フルオロクロマン−４，４′−イミダゾリジン］　−２ ７、ｓ　／−ジオン。

Ｄ、糖尿病ラットにおける神経の伝導 糖尿病ラットにおける日内ｗＬ発生および？ｆＭ伝導の欠陥を阻止するための、 ラセミ２−フルオロ化合物（Ｌ）、アルドースレダククーゼ阻誉剤の効力を評価 することを目雄のシロラットに５０■／９のストレプトシトシンを静脈内注射す ることにより、糖尿病を６発させた。注射０ のｔｑｌおよび後に各動物における血液グルコースのレベルを測定すること罠よ り、イ・μ原語の状、■を計１１＋１１１．た０媚尿病の動物を、次のように３ つの評に不机則罠割当てた：（１１賦形剤処置１％；ｔ２＋　８ｍ９／ｋＰのラ セミ２−フルオロ化合物（Ｌ）　；　オよびｆ３）　１６ＬＶ／ＭのＳａｒｇｅ ｓラセミ０それ以上の群は、未処置のままの糖尿病でない、それ以外正常ラット から成っていた。処置は１日１回経口況浄により与え、＠物を殺す前日まで就け た。

各動物を週の基準で秤量した。各動物の両方のレンズを恢［鋭により周期的検介 し、そして白内障の変化を等級づけ、記録した。１５ｉ！ｉｆの触りに、各動物 をベンドパルビタールで麻酔し、そして坐骨：Ｓ経の神経の伝４速度を測定した 。＠吻を殺した佐、坐官？ＩＩ経および池の屈域ゴｄよび器官を、それ以上の生 化学分析のために、取り、秤量し、凍結させた。

結果 白内障の変化をθ〜４の目盛りで等級づけた；０は変化のない正常に見えろレン ズを意味しそしてレンズ全体を宮む不透明化を意味する。米処理の正常の対照蒋 におけるラットのレンズは、見掛けの変化を示さず、光学的に透明にとどまった 。賦形剤処置した糖尿病ラットにおける１５週の終りに存在する３２レンス（１ ６匹のラット）のうちで、臼円芭の変化について、２７は４．３は３、および２ は２のスコアを有した。こうして、すへ℃のレンズは最大または最大付近の不透 明度を示したＯう１ セミ２−フルオロ化合物（Ｌｌは、糖尿ラットにおけるレンズの不透明化の防止 に有効であった。Ｓａｒｇｅ９ラセミ処匝評における３０レンズ（１５匹のラッ ト）のうちで、すべては正常に見えた。こうして、両者の化合物は、８Ｉｎ９／ ｋｉｔのラセミ２−フルオロ化合物および１６１ｍｇ／ｊｃｕ）Ｓａｒｇｅｓラ セミ化合物で、糖尿病ラットにおける白内障防止に有効であった。

坐骨神経の４気的刺誠に応答する坐ｔｆｒ４ｋＦ経からの亀気活活性の記録は、 多分異なる神経ｆＭ維群を表わす、２つの変曲と２つのピークな示した。４つの ＄象の各々についての処置の効果は徂１」定し、そしてすべてを考ｙしたが、処 置の効果は最初の変曲について最大であるように見えた。正常の未処置対照と比 較することにより、賦形剤処置した糖尿病ラットについてｍｊＩ定した伝導速度 は、次のとおりであった：ａ　１変ａ、正常の８３％；第１ピーク、正常の８２ ％：第２ｆＵ、、正常の８０．６％：および第２ピーク、正常の７６．４％。こ うして、伝導速度の減少により証明されるような、神経伝導の障害は、１７％〜 ２３．６％であり、これらの動物の糖尿状悪に帰因する。

ラセミ２−フルオロ化合物（旬で処置したラット（糖尿病）において、正常のパ ーセントとしての伝導速度は、仄のとおりであった：第１変凹、９３．３％；第 １ピーク、８８．２％；第２鎚曲、８７．４％；および第２ピーク、８５．０％ 。それゆえ、これらの動物において障害範囲は６．７％〜１５％であり、処置に よる３４％〜６１％の改良を表わす。Ｓａｒｇｅｓラセミで処置した糖尿病ラッ トにおいて、正常のパーセントとしての伝導速度は、次のとおりであった：第ｌ 変曲、８８．６％；第１ピーク、８３．９％：第２変曲、８２．４％；第２ピー ク、７９．１％。こ７ｔは１１．４％〜２０．９％の１ｉｃｔＦを表わし、対照 よりの９％〜３３％の頃良を衣わ丁。したがって、両者のラセミ２−フルオロ化 合僕およびｓａｒｇｅｓラセミ化合物は、神経の伝４速度な頃良し、正常もどす という有益な効果を生成する。しかしながら、ラセミ２−フルオロ化合物（Ｌｌ はＳａｒｇｅｓラセミ化合物の侠与鈷の粉で、より大きい改良を可能とする。統 社字釣分析は、未処置の糖尿病ラットに比べて、ラセミ２−フルオロ化合僕閲に よる改良のみが有意であることを示す。

本発明のある也の好ましい実施態様を例示し、説明したが、不発明の神々の変更 は当梁者にとって明らかであろう。したがって、本発明の範囲は添付する請求の 範囲およびその同等なものＫより定められるべきである。

糧々の物像を、次の請求の範囲に記載する。

手続補正書（方式） 事件との関係　出　願　人 国際調査報昏

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効量の式 式中 Ｘ　−Ｈ％、　Ｆ、　０１．　Ｂｒ、　Ｉ、５（３Ｈ３，５（０）ＣＨａ、５（ ０２）ＣＨ３，０（３）１　ｇおよびＣ）ｉｍ Ｙ　−Ｈ，Ｆ、　Ｇｇ、ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ３，５（０）ＣＨｓ、Ｓ４Ｑ＊；）９ Ｈｓ、ρＧＨ３およびＯＨ３そして Ｚ　−Ｈ，Ｆ、　Ｃ１％Ｂｒ、　Ｉ、０ＯＨ３およびｃＨａ、のスピ覧−（フル オレン−９，４′−イミダソリシン）−２′、５′−ジオンまたはその製薬学的 に許容されうる寝を投与することかりなる、唱乳動物における媚尿病合倚症を処 置する方法。 λ　有効量の式 式中 Ｘ−）（、ｌ噌’、Ｇｅ、　Ｂｒ、　Ｉ、　５ＧＨ３，５（０）ＣＨ３，５（０ ２）ＣＨａ、４ ０ＣＨ，およびＣＨ３、 Ｙ−Ｈ，Ｆ、　０６％Ｂｒ、　Ｉ、５（Ｅ）１３、ＱＵＸ３Ｈ３，８（０２）Ｃ Ｈａ、ＯＣＨ，および０１−１３、そして Ｚ＝Ｈ，Ｆ、　Ｏｌｊ％Ｂｒ、Ｉ、　ＯＣＨ３オヨびｃｉｉ３゜のスぜロー（フ ルオレン−９テ４′−イミダソリシン）−２／、５／−ジオンまたはその製薬学 的に許容されうる塩を投与することからなる、アルドースレダクターゼの活性を 阻害する方法。 ３、有効量の式 式中 Ｘ＝Ｈ，Ｆ、　ｃｇ、　Ｂｒ、Ｉ、　５ＣＨｓ、５（０）ＯＨ３，８（０２）Ｃ Ｈｎ、００Ｈ３および（３Ｈ３、 Ｙ＝Ｌ　Ｆ、　Ｃｌ、　Ｂｒ、工、５ｃＨ３、Ｅｋｏｌｃ）１３．８（０２）Ｇ Ｈａ、ＯＣＨ３およびＯＨ３、そして Ｚ−Ｈ，Ｆ、　Ｃｌ、　Ｂｒ、　Ｉ、ＯＣＨ３オヨびＣＨ３、のスピロ−（フル オレン−９，４／−イミダゾリジン）−２７、ｓｌ−ジオンまたはその製薬学的 に許容されうるｔｊＡ’ｒｉ投与することからなる、哨乳動物におけるポリオー ルの生産を抑制する方法。 ４、ｓｔａｇ己スピロスピロルオレン−９，４′−イミダゾリジ６５ を有する請求の範囲１．２または３に記載の方法。 ５、前記スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジ オンは、式 を有する請求の範囲ｌ、２または３に記載の方法。 ６、前記スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　＋　２７　、５ ／−ジオンは、式を有する請求の範囲１．２または３に記載の方法・７、前記ス ピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２７、ｓ／−ジオンは、 式 を有する請求の範囲１．２または３に記載の方法。 ８、前記スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２１、５１− ジオンは、式 を有する請求のＵ囲ｌ、２または３に記載の方法。 ９、前記スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２７、ｓ／− ジオンは、式 １　（ｌ　前記スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダソリジン）　＋　２／ 　、　５／−ジオンは、式を有する請求の範囲１，２または３に記載の方法。 １１　前記スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリを有する請求の範囲１ ，２または３に記載の方法。 １２、Ｍ’ｆｆ記スピロスピロルオレン−９，４′−イミダゾリジン）−２’、 ５’−ジオンは１式 を有する請求の範囲１．２または３に記載の方法。 １３、前ｄ己スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　＋　２／　 、　５／−ジオンは、式を有する請求の範囲１．２または３にｔｋ２４１！の方 法。 １４、Ｍ記スピロ−（フルオレン−９，４′−イミダシリン）−２，５’−ジオ ンは、式 を有する請求の範囲１．２または３に記載の方法。 ｉｓ、前記スピロ−（スルオレン−９，４′−イミダシリン＞　＋　２７　、　 ｓ／−ジオンは、式を有する請求の範囲１．２または３に記載の方法。 ｘ６．ｓｔｔ記スピセー（フルオレン−９，４′−イミダソリジン）　−２７、 ５１−ジオンは１式 ６９ を有する請求の範囲１．２または３に記載の方法。 １７、式 式中 Ｘ−水素、フルオロ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニル 、おヨヒ Ｙ−フルオロ、メチルチオおよびメチルスルフィニル。 のスヒロー（フルオレン−９，４−イミダゾリジン）−２／、５／−ジオンまた はその製薬学的に許容されうる塩。 を有スる請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９４′−イミダゾリジ ン）　−２／　、　ｓｌ−ジオンまたはそ０ の製薬学的に許容されうる場。 を有する請求の範１ｆｆｉ１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミ ダゾリジン）　−２１、５１−ジオンまたはその製薬学的に許容されうる塩。 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダゾリ ジン）　−２／　、　５／−ジオンまたはその製薬学的に許容されうる埴。 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルグレン−９，４’−イミダゾリ ジン）−２，５’−ジオンまたはそ１ のｉ薬学的に許容されうる塩。 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダゾリ ジン）−２／　、　ｓ　／−ジオンまたはその製薬学的に計容され５る壌。 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダゾリ ジン）　−２／　、　５／−ジオンまたはその製薬学的に許容されうる塩＠ を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダシリ ン）　−２／　、　ｓ　／−ジオンまたはその製薬学的ＫｔＦ容されうる塩。 ２５、式 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダシリ ン）−２’、ｓ’−ジオンまたはその製薬学的に許容されうる塩。 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダゾリ ジン）−２’、５’−ジオンまたはその製薬学的に許容されうる坦。 を有するＮ’５Ｒの範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダ ゾリジン）　−２／　、　ｓｌ−ジオンまたはその製薬学的に許容され５る墳。 ７３ を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダゾリ ジン）　−Ｑ／　、　５／−ジオンまたはその製薬学的に、７ｆ谷され５る壌。 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダゾリ ジン）　−２／　、　ｓ／−ジオンまたはその製薬学的に許容されうる地。 を有する請求の範囲１７に記載のスピロ−（フルオレン−９，４’−イミダゾリ ジン）　−２７、ｓ／−ジオンまたはその製薬学的に許容されうる塊。 ４ Ｚ−ＨまたはＦ の化合物を、テトラアルキル−またはアリールアルキル−トリアルキル−アンモ ニウムヒト１キシド９および過剰量の酸と、非プロトンｊ基柱溶媒中で反応させ 、反応生成物を濾過および蒸沼により梢製し、反応生成物を炭酸アンモニウムお よびシアン化カリウムと高い温度および圧力において反応させ、そして反応混合 物から式％式％ の生成物を回収することからなる、スピロ−（七ノーおよびジフルオロフルオレ ン−９，４′−イミダゾリジン）−２′、５′−ジオンの製造法。 浄書（内容に変更なし）