<Desc/Clms Page number 1>
MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
THE UPJOHN COMPANY pour : "Compositions pharmaceutiques à base de benzodiazépine, leur préparation et leur utilisation" Priorité de trois demandes de brevet aux Etats-Unis d'Amérique déposées les 16 septembre 1982, sous le n 418. 921
16 septembre 1982, sous le na 418. 923
6 juin 1983, sous le n 499. 442 au nom de James Henry COLEMAN.
<Desc/Clms Page number 2>
"Compositions pharmaceutiques à base de benzodiazépine, leur préparation et leur utilisation"
La présente invention est relative à des compositions que l'on peut utiliser dans le traitement prophylactique ou thérapeutique des troubles paniques chez l'être humain, comprenant une benzo-
EMI2.1
diazépine de la formule I :
EMI2.2
N X- < ."N . . r"' r\ 9 Formule I 4 Cl J. / Cl"'---' 1 1
EMI2.3
dans laquelle X représente un groupe-H,-CH-, - -N= -O-R R représente de l'hydro-
Ngène, un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un groupe
EMI2.4
ou un groupe
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
n valant de 0 à 16 inclusivement et m valant de 1 à 16 inclusivement, y compris les N-oxydes et les sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptables de celle-ci, en combinaison avec un support pharmaceutique.
L'invention se rapporte également à un procédé prophylactique ou thérapeutique pour le traitement des troubles paniques chez l'être humain comprenant l'administration par la voie générale des compositions précitées.
On pense que les attaques paniques, une attaque spontanée, doivent être un trouble biochimique d'origine génétique, qui commence chez la majorité des sujets entre 15 et 30 ans. Les attaques se produisent sans aucune raison apparente pour le sujet et sont accompagnées de symptômes d'hyper- ventilation 1 de battements cardiaques, de douleur à la tête 1 d'engourdissement ou de picotement des membres, de bouffées de chaleur et de sueurs froides, de serrement de gorge, etc. Les attaques continuai à se poursuivre et peuvent obliger le sujet à rester à la maison.
Divers traitements ont été prescrits 1 notamment l'hypnose et les thérapies du comportement ainsi que la chimiothérapie, en particulier l'administration de chlorhydrate d'imipramine ou de sulfate de phénalzine. Ces derniers composés bien qu' étant efficaces dans une certaine mesure présentent des effets secondaires indésirables, le chlordiazépoxyde et le diazépam ayant également été essayés mais ne se révélant pas efficaces pour arrêter les
<Desc/Clms Page number 4>
attaques paniques.
Les composés de la formule I se sont révélés appropriés pour le traitement des troubles de l'anxiété.
On peut préparer les composés de la formule I par les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis
EMI4.1
d'Amérique n 987. 052 délivré le 19 octobre 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 116. 956 délivré le 26 septembre 1978, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 250.094 délivré le lO février 1981,
EMI4.2
le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 987. 052 délivré le 19 octobre 1976, et dans le brevet belge
3.n 782. 680 ou le brevet français n 72 15118 ou comme décrit ci-après.
L'oxydation d'un composé de la formule I se fait normalement suivant un procédé à deux étapes avec la formation d'une structure oxazirino.
On peut également obtenir les (5) N-oxydes d'un composé de la formule I en faisant réagir un 4-oxyde de 2-méthoxy-5-phényl-7-chloro-3H-l, 4-benzodiazépine avec de l'acéthydrazide. On peut réaliser cette réaction dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'un alcanol inférieur bouillant aux alentours de 100 C ou à une température plus élevée, en particulier le l-butanol ou le l-pentanol.
Il est approprié de chauffer au reflux le mélange de réaction, et une température de réaction intéressante est une température dans la gamme de 100 C à 140 C. Sous ces conditions, la période de réaction sera de 12 à 48 heures.
Le procédé d'oxydation au peracide décrit ci-dessus pour obtenir les (5) N-oxydes d'un composé
<Desc/Clms Page number 5>
de la formule I produit un composé oxazirino intermédiaire tel que décrit ci-dessus, ce dernier composé pouvant à nouveau être transposé en le (5) Noxyde désiré par chauffage dans un solvant approprié inerte vis-à-vis de la réaction et pouvant être maintenu sous une forme liquide aux pressions normales à des températures de 150 -200 C. Des solvants de réaction intéressants sont les hydrocarbures paraffiniques liquides comportant de 10 à 18 atomes de carbone et d'autres solvants hydrocarbures bouillant au-dessus d'environ 150 C, tels que le mésitylène. La réaction est réalisée d'une façon appropriée en chauffant au reflux pendant une période de 10 minutes à une heure.
On peut préparer des sels d'addition d'acide des composés de la formule I en neutralisant la base libre avec la quantité appropriée d'un acide inorganique ou organique, dont des exemples sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, lactique 1 benzoïque 1 salicylique, glycolique 1 succinique, tartrique, maléique, malique, pamoique 1 cyclohexanesulfamique, citrique et méthanesulfonique 1 et les acides analogues. La neutralisation peut être neutralisée par une série de processus connus en pratique comme étant généralement utilisés pour la préparation de sels d'addition d'acide et d'amine.
Le choix du processus le plus intéressant dépendra d'une série de facteurs tels que la facilité d'opération, les considérations de coûts et en particulier les caractéristiques de solubilité de la base libre, de
<Desc/Clms Page number 6>
l'acide et du sel d'addition d'acide particuliers.
Si l'acide est soluble dans l'eau, la base libre peut être dissoute dans de l'eau contenant une quantité équivalente de l'acide, et ensuite, on peut éliminer l'eau par évaporation ; dans certains cas, le sel précipitera de la solution aqueuse, en particulier lorsqu'elle est refroidie, et une évaporation n'est pas nécessaire. Si l'acide est soluble dans un solvant relativement non polaire, par exemple de l'éther diéthylique ou de l'éther diisopropylique, des solutions séparées d'acide et de base libre dans un tel solvant peuvent être mélangées en quantités équivalentes, de sorte que le sel d'addition d'acide précipitera normalement à cause de sa solubilité relativement faible dans le solvant non polaire.
Ou bien, on peut mélanger la base libre avec une quantité équivalente de l'acide en présence d'un solvant de polarité modérée, par exemple un alcanol inférieur, une alcanone inférieure ou un ester alkylique inférieur d'un acide alcanofque inférieur.
Des exemples de ces solvants sont respectivement l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Le mélange ultérieur de la solution résultante de sel d'addition d'acide avec un solvant de polarité relativement faible, par exemple l'éther diéthylique ou l'hexane, entraînera normalement la précipitation du sel d'addition d'acide. Ces sels d'addition d'acide sont intéressants pour améliorer le rendement des bases libres.
Les compositions de la présente invention sont présentées pour une administration à l'être
<Desc/Clms Page number 7>
humain sous des formes posologiques unitaires, telles que des comprimés, des capsules, des pilules, des poudres, des granules, des solutions ou suspensions parentérales stériles et des solutions ou suspensions orales, et des émulsions huile dans eau et eau dans huile contenant des quantités appropriées du composé de la formule I.
Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer des formes posologiques- unitaires solides ou liquides. Pour la préparation de compositions solides, telles que des comprimés, on mélange le composé de la formule I à des ingrédients ordinaires, tels que le talc, le stéarate de magnésium, le phosphate dicalcique, le silicate de magnésium et d'aluminium, le sulfate de calcium, l'amidon, le lactose la caroube, la méthylcellulose et les matières fonctionnellement similaires comme diluants ou supports pharmaceutiques. On prépare les cachets de la même manière que les comprimés, les cachets ne différant que par la forme et par l'incorporation de sucrose ou de tout autre édulcorant et aromatisant.
Dans leur forme de réalisation la plus simple, on prépare les capsules comme les comprimés, en mélangeant le composé avec un diluent pharmaceutique inerte et en versant le mélange dans une capsule de gélatine dure de dimension appropriée. On prépare des capsules de gélatine molle par une encapsulation à la machine d'une pâte du composé avec une huile végétale acceptable, du pétrolatum liquide léger ou toute autre huile inerte.
On peut préparer des formes posologiques
<Desc/Clms Page number 8>
unitaires liquides pour l'administration orale, telles que des sirops, des élixirs et des suspensions. On peut dissoudre les formes solubles dans l'eau dans un véhicule aqueux avec du sucre, des agents aromatisants aromatiques et des agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydroalcoolique (éthanol) avec des agents édulcorants appropriés, tels que du sucre et de la saccharine, en même temps qu'avec un agent aromatisant aromatique.
On peut préparer des suspensions avec un véhicule sirupeux à l'aide d'un agent de mise en suspension, tel que de la caroube, de la gomme adragante, de la méthylcellulose, etc.
Pour l'administration parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant le composé et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. Le composé, suivant le véhicule et la concentration utilisés, peut être soit mis en suspension, soit dissous dans le véhicule. Dans la préparation de solutions, on peut dissoudre le composé dans de l'eau pour injection et le stériliserau moyen d'un filtre avant le versement dans une fiole ou ampoule appropriée et le scellement. Avantageusement, des adjuvants, tels qu'un anesthésique local, des agents de conservation et tampon peuvent être dissous dans le véhicule.
Pour accroître la stabilité, on peut réfrigérer la composition avant le versement dans la fiole et séparer l'eau sous vide. La poudre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans la fiole et une fiole d'eau
<Desc/Clms Page number 9>
accompagnatrice pour injection est utilisée pour reconstituer le liquide avant utilisation. On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière à l'exception que le composé est mis en suspension dans le véhicule à la-place d'être dissous et que l'on ne peut pas réaliser de stérilisation par filtration. Le composé peut être stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile.
Avantageusement, on incorpore un agent tensio-actif ou de mouillage dans la composition pour faciliter la distribution uniforme du composé.
L'expression"forme posologique unitaire" telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention se réfère à des unités physiquement distinctes utilisables comme dosages unitaires pour les êtres humains et les animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée d'une matière active calculée pour empêcher les attaques paniques ou traiter les troubles paniques en association avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique requis.
Les spécifications-relatives aux nouvelles formes posologiques unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent (a) des caractéristiques propres de la matière active et de l'effet particulier à réaliser et (b) des limitations inhérantes à la technique de formulation de la substance active en vue de son administration à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire 1 et conformément à la présente invention.
Des exemples de formes posologiques unitaires intéres-
<Desc/Clms Page number 10>
santes utilisés conformément à la présente invention sont les comprimés, les capsules, les pilules, les suppositoires, les sachets de poudre, les granules, les cachets, les cuillerées à thé, les cuillerées à soupe, les contenus de flacon comptegouttes, les ampoules, les fioles, les multiples distincts de l'une quelconque des formes précédentes et d'autres formes telles que décrites dans le cadre de la présente invention.
Le dosage du composé pour le traitement dépend de la voie d'administration, de l'âge, du poids et de l'état du patient et du composé particulier.
Lorsque X représente-H ou-CH-, une échelle posologique d'environ 1 à 10 mg/jour en une seule dose ou en doses divisées, correspond à la gamme efficace pour le traitement des troubles paniques pour lesquels les compositions s'avèrent intéressantes. Le dosage administré est calculé sur la base d'environ O, 01 à environ 0,4 mg/kg de poids de corps par jour.
Lorsque X représente un groupe-CH-N= (CH-) , une échelle posologique d'environ 5 à 50 mg/jour en une seule dose ou en doses divisées, correspond à la gamme efficace pour le traitement des troubles paniques pour lesquels les compositions s'avèrent intéressantes. Le dosage administré est calculé sur la base d'environ 0,05 à environ 2 mg/kg de poids de corps par jour.
Lorsque X représente un groupe-CH-O-R, une échelle posologique d'environ 2 à 20 mg en une
<Desc/Clms Page number 11>
seule dose, correspond à la gamme efficace pour le traitement des troubles paniques pour lesquels les compositions s'avèrent efficaces. Le dosage à adminis- trerest calculé sur la base d'environ 0,02 à environ 0,8 mg/kg de poids de corps.
Le composé est combiné à un support pharma- ceutique intéressant sous une forme posologique uni- taire pour une administration appropriée et efficace.
Dans les formes de réalisation préférée de la pré- sente invention, les unités posologiques contiennent le composé dans les quantités suivantes : 0, 1, 0, 5, 1, 5, 10, 20 ou 50 mg pour le traitement général, et de O, 1 % à 1 % en poids/volume pour le traitement parentéral.
Les compositions s'avèrent intéressantes pour prévenir et traiter les attaques paniques chez les adultes (âgés de 15 ans ou plus). On peut traiter les adultes sensibles aux attaques paniques, à l'agÅaraphobie et à l'anxiété phobique.
Les exemples suivants illustrent le meilleur mode de réalisation envisagée pour réaliser l'inven- tion mais ne constituent en aucun cas une limitation à celle-ci.
Exemple 1
On prépare un lot de 10. 000 comprimés, chaque comprimé contenant 0,5 mg de 8-chloro-6-phényl- 4H-s-triazolo[4, 3-aJ[l, 4Jbenzodiazépine, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'in- grédients : 8-Chloro-6-phényl-4H-s-triazolo- t. 4, 3-a] [l, 4] benzodiazépine 1 gr
<Desc/Clms Page number 12>
Phosphate dicalcique 1. 500 gr Méthylcellulose, U. S. P. (15 cps) 60 gr Talc 150 gr Amidon de maïs 200 gr Stéarate de calcium 12 gr
On mélange à fond le composé et le phosphate dicalcique, on les granule avec une solution à 7,5 % de méthylcellulose dans l'eau, on les fait traverser un tamis n 8 et on les sèche soigneusement.
On fait passer les granules séchés au travers d'un tamis n 12, on les mélange à fond avec le talc, l'amidon et le stéarate et on les amène sous la forme de com- primés.
Ces comprimés s'avèrent intéressants pour prévenir les attaques paniques à une dose de 1 com- primé 4 fois par jour.
Exemple 2
On prépare l. 000 capsules de gélatine dure en deux pièces, chaque capsule contenant 0,5 mg de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazoloE4, 3-a] [l, 4] benzo- diazépine, à partir des types suivants et des quan- tités suivantes d'ingrédients : 8-Chloro-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a]Ll, 4jbenzodiazépine 0,5 gr Talc 25 gr Stéarate de magnésium 250 gr
On mélange à fond les ingrédients et on les introduit dans des capsules de la dimension appropriée.
Les capsules ainsi obtenues s'avèrent intéres- santes pour empêcher les attaques paniques à une dose de une capsule 4 fois par jour.
<Desc/Clms Page number 13>
Exemple 3
On prépare 1. 000 comprimés pour une utili- sation sublinguale à partir des ingrédients suivants : 8-Chloro-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4 Jbenzodiazépine 1 gr Polyéthylène glycol 4.000, pulvérulent 150 gr Polyéthylène glycol 6.000, pulvérulent 75 gr
On mélange à fond les ingrédients et on les amène sous la forme de comprimés du type sublin- gual pesant 226 mg.
Ces comprimés placés sous la langue sont intéressants dans le traitement des attaques paniques à une dose de 1 comprimé.
Exemple 4
On prépare des capsules de gélatine molle pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 10 mg de 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodia- zépine, en dispersant d'aborde composé micronisé dans de l'huile de maïs pour rendre la matière encap- sulable et en encapsulant ensuite de la manière ha- bituelle.
Une capsule prise une fois par jour s'avère efficace pour prévenir les attaques paniques.
Exemple 5
On prépare 1. 000 comprimés, chaque comprimé contenant 5 mg de 8-chloro-6phényl-4H-s-triazolo[4, 3-a]- [l, 4] benzodiazépine, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : 8-Chloro-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a]el, 4Jbenzodiazépine 5 gr Lactose 355 gr
<Desc/Clms Page number 14>
Cellulose microcristalline NF 120 gr Amidon 16 gr Stéarate de magnésium pulvérulent 4 gr
Les ingrédients sont passés au tamis, mélangés ensemble et amenés sous la forme de comprimés de 500 mg.
Les comprimés sont utilisables pour prévenir les attaques paniques à raison de un comprimé deux fois par jour.
Exemple 6
On prépare une préparation stérile utilisable pour une injection intramusculaire et contenant 1 mg de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo [4, 3-aJ [1, 41- benzodiazépine dans chaque millilitre, à partir des ingrédients suivants :
EMI14.1
8-Chloro-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, gr Benzoate de benzyle 200 ml Méthylparaben 1, 5 gr Propylparaben 0,5 gr Huile de graines de coton, quantité suffisante pour faire 1. 000 ml
On injecte 1 ml de cette préparation stérile pour traiter les attaques paniques.
Exemple 7
On prépare un lot de 10. 000 comprimés, cha- que comprimé contenant 5 mg de méthanesulfonate de
EMI14.2
8-chloro-l-[ triazolo[4, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : Méthanesulfonate de 8-chloro-l-[ (diméthylamino)-méthyl]-6-phényl-4H-striazolo-[4, 3-a] [1, 4] gr
<Desc/Clms Page number 15>
Phosphate dicalcique 1. 500 gr Méthylcellulose, U. S. P. (15 cps. ) 60 gr Talc 150 gr Amidon de maïs 200 gr Stéarate de calcium 12 gr
On mélange à fond le composé et le phosphate dicalcique, on les granule avec une solution à 7,5 % de méthylcellulose dans l'eau, on les fait traverser un tamis nO 8 et on les sèche soigneusement. On fait passer les granules séchés par un tamis na 12, on les mélange à fond avec le talc, l'amidon et le stéa- rate et on les amène sous la forme de comprimés.
Ces comprimés sont intéressants pour empêcher les attaques paniques à raison de un comprimé 4 fois par jour.
Exemple 8
On prépare 1. 000 capsules de gélatine dure formées de deux pièces, chaque capsule contenant 10 mg de méthanesulfonate de 8-chloro-1-[ (diméthyl- amino) -méthyl]-6-phényl-4H-s-triazo10[4, 3-a] [1, 4]- benzodiazépine, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : Méthanesulfonate de 8-chloro-l-E (di- méthylamino)-méthyl]-6-phényl-4H-s- triazolo[4, 3-a] [l, 4]benzodiazépine 10 gr Talc 25 gr Stéarate de magnésium 250 gr
On mélange à fond les ingrédients et on les introduit dans des capsules de la dimension appro- priée.
Les capsules ainsi obtenues s'avèrent inté-
<Desc/Clms Page number 16>
ressantes pour empêcher les attaques paniques à raison de une capsule 4 fois par jour.
Exemple 9
On prépare 1. 000 comprimés pour une utili-
EMI16.1
sation sublinguale à partir des ingrédients suivants Méthanesulfonate de 8-chloro-l- (di- :méthylamino)-méthyl]-6-phényl-4H-s- triazolo[4, 3-a] [l, 4]benzodiazépine 1 gr Polyéthylène glycol 4.000, pulvérulent 150 gr Polyéthylène glycol 6.000, pulvérulent 75 gr
Les ingrédients sont mélangés à fond et amenés sous la forme de comprimés du type sublingual pesant 245 mg.
Ces comprimés placés sous la langue s'avèrent intéressants dans le traitement des attaques paniques à une dose de un comprimé.
Exemple 10
On prépare des capsules de gélatine molle pour utilisation orale, chaque capsule contenant 20 mg
EMI16.2
de méthanesulfonate de 8-chloro-l- méthyl]-6-phényl-4H-s-triazoloE4, zépine en dispersant d'abord le composé micronisé dans de l'huile de maïs pour rendre la matière encapsulable et en encapsulant ensuite de la manière habituelle.
Une capsule prise par jour s'avère intéressante pour empêcher les attaques paniques.
Exemple 11
On prépare 1. 000 comprimés, chaque comprimé contenant 50 mg de méthanesulfonate de 8-chloro-l- [ (diméthylamino)-mémyl]-6-phényl-4H-s-triazolo [4, 3-a]-
<Desc/Clms Page number 17>
[1, 4 Jbenzodiazépine à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : Méthanesulfonate de 8-chloro-l- (diméthyl- amino)-méthyl]-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4Jbenzodiazépine 50 gr Lactose 355 gr Cellulose microcristalline NF 120 gr Amidon 16 gr Stéarate de magnésium pulvérulent 4 gr
On passe les ingrédients au tamis, on les mélange ensemble et on les amène sous la forme de comprimés de 500 mg.
Ces comprimés s'avèrent intéressants pour prévenir les attaques paniques à raison de un comprimé 2 fois par jour.
Exemple 12
On prépare une préparation stérile pour in- jection intramusculaire et contenant 10 mg de méthane-
EMI17.1
sulfonate de 8-chloro (diméthylamino)-méthyl]-6phényl-4H-s-triazolo dans chaque millilitre à partir des ingrédients : Méthanesulfonate de 8-chloro-l-[ méthyl]-6-phényl-4H-s-triazolo zodiazépine 10 gr Benzoate de benzyle 200 ml Méthylparaben 1, 5 gr Propylparaben 0,5 gr Huile de graines de coton, quantité suffisante pour faire 1. OOO ml
Un millilitre de cette préparation stérile est injecté pour traiter une attaque panique.
Exemple 13
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
On prépare un lot de 10. 000 comprimés, chaque comprimé contenant 0, 5 mg de 8-chloro-1-méthyl- 6-phényl-4H-s-triazolo[4, à partir des types suivants et des quantités suivan- tes d'ingrédients : 8-Chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4]benzodiazépine 1 gr Phosphate dicalcique 1. 500 gr Méthylcellulose, U. S. P. (15 cps. ) 60 gr Talc 150 gr Amidon de maïs 200 gr Stéarate de calcium 12 gr
On mélange à fond le composé et le phosphate dicalcique, on les granule avec une solution à 7,5 % de méthylcellulose dans l'eau, on les fait traverser un tamis nO 8 et on les sèche soigneusement. On fait passer les granules séchés par un tamis nO 8, on les mélange à fond avec le talc, l'amidon et le stéarate et on les amène sous la forme de comprimés.
Ces comprimés s'avèrent intéressants pour prévenir les attaques paniques à une dose de 1 com- primé 4 fois par jour.
Exemple 14
On prépare 1. 000 capsules de gélatine dure formées de deux pièces, chaque capsule contenant 0,5 mg de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo-
EMI18.2
] rl [4, à partir des types sui- vants et des quantités suivantes d'ingrédients : 8-Chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [l, 4] benzodiazépine 0,5 gr Talc 25 gr Stéarate de magnésium 250 gr
<Desc/Clms Page number 19>
On mélange à fond les ingrédients et on les introduit dans des capsules de la dimension appropriée.
Les capsules ainsi préparées sont intéressantes pour prévenir les attaques paniques à raison d'une capsule 4 fois par jour.
Exemple 15
On prépare 1. 000 comprimés pour une utili-
EMI19.1
sation sublinguale à partir des ingrédients suivants 8-Chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [l, gr Polyéthylène glycol 4.000, pulvérulent 150 gr Polyéthylène glycol 6.000, pulvérulent 75 gr
On mélange à fond les ingrédients et on les amène sous la forme de comprimés du type sublingual pesant 226 mg.
Ces comprimés placés sous la langue sont intéressants dans le traitement des attaques paniques à une dose de un comprimé.
Exemple 16
On prépare des capsules de gélatine molle pour utilisation orale, chaque capsule contenant 10 mg de l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4, 3-a][l, 4]- benzodiazépine, en dispersant d'abord le composé micronisé dans de l'huile de maïs pour rendre la matière encapsulable et en encapsulant ensuite de la manière habituelle.
Une capsule prise par jour s'avère intéressante pour empêcher les attaques paniques.
Exemple 17
On prépare 1. 000 comprimés, chaque comprimé contenant 5 mg de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-
<Desc/Clms Page number 20>
4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazépine, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'in- grédients : 8-Chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4/3-a][1, 4]benzodiazépine 5 gr Lactose 355 gr Cellulose microcristalline NF 120 gr Amidon 16 gr Stéarate de magnésium pulvérulent 4 gr
On passe les ingrédients au tamis, on les mélange ensemble et on les amène sous la forme de com- primés de 500 mg.
Ces comprimés sont intéressants pour préve- nir les attaques paniques à raison d'un comprimé 2 fois par jour.
Exemple 18
On prépare une préparation stérile convenant pour une injection intramusculaire et contenant 1 mg de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [l, 4] benzodiazépine dans chaque millilitre, à partir des ingrédients suivants : 8-Chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4/3-a] [1, 4]benzodiazépine 1 gr Benzoate de benzyle 200 ml Méthylparaben 1, 5 gr Propylparaben 0,5 gr Huile de graines de coton, quantité suffisante pour faira 1. 000 ml
Un millilitre de cette préparation stérile est injecté pour traiter une attaque panique.
EMI20.1
Exemple 19 On prépare un lot de 10. 000 comprimés, cha-
<Desc/Clms Page number 21>
que comprimé contenant 0,5 mg de 8-chloro-l-hydroxy- méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : 8-Chloro-l-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-s- triazoloL4, 3-a] l, 4] benzodiazépine 5 gr Phosphate dicalcique 1.500 gr Méthylcellulose, U. S. P. (15 cps. ) 60 gr Talc 150 gr Amidon de maïs 200 gr Stéarate de calcium 12 gr
On mélange à fond le composé et le phosphate dicalcique, on les granule avec une solution à 7,5 % de méthylcellulose dans l'eau, on les fait traverser un tamis n 8 et on les sèche soigneusement.
On fait passer les granules séchés par un tamis n 12, on les mélange à fond avec le talc, l'amidon et le stéarate et on les amène sous la forme de comprimés.
Ces comprimés s'avèrent intéressants pour empêcher les attaques paniques à raison de 4 compri- més 4 fois par jour.
Exemple 20
On prépare 1. 000 capsules de gélatine dure formées de deux pièces, chaque capsule contenant 2 mg de 8-chloro-l-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-s-triazo- lo[4, 3-a][l, 4]benzodiazépine, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : 8-Chloro-l-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-s- triazolo[4, 3-a] [l, 4]benzodiazépine 2 gr Talc 25 gr Lactose 250 gr
On mélange à fond les ingrédients et on les
<Desc/Clms Page number 22>
introduit dans des capsules de la dimension appropriée.
Les capsules ainsi préparées s'avèrent intéressantes pour prévenir les attaques paniques à raison d'une capsule 4 fois par jour.
Exemple 21
On prépare 1. 000 comprimés pour une utilisa-
EMI22.1
tion sublinguale à partir des ingrédients suivants 8-Chloro-1-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-striazolo[4, 5 gr Polyéthylène glycol 4.000, pulvérulent 150 gr Polyéthylène glycol 6.000, pulvérulent 75 gr
On mélange à fond les ingrédients et on les amène sous la forme de comprimés du type sublingual pesant 230 mg.
Ces comprimés placés sous la langue sont intéressants dans le traitement des attaques paniques à une dose de un comprimé.
Exemple 22
On prépare des capsules de gélatine molle pour utilisation orale, chaque capsule contenant 10 mg de 8-chloro-1-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-s-
EMI22.2
triazolo[4, en dispersant d'abord le composé micronisé dans de l'huile de mars pour rendre la matière encapsulableet en encapsulant ensuite de la manière habituelle.
Une capsule prise par jour s'avère intéressante pour empêcher les attaques paniques.
Exemple 23
On prépare 1. 000 comprimés, chaque comprimé contenant 10 mg de 8-chloro-l-hydroxyméthyl-6-phényl- 4H-s-triazolo4, 3-a] tl, 4] benzodiazépine, à partir des
<Desc/Clms Page number 23>
types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : 8-Chloro-l-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-s triazolo[4, 3-a] [l, 4]benzodiazépine lO gr Lactose 355 gr Cellulose microcristalline NF 120 gr Amidon 16 gr Poudre de stéarate de magnésium 4 gr
Les ingrédients sont passés au tamis, mélan- gés et amenés sous la forme de comprimés de 500 mg.
Ces comprimés s'avèrent intéressants pour prévenir les attaques paniques à raison d'un compri- mé 2 fois par jour.
Exemple 24
On prépare une préparation stérile convenant pour une injection intramusculaire et contenant 2 mg de 8-Ghloro-l-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4, 3-a][l, 4]benzodiazépine dans chaque millilitre, à partir des ingrédients suivants :
EMI23.1
8-Chloro-l-hydroxyméthyl-6-phényl-4H-striazolot4, 2 gr Benzoate de benzyle 200 ml Méthylparaben 1,5 gr Propylparaben 0,5 gr Huile de graines de coton, quantité suffisante pour faire 1. 000 ml
On injecte 1 ml de cette préparation stérile pour traiter les attaques paniques.
Exemple 25
En suivant le procédé des exemples 19 à 24 précédents, on prépare et administre d'une façon simi- laire des compositions en substituant une quantité éga- le de l'éther l-méthylique, éthylique ou propylique,
<Desc/Clms Page number 24>
de l'ester de l-acétate 1 propionate ou hémisuccinate du composé actif des exemples.
Exemple 26
En suivant les procédés des exemples l à 25 précédents, on prépare et administre d'une façon similaire des compositions en substituant une quantité égale du N-oxyde ou du sel de chlorhydrate du composé actif des exemples.
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.
<Desc / Clms Page number 1>
DESCRIPTIVE MEMORY filed in support of a request for
PATENT OF INVENTION formed by
THE UPJOHN COMPANY for: "Benzodiazepine-based pharmaceutical compositions, their preparation and their use" Priority of three patent applications in the United States of America filed on September 16, 1982, under number 418. 921
September 16, 1982, under na 418. 923
June 6, 1983, under the number 499. 442 in the name of James Henry COLEMAN.
<Desc / Clms Page number 2>
"Benzodiazepine-based pharmaceutical compositions, their preparation and their use"
The present invention relates to compositions which can be used in the prophylactic or therapeutic treatment of panic disorders in humans, comprising a benzo-
EMI2.1
diazepine of formula I:
EMI2.2
N X- <. "N. R" 'r \ 9 Formula I 4 Cl J. / Cl "' --- '1 1
EMI2.3
in which X represents a group -H, -CH-, - -N = -O-R R represents hydro-
Ngene, an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms inclusive, a group
EMI2.4
or a group
EMI2.5
<Desc / Clms Page number 3>
n being 0 to 16 inclusive and m being 1 to 16 inclusive, including the N-oxides and the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, in combination with a pharmaceutical carrier.
The invention also relates to a prophylactic or therapeutic method for the treatment of panic disorders in humans comprising the administration by the general route of the above-mentioned compositions.
It is believed that panic attacks, a spontaneous attack, must be a biochemical disorder of genetic origin, which begins in the majority of subjects between 15 and 30 years of age. The attacks occur for no apparent reason to the subject and are accompanied by symptoms of hyper-ventilation 1 of heart beat, head pain 1 numbness or tingling of the limbs, hot flashes and cold sweats, throat tightness, etc. The attacks continued to continue and may force the subject to stay at home.
Various treatments have been prescribed 1 including hypnosis and behavioral therapies as well as chemotherapy, in particular the administration of imipramine hydrochloride or phenalzine sulfate. The latter compounds, although they are effective to a certain extent, have undesirable side effects, chlordiazepoxide and diazepam having also been tried but not shown to be effective in stopping
<Desc / Clms Page number 4>
panic attacks.
The compounds of formula I have been found suitable for the treatment of anxiety disorders.
The compounds of formula I can be prepared by the methods described in the United States patent
EMI4.1
No. 987,052 issued October 19, 1976, U.S. Patent No. 116,956 issued September 26, 1978, U.S. Patent No. 4,250,094 issued February 10, 1981 ,
EMI4.2
U.S. Patent No. 987,052 issued October 19, 1976, and in the Belgian patent
3.n 782. 680 or French patent n 72 15118 or as described below.
The oxidation of a compound of formula I is normally carried out according to a two-step process with the formation of an oxazirino structure.
The (5) N-oxides of a compound of formula I can also be obtained by reacting a 2-methoxy-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine 4-oxide with acethydrazide. This reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction, such as a lower alkanol boiling at around 100 ° C. or at a higher temperature, in particular l-butanol or l-pentanol.
It is suitable to heat the reaction mixture under reflux, and a suitable reaction temperature is a temperature in the range of 100 ° C. to 140 ° C. Under these conditions, the reaction period will be 12 to 48 hours.
The peracid oxidation process described above to obtain the (5) N-oxides of a compound
<Desc / Clms Page number 5>
of formula I produces an intermediate oxazirino compound as described above, the latter compound being able to be again transposed into the desired (5) oxide by heating in a suitable solvent inert towards the reaction and capable of being maintained in liquid form at normal pressures at temperatures of 150-200 ° C. Interesting reaction solvents are liquid paraffinic hydrocarbons containing from 10 to 18 carbon atoms and other hydrocarbon solvents boiling above about 150 C, such as mesitylene. The reaction is conveniently carried out by heating at reflux for a period of 10 minutes to an hour.
Acid addition salts of the compounds of formula I can be prepared by neutralizing the free base with the appropriate amount of an inorganic or organic acid, examples of which are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, lactic 1 benzoic 1 salicylic, glycolic 1 succinic, tartaric, maleic, malic, pamoic 1 cyclohexanesulfamic, citric and methanesulfonic 1 and analogous acids. Neutralization can be neutralized by a series of processes known in the art as being generally used for the preparation of acid and amine addition salts.
The choice of the most attractive process will depend on a series of factors such as ease of operation, cost considerations and in particular the solubility characteristics of the free base,
<Desc / Clms Page number 6>
specific acid and acid addition salt.
If the acid is soluble in water, the free base can be dissolved in water containing an equivalent amount of the acid, and then the water can be removed by evaporation; in some cases, the salt will precipitate from the aqueous solution, especially when it is cooled, and evaporation is not necessary. If the acid is soluble in a relatively non-polar solvent, for example diethyl ether or diisopropyl ether, separate solutions of acid and free base in such a solvent can be mixed in equivalent amounts, so that the acid addition salt will normally precipitate because of its relatively low solubility in the non-polar solvent.
Alternatively, the free base can be mixed with an equivalent amount of the acid in the presence of a solvent of moderate polarity, for example a lower alkanol, a lower alkanone or a lower alkyl ester of a lower alkanofque acid.
Examples of these solvents are ethanol, acetone and ethyl acetate, respectively. Subsequent mixing of the resulting acid addition salt solution with a solvent of relatively low polarity, for example diethyl ether or hexane, will normally precipitate the acid addition salt. These acid addition salts are useful for improving the yield of free bases.
The compositions of the present invention are presented for administration by being
<Desc / Clms Page number 7>
human in unit dosage forms, such as tablets, capsules, pills, powders, granules, sterile parenteral solutions or suspensions and oral solutions or suspensions, and oil in water and water in oil emulsions containing amounts of the compound of formula I.
For oral administration, solid or liquid dosage forms can be prepared. For the preparation of solid compositions, such as tablets, the compound of formula I is mixed with ordinary ingredients, such as talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate, magnesium aluminum silicate, sulfate calcium, starch, carob lactose, methylcellulose and functionally similar materials as diluents or pharmaceutical carriers. The cachets are prepared in the same way as the tablets, the cachets differing only in the form and by the incorporation of sucrose or any other sweetener and flavoring.
In their simplest embodiment, the capsules are prepared like the tablets, by mixing the compound with an inert pharmaceutical diluent and pouring the mixture into a hard gelatin capsule of appropriate size. Soft gelatin capsules are prepared by machine encapsulation of a paste of the compound with an acceptable vegetable oil, light liquid petrolatum or any other inert oil.
Dosage forms can be prepared
<Desc / Clms Page number 8>
liquid units for oral administration, such as syrups, elixirs and suspensions. The water-soluble forms can be dissolved in an aqueous vehicle with sugar, aromatic flavoring agents and preservatives to form a syrup. An elixir is prepared using a hydroalcoholic vehicle (ethanol) with suitable sweetening agents, such as sugar and saccharin, together with an aromatic flavoring agent.
Suspensions can be prepared with a syrupy vehicle using a suspending agent, such as carob, gum tragacanth, methylcellulose, etc.
For parenteral administration, liquid unit dosage forms are prepared using the compound and a sterile vehicle, water being preferable. The compound, depending on the vehicle and the concentration used, can be either suspended or dissolved in the vehicle. In the preparation of solutions, the compound can be dissolved in water for injection and sterilized by means of a filter before pouring into a suitable vial or ampoule and sealing. Advantageously, adjuvants, such as a local anesthetic, preservatives and buffer can be dissolved in the vehicle.
To increase stability, the composition can be refrigerated before pouring into the flask and the water is separated under vacuum. The dry lyophilized powder is then sealed in the vial and a vial of water
<Desc / Clms Page number 9>
assistant for injection is used to replenish the liquid before use. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and that sterilization by filtration cannot be achieved. The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspending in the sterile vehicle.
Advantageously, a surfactant or wetting agent is incorporated into the composition to facilitate the uniform distribution of the compound.
The term "unit dosage form" as used in the context of the present invention refers to physically separate units usable as unit dosages for humans and animals, each unit containing a predetermined amount of a calculated active ingredient to prevent panic attacks or to treat panic disorders in combination with the required diluent, carrier or pharmaceutical vehicle.
The specifications for the new unit dosage forms of the present invention are dictated by and depend on (a) the specific characteristics of the active ingredient and the particular effect to be achieved and (b) the limitations inherent in the formulation technique of the formulation. active substance for administration to humans and animals, as described in detail herein and in accordance with the present invention.
Examples of useful unit dosage forms-
<Desc / Clms Page number 10>
santes used in accordance with the present invention are tablets, capsules, pills, suppositories, sachets of powder, granules, cachets, teaspoons, tablespoons, contents of dropper bottle, ampoules, vials, multiple multiples of any of the preceding forms and other forms as described in the context of the present invention.
The dosage of the compound for treatment depends on the route of administration, the age, weight and condition of the patient and the particular compound.
When X represents -H or -CH-, a dosage scale of approximately 1 to 10 mg / day in a single dose or in divided doses, corresponds to the range effective for the treatment of panic disorders for which the compositions prove to be advantageous . The dosage administered is calculated based on about 0.01 to about 0.4 mg / kg bodyweight per day.
When X represents a group -CH-N = (CH-), a dosage scale of approximately 5 to 50 mg / day in a single dose or in divided doses, corresponds to the effective range for the treatment of panic disorders for which the compositions prove to be interesting. The dosage administered is calculated based on about 0.05 to about 2 mg / kg bodyweight per day.
When X represents a CH-O-R group, a dosage scale of approximately 2 to 20 mg in one
<Desc / Clms Page number 11>
single dose, corresponds to the range effective for the treatment of panic disorders for which the compositions prove to be effective. The dosage to be administered is calculated on the basis of about 0.02 to about 0.8 mg / kg body weight.
The compound is combined with a useful pharmaceutical carrier in a unit dosage form for proper and effective administration.
In the preferred embodiments of the present invention, the dosage units contain the compound in the following amounts: 0, 1, 0, 5, 1, 5, 10, 20 or 50 mg for general treatment, and O , 1% to 1% w / v for parenteral therapy.
The compositions prove to be advantageous for preventing and treating panic attacks in adults (aged 15 years or more). Adults susceptible to panic attacks, agÅaraphobia and phobic anxiety can be treated.
The following examples illustrate the best embodiment envisaged for carrying out the invention but in no way constitute a limitation thereto.
Example 1
A batch of 10,000 tablets is prepared, each tablet containing 0.5 mg of 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-aJ [1,4Jbenzodiazepine, from the following types and amounts following of ingredients: 8-Chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- t. 4, 3-a] [1,4] benzodiazepine 1 gr
<Desc / Clms Page number 12>
Dicalcium phosphate 1. 500 gr Methylcellulose, U. S. P. (15 cps) 60 gr Talc 150 gr Corn starch 200 gr Calcium stearate 12 gr
The compound and the dicalcium phosphate are thoroughly mixed, granulated with a 7.5% solution of methylcellulose in water, passed through an No. 8 sieve and dried thoroughly.
The dried granules are passed through a No. 12 sieve, thoroughly mixed with talc, starch and stearate and brought into the form of tablets.
These tablets are useful in preventing panic attacks at a dose of 1 tablet 4 times a day.
Example 2
We prepare l. 000 hard gelatin capsules in two pieces, each capsule containing 0.5 mg of 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazoloE4, 3-a] [1,4] benzodiazepine, from the following types and of the following quantities of ingredients: 8-Chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] Ll, 4jbenzodiazepine 0.5 gr Talc 25 gr Magnesium stearate 250 gr
The ingredients are thoroughly mixed and introduced into capsules of the appropriate size.
The capsules thus obtained prove to be interesting in preventing panic attacks at a dose of one capsule 4 times a day.
<Desc / Clms Page number 13>
Example 3
1.000 tablets are prepared for sublingual use from the following ingredients: 8-Chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4 Jbenzodiazepine 1 gr Polyethylene glycol 4,000, powder 150 gr Polyethylene glycol 6.000, powder 75 gr
The ingredients are mixed thoroughly and brought into the form of subliminal type tablets weighing 226 mg.
These tablets placed under the tongue are useful in the treatment of panic attacks at a dose of 1 tablet.
Example 4
Soft gelatin capsules are prepared for oral use, each capsule containing 10 mg of 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, first dispersing the micronized compound in corn oil to make the material encapsulable and then encapsulating in the usual way.
One capsule taken once a day is effective in preventing panic attacks.
Example 5
1,000 tablets are prepared, each tablet containing 5 mg of 8-chloro-6phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] - [1,4] benzodiazepine, from the following types and from the following amounts of ingredients: 8-Chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] el, 4Jbenzodiazepine 5 gr Lactose 355 gr
<Desc / Clms Page number 14>
Microcrystalline cellulose NF 120 gr Starch 16 gr Magnesium stearate powder 4 gr
The ingredients are passed through a sieve, mixed together and brought into the form of 500 mg tablets.
The tablets can be used to prevent panic attacks at the rate of one tablet twice a day.
Example 6
A sterile preparation is prepared which can be used for intramuscular injection and which contains 1 mg of 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-aJ [1, 41-benzodiazepine in each milliliter, from the following ingredients:
EMI14.1
8-Chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, gr Benzyl benzoate 200 ml Methylparaben 1, 5 gr Propylparaben 0.5 gr Cotton seed oil, sufficient to make 1.000 ml
1 ml of this sterile preparation is injected to treat panic attacks.
Example 7
A batch of 10,000 tablets is prepared, each tablet containing 5 mg of methanesulfonate
EMI14.2
8-chloro-l- [triazolo [4, from the following types and from the following quantities of ingredients: 8-chloro-l- [(dimethylamino) -methyl] -6-phenyl-4H-striazolo- [4-methanesulfonate , 3-a] [1, 4] gr
<Desc / Clms Page number 15>
Dicalcium phosphate 1. 500 gr Methylcellulose, U. S. P. (15 cps.) 60 gr Talc 150 gr Corn starch 200 gr Calcium stearate 12 gr
The compound and the dicalcium phosphate are mixed thoroughly, they are granulated with a 7.5% solution of methylcellulose in water, they are passed through a No. 8 sieve and they are dried thoroughly. The dried granules are passed through a na 12 sieve, mixed thoroughly with talc, starch and stearate and brought into the form of tablets.
These tablets are useful for preventing panic attacks at the rate of one tablet 4 times a day.
Example 8
1.000 hard gelatin capsules formed of two pieces are prepared, each capsule containing 10 mg of 8-chloro-1- [(dimethylamino) -methyl] -6-phenyl-4H-s-triazo10 methanesulfonate [4, 3-a] [1, 4] - benzodiazepine, from the following types and from the following quantities of ingredients: 8-chloro-lE (di-methylamino) -methyl] -6-phenyl-4H-s-triazolo methanesulfonate [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepine 10 gr Talc 25 gr Magnesium stearate 250 gr
The ingredients are thoroughly mixed and introduced into capsules of the appropriate size.
The capsules thus obtained prove to be
<Desc / Clms Page number 16>
effective to prevent panic attacks at the rate of one capsule 4 times a day.
Example 9
1,000 tablets are prepared for one use
EMI16.1
sublingual sation from the following ingredients 8-chloro-l- (di-: methylamino) -methyl] -6-phenyl-4H-s-triazolo methanesulfonate [4, 3-a] [1,4] benzodiazepine 1 gr Polyethylene glycol 4.000, powder 150 gr Polyethylene glycol 6.000, powder 75 gr
The ingredients are mixed thoroughly and brought in the form of sublingual type tablets weighing 245 mg.
These tablets placed under the tongue are useful in the treatment of panic attacks at a dose of one tablet.
Example 10
Soft gelatin capsules are prepared for oral use, each capsule containing 20 mg
EMI16.2
8-chloro-1-methyl] -6-phenyl-4H-s-triazoloE4 methanesulfonate, zepin by first dispersing the micronized compound in corn oil to make the material encapsulable and then encapsulating in the same manner usual.
One capsule taken daily is useful in preventing panic attacks.
Example 11
1,000 tablets are prepared, each tablet containing 50 mg of 8-chloro-1- [(dimethylamino) -memyl] -6-phenyl-4H-s-triazolo methanesulfonate [4, 3-a] -
<Desc / Clms Page number 17>
[1, 4 Jbenzodiazepine from the following types and from the following quantities of ingredients: 8-chloro-1- (dimethylamino) -methyl] -6-phenyl-4H-s-triazolo- methanesulfonate [4, 3- a] [1, 4Jbenzodiazepine 50 gr Lactose 355 gr Microcrystalline cellulose NF 120 gr Starch 16 gr Magnesium stearate powder 4 gr
The ingredients are passed through a sieve, mixed together and brought into the form of 500 mg tablets.
These tablets prove to be useful in preventing panic attacks at the rate of one tablet twice a day.
Example 12
A sterile preparation for intramuscular injection is prepared, containing 10 mg of methane-
EMI17.1
8-chloro (dimethylamino) -methyl] -6phenyl-4H-s-triazolo sulfonate in each milliliter from the ingredients: 8-chloro-1- [methyl] -6-phenyl-4H-s-triazolo zodiazepine methanesulfonate 10 gr Benzyl benzoate 200 ml Methylparaben 1.5 gr Propylparaben 0.5 gr Cotton seed oil, enough to make 1. OOO ml
One milliliter of this sterile preparation is injected to treat a panic attack.
Example 13
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
A batch of 10,000 tablets is prepared, each tablet containing 0.5 mg of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, from the following types and the following amounts of ingredients: 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepine 1 gr Dicalcium phosphate 1. 500 gr Methylcellulose, USP (15 cps.) 60 gr Talc 150 gr Corn starch 200 gr Calcium stearate 12 gr
The compound and the dicalcium phosphate are mixed thoroughly, they are granulated with a 7.5% solution of methylcellulose in water, they are passed through a No. 8 sieve and they are dried thoroughly. The dried granules are passed through a No. 8 sieve, thoroughly mixed with talc, starch and stearate and brought into the form of tablets.
These tablets are useful in preventing panic attacks at a dose of 1 tablet 4 times a day.
Example 14
1,000 hard gelatin capsules made up of two pieces are prepared, each capsule containing 0.5 mg of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-
EMI18.2
] rl [4, from the following types and from the following quantities of ingredients: 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepine 0.5 gr Talc 25 gr Magnesium stearate 250 gr
<Desc / Clms Page number 19>
The ingredients are thoroughly mixed and introduced into capsules of the appropriate size.
The capsules thus prepared are useful for preventing panic attacks at the rate of one capsule 4 times a day.
Example 15
1,000 tablets are prepared for one use
EMI19.1
sublingual sation from the following ingredients 8-Chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [l, gr Polyethylene glycol 4.000, powder 150 gr Polyethylene glycol 6.000, powder 75 gr
The ingredients are mixed thoroughly and taken in the form of sublingual type tablets weighing 226 mg.
These tablets placed under the tongue are useful in the treatment of panic attacks at a dose of one tablet.
Example 16
Soft gelatin capsules for oral use are prepared, each capsule containing 10 mg of 1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] - benzodiazepine, first dispersing the compound micronized in corn oil to make the material encapsulable and then encapsulating in the usual manner.
One capsule taken daily is useful in preventing panic attacks.
Example 17
1,000 tablets are prepared, each tablet containing 5 mg of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-
<Desc / Clms Page number 20>
4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepine, from the following types and from the following amounts of ingredients: 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s- triazolo- [4/3-a] [1, 4] benzodiazepine 5 gr Lactose 355 gr Microcrystalline cellulose NF 120 gr Starch 16 gr Powdered magnesium stearate 4 gr
The ingredients are passed through a sieve, mixed together and brought into the form of 500 mg tablets.
These tablets are useful for preventing panic attacks with one tablet twice a day.
Example 18
A sterile preparation is prepared, suitable for intramuscular injection and containing 1 mg of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine in each milliliter, from the following ingredients: 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4/3-a] [1, 4] benzodiazepine 1 gr Benzyl benzoate 200 ml Methylparaben 1, 5 gr Propylparaben 0.5 gr Cotton seed oil, enough to make 1.000 ml
One milliliter of this sterile preparation is injected to treat a panic attack.
EMI20.1
Example 19 A batch of 10,000 tablets is prepared, each
<Desc / Clms Page number 21>
than tablet containing 0.5 mg of 8-chloro-1-hydroxy-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, from the following types and from the following quantities ingredients: 8-Chloro-l-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s- triazoloL4, 3-a] l, 4] benzodiazepine 5 gr Dicalcium phosphate 1.500 gr Methylcellulose, USP (15 cps.) 60 gr Talc 150 gr Corn starch 200 gr Calcium stearate 12 gr
The compound and the dicalcium phosphate are thoroughly mixed, granulated with a 7.5% solution of methylcellulose in water, passed through an No. 8 sieve and dried thoroughly.
The dried granules are passed through a No. 12 sieve, thoroughly mixed with talc, starch and stearate and brought into the form of tablets.
These tablets are useful in preventing panic attacks at the rate of 4 tablets 4 times a day.
Example 20
1.000 hard gelatin capsules made up of two pieces are prepared, each capsule containing 2 mg of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s-triazo [4, 3-a] [1, 4 ] benzodiazepine, from the following types and the following quantities of ingredients: 8-Chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s- triazolo [4, 3-a] [1,4] benzodiazepine 2 gr Talc 25 gr Lactose 250 gr
The ingredients are thoroughly mixed and
<Desc / Clms Page number 22>
introduced into capsules of the appropriate size.
The capsules thus prepared prove to be useful in preventing panic attacks at the rate of one capsule 4 times a day.
Example 21
1,000 tablets are prepared for one use.
EMI22.1
sublingual from the following ingredients 8-Chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-striazolo [4, 5 gr Polyethylene glycol 4.000, powder 150 gr Polyethylene glycol 6.000, powder 75 gr
The ingredients are mixed thoroughly and taken in the form of tablets of the sublingual type weighing 230 mg.
These tablets placed under the tongue are useful in the treatment of panic attacks at a dose of one tablet.
Example 22
Soft gelatin capsules are prepared for oral use, each capsule containing 10 mg of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s-
EMI22.2
triazolo [4, first dispersing the micronized compound in mars oil to make the material encapsulable and then encapsulating in the usual manner.
One capsule taken daily is useful in preventing panic attacks.
Example 23
1,000 tablets are prepared, each tablet containing 10 mg of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo4, 3-a] tl, 4] benzodiazepine, from
<Desc / Clms Page number 23>
following types and following quantities of ingredients: 8-Chloro-l-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepine 10 gr Lactose 355 gr Microcrystalline cellulose NF 120 gr Starch 16 gr Magnesium stearate powder 4 gr
The ingredients are passed through a sieve, mixed and brought into the form of 500 mg tablets.
These tablets prove to be useful in preventing panic attacks at the rate of one tablet twice a day.
Example 24
A sterile preparation is prepared suitable for intramuscular injection and containing 2 mg of 8-Ghloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1,4] benzodiazepine in each milliliter, from the following ingredients:
EMI23.1
8-Chloro-l-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-striazolot4, 2 gr Benzyl benzoate 200 ml Methylparaben 1.5 gr Propylparaben 0.5 gr Cotton seed oil, sufficient to make 1.000 ml
1 ml of this sterile preparation is injected to treat panic attacks.
Example 25
Following the procedure of Examples 19 to 24 above, compositions are prepared and administered in a similar manner by substituting an equal amount of 1-methyl, ethyl or propyl ether,
<Desc / Clms Page number 24>
of the ester of 1-acetate propionate or hemisuccinate of the active compound of the examples.
Example 26
Following the procedures of Examples 1 to 25 above, compositions are similarly prepared and administered by substituting an equal amount of the N-oxide or hydrochloride salt of the active compound of the Examples.
It should be understood that the present invention is in no way limited to the above embodiments and that many modifications can be made thereto without departing from the scope of this patent.