DE2247892A1 - Kopraezipitat aus einem antiinflammatorischen mittel und gerbsaeure - Google Patents

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPUNG. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG TELEFON: 555476 8000 MÖNCH EN 15, TELEGRAMMErKARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

•29. September 1972

W 41 310/72

A.H. Robins Company, Incorporated
Richmond, Virginia (V.St.A.)

Kopräzipitat aus einem antiinflammatorischen Mittel und Gerbsäure

Die Erfindung betrifft antiinflammatorische (entzündungshemmende) Mittel j sie betrifft insbesondere bestimmte Kopräzipitate aus Gerbsäure und antiinflaminator i sehen Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon und Indomethacin, die eine hohe antiinflammatorische Aktivität aufweisen und eine Magenreizung verhindern, diese Kopräzipitate als aktive Bestandteile enthaltende therapeutische Zubereitungen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Kopräzipitate.

Es ist seit langem bekannt, daß oral verabreichte antiinf lamina-

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torische Arzneimittel, wie z.B. Aspirin, bei Warmblütern häufig eine Magenreizung und in einigen Fällen eine Blutung und Geschwürbildung verursachen. Nicht dispergierte Partikel von Arzneimitteltabletten können in den Falten des Magengewebes liegen oder Agglomerate der Arzneimittel, die im allgemeinen feine geringe Löslichkeit aufweisen, können an der Oberfläche des Gewebes haf·* ten oder es ist nicht genügend Flüssigkeit vorhanden, um die Arzneimittel zu suspendieren. Diese Zuätände können schnell zu Magenverletzungen und Magenbluten führen. Die Arzneimittel sind besonders schädlich für solche Individuen, die große Dosen über einen längeren Zeitraum hinweg einnehmen. Es wurden bereits Versuche unternommen, um die Magenreizung zu verringern, indem man Aspirin mit Aluminium- und Magnesiumzusätzen versah, oder indem man andere Puffermittel zusetzte, die Wirksamkeit Solcher Kombinationen ist jedoch noch nicht vollständig untersticht und noch Gegenstand medizinischer Diskussionen. Von einer¹ geringeren Magenreizung bei Verwendung von Aspirincaseinat bericiiten T.M. Feinblatt und E.A. Ferguson in "Aspirin-Caseinate in Patients with Gastric Sensitivity to Plain Aspirin", New York State Journal of Medicine, Band 63 (19), 1. Okt. 1963, Seiten 2ÖO5-28-7.

Kopräzipitate von Lignosulfonat und antiinflammatorisciien Verbindungen, die eine hohe antiinflaminatorisehe Aktivität aufweisen und eine Magenreizung verhindern, sind Gegenstand' 8

Die vorliegende Erfindung beruht nun darauf, daß gefunden wurde, daß Kopräzipitate von Gerbsäure und antiinf laminator ischen Mitteln, wie z.B. Aspirin, Phenylbutazon und Indomethacin, leicht herge-

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stellt werden können, daß dadurch die therapeutische Aktivität der antiinflammatorischen Mittel bei Warmblütern nicht verringert tvird und daß solche Kopräzipitate besonders wirksam sind bei. der Verhinderung einer Reizung und Blutung der Magenschleimhaut» Es wurde festgestellt, daß einfache Mischungen von Gerbsäure (Tannin) ßiit antiinflammatorischen Mitteln, die Tieren intern verabreicht wurden, eine leichte Besserung hinsichtlich der Verringerung der Magenreizung und -blutung bewirkten, es hat sich jedoch gezeigt, daß nur durch Verwendung der oben erwähnten Kopräzipitate die Magenreizung und -blutung, die in erster Linie auf die antiinflammatorischen Mittel zurückzuführen ist, praktisch eliminiert werden kann.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, Kopräzipitate von Gerbsäure und antiinflammatorischen Mitteln anzugeben, die zur Linderung der -durch ein enzündetes Gewebe hervorgerufenen Schmerzen verwendet werden können und minimale Nebenwirkungen haben. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren anzugeben, mit deren Hilfe Kopräzipitate von Gerbsäure und antiinflammatorischen Mitteln hergestellt werden können, die sich ' für die Behandlung eines entzündeten Gewebes eignen. Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.

Es wurde nun gefunden, daß diese Ziele mit Kopräzipitaten von Gerbsäure und antiinflammatorischen Mitteln, wie z.B. Aspirin, Phenylbutazon und Indomethacin, erreicht werden können* Die Kopräzipitate sind insofern besonders vorteilhaft, als in ihnen die wertvolle therapeutische Aktivität des antiinflammatorischen " Mittels aufrechterhalten wird und sie minimale Nebenwirkungen

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aufweisen. Das Gerbsäure/Aspirin-Kopräzipitat stellt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar und in diesem Kopräzipitat ist die Gerbsäurekomponente in einer Menge von etwa 8 bis etwa 10 Gew.-% und die Aspirinkomponente in einer Menge von etwa 89 bis etwa 91 Gew.-J₀ vorhanden.

Bei den Gerbsäuren, auch bekannt unter der Bezeichnung Tannine, die sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignen, handelt es sich um handelsübliche Gerbsäuren und besonders bevorzugt für die Herstellung der neuen Kopräzipitatc sind die bis zur chemischen Reinheit gereinigten Gerbsäuresorten, wie sie beispielsweise von der Firma Baker Chemical Company of Phillipsburg, New Jersey, hergestellt werden·

Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Kopräzipitate ist folgendes:

Die Gerbsäure wird zu einer gerührten, kalten, verdünnten, wässrigen, basischen Lösung des antiinf laminatorischen Mittels zugegeben. Nach dem Auflösen wird die Lösung erforderlichenfalls durch Filtrieren geklärt. Die klare Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, wobei sich das Kopräzipitat bildet, das aus der verdünnten sauren Lösung ausfällt. Das Kopräzipitat wird auf einem Filter gesammelt, gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Kopräzipitat wird auf seinen Gehalt an Gerbsäure und antiinflaminator ischem Mittel untersucht.

Die folgenden Beispiele sollen Verfahren erläutern, nach denen die erfindungsgemäßen neuen Kopräzipitnte hergestellt werden können. Es ist natürlich klar, daß die Erfindung auf diese Beispiele nicht beschränkt ist.
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Beispiel 1

Eine Lösung von 25 g Acetylsalicylsäure und 7,8 g Natriumcarbonat in 500 ml Wasser wurde hergestellt und auf 10 C abgekühlt. Nach etwa 25 minütigem Rühren, um die Auflösung zu bewirken, wurden 12,5 g Gerbsäure zugegeben. Unter schnellem Rühren wurde innerhalb von ein paar Minuten eine Lösung erzielt. Der pH-Wert der Lösung betrug 6,7. Die gerührte Lösung wurde mit 50 ml einer 2,0 η Schwefelsäure angesäuert und das ausgefallene Kopräzipitat wurde auf einem Saugfilter gesammelt und mit 200 ml Wasser gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einen Gefriertrockner gebracht» Das Kopräzipitat wurde analysiert und es wurde festgestellt, daß es etwa 91 Gew.-% Acetylsalicylsäure und etwa 8 Gew.-% Gerbsäure enthielt.

Beispiel 2

Es wurde eine Lösung von 1,56 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser hergestellt und auf 10 C abgekühlt. Unter starkem Rühren wurden 5 g Acetylsalicylsäure zugegeben. Zu dieser Lösung wurden unter starkem Rühren 2,5 g Gerbsäure zugegeben. Nachdem sich die Gerbsäure aufgelöst hatte, wurde die Lösung durch Filtrieren geklärt und in einem Eisbad abgekühlt. Zu der gekühlten. Lösung wurden 7,5 ml einer 2,0 η Schwefelsäure zugegeben. Das ausfallende Kopräzipitat wurde durch Saugfiltrieren gesainmelt und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Das Kopräzipitat wurde analysiert und es enthielt etwa 90 Gew.-% Acetylsalicylsäure und etwa 9 Gew.-% Gerbsäure.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal 10,0 ml einer 2„0 η Schwefelsäure verwendet wurden. DasKopräzi»

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pitat wurde vor dem Trocknen mit 200 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Es wurde analysiert und enthielt etwa 90 Gew.-X Acetylsalicylsäure und 9 Gew.-% Gerbsäure.

Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiel 2 wurde wiederholt und es wurden 190g Wasser, 3,1 g Natriumcarbonat, 10 g Acetylsalicylsäure, 1,25 g Gerbsäure und 20 ml 2 η Schwefelsäure verwendet. Dabei wurde ein Kopräzipitat erhalten, das laut Analyse etwa 92 Gew.-X Acetylsalicylsäure enthielt,

Beispiel 5

Zu einer gerührten Suspension von 30,8 g Phenylbutazon in 1 Liter Wasser wurden 10 ml einer 25 %igen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt und die Lösung wurde zur Entfernung einer geringen Menge von nicht-ge*· löstem Material filtriert. Der pH-Wert der Lösung betrug 9,2. Zu der geklärten Phenylbutazonlösung wurde unter Rühren eine Lösung von 15,4 g Gerbsäure in 150 ml Wasser zugegeben. Die gerührte Mischung wurde über einen Zeitraum von einer Stunde mit 56.jnl 2n Schwefelsäure angesäuert. Das Phenylbutazon/Gerbsäure-Kopräzipitat wurde auf einem Saugfilter gesammelt und mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat klar war. Das an der Luft getrocknete Kopräzipitat hatte ein Gewicht von 29,7 g.

Beispiel 6

2g Indomethacin in 160 ml Wasser wurden mit 30 ml einer 5%igeri Natriumhydroxydlösung gemischt. Zu der gerührten Lösung wurden 4 g Gerbsäure zugegeben, dann wurden langsam 40 oil einer 2,0 η

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Schwefelsäure zugegeben zur Bildung des Indomethacin/.Gerbsäure-Kopräzipitats, Nachdem man das Ganze mehrere Stunden lang bei Räumtemperautr stehenließ, wurde das Kopräzipitat gesammelt und getrocknet.

Die erfindungsgemäßen neuen antiiiiflammatorischen Kopräzipitate können leicht zu gepressten oder überzogenen Tabletten formuliert werden, sie können eingekapselt und zu anderen pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert werden. Bei der Herstellung solcher Tabletten kann jeder der verschiedenen Zusatzstoffe, wie sie normalerweise in üblichen pharmazeutischen Tabletten enthalten sind, verwendet werden. BeispMe für solche Adjuvantien sind Füllstoffe, wie Maisstärke, Lactose, Trocknungsmittel (demoisturizers) und Dicacliumphosphat. Sie können auch Desintegrationsmittel, wie z.B. Maisstärke, Gleitmittel, wie Talk, Calciumstearat usw., enthalten. Die Verfahren und Techniken, die sich am besten zur Verformung der erfindungsgemäßen Zubereitungen zu derartigen Tabletten eignen, sind an sich bekannt.

Die typische orale Dosierung der erfindungsgemäßen Zubereitungen variiert innerhalb ziemlich breiter Grenzen. So beträgt beispielsweise im Falle einer Tablette, die 340 mg eines Aspirin/-Gerbsäure-Kopräzipitats enthält, eine typische orale Dosierung für einen Erwachsenen je nach Bedarf bis zu 2 Tabletten alle vier Stunden. Im Falle einer Tablette, die etwa 680 mg des Aspirin/Gerbsäure-Kopräzipitats enthält, beträgt eine typische orale Dosierung für einen Erwachsenen je nach Bedarf bis zu einer Tablette alle vier Stunden. Für Kinder in Alter von 6 bis 12 Jahren oder für geschwächte Patienten sind natürlich geringere

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Dosen angezeigt. Andererseits kann für Patienten, die unter starken Schmerzbeschwerden leiden, eine häufigere Verabreichung der Präparate vorgeschrieben werden. Es ist daher klär, daß die hier erwähnten typischen Dosierungen nur Beispiele darstellen und .daß sie.den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung keineswegs beschränken.

Zur pharmakologischen Untersuchung wurden wie in den obigen Beispielen beschrieben hergestellte Kopräzipitate mit 10 % Maisstärke als Desintegrationsmittel gemischt und die Mischungen wur-

den auf eine 5 cm große Fläche der Magenschleimhaut von anästhesierten Katzen aufgetragen Und eine vorgeschriebene Zeit lang darauf belassen. Zu Vergleichszwecken wurden Stärke und Acetylsalicylsäure auf eine gleiche Fläche der Magenschleimhaut der gleichen Katze aufgetragen. In jedem Falle wurde das Gewebe mikroskopisch auf das Auftreten einer Blutung hin untersucht.

Die in den Beispielen 1 bis 4 hergestellten Kopräzipitate wurden in situ wie oben beschrieben mit Aspirin in. einer Menge von

2 mg darin enthaltener Acetylsalicylsäure pro cm Magenschleimhaut verglichen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Z Verminderung der Blutungs-Beispiel Nr. stellen (,*)"·,

1 ■ " ^ ■ " ■; .58' .· 7 ■'

2 56

3 100

4 100

Prozentuale Verminderung im Vergleich zu 2 mg Aspirin/cm Magenfläche.

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Bei üblichen Tests zur Bestimmung der antiinflammatorischen Aktivität wiesen die neuen erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure/Gerbsäure-Kopräzipitate die gleiche Aktivität auf wie Aspirin.

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Claims (4)

1. - ίο -

   Patentansprüche

   (Ώ Kopräzipitat, bestehend aus einem antiinflammatorischen Mittel und Gerbsäure, dadurch gekennzeichnet, daß es durch Ansäuern einer wässrigen basischen Lösung des antiinflammatorischen Mittels und der Gerbsäure und durch Isolieren des dabei gebildeten Kopräzipitats auf geeignete Weise hergestellt worden ist.
2. 2. Kopräzipitat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es durch Filtrieren isoliert worden ist.
3. 3. Kopräzipitat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ,daß es durch Sprühtrocknen isoliert worden ist.
4. 4. Kopräzipitat nach mindestens einem der Ansprüche· 1_:· Ms 3_t dadurch gekennzeichnet, daß es zu etwa 89 bis etwa 91 Gew.-% aus Acetylsalicylsäure und zu etwa 8' bis etwa 10 Gew.-% aus Gerbsäure besteht.

   *■■

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