DE2241509A1 - Neuartiges uebergangs-aluminiumoxid mit dauerhaften neutralisierenden, puffernden und antipeptischen wirksamkeiten, sowie verfahren zum herstellen desselben - Google Patents

Description

Societe Anonyme dite: CENTRE DE LYOPHILISATION PHARMACEUTIQUE

¹¹LYOCENTRE"

38, avenue de la Republique, 15- Aurillac

und

Societe Anonyme dite: CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY

- C.E.R.M.

"La Beaumette", Route de Marsat, 63 - R iο m

Frankreich

Neuartiges Übergangs-Aluminiumoxid mit dauerhaften neutralisierenden, puffernden und antipeptischen Wirksamkeiten, sowie Verfahren zum Herstellen desselben.

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Aluminiumoxid-Hydrat der Bruttoformel Al₄O₉Hg oder 2 Al-O-^ H₂O, das in Form eines weißen, kristallinen, sehr feinen und sehr leichten Pulvers vorliegt. Der Ausdruck "Aerogel", der gewählt worden ist, um dieses Pulver zu kennzeichnen, gibt in bester Weise die physikalische Beschaffenheit desselben wieder. Ein Gemisch mit Wasser, das 25 Gew.% dieses Produktes enthält, führt zu einem vollständig hydratisieren Aluminiuaoxidgel {Al (OH) ^). Dieses Gel ist außerordentlich beständig, und selbst ohne Zusatz eines Stabilisierungsmittels ergibt sich innerhalb von mehr als 3 Monaten keinerlei Synereee.

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Das erfindungegemäBe Aluminiumoxid-Hydrat kann somit als Vorläufer für beständige Aluminiumoxidgele angewandt werden.

Andererseits wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Produkt eine neutralisierende, puffernde und antipeptische Wirksamkeit besitzt, die wesentlich überlegen denjenigen ist, wie sie insbesondere das kolloidale Aluminiumhydroxid besitzt, das ein Antiacidum und Antigastralgetikum der Wahl ist.

Die Erfindung betrifft in gleicher Weise das Verfahren zum Herstellen des neuartigen Aluminiumoxid-Hydrates 2 Al₃O₃ . 3 H₃O, das darin besteht, daß eine Hydrolyse von Aluminiumisopropylat vermittels eines Gemisches aus warmem Wasser und Isopropanol erfolgt, wobei der molare Anteil des Wassers bezüglich des Isopropylates sich auf 9t4 beläuft, entsprechend 2,25 Molen Wasser pro Mol Isopropylat.

Das erfindungsgemäße Aluminumoxid wird gemäß der folgenden Reaktion ausgebildett

4((CHj)₂CHO)₃Al + 9 H₂O > 2 Al₃O₃ . 3 H₂O + 12(CH₃J₂CHOH

Anhand des folgenden Ausführungsbeispiels wird das Verfahren zum Herstellen des erfindungsgemäßen Produktes beispielsweise erläutert.

Ausführungsbeispiel

In ein 100 1 Umsetzungsgefäß, das mit einem kräftigen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Kühler für die Destillation ausgerüstet ist, werden nacheinander 25 1 Isopropanol, 32,64 kg (160 Mole) pulverförmiges Aluminiumisopropylat eingeführt. Das Gemisch wird sodann homogenisiert. Es wird sodann erwärmt und die Dispersion auf eine Temperatur von 70°C gebracht. Sodannwerden nacheinander ein Gemisch aus 43 1 Isopropanol und 6,48 1 (B60 Mole) Wasser zugesetzt. Die Hydrolyse erfolgt stark exotherm, und etwa nach Susatz der Hälfte des Gemisches aus Isopropanol und Wasser beginnt der Inhalt des Umsetzungsgefäßes zu sieden. Im folgenden wird die Hydrolyse am Rückfluß durchgeführt. Das Erhitzen am Rückfluß wird etwa

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30 Minuten lang aufrechterhalten. Sodann wird das Gemisch vermittels Abdestillleren eines Teils des» überschüssigen Isopropanols, etwa 25 bis 30 1, eingeengt.

Das Konzentrat wird warm in eine Trockenschleuder eingegossen. Es werden so nahezu 20 1 Isopropanol abgetrennt. Das getrocknete Produkt wird in kleine Stücke zerlegt und unter verringertem Druck 72 h lang bei 75°C getrocknet. Das Produkt wird «erstoßen und abgesiebt, wonach man etwa 10 kg eines weißen, geschmackslosen Pulvers erhält, das in Wasser und den üblichen organischen Lösungsmitteln, einschließlich der Alkohole, sehr wenig löslich ist.

Es ist die Verhaltensweise des so erhaltenen Produktes gegenüber der Wärme untersucht worden. Nach der Herstellung wird das Produkt bei 75-8O°C bis zum Erreichen eines konstanten Gewichtes getrocknet. Bei Temperaturen von etwa 100⁰C ergibt sich bei Abwesenheit von Wasser praktisch kein Abbau. Bei stark erhöhten Temperaturen erfolgt eine progressive Zersetzung in Al₂O₃. Die Umwandlung in Al₂O₃ ist praktisch vollständig bei Temperaturen über 700°C, jedoch muß man eine Temperatur von 900°c erreichen und diese Temperatur wenigstens 3 h lang aufrechterhalten, um sicherzu sein, daß das Produkt vollständig in Al₂O₃ umgewandelt worden ist. Die thermische Analyse wird in zweierlei Weise durchgeführt. Einerseits wird der Masseverlust im Verlaufe des Erhitzens gemessen, und andererseits erfolgt die Messung durch differentielle Thermoanalyse (DTA). Die zwei Kurven, die getrennt in der Figur 1 wiedergegeben sind,werden gleichzeitig mit einer Kurve (in der Figur punktiert) aufgetragen, die eine Kontrolle ermöglicht, daß die Temperaturerhöhung θ linear als Funktion der . Zeit (t) erfolgt.

Der Masseverlust (Am) einer Probe, die in eine einregulierte Atmosphäre gebracht ist, wird gemessen zur Zeit der linearen Temperaturerhöhung als Funktion der Zeit. Dieser Masseverlust wird durch die dick ausgezogen gezeichnete Kurve der Figur 1 wiedergegeben und zeigt an, daß bei einer

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Temperatur unter 4O°C die Masse das vorliegende Gas, Luft oder Argon im Inneren des Ofens adsorbiert und man stellt eine Massenzunahme in der Größenordnung von 2 bis 3t fest. Zwischen 40 und 8O°C ergibt sich gemäß der Proben ein regelmäßiger Masseverlust und die Kurve erscheint in Form einer Hyperbel, sowie bei 25O°C beobachtet man einen Knick in der Kurve, die sich stärker neigt,um ein Profil anzunehmen, das der Waagerechten stärker angenähert ist und dieser Knick ergibt sich durch einen Gewichtsverlust von 10 bis 131 bezüglich des ursprünglichen Trockengewichtes und nach dem Knick stellt das Diagramm eine Hyperbel dar, die sich in Richtung auf eine Waagerechte neigt, welche bei etwa 700⁰C erreicht wird, jedoch mufi die Temperatur über 85O°C ansteigen, um sicherzugehen, daß das Gewicht einwndfrei konstant ist. Diese Waagerechte entspricht einem Masseverlust von 21 bis 22% bezüglich des ursprünglichen Trockengewichtes.

Es ergibtsich somit, daß der Masseverlust berechnet wird bezüglich desursprUnglichen Trockengewichtes, d.h. nach Einstellen eines Gleichgewichtes des Prozentsatzes des Wassers, wie in Form der durch das ursprüngliche Produkt adsorbierten Feuchtigkeit vorliegend und bestimmt wird z.B. mittels des Verfahrens von Karl Fischer. Bezüglich der Kurve der Figur 1, entspricht der Absatz einem Masseverlust von 12,6 mg, und dies entspricht 27,91 des ursprünglichen Gewichtes. Die nach Karl Fischer titrierte Feuchtigkeit beläuft sich auf 6,87t, und der Masseverlust beträgt 21,03%.

Die Kurve gemäß Figur 1, die einfach ausgezeichnet wiedergegeben ist, entspricht den Ergebnissen der differentiellen Thermoanalyse und hierdurch wird es möglich, die Wärmeroengen auszuwerten, die während der linearen Temperaturerhöhung ausgetauscht werden. Anhand dieser Kurve stellt man fest, daß ein verschwommenes endothermes Maximum vorliegt, das den Beginn des Masseverlustes entspricht, sowie ein reines exothermes Maximum unmittelbar vor dem Knick der vorangehend diskutierten Kurve bei 25O°C.

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Das erste Maximum entspricht der Wärme, die durch die Verdampfung des Wassers adsorbiert wird. Das exotherme Maximum könnte einer kristallinen Umordnung im Sinne einer Allotropie entsprechen.

Die Bruttoformel des erhaltenen Produktes, wie sie sich anhan d der komplexometrischen und thermischen Analyse ableiten laßt, lautet* Al₄O₉H., und diese Formel läßt sich ebenfalls gemäß der herkömmlichen Weise schreiben als 2 Al₂O₃.3 H₂O unter Wiedergabe des aus der Verbindung herausgehenden gebundenen Wassers, das teilweise in Radikalform oder Molekularform zum Zeitpunkt der thermischen Zersetzung abgegeben wird. Gemäß dieser Formel beläuft sich der theoretische Massenverlust aufgrund der thermischen Zersetzung auf 20,961 und dies liegt sehr eng bei dem experimentell gefundenen Wert von 21%.

Es ist schwierig, eine Strukturformel anzugeben, die einwandfrei den tatsächlichen Gegebenheiten entspricht. Die Bruttoformel Al₄O₉Hg läßt sich als Raumformel wie folgt wiedergeben«

HO OH

Al Al HO \> JO \>H

Nu

HO OH

Di« acidimetrische Untersuchung zeigt jedoch, daß nicht sechs OH-Xquivalente vollständig frei vorliegen. Weiterhin weisen alle Aluminitfmoxide eine polymere Anordnung auf und es läßt sich vermuten, daß es sich hierbei um eine Kettenbildung aus mehreren Monomeren dergestalt handelt, wie es weiter unten angegeben ist, sei es unter Bildung einfacher Wasserstoffbindungen zwischen benachbarten OH-Gruppen, sei es, unter Aus-

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schluß von Wasser und Bilden einer Kette Al-O-Al, und das in Freiheit gesetzte Wasser kann sich chemisch an dem Aluminium Über eine Donator-Akzeptor-Bindung fixieren. Somit läßt sich eine Strukturformel möglicherweise wie folgt schreiben!

I entsprechend

Wenn auch diese Formel nicht einwandfrei sicherstellt, entspricht dieselbe doch gut den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Produktes, insbesondere den Ergebnissen der Acidimetrie und dem Infrarotapektrum.

Die acidimetrische Kurve zeigt die Neutralisation von acht OH-Gruppen pro Monomereneinheit. Das Vorliegen einer bestimmten Anzahl an Knicken in der Kurve gibt die erforderliche Zelt wieder für die Stabilisierung des p_H-tfertes als Funktion der Anzahl der Mole der neutralisierten HCl, und es zeigt sich, daß zuerst eine praktisch sofortige Reaktion einer ersten OH-Gruppe (wahrscheinlich an der Verzweigung: -0-Al(OH) j( und sodann mit weiteren daei OH-Gruppen eintritt, die die freien OH-Gruppen sind (oder lediglich über eine Wasserstoffbrückenbindung vorliegen) und schließlich tritt eine langsamere Reaktion der vier weiteren OH-Gruppen ein, und dies entspricht einer Hydrolyse der Bindungen Al-O-Al. Es lMßt sich denken, daß hier zunächst eine Hydrolyse der Verzweigung und sodann eine Spaltung aller drei Al-Atome «nter Ausbilden der folgenden Einheiten erfolgt1

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ei α

^Al-O-Al-O-Al

Das erfindungsgemä0e Aluminiumoxid weist einen amphotären Charakter auf. Dasselbe verhält sich alkalisch gegenüber Säuren und in gleicher Weise sauer gegenüber Basen. Die alkalimetrische Kurve - der p„-Wert als Funktion des Volumens von N/10

ti

NaOH zugegeben zu einer wässrigen Suspension, die 1 g des Produktes enthält - zeigt, daß das Produkt das Ansteigen des p„-Wertes in Richtung auf sehr alkalische ρ -Werte verzögert.

Das Produkt weist somit gute Eigenschaften eines Puffers auf. Das erfindungsgemäße Aluminiumoxid, das in den üblichen Lösungsmitteln unlöslich ist, ist ebenfalls Untersuchungen vermittels Infrarotspektroskopie unterworfen worden. Für diese Untersuchung wird eine Dispersion in Tetrachlorkohlenstoff angewandt und es handelt sich hierbei um eine Verbindung, die keine intensive Absorption zwischen 800 und 4000 cm aufweist.

Das IR-Spektrum ist in der Figur 2 wiedergegeben. Dasselbe zeigt die folgenden charakteristischen Merkmale:

ein· Verschiebung bei 3800 cm entsprechend bestimmten freien

eine Verschiebung bei 3650 cm entsprechend weiteren freien Plateau von 3350 bis 2800 cm entsprechend gebundenen OH-

OH-Gruppen

entsprechet OH-Gruppen

entsprec Gruppen

Verschiebung bei 1650 cm - entsprechend molekularem H₂O.

Das IR-Spektrum steht somit in guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Acidisetrie, dasselbe zeigt andererseits auch, daß die Hydrolyse des Aluminiumisopropylates im Verlauf« der Herstellung des Produktes vollständig ist, da man kein« Linien feststellt, die auf Methylgruppen zurückzuführen

sind.

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Die Kristallinitat des erfindungegemäßen Aluminiumoxides 1st anhand von Röntgenstrahl-Diffraktometrie in einer kleinen Debye-Scherrer Kammer (Radius r - 28,65 mm, entsprechend 1 mm für 2 ) untersucht worden. Es war erforderlich, lange Aufnahmezeiten anzuwenden, um reine Diffraktionsfiguren zu erhalten, und dies zeigt, daß die Kristallinität gering ist. Un den kontinuierlichen Hintergrund des Kapillarröhrchens auszuschalten, wird ein Lindemann-Rohr angewandt, wobei sorgfaltig dahingehend gearbeitet wird, daß man sicherstellt, daß das letztere nicht zu Linien in den gleichen Gebieten wie das Produkt führt. Die Abmessung der Kristallite läßt sich bewerten zu 30 8.

In allen Fallen und bei allen Proben kann man mehrere netzartige Entfernungen feststellen. Zwei derselben sind intensiv ι Die intensivste liegt bei 1,82 8 (von 1,817 bis 1,824), und die zweite bei 1,43 X und die anderen sind schwacher.

Die Untersuchung vermittels Elektronenbrechung mittels eines isolierten Kristalliten oder einer Krlstallitenanhaufung unter Anwenden eines Elektronenmikroskope« ermöglicht es, die gleichen netzartigen Entfernungen zu finden, wie dies der Fall unter Anwenden der Runtgenstrahl-Diffraktometrie 1st.

In der folgenden Tabelle I sind die netzartigen Entfernungen mehrerer bekannter kristalliner Aluminumoxide zusammen mit deren Ordnungenummer angegeben. Bei einem Vergleich derselben mit denjenigen des erfindungegemäßen Produktes ergibt sich, daß die genannten beobachteten Entfernungen für das Produkt sich bei bestimmten Typen des Aluminiumoxides wiederfinden, jedoch keinesfalls in den gleichen relativen Intensitatsverhaitnlssen.

Die drei ersten netzartigen Entfernungen ermöglichen somit eine Differenzierung des erfindungsgemaBen Produktes von anderen bekannten übergangs-AluminiumoxidenV

• 9 ·

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Tabelle I

d in 8 Ordnungsnutnmer

1,82 1

1,43 2

2,00 3

Das erfindungsgemäfle Produkt 1st somit ein neuartiges tibergangs-Aluminiumoxid, das man einerseits vermittels seiner Bruttoformel (Al₄O₉Hg) und seines kombinierten Prozentsatzes an Wasser von 21% und andererseits durch seine kristallographisehen Charakteristik» ident!fixieren kann.

Das erflndungsgem&fi erhaltene neuartige Aluminiumoxid besitzt eine Wirksamkeit als Antiacidum und Antigastritikum, die vermittels pharmakologlscher und klinischer Untersuchung des Produktes nachgewiesen worden ist.

Die pharmakologlache Untersuchung erstreckte sich auf ein Studium des Neutralisations*-» des Puffer-; und des antipeptitischen Vermögens.. Die neutralisierende Wirksamkeit ist vermittels des Verfahrens von Brindie (J.Pharm,Pharmacol. 1953, 5, 692-708) gemessen worden. _{; ;}. . , Der Neutralisationswert (NW) stellt die Anzahl dar Gramme des Produktes dar, die 100 ml N/20 Salimäur· in 4 h bei einer Temperatur von 37°C neutralisieren. Das Titrieren der nicht neutralisierten Säure erfolgt vermittels N/20 Natriumhydroxid in Gegenwart von Bromphenolblau. Das Neutralisationsvermögen (NV) stellt den umgekehrten' Wert des Neutralisationswertes dan NV- l/NW. Hierdurch wird in besonders guter Weise die Fälligkeit als Antiacidum aufgezeigt. --.-., - .· : - , *.,. —.',..- :--:■::.- ■■' ..·-. "..-

In der nachfolgenden Tabelle II wird das Nsutralieätioriever- "-■ mögen des erfindungsgemäBen Alumlniumoxides (Al₄O₉Hg) mit demjenigen von acht anderen Antiacida vergleichen.

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Das Puffervermögen wird gemessen vermittels des Verfahrens von Bateson (J. Pharm. Pharmacol. 1958« 10, 123-131).

Dieses Verfahren wird auch als künstlicher Magen bezeichnet und ermöglicht in vitro das Reproduzieren der physiologischen Bedingungen und der Arbeltsweise des Magens, swohl bezüglich der Temperatur, des Volumens der gastritischen Flüssigkeit, der Bewegung des Magens, der Sekretion des gastritischen Saftes sowie der pyloristischen Entleerung.

Die künstliche gastritische Flüssigkeit mit einem ρ -Wert von 1,5 weist die folgende Zusammensetzung aufι

Pepsin 0,15 g

Pepton 0,15 g

NaCl 0,15 g

N/20 BCl bis auf 100 ml Im folgenden ist die Arbeitsweise angegeben.

Xu 150 ml der künstlichen gastritlschen Flüssigkeit, die bei 37°C gehalten und regelmäßig in Bewegung gehalten wird, werden eine therapeutische Menge von 1 g des su untersuchenden Produktes sugesetst. Ausgehend von dem Seitpunkt dieser Zugabe werden jeweils je Minute 1,5 1 der gastritischen Flüssigkeit (Sekretion) sugesetst. Jeweils nach 20 Minuten werden 30ml des Mediums entfernt (pyloristische Entleerung). Die Messung wird innerhalb von 100 Minuten durchgeführt, wahrend dieser Xeitspanne wird die Entwicklung des p-Wertes vermittels einer in das Medium eingetauchten Elektrode verfolgt.

Nährend der Untersuchung ergibt sich, daft mehrer· Parameter für das Kennzeichnen einer physiologisch geeigneten Pufferwirkung festgestellt werden sollten.

Die entsprechenden geeigneten Werte dieser Parameter sind in der nachfolgenden Tabelle III wiedergegeben.

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■- ir -

In der nachfolgenden Tabelle IV sind die gefundenen Werte dieser verschiedenen Parameter für das erfindungsgemäße Aluminiumoxid und für verschiedene kritische Puffer angegeben.

Die Figur 3 zeigt die Kurven des ρ -Wertes, wie er gemäß dem

oben angegebenen Verfahren als Funktion der Zeit in Hinuten bestimmt worden ist, wobei die Werte erhalten werden unter Zugabe der künstlichen gastritischen Flüssigkeit, sei es das erfindungsgemäße Aluminiumoxid oder sei es eines zur Zeit in der Therapie angewandten Puffers.

Dasjenige Teil, das die Schraffierungen in einer einzigen Richtung aufweist, entspricht der Zone des p„-Wertes im stark Alkalischen, und dasjenige Teil» das sich kreuzende Schraffierungen aufweist, entspricht der zone desp -Wertes im stark Sauren im Verhältnis zu der Zone des p„-Wertes_y der für einen

guten Puffer angestrebt wird.

Die Untersuchung der Ergebnisse, wie sie anhand der Untersuchung der Pufferwirkung erzielt werden, zeigt, daß zwei Produktkategorien vorliegen.

Diejenigen Produkte, die das gastritische Medium stark alkalisch machen, mit der Gefahr, daß sich aufgrund eines Reflexes ein« Hyperacidität ergibt (MgO, MgCO₃), und diejenigen Produkte , deren p„-Wert zu gering ist oder die Wirkungsdauer stark verringert ist (Al(PO₄); Bi₂(Al₂O₄I₃; Bi^CO₃) ₃J Al(OH)₃;) Wismutoxynitrat).

Das erfindungsgemäße Aluminiumoxid liegt zwischen diesen zwei Kategorien und ermöglicht es, daß das gastritische Medium*bei einem optimalen p^-Wert - bei 3 bis 4,5 - während einer längstmöglichen Zeitspanne hin aufrechterhalten wird.

Die antipeptitische Wirkung ist unersucht worden Vermittels Messen des Gewichtes in mg des in 100 Minuten deaktivierten Pepsins, und zwar pro Gramm des antipeptischen Produktes.

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Man verfährt in der gleichen Weise wie bei de» Messen der Pufferwirkung, jedoch wird die Entnahme von 30 ml, die alle 20 Minuten durchgeführt wird, dazu angewandt, um das noch aktive Pepsin tu messen. Somit erhält man innerhalb von 100 Hinuten fünf Zahlenwerte, die den Gehalt des noch aktiven Pepsins wiedergeben und so kann man vermittels Differenz das Inaktive Pepsin berechnen. Die Bestimmung des Pepsins erfolgt vermittels Hessen der Flokkulationszeit einer standardisierten Milch.

Zn der nachfolgenden Tabelle V sind die Ergebnisse zusammengestellt, die mit dem erfindungagemäßen Aluminiumoxid vergleichsweise asu Aluminiumphosphat, Wiarautoxynitrat, Wisrautcarbonat, Wisrautalurainat, kolloidalem hydratisiertem Aluminiumoxid und Calciumcarbonat erhalten worden sind.

Das erfindungsgemäße Aluminiumoxid AIjO₉H- besitzt nun eine Hehrzahl an pharmakologischen Eigenschaften, deren Intensität und Wirkung denjenigen Kriterien entspricht, die definitionsmäßig ein gutes Antigastritikum ausmachen!

dasselbe neutralisiert in wirksamer Weise das gastritische Medium, ohne dasselbe alkalisch zu machen;

dasselbe puffert in wirksamer Weise dieses Medium in einer physiologischen Zone des p_R-Wertes;

dasselbe ist ein Antipeptikum mit erhöhter Wirksamkeit.

Die pharmakoklinische Untersuchung der antiaciden Wirkung des erflndungsgemäBen Aluminiumoxides ist durchgeführt worden vermittels Verabreichen Von 2 g des Produktes an 27 Kranke, von denen 11 Geschwüre des Zwölffingerdarms haben, wobei die Wirkung des Produktes festgestellt wird auf den gastritischen Pjj-Wert,gemessen in situ, unter Verwneden der Kapsel nach Heidelberg gemäß der telemetriechen Methode. Es wird eine ausgesprochene antiacide Wirkung (p_H ^ 3) in 1001 der Fälle erreicht. Das Produkt führt weiterhin zu einem alkalischen Maximum entsprechend einem p_H~Wert von 8 und von kurzer Dauer, was dazu führt, daß die proteolytisehen Enzyme des Magens denaturiert werden. Nach diesem Maximum wird die antiacide

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Aktivität gleichbleibend bei einem Wert von 3,5 bis 6,5

gemessen als ρ -Wert in Abhängigkeit von den Personen aufrecht-η

erhalten. Die Dauer dieser antiaciden Wirkung ist bemerkenswert, dieselbe liegt konstant bei mehr als 6O Minuten und kann bei bestimmten Fällen 2 oder sogar 3 Stunden lang aufrechterhalten werden. ,

Diese Ergebnisse ermöglichen somit, das erfindungsgemäße Produkt als ein hervorrangendes Antlacidum und Antigastritikum einzustufen.

In gleicher Weise ist die akute Toxizltät und die chronische Toxizität des Produktes an Ratten untersucht worden. Selbst nach Ablauf von 3 Monaten konnte keinerlei Toxizität festgestellt werden, nachdem an weiße Ratten eine Verabreichung 6 Tage pro Woche erfolgte, unter Anwenden einer täglichen dosis des Produktes entsprechend dem 30- bis 40-fachen der therapeutischen Dosis (4-6 g pro Tag pro Person mit einem Gewicht von 60 kg).

Bei der Maus und bei der Ratte hat man keine tödliche Wirksamkeit bei einer einzigen Verabreichung festgestellt. Bei Mäusen führte eine gleichbleibende Dosis entsprechend dem 160-fachen der therapeutischen Dosis, und zwar wiederholt über 3 Tage,, zu dem Tod von 3 Mäusen von insgesamt 10 Versuchsmäusen. Bei der Ratte beläuft sich die DL₅₀ vermittels gastritischer Sonde auf mehr als 6,9 g/kg.

Es ist somit der Nachweis geführt, daß das Produkt in therapeutischen Dosen keine Toxizität aufweist.

Das erfindungsgemäße Aluminiumoxid kann somit als Antiacidum angewandt werden, insbesondere für di· Behandlung der Gastritis und Duodenites, der Hyperacidität, verursacht durch Salzsäur«, bei Geschwüren des Zweölffingerdarms, hiatalen Blutungen, usophagites, Pyrosis und Gastralgien und gastritischen Wunden. Zu diesem Zweck verabreicht man im Mittel 2 g des Produktes zweimal pro Tag nach den Mahlzeiten oder bei Auftreten von Schmerzen. Das Produkt kann in geeigneter Weise für die orale

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Verabreichung abgepackt werden, z.B. in Beutelchen, die 1 bis 2 g des aktiven Pulvere zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusatzmitteln enthalten, insbesondere Süßungsmittel und Aromatisierung smitteln .

Der Erfindungsgegenstand wird im folgenden weiterhin beispielsweise bezüglich einer pharmazeutischen Zusammensetzung erläutert.

Beispiel 1

Es wird ein Pulver hergestellt vermittels Vermischen der folgenden feinpulverisierten Bestandteile.

Aluminiumoxid (Al₄O₉H₆) 2 g Pfefferminzessenz 0,005 g Natriumsaccharin 0,004 g Zuckerglasur bis auf 4 g

Erfindungsgemäß werden ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen vorgesehen, die oral verabreicht werden und das übergang s-Aluminiumoxid (Al₄O₉Hg) zusammen mit allen denkbaren Medikamenten aufweisen, die in der Lage sind, zu einem sauren Angriff auf die gastritischen Schleimhäute zu führen.

Dieser Angriff kann in der Praxis nicht nur einen pathologischen Ursprung, sondern in gleicher Weise auch einen medikamentösen Ursprung haben.

Es ist allgemein bekannt, daß die durch zahlreiche Medikament« verursachten Gesdhwüre größtenteils zurückzuführen sind entweder auf eine Stimulierung der Salzsäuresekretion -z.B. in dem Fall von Medikamenten des Typs Reserpin - sei es auf «in« Verringerung der Widerstandsfähigkeit der Schleimhäute gegenüber der aggressiven Wirkung der Salzsäure - in dem Fall von Phenylbutazon und dessen Abkömmlingen - sei es aufgrund der Acidität des eigentlichen Heilmittels - in dem Fall der Acetylsalicylsäure -.

Es wurde weiterhin erfindungsgemäß festgestellt, daß die gemeinsame Anwendung von Medikamenten, die ggfs. dazu neigen, zu einem sauren Angriff auf die gastritischen Schleimhäute zu

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führen und des Übergangs-Äluminiumoxides (Al.O_gH ), das "in situ" die Rolle des Puffers übernimmt, es ermöglicht, die Verabreichungsdosis des "aggressiven" Medikamentes zu vergrößern oder die Dauer der Behandlung zu verlängern, ohne daß zu Beschwerden führende sekundäre Wirkungen auftreten.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die In allen Formen für eine orale Verabreichung vorliegen können, insbesondere in Form von Tabletten, kann das übergangs-Aluminiumoxid bis zu 50 Gew.% der Zubereitung betragen. Dassel- · be spielt sodann nicht nur die Rolle eines Antiacidums, sondern-In gleicher Welse diejenige des Excipiens der Hasse und in vorteilhafter Weise, bei Tabletten, tritt dasselbe an die Stelle der Excipeientien„ wie Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose oder kolloidalem Siliziumdioxid.

Anhand der folgenden Beispiele werden verschiedene Ausführungsformen bezüglich der Zusammensetzung und Herstellung der erfindungsgeraäßen pharmazeutischen Masse wiedergegeben*

Beispiel 2

Herstellung von Tabletten, die zusammen Acetylsalicylsäure und

das übergangs-Alurainumoxid enthalten

Die Zusammensetzung lautet wie folgt:

Acetylsalicylsäure 400 mg

Ubergangs-Aluminiumoxid 100 mg

Ämidon '· 49 mg

Polyvinylpyrrolidon ■ 6 mg

Polyäthylenglykol 35 mg

Talkum IQ mg

Die Pulver der Acetylsalicylsäure, des Aluminiumoxides und des Amidons werden miteinander vermischt. Es wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 96%igem Alkohol angefeuchtet. Nach dem Granulieren, Trocknen und Sortieren wird das Talkum und das Polyäthylenglykol eingeführt _r sodann wird vermischt

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und mit einem 13 mm Stempel dergestalt verdichtet, daß man Tabletten mit einem Gewicht von etwa 600 mg erhält.

Beispiel 3 Herstellen von Tabletten, die zusammen Phenylbutazon und das Ubergangs-Aluminiumoxid enthalten

Vermittels eines ersten Arbeitsschrittes werden zwei Granulate A und B entsprechend den folgenden Zusammensetzungen hergestellt. Granulat A Granulat B

Phenylbutazon	200	mg	Ubergangs-Aluminiumoxid	80	mg
Amidon	60	mg	Amidon	35	ag
kolloidales Sili ziumdioxid	20	mg	kolloidales Silicium dioxid	10	mg
Polyvinylpyrroli don	4	mg	Polyvinylpyrrolidon	3	mg
Polyäthylenglykol	25	mg	Polyäthylenglykol	12	mg

Man vermischt sodann die zwei Granulate, denen das folgende Gemisch zugesetzt wird:

Amidon	18	mg
Methylcellulose		mg
Stearinsäure	4	mg

Nach Homogenisieren der Zubereitung werden die Pulver unter Anwenden eines Stempels verdichtet, und man erhält Tabletten mit einem Gewicht von etwa 480 mg.

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Tabelle I Fortsetzung

	Dlaspor	Boehmit	A14°9H6
	1,732-15 1,678-3 1,712-15	1,662-13
	1,663-43 1 ,609-12
3 0 9 8 13/1	1,570-4 1,522-6 1,4 8O-20	1,527-6 1,453-16
ο	1,431-7		1,431 (2.)
CD	1,428 1,400-6	1,424-16 1,412-1 1,396-2 1,383-6
	l,37O-16	1,369-2
	1,340-5 1,329,6
	l,3O4-5	1,300-3	1,303 (5.)
	1,289-8 1,279-1 1,256-4

Bayerit

Gibbsit

1,71-25 1,64-2

1,59-4

1,56-2 1,55-4 1,52-2 1,48-3 1,47-2 1,45-8

1,684-13	I
1,654-3 1,638-2	OB I
1,593-3 1,584-2 1,573-3 1,555-1 1,551-1
1,486-2 1,477-1 1,457-3 1,441-6
l,4O9-6 1,398-6
l,38O-2	ro K) V
1,361-4	1509
1,340-1 l,33O-2 l,32O-3

Tabelle II Neutralisations-Vermögen

Aktiver Bestandteil NV » l/NW

Al(PO)₄ 0,394

Wismutoxynitrat 0,599

Bi₂ (CO₃) ₃ 0,792 ,

Bi₂(Al₂O₄J₃ 0,800 M

kolloidales Al(OH)₃ 4,000 ₍-

CaCO₃ 4,000

MgCO₃ 4,125

^A14°9^H6 6,660

kalziniertes MgO 9,000

cn ο co

Tabelle III
Definition der Parameter, die eine gute Pufferwirkung kennzeichnen

Symbol des Parameters Definition

Bedingungen, die ein guter Puffer erfüllen soll

P_H min.

Zeit, bis zum Auebilden eines maxiaalen p„-Wertes

π maximaler p„-Wert erreicht

Dauer, innerhalb derer der ρ -Wert maxiaal wird

p„ nach Abschluß von 1OO Minuten

Stabilitatsindex des ρ P_H max. - p_H min.

möglichst kurz

3,5 bis 4,5
möglichst lange

3,O bis 3,5
kl einstmöglich

cn σ co

	Werte	Tabelle IV	2,35	dem Messen des Puffereffektes	PH »in.	1 K»
	Aktiver Bestandteil	der verschiedenen Parameter bei	1,5	D	2	I
	AIfO4	t	1,5 1,6 2,1	15 Minuten	1,5
	WiSBm taxynl trat	IO Min»Jt*n	5,15		1,5 2
ta	Bi2(CO3J3 Bi2(Al2O4)3 kolloidales Al(OH)3		7,4	5 Minuten 35 Minuten	4,75
09813	CaCO3	5 Minuten 4O Minuten	9,25	10 Minuten	6,4
_Λ	MgOO3	5 Minuten	3,90-4,00	5 Minuten	8,6O
	kalzinierte» MgO	10 Α*1ΤΙΙ1Ϊ4Ν1	3,5 bis 4,5	15 Minuten	3,5
ο>	Al4O9H6	5 Minuten		25-40 Minuten	3 bis 3,5
		5 Minuten		möglichst lang
	fltngen&h«rt* Werte möglich** kurz

cn ο co

- aa -

in

* φ φ φ

ο Ο *

vo r* ν qb

Q Λ Μ Φ Μ ΙΠ Γ» ΙΛ Μ mi *4

■Η η β

S- §3

V0

a"

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Claims (8)

1. Patentansprtiche

   [IJi Ubergangs-Aluminiumoxid, dadurch g e k ennzeichn e t , daß dasselbe der Bruttoformel Al₄O₉Hg entspricht, eich der Masseverlust, den dasselbe durch thermische Zersetzung bei 7OO°C erfährt und dem in dem Molekül gebundenen Wasser entspricht, auf 21% der ursprünglichen Masse verringert um die Masse des physikalisch adsorbierten Wassers beläuft.
2. 2. Aluminiumoxid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dasselbe sehr fein kristallin ist, sich die Entfernungen in dem Kristallnetz mit besonderer Intensität in der folgenden Größenordnung bewegen: Nr. 1: d = 1,82 8, Nr. 2:d » 1,43 8, Nr. 3:d « 2,00 8.
3. 3. Verfahren zum Herstellen des Aluminiumoxides gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Aluminium!sopropylat hydrolysiert wird vermittels eines Gemisches aus Wasser und Isopropanol, und zwar bei der Rückflußtemperatur des Gemisches, wobei sich der Anteil des Wassers im Verhältnis zu dem Isopropylat auf 2,25 Mole Wasser pro Mol Isopropylat beläuft, die Rückflußbedingungen etwa 0,5 Stunden läng aufrechterhalten werden und sodann das erhaltene Produkt durch Wasserentziehung abgetrennt wird, nach einem Einengen des Umsetzungsgemisches mittels Abdestillieren de* größten Teils des überschüssigen Isopropanols.
4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere als Antiacidum und Antigastritikum angewandt wird, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe als wenigstens einen der wirksamen Bestandteile das Aluminiumoxid gemäß den Ansprüchen 1 und 2 enthält.

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5. 5. VerabreichungBforn per οβ der Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe das aktive Bestandteil in einer einheitlichen Dosis von 1 bis 2 g enthält.
6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß dieselbe als aktiven Bestandteil das Ubergangs-Aluminiumoxid gemäß den Ansprüchen 1 und 2 zusammen mit einem Medikament enthält, das dazu neigt, zu einem sauren Angriff an den gastritischen Schleimhäuten zu fuhren.
7. 7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament, das dazu neigt, zu einem sauren Angriff an den gastritischen Schleimhäuten zu führen, zu der Gruppe der folgenden Verbindungen gehört: Acetylealicylsäure, Phenylbutazon, Reserpin und deren Abkömmlinge.
8. 8. Verabreichungsform per ob der Zusammensetzung nach den Ansprüchen 6 und 7 insbesondere in Form von Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß dieselben das Ubergangs-Aluminiumoxid in einer größten Menge von 5O Gew.% der einheitlichen Dosis aufweisen.

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