DE1768376C3

DE1768376C3 - Aluminium - N-acetylglycinat und dieses als Wirkstoff enthaltende therapeutische Präparate

Info

Publication number: DE1768376C3
Application number: DE19681768376
Authority: DE
Inventors: Roland-Yves Riom Mauvernay (Frankreich)
Original assignee: Individual
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1967-05-12
Filing date: 1968-05-07
Publication date: 1975-03-20
Also published as: GB1168302A; DE1768376A1; FR7840M; DE1768376B2

Description

'5

²⁰

Die Erfindung betrifft eine neue chemische Verbindung, die bei oraler Verabreichung sowohl neutralisierende, als auch Magen- und Darmgeschwüre heilende Wirkung hat.

Diese neue Verbindung ist das Alumiiiium-N-

acetylglycinat der Formel

(CH₃Cr-NH-CH₂-COO)₅-AIa(OH)₁

Die Erfindung betrifft weiterhin therapeutische Präparate in Form von Trinkampullen, löslichem Granulat, Gelen oder Pillen, dadurch gkeenn/eichnet. daß diese Aluminium-N-.'cetylglycinat in einer Menge von 0,5 bis I g pro Einzeldosis enthalten. Therapeutische Präparate gegei: Magen- und D.-.-mgeschwiire, die Aluminiumverbindungen enthalten, sind bereits beschrieben worden; so ist z. B. die \^rwendung von Dihydroxy-aluminiumaminoaeetat (DAA) und von Dihydroxy-aluminiumnalriumcarbonat (DASC) aus Chem. Eng. 1965. Heft 19, S. 168 bis 170, bekannt.

Man erhält Aluminium-N-acetylglycinat durch Umsetzung von N-Acctylglycin mit frisch destilliertem Aluminiumisopropylat in wasserfreiem Isopropanol nach dem folgenden Verfahren:

In einen Vierliter-Dreihalskolben mit abnehmbaren*· Stopfen, der mit einem flüssigkeitsdichten, mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler mit CaCI₂-Rohr ausgerüstet ist. gibt man 553 g frisch destilliertes Aluminiumisopropvlat und 13(X) ml wasserfreies Isopropanol und erwärmt, bis -*5 du- Innentemperatur 65 C erreicht hat. dann setzt man rasch unter gutem Rühren

i C 3f.78%.H5,IO%. N 9.52%; Bestimmung des N/Al-Verhältnisses:

N(Kjeldahl)9,52%

Al (komplexometnsch) 10,90/,

N/Al (gefunden): 0,87; N/Al (berechnet): 0,86.

Das Produkt ist geruchlos, »östsichin Wasser, ist ■ λ 11 h^i tvi 95"C wenig löslich und in Äther und ?Χ _P;^is?h^Wun.lsHch. Die,»·**. wäßrige Lösung ist klar und farblos; .hr pH-Wert hegt zw-S" 5 und 5 8. Die Verbindung besiUt e.ne äußerst ,Im c Toxitäf der Dl.50-Wert, berecr.net M«hlllvoi Behrens und Karber (Arch. Γεχί Path Pharm. 177. 379. [1935]) bei der Maus be, ο aler Applikation beträgt 3000 mg/kg.

Die Verbindung zeigt in erster Linie eine äußerst bemerkenswerte Wirkung gegen Geschwüre, die weit sTärker ist als die der Medikamente, die bisher fur diese Sation angewendet worden sind; diese Wirkung wird durch die folgenden pharmakodynamischen Versuche bewiesen:

Untersuchung der geschwürheiienden Wirkung

Diese wurde an der !latte nach drei Methoden durchgeführt: Zwangsgeschwür, Geschwur nach Shay und Geschwür durch Phenylbutazon.

_fi

700 ml wasserfreies Isopropanol.

32.6 ml Wasser und dann
530 g N-acetylglycin

_5o

hinzu.

Man erwärmt unter Rückfluß und hält das ReaktioMsgeiniNch ' ₂ Stunde unter Rückfluß, dann beginnt man nut dein Ahdestillieren des Isopropanols. Wenn 500 ml des Lösungsmittels übergegangen sind, setzt man die Destillation unter leichtem Unterdruck fort und verstärkt das Vakuum bis auf 12 mm Hg; auf diese Weise kann man 2000 ml Isopropanol zurückgewinnen. Das Reaktionsgemisch wird aus dem KoI-hen genommen und über Nacht im Trockenschrank bei 60 bis 70 C getrocknet. Das dabei erhaltene Produkt wird in 2,5 Liter Wasser aufgenommen und filtriert, dann wird das Wasser im Vakuum abdestillicrt. Die erhaltenen Kristalle werden 48 Stunden bei 120 C getrocknet. Man gewinnt auf diese Weise 620 bis 630 g Produkt in Form eines kristallinen, Zwangsgeschwür:

C. R. Soc. Biol.

(Buchel. Gallaire und Levy).

Die Ratten werden in Metalljacken zwischen und 24 Stunden unbeweglich gch-iien.

a) 7stündiger Zwang

Die Prüfsubstanz wird per os zu Beginn der Zwangsbehandlung mit einem Male verabreicht. Ergebnisse: bei 250 mg Aluminium-N-acetvlglycinat pro kg Körpergewicht beträgt die Schutzwirkung 17",',; bei 500 mg/kg beträgt sie 45",,; bei I g/kg beträgt sie 77',',,. Unter den gleichen Bedingungen wurde überhaupt keine Schutzwirkung beobachtet mit Kaolin bei I g kg. kolloidalem Aluminiumphopshat bei I g kg. Wismutaluminat bei 500 mg/kg sowie mit einer Kombination aus Wismutsubnitrat, Aluminiummctahydroxyd und Magen/Darm-Schleimhautextrakt bei einer Dosierung von 1 g Aluminiummetahydroxyd pro kg. Wismutaluminat zeigte auch bei 1 g/kg und 2 g/kg keine Wirkung. Die Schutzwirkung von Aluminiumglycinat beträgt bei einer Dosis von I g/kg nur 20",,: bei 2 g/kg nur 25",,.

b) 24stündiger Zwang

Hierbei erzeugt man schwerere Geschwüre. Das Aluminium-N-acetylglycinat wird zu Beginn der Zwangsbehandlung und 7 Stunden danach in einer Dosis von jeweils I g/kg verabreicht. Die prozentuale Schutzwirkung beträgt 15%, desgleichen bei 1,6 g/kg; mit Aluminiumglycinat wird überhaupt keine Schutzwirkung erzielt.

c) Geschwür nach Shay

(Arch. int. Pharmacodyn. I960, 126, Nr. 3 bis 4. S. 359; Levis und Becrsaertsii).

Die Ratten werden 48 Stunden hungern gelassen. Der Pylorus wird unter Äthernarkose abgebunden. AIuminium-N-acetylglycinat wird zu Beginn des ersten und zweiten Tages des Fastens und eine Stunde vor dem Abbinden, jeweils in einer Dosis von I g/kg verabreicht.

Ergebnisse: 12 von 20 Konlrolltieren sind tot; 85% der Kontrolltiere haben Geschwüre. Hingegen sind unter den Ratten, die das Aluminium-N-acetylglycinat erhalten haben, überhaupt keine Toten zu verzeichnen. 16 % der Tiere haben ein Magengeschwür. Alle mit Aluminiumphosphat behandelten Tiere sind tot; 100% mit Magengeschwüren.

Geschwür durch Phenylbutazon

Nach 24stündigem Fasten werden die Ratten mit 165 mg Phenylbutazon pro kg subkutan behandelt. Das Aluminium-N-acetylglycrnat wird einmal lu Beginn des Fastens, ein zweites Mal nach der Injektion verabreicht, jedes Mal in einer Dosis von g/kg. Die Schutzwirkung bet.ägt 40";,.

In zweiter Linie zeigt die Verbindung eine Schnelle und wirksame neutralisierende Fähigkeit, 4'ie der von Wismutsilikat und Aluminiumglycinat Weit überlegen ist, wie die graphischen Darstellungen zeigen, in denen die jede Minute gemessenen jiH-Werte (Gesamtzeit 10 Minuten) von Lösungen ier nachfolgend angegebenen Verbindungen in einer 0,015 η HCI-Lösung gegen die Zeit aufgetragen sind:

Λ 0,5% Aluminium-N-acetylglycinat
B 1,0% Aluminium-N-acetylglycinat

C -= 0,5% Aluminiumglycinat
D - 1,0% Aluminiumglycinat
E =■· 0,5% Wismutsilikat
F -= 1,0% Wismutsilikat

Es ist auffällig, wie nach einer Minute der pH-Wert der durch die erfindungsgemäße Verbindung neutralisierten Lösung auf 3,8 und 4,1 für die beiden Konzentrationen gestiegen ist und dann auf diesem Werte

ίο bleibt, während in der gleichen Zeit das Glycinat nur einen pH-Wert von 2,6, bzw. von 3,0 erreicht hat und die oben genannten Werte erst nach 5, bzw. 8 Minuten annimmt, und daß das Wismutsilikat bei den gleichen Konzentrationen praktisch keine Wirkung zeigt.

Die neue Verbindung bedeutet daher einen großen Fortschritt für die Therapie von gastrischen Erkrankungen.

Das N-Acetylglycm-Aluminiumsalz kann in der Therapie in Dosen von 0,5 bis I g in oralen Präparaten, wie Trinkampullen, lö-.'chem Granulat, Gelen oder Pillen verabreicht werden, in denen das Aluminium-N-acetylglycinat mit den üblichen Trägerstoffen verschnitten ist.
Als Beispiele seien nachstehend die Rezepturen

-5 einiger Präparate im Rahmen der Erfindung genannt:

Pillen oder Tabletten

Aluminium-N-acetylglycinat 500 mg

Polyäthylenglycol
^₀ Magnesiumstearat

Lösliches Granulat

Aluminium-N-acetylglycinat 500 mg

Gebräuchliche Trägerstoffe.

Hierzu I Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

I, Aluminium-N-acetylglyeinat der Forme! (CHaCO-NH-CH₁-COO)₅-AU(OH)₁.

"> Therapeutische Präparate in Form von I nnkampulten, löslichem Granulat, Gelen oder Pillen, dadurch gekennzeichnet, daß diese die Verbindung von Anspruch I in einer Menge von 0,5 bis 1 g pro Einzeldosis enthalten.

plementaranalysc