CN103340895A - 一种含多种微量元素的组合物，其制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，具体讲，涉及一种含多种微量元素的组合物，其制剂及制备方法。所述的组合物中含有：葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物化合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、氟化钠、葡萄糖酸钴二水合物、碘化钠、亚硒酸钠五水合物、七钼酸铵四水合物、氯化铬六水合物和药物辅料。所述的药物组合物的剂型为注射液或冻干粉针。本发明采用了有机铁、有机锌、有机铜、有机锰和有机钴替代了氯化物，不仅使组合物的性质更加稳定，并且降低了不良反应，增加了药物的生物利用度，从而使本发明的制剂的安全性更好，更加适合临床应用。

Description

一种含多种微量元素的组合物,其制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体讲，涉及一种含多种微量元素的组合物，其制剂及制备方法。

背景技术

人体是由60多种元素所组成。根据元素在人体内的含量不同，可分为宏量元素和微量元素两大类。凡是占人体总重量的0.01%以上的元素，如碳、氢、氧、氮、钙、磷、镁、钠等，称为宏量元素；凡是占人体总重量的0.01％以下的元素，如铁、锌、铜、锰、铬、硒、钼、钴、氟等，称为微量元素。微量元素在人体内的含量真是微乎其微，如锌只占人体总重量的百万分之三十三。铁也只有百万分之六十。

微量元素虽然在人体内的含量不多，但与人的生存和健康息息相关。它们的摄入过量、不足、或缺乏都会不同程度地引起人体生理的异常或发生疾病。微量元素最突出的作用是与生命活力密切相关，仅仅像火柴头那样大小或更少的量就能发挥巨大的生理作用。值得注意的是这些微量元素必须直接或间接由土壤供给。根据科学研究，到目前为止，已被确认与人体健康和生命有关的必需微量元素有18种，即有铁、铜、锌、钴、锰、铬、硒、碘、镍、氟、钼、钒、锡、硅、锶、硼、铷、砷等。这每种微量元素都有其特殊的生理功能。尽管它们在人体内含量极小，但它们对维持人体中的一些决定性的新陈代谢却是十分必要的。一旦缺少了这些必需的微量元素，人体就会出现疾病，甚至危及生命。如缺锌可引起口、眼、肛门或外阴部发红、丘疹、温疹。又如铁是构成血红蛋白的主要成分之一，缺铁可引起缺铁性贫血。国外曾有报道：机体内含铁、铜、锌总量减少，均可减弱免疫机制(抵抗疾病力量)，降低抗病能力，助长细菌感染，而且感染后的死亡率亦较高。微量元素在抗病、防癌、延年益寿等方面都还起着不可忽视的作用。

多种微量元素注射剂可供应锌、锰、铜、磷、铁的正常每日需要量，用作多种氨基酸注射液和葡萄糖注射液的添加剂，可发挥各种电解质和微量元素的特有作用以便机体内有关生化反应能正常进行，为肠外营养的添加剂。

关于微量元素注射剂已有很多文献和专利报道：专利申请03112712.6“多种微量元素注射液与其制备方法及其应用”公开了一种注射用的多种微量元素注射液。制备方法为：a.在搅拌下将山梨醇溶解于注射用水中；b.将氯化铁溶解于预先加有盐酸的注射用水中，将氯化锌、氯化锰、氯化铜、亚硒酸钠、钼酸钠、碘化钾分别溶解于注射用水中，并将上述各电解质溶液加入到山梨醇溶液中，然后在搅拌下将的盐酸溶液加入到山梨醇/电解质溶液中；c.将氯化铬和氟化钠分别溶解于注射用水中，并缓慢加入到山梨醇/电解质溶液中；d.用盐酸调节时为；e.用注射用水将药液的体积调节为即得本品。利用本发明后，可以满足成人每天对铬、铜、铁、锰、钼、硒、锌、氟和碘的基本或中等的需要。该产品中采用了氯化铁，由于氯化铁的副作用大，吸收利用率较低，并且补充的是3价铁，并不适合临床应用的需要。该产品中的锌采用也采用了无机锌，由于氯化锌的锌吸收利用率低，仅为7%，并且对胃肠道有刺激作用，易引起恶心、呕吐等，现在已基本被淘汰。

专利申请201010575729.3“一种多种微量元素注射液及其制备方法”该注射液单位剂量中含有氯化铬、氯化铜、氯化铁、氯化锰、钼酸钠、亚硒酸钠、氯化锌、碘化钾、氟化钠、山梨醇、牛磺酸、甘氨酸、盐酸。该申请中也采用了无机金属化合物，也具有副作用大，吸收利用率低的缺陷。

针对现有技术的缺陷和不足，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种含多种微量元素的组合物；

本发明的第二发明目的在于提出了该含多种微量元素的组合物的制备方法；

本发明的第三发明目的在于提出了该含多种微量元素的组合物的制剂。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种含多种微量元素的组合物，所述的组合物中含有：葡萄糖酸亚铁二水合物108～216重量份、葡萄糖酸锌三水合物化合物975～1949重量份、葡萄糖酸铜42～85重量份、葡萄糖酸锰20～40.5重量份、氟化钠40～80重量份、葡萄糖酸钴二水合物0.152～0.303重量份、碘化钠0.022～0.045重量份、亚硒酸钠五水合物2.91～5.83重量份、七钼酸铵四水合物0.56～1.15重量份、氯化铬六水合物0.96～1.92重量份和药物辅料1～2500重量份；

优选含有：葡萄糖酸亚铁二水合物216重量份、葡萄糖酸锌三水合物1949重量份、葡萄糖酸铜85重量份、葡萄糖酸锰40.5重量份、氟化钠80重量份、葡萄糖酸钴二水合物0.303重量份、碘化钠0.045重量份、亚硒酸钠五水合物5.83重量份、七钼酸铵四水合物1.15重量份、氯化铬六水合物1.92重量份和药物辅料600～2000重量份。

其中，葡萄糖酸锌三水合物为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示的化合物。

本发明还涉及该含多种微量元素的组合物的制备方法，所述的葡萄糖酸锌三水合物化合物的制备方法为：

（1）配制葡萄糖酸锌三水合物粗品在45～50℃的饱和水溶液；

（2）在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0～5℃的异丙醇和丙酮的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0～5℃时，停止搅拌，在0～1℃条件下静置养晶2～6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到葡萄糖酸锌三水合物化合物。

其中，制备方法的第一优选技术方案为：所加入异丙醇和丙酮的混合溶液的体积为葡萄糖酸锌三水合物粗品饱和水溶液的1～6倍，优选2～4倍。

制备方法的第二优选技术方案为：异丙醇和丙酮的体积比为3：1～3，优选3：1～2。

制备方法的第三优选技术方案为：所加入异丙醇和丙酮的混合溶液的加入速度为：v₁=M/200～M/100，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为毫升，速度v₁的单位为毫升/分钟。

制备方法的第四优选技术方案为：降温的速度为v₂=M/10～M/2，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v₂的单位为℃/小时。

本发明的药物组合物的制剂为注射液或冻干粉针。

其中，当剂型为注射液时，药物辅料为葡萄糖酸或葡萄糖酸内酯的至少一种，添加量为600～2000重量份；当剂型为冻干粉针时，药物辅料为葡萄糖酸或葡萄糖酸内酯的至少一种和赋型剂，赋型剂的添加量为100～2000重量份，葡萄糖酸或葡萄糖酸内酯的至少一种的添加量为600～2000重量份。

本发明的注射液可分为大容量注射液和小容量注射液，其中大容量注射液可制备成500ml、100ml、50ml等不同规格，小容量注射液可制备成2ml、5ml、10ml、20ml、40ml等不同规格：

1000ml剂量的大容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物216mg、葡萄糖酸锌三水合物1.949g、葡萄糖酸铜85mg、葡萄糖酸锰40.5mg、氟化钠80mg、葡萄糖酸钴二水合物0.303mg、碘化钠0.045mg、亚硒酸钠五水合物5.83mg、七钼酸铵四水合物1.15mg和氯化铬六水合物1.92mg；每1000ml含铁25mg、硒1.75mg、锌250mg、铜12mg、锰5mg、钼0.625mg、铬0.375mg、氟36.25mg、钴0.03675mg、碘0.0381mg、钠44.9mg。

100ml剂量的大容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物21.6mg、葡萄糖酸锌三水合物0.1949g、葡萄糖酸铜8.5mg、葡萄糖酸锰4.05mg、氟化钠8mg、葡萄糖酸钴二水合物30.3μg、碘化钠4.5μg、亚硒酸钠五水合物0.583mg、七钼酸铵四水合物0.115mg和氯化铬六水合物0.192mg；

250ml剂量的大容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物54mg、葡萄糖酸锌三水合物487.25mg、葡萄糖酸铜21.25mg、葡萄糖酸锰10.125mg、氟化钠20mg、葡萄糖酸钴二水合物75.75μg、碘化钠11.25μg、亚硒酸钠五水合物1.4575mg、七钼酸铵四水合物0.2875mg和氯化铬六水合物0.48mg；

500ml剂量的大容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物108mg、葡萄糖酸锌三水合物0.9745g、葡萄糖酸铜42.5mg、葡萄糖酸锰20.25mg、氟化钠40mg、葡萄糖酸钴二水合物0.1515mg、碘化钠22.5μg、亚硒酸钠五水合物2.915mg、七钼酸铵四水合物0.575mg和氯化铬六水合物0.96mg。

10ml剂量的小容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物2.16mg、葡萄糖酸锌三水合物19.49mg、葡萄糖酸铜0.85mg、葡萄糖酸锰0.405mg、氟化钠0.8mg、葡萄糖酸钴二水合物3.03μg、碘化钠0.45μg、亚硒酸钠五水合物58.3μg、七钼酸铵四水合物11.5μg和氯化铬六水合物19.2μg；

20ml剂量的小容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物4.32mg、葡萄糖酸锌三水合物38.98mg、葡萄糖酸铜1.7mg、葡萄糖酸锰0.815mg、氟化钠1.6mg、葡萄糖酸钴二水合物6.06μg、碘化钠0.9μg、亚硒酸钠五水合物116.6μg、七钼酸铵四水合物23μg和氯化铬六水合物38.4μg；

40ml剂量的小容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物8.64mg、葡萄糖酸锌三水合物77.96mg、葡萄糖酸铜3.4mg、葡萄糖酸锰1.63mg、氟化钠3.2mg、葡萄糖酸钴二水合物12μg、碘化钠1.8μg、亚硒酸钠五水合物223.2μg、七钼酸铵四水合物46μg和氯化铬六水合物77μg；

2ml剂量的小容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物0.432mg、葡萄糖酸锌三水合物3.898mg、葡萄糖酸铜0.17mg、葡萄糖酸锰81.5μg、氟化钠0.16μg、葡萄糖酸钴二水合物0.606μg、碘化钠0.09μg、亚硒酸钠五水合物11.66μg、七钼酸铵四水合物2.3μg和氯化铬六水合物3.84μg；

5ml剂量的大容量注射液中含有葡萄糖酸亚铁二水合物1.08mg、葡萄糖酸锌三水合物9.745mg、葡萄糖酸铜0.425mg、葡萄糖酸锰0.2025mg、氟化钠0.40mg、葡萄糖酸钴二水合物1.515μg、碘化钠0.225μg、亚硒酸钠五水合物29.15μg、七钼酸铵四水合物5.75μg和氯化铬六水合物9.6μg。

其中，本发明的制剂的制备方法为：

1.制备葡萄糖酸锌三水合物化合物；

2.制备药物组合物的制剂：

（1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：

（a）将处方量的葡萄糖酸用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰和葡萄糖酸钴二水合物，搅拌溶解；再加入亚硒酸钠五水合物搅拌溶解后降至室温；

（b）分别将氯化铬六水合物、氟化钠、七钼酸铵四水合物溶解于适量注射用水中，加入到步骤（a）的溶液中，最后加入处方量的碘化钠，搅拌溶解；

（c）调节pH值为4.0～4.5；加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（d）冷冻干燥：将步骤（c）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以1.0～2.5℃/min的速度降至降至-20～-18℃，停止降温，保温1～2小时，再以2.0～2.5℃/min的速度降温至-55～-50℃；

升华：抽真空至15Pa，以1.0～1.5℃/min的速度升至-10～-8℃，保温1～2小时；再以2.0～2.5℃/min的速度升至20～25℃保持2～3小时；

干燥：以0.5～1.5℃/min的速度升至40℃，干燥1～2小时；

（2）所述组合物的剂型为注射液时：

（a）将处方量的葡萄糖酸用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物化合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰和葡萄糖酸钴二水合物，搅拌溶解；再加入亚硒酸钠五水合物搅拌溶解后降至室温；

（b）分别将七钼酸铵四水合物、氯化铬六水合物、氟化钠溶解于适量注射用水中，然后按顺序加入到步骤（a）的溶液中，最后加入处方量的碘化钠，搅拌溶解；

（c）调节pH值为4.0～4.5；加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（b）精滤，分装；

（e）灭菌，封口，包装，即得。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明通过对葡萄糖酸锌三水合物化合物晶型的不懈研究，得到了一种全新的葡萄糖酸锌三水合物化合物晶体化合物，该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其性状为白色结晶性粉末。并且经高效液相色谱检测，其纯度为99.95～99.98%，且溶剂残留极微量。熔点为：176～178℃。采用差示扫描量热法检测其具有3分子的结晶水。

本发明通过外加声场的方式，通过外加有机溶剂，并通过温度的调节，制备得到了一种葡萄糖酸锌三水合物的全新晶型，该晶型用水溶解后不会发生晶型的转化。本发明制备的葡萄糖酸锌三水合物具有纯度高、稳定性能好的优势，更加适用于临床应用；并且该化合物具有很好的流动性，方便制药过程中制剂的制备。

采用本发明制备的葡萄糖酸锌三水合物化合物制备的含多种微量元素的制剂，其稳定性能良好，长期间放置不会产生颜色变深、澄明度变差等现象，非常适合临床应用。

本发明采用了有机铁、有机锌、有机铜、有机锰和有机钴：葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物化合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸钴，替代了以前采用的氯化物，不仅使组合物的性质更加稳定，并且降低了不良反应，增加了药物的生物利用度，从而使本发明的制剂的安全性更好，更加适合临床应用。

本发明葡萄糖酸锌三水合物化合物的制备方法简单，得率高，有机溶剂可重复使用，有利于降低企业成本，适合大规模工业化生产。本发明通过对制剂制备方法的系统研究，选择了一条微量元素制剂的制备方法，通过先在溶液系统中溶解有机金属化物，然后再溶解的其他微量元素的制备方法，工艺简单，对设备要求低，可以大规模推广应用。

附图说明：

图1为葡萄糖酸锌三水合物化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1制备葡萄糖酸锌三水合物化合物：

（1）配制葡萄糖酸锌三水合物粗品在50℃的饱和水溶液5L；

（2）在频率为25KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边加入5℃的异丙醇和丙酮的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至5℃时，停止搅拌，在1℃条件下静置养晶6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到葡萄糖酸锌三水合物晶体的白色结晶性粉末；

其中，所加入的异丙醇和丙酮混合溶液的体积10L，异丙醇和丙酮的体积比为3：1；异丙醇和丙酮的混合溶液的加入速度为100毫升/分钟，降温的速度为4℃/小时。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为：176～178℃。经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%，采用差示扫描量热法检测其具有3分子的结晶水。

实施例2制备葡萄糖酸锌三水合物化合物：

（1）配制葡萄糖酸锌三水合物粗品在45℃的饱和水溶液5L；

（2）在频率为20KHz、输出功率为60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0℃的异丙醇和丙酮的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0℃时，停止搅拌，在1℃条件下静置养晶6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到葡萄糖酸锌三水合物的白色结晶性粉末；

其中，所加入的异丙醇和丙酮混合溶液的体积为20L，异丙醇和丙酮的体积比为3：2，异丙醇和丙酮的混合溶液的加入速度为100毫升/分钟，降温的速度为2℃/小时。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为：176～178℃。经高效液相色谱检测，其纯度为99.97%，采用差示扫描量热法检测其具有3分子的结晶水。

实施例3：含多种微量元素的注射液：

其配方为：每1000ml中的含量如表1所示：

表1：

其中，该注射液的渗透压：17.6mOsm/L，pH值为4.0～4.5。

实施例4：注射液

其配方为：每40ml中的含量如表2所示：

表2：

其中，该注射液的渗透压：17.6mOsm/L，pH值为4.0～4.5。

实施例5注射液的制备：

1.按照实施例1或2的方法制备葡萄糖酸锌三水合物化合物；

2.按照实施例3或4的配方，将葡萄糖酸用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物化合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰和葡萄糖酸钴二水合物，搅拌溶解；再加入亚硒酸钠五水合物搅拌溶解后降至室温；

3.分别将氯化铬六水合物、氟化钠、七钼酸铵四水合物溶解于适量注射用水中，加入到步骤（2）的溶液中，最后加入处方量的碘化钠，搅拌溶解；

4.调节pH值为4.0～4.5；加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

5.精滤，分装；

6.灭菌，封口，包装，即得。

实施例6冻干粉针剂：

其配方为：每支中含的含量如表3所示：

表3：

实施例7：冻干粉针的制备

1.按照实施例1或2的方法制备葡萄糖酸锌三水合物化合物；

2.按照实施例6的配方，将葡萄糖酸用温度为40℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰和葡萄糖酸钴二水合物，搅拌溶解；再加入亚硒酸钠五水合物搅拌溶解后降至室温；

3.分别将氯化铬六水合物、氟化钠、七钼酸铵四水合物溶解于适量注射用水中，加入到步骤（2）的溶液中，最后加入处方量的碘化钠，搅拌溶解；

4.调节pH值为4.0～4.5；加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至20ml，精滤；

5.冷冻干燥：将步骤4得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以2.5℃/min的速度降至降至-18℃，停止降温，保温2小时，再以2.0℃/min的速度降温至-50℃；

升华：抽真空至15Pa，以1.5℃/min的速度升至-8℃，保温2小时；再以2.5℃/min的速度升至25℃保持3小时；

干燥：以1.5℃/min的速度升至40℃，干燥2小时。

实施例1：多种微量元素注射液的加速试验结果

本发明实施例1制备得到的葡萄糖酸锌三水合物化合物的三个批次101、102、103，按照实施例3的配方和实施例5的方法制备成注射液，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表4所示。

表4：加速试验结果：

表5：金属含量检测结果：

表5续：

实施例3：多种微量元素注射液的长期试验结果

本发明实施例1制备得到的葡萄糖酸锌三水合物化合物的三个批次101、102、103，按照实施例3的配方和实施例5的方法制备成注射液，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示：

表6：长期试验结果：

表7：金属含量检测结果：

表7续：

表7续：

实施例4：多种微量元素冻干粉针的加速试验结果

本发明实施例2制备得到的葡萄糖酸锌三水合物化合物的三个批次101、102、103，按照实施例6的配方和实施例7的方法制备成冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表8所示。

表8：加速试验结果：

表9：金属含量检测结果：

表9续：

实施例5：多种微量元素冻干粉针的长期试验结果

本发明实施例2制备得到的葡萄糖酸锌三水合物化合物的三个批次101、102、103，按照实施例6的配方和实施例7的方法制备成冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表10～11所示：

表10：长期试验结果：

表11：金属含量检测结果：

表11续：

表11续：

试验例5：流动性实验

本实验例对本发明实施例1的葡萄糖酸锌三水合物化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使葡萄糖酸锌三水合物化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出葡萄糖酸锌三水合物化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

表12：葡萄糖酸锌三水合物化合物流动性实验结果

批次	1	2	3	4	5	平均值
							θ（°)	37	37	37	36	37	36.8

从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的葡萄糖酸锌三水合物化合物的流动性很好，对本发明实施例2的葡萄糖酸锌三水合物化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。

试验例6：稳定性对比试验：

采用实施例1制备的葡萄糖酸锌三水合物化合物，按照实施例3的配方和实施例5的方法制备成注射液，批次301；

对比制剂1、2、3的制备方法为：

对比例1制备方法：采用普通市售葡萄糖酸锌三水合物（生产厂家：西安大丰收生物科技有限公司），按照实施例3的配方和实施例5的方法制备成注射液；

对比例2制备方法：采用实施例1制备的葡萄糖酸锌三水合物化合物，金属化合物的配方与实施例3相同，葡萄糖酸的用量为500mg，和实施例5的方法制备成注射液；

对比例3制备方法：采用实施例1制备的葡萄糖酸锌三水合物化合物，金属化合物的配方与实施例3相同，辅料采用山梨酸，用量为500mg，和实施例5的方法制备成注射液；

将上述制剂在相同条件按下进行稳定性加速试验：分别取样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表13。

表13：加速试验结果：

Claims (10)

1.一种含多种微量元素的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有：葡萄糖酸亚铁二水合物108～216重量份、葡萄糖酸锌三水合物化合物975～1949重量份、葡萄糖酸铜42～85重量份、葡萄糖酸锰20～40.5重量份、氟化钠40～80重量份、葡萄糖酸钴二水合物0.152～0.303重量份、碘化钠0.022～0.045重量份、亚硒酸钠五水合物2.91～5.83重量份、七钼酸铵四水合物0.56～1.15重量份、氯化铬六水合物0.96～1.92重量份和药物辅料1～2500重量份；

优选含有：葡萄糖酸亚铁二水合物216重量份、葡萄糖酸锌三水合物1949重量份、葡萄糖酸铜85重量份、葡萄糖酸锰40.5重量份、氟化钠80重量份、葡萄糖酸钴二水合物0.303重量份、碘化钠0.045重量份、亚硒酸钠五水合物5.83重量份、七钼酸铵四水合物1.15重量份、氯化铬六水合物1.92重量份和药物辅料600～2000重量份。

2.根据权利要求1所述的含多种微量元素的组合物，其特征在于，所述的葡萄糖酸锌三水合物为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示的化合物。

3.一种如权利要求1所述的含多种微量元素的组合物的制备方法，其特征在于，所述的葡萄糖酸锌三水合物化合物的制备方法为：

（1）配制葡萄糖酸锌三水合物粗品在45～50℃的饱和水溶液；

（2）在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边加入0～5℃的异丙醇和丙酮的混合溶液，混合溶液加完后停止声场，边搅拌边降温，降温至0～5℃时，停止搅拌，在0～1℃条件下静置养晶2～6小时，析出晶体后，洗涤、干燥，得到葡萄糖酸锌三水合物化合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所加入异丙醇和丙酮的混合溶液的体积为葡萄糖酸锌三水合物粗品饱和水溶液的1～6倍，优选2～4倍。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，异丙醇和丙酮的体积比为3：1～3，优选3：1～2。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所加入异丙醇和丙酮的混合溶液的加入速度为：v₁=M/200～M/100，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为毫升，速度v₁的单位为毫升/分钟；降温的速度为v₂=M/10～M/2，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v₂的单位为℃/小时。

7.根据权利要求1所述的含多种微量元素的组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为注射液或冻干粉针。

8.根据权利要求7所述的含多种微量元素的组合物，其特征在于，所述的注射液中的药物辅料为葡萄糖酸或葡萄糖酸内酯的至少一种，添加量为600～2000重量份；所述冻干粉针中的药物辅料为葡萄糖酸或葡萄糖酸内酯的至少一种和赋型剂，赋型剂的添加量为100～2000重量份，葡萄糖酸或葡萄糖酸内酯的至少一种的添加量为600～2000重量份。

9.根据权利要求7所述的含多种微量元素的组合物，其特征在于，所述的注射液每1000ml中含有葡萄糖酸亚铁二水合物216mg、葡萄糖酸锌三水合物1.949g、葡萄糖酸铜85mg、葡萄糖酸锰40.5mg、氟化钠80mg、葡萄糖酸钴二水合物0.303mg、碘化钠0.045mg、亚硒酸钠五水合物5.83mg、七钼酸铵四水合物1.15mg和氯化铬六水合物1.92mg；

所述的注射液每100ml中含有葡萄糖酸亚铁二水合物21.6mg、葡萄糖酸锌三水合物0.1949g、葡萄糖酸铜8.5mg、葡萄糖酸锰4.05mg、氟化钠8mg、葡萄糖酸钴二水合物30.3μg、碘化钠4.5μg、亚硒酸钠五水合物0.583mg、七钼酸铵四水合物0.115mg和氯化铬六水合物0.192mg；

所述的注射液每500ml中含有葡萄糖酸亚铁二水合物108mg、葡萄糖酸锌三水合物0.9745g、葡萄糖酸铜42.5mg、葡萄糖酸锰20.25mg、氟化钠40mg、葡萄糖酸钴二水合物0.1515mg、碘化钠0.0225mg、亚硒酸钠五水合物2.915mg、七钼酸铵四水合物0.575mg和氯化铬六水合物0.96mg；

所述的注射液每250ml中含有葡萄糖酸亚铁二水合物54mg、葡萄糖酸锌三水合物0.48725g、葡萄糖酸铜21.25mg、葡萄糖酸锰10.125mg、氟化钠20mg、葡萄糖酸钴二水合物0.07575mg、碘化钠0.01125mg、亚硒酸钠五水合物1.4575mg、七钼酸铵四水合物0.2875mg和氯化铬六水合物0.48mg。

10.根据权利要求7所述的含多种微量元素的组合物，其特征在于，所述注射液的制备方法为：

（1）制备葡萄糖酸锌三水合物；

（2）制备药物组合物的制剂：

（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：

（a）将处方量的葡萄糖酸用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰和葡萄糖酸钴二水合物，搅拌溶解；再加入亚硒酸钠五水合物搅拌溶解后降至室温；

（b）分别将氯化铬六水合物、氟化钠、七钼酸铵四水合物溶解于适量注射用水中，加入到步骤（a）的溶液中，最后加入处方量的碘化钠，搅拌溶解；

（c）调节pH值为4.0～4.5；加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（d）冷冻干燥：将步骤（c）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以1.0～2.5℃/min的速度降至降至-20～-18℃，停止降温，保温1～2小时，再以2.0～2.5℃/min的速度降温至-55～-50℃；

升华：抽真空至15Pa，以1.0～1.5℃/min的速度升至-10～-8℃，保温1～2小时；再以2.0～2.5℃/min的速度升至20～25℃保持2～3小时；

干燥：以0.5～1.5℃/min的速度升至40℃，干燥1～2小时；

（2.2）所述组合物的剂型为注射液时：

（a）将处方量的葡萄糖酸用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的葡萄糖酸亚铁二水合物、葡萄糖酸锌三水合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰和葡萄糖酸钴二水合物，搅拌溶解；再加入亚硒酸钠五水合物搅拌溶解后降至室温；

（b）分别将七钼酸铵四水合物、氯化铬六水合物、氟化钠溶解于适量注射用水中，然后按顺序加入到步骤（a）的溶液中，最后加入处方量的碘化钠，搅拌溶解；

（c）调节pH值为4.0～4.5；加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（b）精滤，分装；

（e）灭菌，封口，包装，即得。

Images