CN101108184B - 一种利拉萘酯复方药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利拉萘酯复方药物及其制备方法，该复方药物含有治疗有效量的利拉萘酯与地塞米松，其制备方法是将治疗有效量的利拉萘酯及地塞米松与药剂学上允许的辅料制成所需剂型。该复方药物起效速度和疗效明显优于利拉萘酯单方药物，临床应用复发率明显低于利拉萘酯单方药物，痊愈天数也明显优于利拉萘酯单方药物。

Description

一种利拉萘酯复方药物及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种利拉萘酯复方药物及其制备方法。

背景技术

真菌感染近年来呈明显上升趋势，据国内一项调查表明真菌感染率从1978～1982年的2.2％，1983～1987年的3.2％上升至1988～1992年的5.1％。因这些疾病在日常生活中传染途径非常多，一旦染上，病人常日夜瘙痒而痛苦不堪，严重影响人们的日常生活和工作。

利拉萘酯(liranaftate)系角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞构成成分麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌活性，化学结构与托萘酯相似。

利拉萘酯的抗真菌活性为托萘酯的8倍，抗皮肤癣菌的效果较克霉唑更好。对毛发癣菌属的最小抑菌浓度(MIC)＜0.05mg/ml，对小孢子菌属和絮状表皮癣菌特别有效。对托萘酯耐药的曲霉菌属对本品敏感。利拉萘酯用量少而副作用小，一日一次对皮肤基本上无刺激性。未曾报道具有诱变作用，口服毒性极低，动物实验中，接受利拉萘酯2000mg/kg，未见有死亡现象。皮肤刺激性试验结果表明利拉萘酯刺激性较益康唑、联苯苄唑和托西萘酯均低，被认为是刺激性极低的药品。

醋酸地塞米松系肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出量，抑制组胺及其他毒性物质的形成和释放。其化学名称为：16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。分子式：C₂₄H₃₁FO₆ 分子量：434.50。

目前市售的利拉萘酯制剂仅有利拉萘酯单方组成，往往有着起效慢，疗效短，疗效差，症状改变不明显、易复发等的缺点。

发明内容

本发明的目的是针对上述缺点提供了一种利拉萘酯复方药物，作为一种更有效的抗真菌药物。

本发明的另一个目的是提供上述利拉萘酯复方药物的制备方法。

利拉萘酯和地塞米松配伍的作用：发明人对大鼠进行研究证明，利拉萘酯经皮吸收速度会因局部使用具有血管收缩作用的地塞米松而减慢。对兔子的实验证实，预先用0.05％地塞米松霜剂可延迟药物穿透皮肤，从而增加局部利拉萘酯的组织浓度，使抗微生物药物在局部浓度维持一更长的时间。地塞米松的抗炎、抗过敏作用使利拉萘酯的疗效增强，病症改变迅速。

本发明的目的是通过下列技术措施实现的：

一种利拉萘酯复方药物，该药物含有治疗有效量的利拉萘酯与地塞米松。

所述的利拉萘酯复方药物，该药物含有下列重量比的组分：利拉萘酯与地塞米松的重量比为1∶50～150∶1。

所述的利拉萘酯复方药物，其剂型为药剂学上允许的剂型。

药剂学上允许的辅料根据所需的剂型可以是甘油、三乙醇胺、吐温、水、硬脂酸、硬脂酸甘油脂、白凡士林、液体石蜡、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、油酸山梨坦、乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、水滑石、丙二醇、表面活性剂等。

本发明抗真菌药物组合物可制备剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、酊剂、栓剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、颗粒剂、气(粉)雾剂、口服溶液剂(混悬剂、乳剂)、喷雾剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、软膏剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂、膜剂等所有药学上允许的剂型。这些药品用于体表真菌感染，如：体癣、股癣、手足癣、花斑癣等的治疗，亦可用于头癣的治疗。

所述的利拉萘酯复方药物的制备方法，该方法是将治疗有效量的利拉萘酯及地塞米松与药剂学上允许的辅料制成所需剂型。

本发明有益效果：

本发明利拉萘酯复方药物的临床使用观察：

一、本发明利拉萘酯复方乳膏剂与利拉萘酯单方乳膏剂对皮肤癣菌病的临床疗效比较观察。

1、病例选择标准：按照《实用皮肤病诊疗手册(第2版)》(欧阳恒、杨志波主编，2004年6月)并经真菌学检查确诊为皮肤癣菌病，包括体癣、股癣、手足癣、花斑癣。年龄：17～63岁，平均为38±1.14岁。性别比例为男性∶女性＝1～1.05∶1。

2、治疗方法：本发明药物组采用抗真菌药物组合物(发明药物组为利拉萘酯复方乳膏剂，其中：A利拉萘酯∶地塞米松＝40∶1，含2wt％利拉萘酯及0.05wt％地塞米松的乳膏剂；B利拉萘酯∶地塞米松＝1∶40，含0.05wt％利拉萘酯及2wt％地塞米松的乳膏剂)，对照组采用利拉萘酯单方制剂(2wt％利拉萘酯单方乳膏剂)，使用方法均为病患局部涂抹，一天两次(用量是患处涂抹均匀)。分别观察用药一周的疗效、用药三周临床痊愈后第十周临床复发率、痊愈所需时间。

3、疗效判断标准：

临床疗效根据红斑、丘疹、水疱、脱屑及瘙痒等症状体征判断，其中：

临床痊愈：症状体征完全消失；

显效：症状体征改善≥60％；

有效：症状体征改善≥20％；

无效：症状体征改善＜20％。

总有效率＝(临床痊愈+显效)/病例数。

真菌学痊愈标准：病灶部位真菌镜检阴性，培养阴性。

4、临床观察数据统计结果：见表1～3。

表1、本发明利拉萘酯复方乳膏剂与利拉萘酯单方乳膏剂对皮肤癣菌病临床用药一周后疗效比较。

表2、本发明利拉萘酯复方乳膏剂与利拉萘酯单方乳膏剂对皮肤癣菌病临床用药三周痊愈后第十周临床复发率比较。

表3、本发明利拉萘酯复方乳膏剂与利拉萘酯单方乳膏剂对皮肤癣菌病的临床疗效比较(X+SD)

*与对照组比较P＜0.05

5、结论：实验结果表明本发明利拉萘酯复方乳膏剂起效速度和疗效明显优于利拉萘酯单方乳膏剂、临床应用复发率明显低于利拉萘酯单方乳膏剂，痊愈天数明显也优于利拉萘酯单方乳膏剂。

二、利拉萘酯和地塞米松配伍的安全性：研究表明，利拉萘酯和地塞米松合用对雄性和雌性WistarAF2SPF大鼠的急性经口毒性并无显著增强。在皮肤毒性研究范围内进行的动物试验结果也表明，两药合用有很好的局部和系统耐受性。在Draize试验(Draize试验是家兔眼刺激试验，是检测化学物质对眼刺激程度的常规方法之一，在此是考察耐受性)中，两药合用未见角膜、虹膜及结膜的刺激作用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。

实施例1、复方利拉萘酯混悬剂

配方：利拉萘酯20g、地塞米松0.5g、甘油200g、三乙醇胺3g、吐温(80)2g、水775ml；

制法：利拉萘酯和地塞米松于甘油中70℃加热溶解，保温备用；三乙醇胺、吐温80加入水中70℃溶解，边搅拌边加入上甘油溶液加完后保温搅拌10分钟，即得。

实施例2、复方利拉萘酯乳膏剂

配方：利拉萘酯20g、地塞米松0.5g、硬脂酸100g、硬脂酸甘油脂70g、白凡士林120g、液体石蜡100g、甘油120g、十二烷基硫酸钠10g、蒸馏水460ml；

制法：取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液体石蜡加热溶化为油相。另取甘油及蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠溶解为水相。然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅拌，直至冷却，即得乳剂型基质；将利拉萘酯和地塞米松加入上述基质中，边加边搅拌，至均匀，即制得。

实施例3、复方利拉萘酯气雾剂

配方：油相：利拉萘酯20g、地塞米松0.5g

      水相：甘油250ml、蒸馏水555ml

乳化剂：聚山梨酯(80)30g、油酸山梨坦35g、十二烷基磺酸钠20g

抛射剂：F₁₂(F₁₂是二氯二氟甲烷)962.5g

制法：用聚山梨酯(80)、油酸山梨坦及十二烷基磺酸钠作乳化剂，将油水两相液体混合成乳剂，分装成为175瓶，每瓶压入5.5gF₁₂，封闭即制得。

实施例4、复方利拉萘酯片剂

配方：利拉萘酯20g、地塞米松0.5g、乳糖80g、糊精80g、微晶纤维素25g。

制备方法：按处方取上述原辅料混合均匀，按常规法制成片剂1000片。

实施例5、复方利拉萘酯注射剂

配方：利拉萘酯0.5g、地塞米松20g、丙二醇10ml、注射用水1000ml。

制备方法：将利拉萘酯、地塞米松溶于丙二醇水溶液中，按注射液常规制备工艺制成注射液。

实施例6、利拉萘酯复方乳膏剂

配方：利拉萘酯0.5g、地塞米松20g、硬脂酸100g、硬脂酸甘油脂70g、白凡士林120g、液体石蜡100g、甘油120g、十二烷基硫酸钠10g、蒸馏水460ml；

制法：取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液体石蜡加热溶化为油相。另取甘油及蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠溶解为水相。然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅拌，直至冷却，即得乳剂型基质；将利拉萘酯和地塞米松加入上述基质中，边加边搅拌，至均匀，即制得。

Claims (6)

1.一种用于抗皮肤癣菌病的利拉萘酯复方药物，其特征在于该药物含有下列重量比的组分：利拉萘酯与地塞米松的重量比为1∶40～40∶1。

2.根据权利要求1所述的利拉萘酯复方药物，其特征在于其剂型为药剂学上允许的剂型。

3.根据权利要求2所述的利拉萘酯复方药物，其特征在于其剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、混悬剂、软膏剂、洗剂、膜剂。

4.根据权利要求2所述的利拉萘酯复方药物，其特征在于其剂型为滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、喷雾剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。

5.根据权利要求2所述的利拉萘酯复方药物，其特征在于其剂型为酊剂、栓剂、丸剂、糖浆剂、眼膏剂、粉雾剂、乳剂、散剂。

6.如权利要求1所述的利拉萘酯复方药物的制备方法，其特征在于该方法是将利拉萘酯及地塞米松与药剂学上允许的辅料制成所需剂型，其中利拉萘酯与地塞米松的重量比为1∶40～40∶1。