CN103830172A - 一种盐酸林可霉素注射液制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸林可霉素注射液制备方法，步骤如下：①取注射用水20000ml、盐酸林可霉素原粉6kg、EDTA-2Na8g、无水碳酸氢钠172g，盐酸、无水碳酸氢钠适量备用；②将反应釜、输料管道及恒温供水系统用乙二胺四乙酸二钠浸泡、冲洗，备用；③将贮存的注射用水接入蓄水箱内，使蓄水箱通过管道与出水管相连；④通过出水管将注射用水注入反应釜内，加入盐酸林可霉素原粉并使其溶解；⑤超滤后的溶液中加入无水碳酸氢钠调pH，加入EDTA-2Na充分搅拌后测含量；⑥药液合格后在百级环境下灌装，即得到盐酸林可霉素注射液；本发明有效降低林可霉素B组分含量，以期提高盐酸林可霉素注射液的质量、降低其制造成本。
Description
技术领域
本发明涉及组合药物，是一种盐酸林可霉素注射液制备方法。
背景技术
盐酸林可霉素注射液为盐酸林可霉素的灭菌水溶液，是临床上常用的一种抗生素药物，临床上主要用于治疗敏感葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染等。林可霉素含有A、B两种组分，其中主要成分为A组分。林可霉索中的A、B组分在药理上存在很大区别，相对于A组分，B组分抗菌活性较低，且毒性较大。因此，成品中B组分含量高低是决定林可霉素质量的重要指标，也是衡量工艺的重要标准。为了降低林可霉素中B组分的含量，有研究者将林可霉素粗品进行再次处理，即将林可霉素粗品用30％NaOH溶液调pH至10.5，加入等体积的混合醇(正辛醇-异癸醇-稀释剂)萃取次数，再用碱性水洗涤、用HCl调pH至酸性，分相得反萃液。反萃液用活性炭脱色后，脱色液用丙酮结晶，抽滤，晶体用丙酮洗涤后真空干燥，由此可降低林可霉素中的B组分含量。该方法虽然可有效降低林可霉素中的B组分含量，但其需要大量的混合醇，由此不但提高了制造成本，同时也不利于环境保护。
发明内容
本发明的目的是提供一种可有效降低林可霉素B组分含量的盐酸林可霉素注射液的制备方法，以期提高盐酸林可霉素注射液的质量、降低其制造成本。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种盐酸林可霉素注射液制备方法，步骤如下：
①取注射用水20000ml、盐酸林可霉素原粉6kg、EDTA-2Na 8g、无水碳酸氢钠172g，盐酸、无水碳酸氢钠适量备用；
②将制备方法中使用的用金属材料制成的反应釜、输料管道及恒温供水系统用0.02%浓度的乙二胺四乙酸二钠浸泡25-35分钟后，冲洗干净，备用；
③将贮存的85℃-95℃的注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱内，使蓄水箱分别通过管道与恒温注射用水出水管相连；
④通过恒温注射用水出水管将70℃的恒温注射用水注入反应釜内，加入盐酸林可霉素原粉并使其溶解，用盐酸调节药液pH为4.1-4.5；
⑤用5000道尔顿超滤设备进行超滤，超滤后的溶液中加入无水碳酸氢钠调pH至中性，加入EDTA-2Na，充分搅拌均匀后用0.02％针用活性炭脱热原、测含量；
⑥药液合格后，经0.2μm微孔滤膜过滤，在百级环境下灌装后，经2次100～105℃15minute流通蒸汽灭菌，即得到盐酸林可霉素注射液；
步骤③中的恒温供水系统有一个蓄水箱，蓄水箱内盛装85℃-95℃的注射用水，蓄水箱底部两侧分别设置第一管道和第二管道，第二管道与管壳式换热器管程入口端连接，管壳式换热器管程出口端与回流控制阀进水口连通，管壳式换热器管程出口处安装温度传感器，回流控制阀的回流口与第二管道连通，回流控制阀的出水口与第三管道一端连通，第三管道另一端与恒温混水阀的冷水进口连通，第一管道一端与恒温混水阀的热水进口连通，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水出水管上安装注水阀门，回流控制阀的进水口和回流口设置在回流控制阀的壳体侧壁上，进水口和回流口在壳体侧壁上高低交错设置，回流控制阀的出水口设置在壳体靠近进水口的一端，回流控制阀的壳体内安装活塞，活塞内设置负压腔，活塞侧壁开设吸液口，吸液口与负压腔连通，活塞靠近出水口的一端设置密封体，活塞另一端开设出液口，出液口与负压腔连通，负压腔内设置转子，转子通过转子支架与活塞连接，转子侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架顶部安装密封盖，密封盖内安装电池和无线收发器，电池和无线收发器均通过电路与转子连接，密封盖与动力缸的活塞杆端部连接，活塞移动至出水口一端的极限位置时，密封体将出水口封闭，活塞侧壁的吸液口与回流控制阀的壳体侧壁的进水口连通，同时负压腔通过活塞顶部的出液口与回流控制阀的回流口连通，活塞移动至回流口一端的极限位置时，回流控制阀的进水口与出水口连通，同时活塞侧壁将回流口封闭。所述密封体是锥形密封块，出水口与壳体的连接处周圈设置出水密封环，出水密封环内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环的截锥形孔相配合。回流口与壳体的连接处周圈设置环形凹槽，环形凹槽内安装回流密封环，回流密封环由弹性材料制成，回流密封环凸出于壳体的内侧壁，活塞顶部边缘设置环形斜面。
采用本发明方法配制的盐酸林可霉素注射液，经检测证明，注射液中林可霉素B组分的含量比原料中林可霉素B组分的含量降低了1.5％左右，且对主药含量并无影响；本发明在制备过程中通过对药液水温的精确控制、二次灭菌方法的改进等技术手段使林可霉素B组分在注射液的制备过程中被降解，降低了注射液中的林可霉素B组分的含量，提高了产品的质量，由此也避免了特别针对原料进行萃取提纯而导致的高成本。
本发明的优选配方还可有效减少给药时的刺激性和疼痛感。而方法中优选得pH值，可有效提高药液的稳定性。所制备的注射液其含量、色级在有效期后2年，经检测仍符合药品质量标准。
附图说明
图1是本发明所述恒温供水系统的结构示意图；
图2是本发明所述回流控制阀的结构示意图，图中所示为活塞位于出水口一端的极限位置时的状态；
图3是本发明所述回流控制阀的结构示意图，图中所示为活塞位于回流口一端的极限位置时的状态；
图4是图2中I部放大结构示意图。
具体实施方式
本发明的一种盐酸林可霉素注射液制备方法，步骤如下：
①取注射用水20000ml、盐酸林可霉素原粉6kg、EDTA-2Na 8g、无水碳酸氢钠172g，盐酸、无水碳酸氢钠适量备用；
②将制备方法中使用的用金属材料制成的反应釜、输料管道及恒温供水系统用0.02%浓度的乙二胺四乙酸二钠浸泡25-35分钟后，冲洗干净，备用；
③将贮存的85℃-95℃的注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱内，使蓄水箱分别通过管道与恒温注射用水出水管相连；
④通过恒温注射用水出水管将70℃的恒温注射用水注入反应釜内，加入盐酸林可霉素原粉并使其溶解，用盐酸调节药液pH为4.1-4.5；
⑤用5000道尔顿超滤设备进行超滤，超滤后的溶液中加入无水碳酸氢钠调pH至中性，加入EDTA-2Na，充分搅拌均匀后用0.02％针用活性炭脱热原、测含量；
⑥药液合格后，经0.2μm微孔滤膜过滤，在百级环境下灌装后，经2次100～105℃15minute流通蒸汽灭菌，即得到盐酸林可霉素注射液；
步骤④中的恒温供水系统有一个蓄水箱2，蓄水箱2内盛装85℃-95℃的注射用水，蓄水箱2底部两侧分别设置第一管道8和第二管道6，第二管道6与管壳式换热器4管程入口端连接，管壳式换热器4管程出口端与回流控制阀1进水口12连通，管壳式换热器4管程出口处安装温度传感器5，回流控制阀1的回流口13与第二管道6连通，回流控制阀1的出水口14与第三管道7一端连通，第三管道7另一端与恒温混水阀9的冷水进口连通，第一管道8一端与恒温混水阀9的热水进口连通，恒温混水阀9的混合水出口与注射用水出水管10连通，注射用水出水管10上安装注水阀门33，回流控制阀1的进水口12和回流口13设置在回流控制阀1的壳体11侧壁上，进水口12和回流口13在壳体11侧壁上高低交错设置，回流控制阀1的出水口14设置在壳体11靠近进水口12的一端，回流控制阀1的壳体11内安装活塞15，活塞15内设置负压腔19，活塞15侧壁开设吸液口20，吸液口20与负压腔19连通，活塞15靠近出水口14的一端设置密封体16，活塞15另一端开设出液口22，出液口22与负压腔19连通，负压腔19内设置转子23，转子23通过转子支架21与活塞15连接，转子23侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架21顶部安装密封盖25，密封盖25内安装电池26和无线收发器27，电池26和无线收发器27均通过电路与转子23连接，密封盖25与动力缸28的活塞杆端部连接，活塞15移动至出水口14一端的极限位置时，密封体16将出水口14封闭，活塞15侧壁的吸液口20与回流控制阀1的壳体11侧壁的进水口12连通，同时负压腔19通过活塞15顶部的出液口22与回流控制阀1的回流口13连通，活塞15移动至回流口13一端的极限位置时，回流控制阀1的进水口12与出水口14连通，同时活塞15侧壁将回流口13封闭。
药企的注射用水从制备设备中制出时的水温均在90℃以上，因此在制药领域，除某些必须使用低温水的特殊的生物制剂外，药品制备过程中注射用水均在高温的环境下进行储存。而在60℃-75℃的温度环境下盐酸林可霉素原粉中的B组分会发生降解，同时A组分相对稳定，其中70℃时盐酸林可霉素B组分的降解速率最高，但由于目前国内制药企业中使用的制药设备难以实现对注射用水温度的精确控制盐酸林可霉素原粉溶解时的溶液温度常在一定范围内变化，因此目前国内企业生产的盐酸林可霉素注射液中盐酸林可霉素B组分的含量均在3%以上，并且各批次产品间的盐酸林可霉素B组分含量差异较大，产品质量不稳定。用本发明制备方法的特定工艺制备盐酸林可霉素注射液是在70℃下、并在不影响生产效率及制备成本的情况下溶解制成，其化学反应后的盐酸林可霉素A组分含量基本不降低，而盐酸林可霉素B组分可降至2.5%左右，并且稳定性高，解决了现有盐酸林可霉素注射液在工业化、规模化生产中无法保持低温、恒温生产的难题。本发明所述的恒温供水系统用于向反应釜内提供恒定70℃的注射用水，将盐酸林可霉素B组分的降解反应速率控制在较高的水平，同时保持盐酸林可霉素A组分含量不会降低，由于注射用水的水温时刻保持恒定，因此各批次药品中的产品含量不会受温度影响而发生变化，使产品质量的稳定性提升至较高的水平。
目前各制药企业在对注射用水的温度进行调控时，有以下几方面原因导致其无法精确控制水温：一方面注射用水有严格的消毒处理规定，在对注射用水进行降温处理时必须采用非接触式的换热器与冷源进行换热，而非接触式换热器的换热效率受环境温度、液体流速等因素的影响较大，降温后的注射用水温度波动范围较大，这是导致盐酸林可霉素注射液中盐酸林可霉素B组分无法控制在较低水平的主要因素；另一方面，如对降温后的注射用水温度进一步进行精确调控，则换热器与反应釜之间注射用水输送管路的长度需大幅增加，导致注射用水温度受环境温度影响进一步加大，仍难以实现对注射用水温度的精确控制。
本发明所述的恒温供水系统能够解决目前在对注射用水的温度进行调控时遇到的难题，对注射用水的温度实现精确控制，同时换热器与反应釜之间仅有回流控制阀1、恒温混水阀9和注水阀门33这三个体积较小的部件，仅需几十厘米管道就可安装，因此基本不受环境温度的影响。恒温供水系统使用时，蓄水箱2内的高温注射用水经第二管道6进入管壳式换热器4，与管壳式换热器4壳程内的冷源进行换热，降温后的注射用水流出管壳式换热器4时，温度传感器5实时监测注射用水的温度，如注射用水温度低于70℃，则活塞15在动力缸28的驱动下移动至回流口13一端的极限位置，回流控制阀1的进水口12与出水口14连通，回流口13封闭，温度低于70℃的注射用水沿第三管道7进入恒温混水阀9，恒温混水阀9将通过第一管道8输送来的高温注射用水与温度低于70℃的注射用水混合，自动调配成70℃的注射用水输入注射用水出水管10，供反应釜制备药品使用；如温度传感器5测得的换热后注射用水温度高于70℃，则活塞15在动力缸28的驱动下移动至出水口14一端的极限位置，密封体16将出水口14封闭，进水口12通过吸液口20、负压腔19和出液口22与回流控制阀1的回流口13连通，此时回流口13和管壳式换热器4管程进口处的液体压力相同，负压腔19内的转子开始旋转，使负压腔19内产生轴向水流，带动管壳式换热器4流出的注射用水流回第二管道6中，经管壳式换热器4再次降温，再由温度传感器5测得的温度数据决定是否需要再次回流。上述结构能够对注射用水的温度实现精确控制，基本不受环境温度的影响，在环境温度较高，管壳式换热器4降温效果不佳时，仍能精确提供恒定温度的注射用水供反应釜使用。
本发明为了增强出水口14和回流口13处的密封强度，可采用下述结构：所述密封体16是锥形密封块，出水口14与壳体11的连接处周圈设置出水密封环17，出水密封环17内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环17的截锥形孔相配合。回流口13与壳体11的连接处周圈设置环形凹槽30，环形凹槽30内安装回流密封环31，回流密封环31由弹性材料制成，回流密封环31凸出于壳体11的内侧壁，活塞15顶部边缘设置环形斜面32。锥形密封块和内孔为截锥形的出水密封环17相配合具有较大的密封面积，凸出于壳体11的弹性回流密封环31在密封时受活塞15挤压变形，具有较高的密封压力，同时上述两处密封结构还具有老化或磨损后能够自动补偿、密封效果不受影响的特性，有利于延长设备的使用寿命。
实施例1
称取盐酸林可霉素原粉6kg，EDTA-2Na 8g，无水碳酸氢钠172g，注射用水约19000ml。
将注射用水加热至70℃，将盐酸林可霉素原粉溶解，用盐酸调节药液pH值至4.1-4.5，使药液呈酸性，充分搅拌，使其与盐酸林可霉素中的混合醇残留反应，再加入注射用水至20000ml。
用5000道尔顿超滤设备进行超滤，超滤后的溶液中加入配方量的无水碳酸氢钠，以减少给药时的刺激性和疼痛感，加入EDTA-2Na，充分搅拌均匀后用0.02％针用活性炭脱热原、测含量、pH值。
药液合格后，经0.2μm微孔滤膜过滤，在百级环境下灌装后，经100～105℃15mi流通蒸汽灭菌1次，待20分钟后再经100～105℃15mi流通蒸汽灭菌1次，经检漏，灯检包装即得到盐酸林可霉素注射液。
其中的盐酸林可霉素原粉采用用高效液相色谱仪测定其A组分含量86％、B组分含量4.0％(具体测定方法参照国家药典委员会，中华人民共和国药典(二部)[S].北京：化学工业出版社，2005.653)。
实施例2
称取盐酸林可霉素原粉3kg，EDTA-2Na 6g，无水碳酸氧钠适量，注射用水约19000ml。
将注射用水加热至70℃，将盐酸林可霉素原粉溶解，用盐酸调节药液pH值至4.5-5.5，使药液呈酸性，充分搅拌，使其与盐酸林可霉素中的混合醇残留反应，再加入注射用水至20000ml。
用5000道尔顿超滤设备进行超滤，超滤后的溶液中加入适量无水碳酸氢钠调pH值至中性，加入EDTA-2Na，充分搅拌均匀后用0.02％针用活性炭脱热原、测含量、pH值；
药液合格后，经0.2μm微孔滤膜过滤，在百级环境下灌装后，经100～105℃15mi流通蒸汽灭菌1次，待30分钟后再经100～105℃15mi流通蒸汽灭菌1次，经检漏，灯检包装即得到本品。
其中的盐酸林可霉素原粉与实施例1相同。
对比实验例
称取盐酸林可霉素原粉6kg，注射用水约19000ml。用注射用水将盐酸林可霉素原粉溶解，用调节药液pH值至6.0，充分搅拌，再加入注射用水至20000ml，用超滤设备进行超滤，充分搅拌均匀后用0.02％针用活性炭脱热原、测含量、pH值；药液合格后，经0.2μm微孔滤膜过滤，在百级环境下灌装后，经100～105℃15mi流通蒸汽灭菌1次，经检漏，灯检包装即得到盐酸林可霉素注射液。
其中的盐酸林可霉素原粉与实施例1相同。
本发明实施例所制注射液与按照现有技术制备的注射液之比较。
对实施例1、实施例2，对比实施例所制备的注射液中的林可霉素采用高效液相色潜仪测定其A组分、B组分含量，测试结果如下见表1。所制备的注射液其含量、色级在同等条件下仓储3年，按照药典规定进行检测，其检测合格率见表1。
检测结果表明：本发明方法可使成品中林可霉素B含量由4.0％降至2.5左右％，比原工艺降低1.5％以上。图中18是截锥形密封孔，24是轴流叶片，29是限位环。
Claims (4)
1. 一种盐酸林可霉素注射液制备方法，其特征在于：步骤如下：
①取注射用水20000ml、盐酸林可霉素原粉6kg、EDTA-2Na 8g、无水碳酸氢钠172g，盐酸、无水碳酸氢钠适量备用；
②将制备方法中使用的用金属材料制成的反应釜、输料管道及恒温供水系统用0.02%浓度的乙二胺四乙酸二钠浸泡25-35分钟后，冲洗干净，备用；
③将贮存的85℃-95℃的注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱内，使蓄水箱分别通过管道与恒温注射用水出水管相连；
④通过恒温注射用水出水管将70℃的恒温注射用水注入反应釜内，加入盐酸林可霉素原粉并使其溶解，用盐酸调节药液pH为4.1-4.5；
⑤用5000道尔顿超滤设备进行超滤，超滤后的溶液中加入无水碳酸氢钠调pH至中性，加入EDTA-2Na，充分搅拌均匀后用0.02％针用活性炭脱热原、测含量；
⑥药液合格后，经0.2μm微孔滤膜过滤，在百级环境下灌装后，经2次100～105℃15minute流通蒸汽灭菌，即得到盐酸林可霉素注射液。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸林可霉素注射液制备方法，其特征在于：步骤③中的恒温供水系统有一个蓄水箱（2），蓄水箱（2）内盛装85℃-95℃的注射用水，蓄水箱（2）底部两侧分别设置第一管道（8）和第二管道（6），第二管道（6）与管壳式换热器（4）管程入口端连接，管壳式换热器（4）管程出口端与回流控制阀（1）进水口（12）连通，管壳式换热器（4）管程出口处安装温度传感器（5），回流控制阀（1）的回流口（13）与第二管道（6）连通，回流控制阀（1）的出水口（14）与第三管道（7）一端连通，第三管道（7）另一端与恒温混水阀（9）的冷水进口连通，第一管道（8）一端与恒温混水阀（9）的热水进口连通，恒温混水阀（9）的混合水出口与注射用水出水管（10）连通，注射用水出水管（10）上安装注水阀门（33），回流控制阀（1）的进水口（12）和回流口（13）设置在回流控制阀（1）的壳体（11）侧壁上，进水口（12）和回流口（13）在壳体（11）侧壁上高低交错设置，回流控制阀（1）的出水口（14）设置在壳体（11）靠近进水口（12）的一端，回流控制阀（1）的壳体（11）内安装活塞（15），活塞（15）内设置负压腔（19），活塞（15）侧壁开设吸液口（20），吸液口（20）与负压腔（19）连通，活塞（15）靠近出水口（14）的一端设置密封体（16），活塞（15）另一端开设出液口（22），出液口（22）与负压腔（19）连通，负压腔（19）内设置转子（23），转子（23）通过转子支架（21）与活塞（15）连接，转子（23）侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架（21）顶部安装密封盖（25），密封盖（25）内安装电池（26）和无线收发器（27），电池（26）和无线收发器（27）均通过电路与转子（23）连接，密封盖（25）与动力缸（28）的活塞杆端部连接，活塞（15）移动至出水口（14）一端的极限位置时，密封体（16）将出水口（14）封闭，活塞（15）侧壁的吸液口（20）与回流控制阀（1）的壳体（11）侧壁的进水口（12）连通，同时负压腔（19）通过活塞（15）顶部的出液口（22）与回流控制阀（1）的回流口（13）连通，活塞（15）移动至回流口（13）一端的极限位置时，回流控制阀（1）的进水口（12）与出水口（14）连通，同时活塞（15）侧壁将回流口（13）封闭。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸林可霉素注射液制备方法，其特征在于：所述密封体（16）是锥形密封块，出水口（14）与壳体（11）的连接处周圈设置出水密封环（17），出水密封环（17）内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环（17）的截锥形孔相配合。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸林可霉素注射液制备方法，其特征在于：回流口（13）与壳体（11）的连接处周圈设置环形凹槽（30），环形凹槽（30）内安装回流密封环（31），回流密封环（31）由弹性材料制成，回流密封环（31）凸出于壳体（11）的内侧壁，活塞（15）顶部边缘设置环形斜面（32）。
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