CN101624411B

CN101624411B - 一种盐酸林可霉素的生产方法

Info

Publication number: CN101624411B
Application number: CN2009101443595A
Authority: CN
Inventors: 黄伟; 夏守友; 祖路明
Original assignee: ANHUI WANBEI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Xinyu pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2009-08-03
Filing date: 2009-08-03
Publication date: 2011-11-23
Anticipated expiration: 2029-08-03
Also published as: CN101624411A

Abstract

本发明涉及一种盐酸林可霉素的生产方法及其装置，它是在现有盐酸林可霉素生产的基础上，加一步再纯化的处理工序，生产林可霉素B组分≤0.1％的盐酸林可霉素产品。其特征在于将B组分≤1.0％的盐酸林可霉素产品溶解到80000～100000μg/ml，调节pH值到10～11，采用1/2～1/3(体积比)的仲辛醇经萃取塔进行萃取，萃取温度为20～30℃，萃取液用盐酸调节pH值到2～4反萃取后，采用丙酮结晶。由于采用本发明的生产方法及其萃取塔装置，能有效分离掉盐酸林可霉素中的B组分，使其在盐酸林可霉素中的含量≤0.1％，提高了盐酸林可霉素的质量，收率可提高5～7％。

Description

一种盐酸林可霉素的生产方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及盐酸林可霉素中的盐酸林可霉素B≤0.1％的生产方法及其装置。

背景技术

盐酸林可霉素(lincomycin是一种高效广谱、林可胺类抗生素，由美国人mason于1962年首次从链霉菌林可变种培养液中获得。我国分离得到的林可霉素(lincomycin)与前者具有相同结构，并于1975年开始生产。

盐酸林可霉素是一种林可胺类抗生素。它是由林可霉素产生菌(放线菌的一种)好氧发酵的发酵液，经预处理、过滤、提炼成盐酸林可霉素。

在盐酸林可霉素发酵生产过程中，除盐酸林可霉素外还将产生少量盐酸林可霉素B组分，它与盐酸林可霉素的区别主要在化学结构上，脯氨酸c4之侧链c3h4(丙基)被c2h5(乙基)所取代，结构不同，故两者在药理上有很大区别。盐酸林可霉素B组分的抗菌活性差，其生物活性仅为盐酸林可霉素的四分之一，各国药典规定限量不超过5％。盐酸林可霉素B组分的化学性质与盐酸林可霉素极为相近，两者的分离较为困难。随着人们对健康要求的不断提高，市场对盐酸林可霉素中B组分的要求越来越低；且林可霉素作为合成克林霉素磷酸脂及盐酸克林霉素的前体，B组份高底直接影响下游产品的有关物质。近来欧美发达国家客户要求盐酸林可霉素中B组分的低于0.1％，且单个未知杂质低于0.05％；因此降低B组分，是提高盐酸林可霉素质量的关键，也是提高企业效益的需要。迄今为止还没有报道有厂家生产出林可霉素B组分低于0.1％，且单个未知杂质低于0.05％的盐酸林可霉素。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸林可霉素B组分≤0.1％的盐酸林可霉素的生产方法，以达到生产出高品质盐酸林可霉素原料药。本发明的另一目的在于还提供一种盐酸林可霉素B组分≤0.1％的盐酸林可霉素萃取装置。

本发明的技术方案如下：

一种林可霉素B组分≤0.1％的盐酸林可霉素生产方法，包括以下步骤：

(1)、将林可霉素B组分≤1.0％的盐酸林可霉素产品用纯化水溶解到 80000～100000μg/ml，用片状NaOH调节pH值到10～11，将林可霉素从盐酸盐状态调整到游离碱状态；

(2)、将上述盐酸林可霉素水溶液从萃取塔上部进入，同时从萃取塔的下部通入水溶液体积1/2～1/3的萃取剂仲辛醇进行萃取，萃取温度为20～30℃，含有盐酸林可霉素的萃取相从塔的顶部流出，含有盐酸林可霉素B组分的萃余相废液从塔的底部流出。

盐酸林可霉素在pH值10～11条件下以游离碱状态存在，易溶于有机溶媒，难溶于水，在用仲辛醇萃取时林可霉素就从水相中转入仲辛醇相中，同时转入仲辛醇相中的还有部分林可霉素B组分，在用仲辛醇萃取时，林可霉素的分配系数高于林可霉素B组分的分配系数，即仲辛醇对林可霉素的选择性高于对林可霉素B组分的选择性，因此仲辛醇相中的林可霉素B组分得到降低，水相中的林可霉素B组分得到提高，从塔底排出。

若采用丁醇作为萃取剂时，由于对林可霉素、林可霉素B组分的选择性相差较小，达不到降低产品中林可霉素B组分的要求。

(3)、从萃取塔顶部流出的萃取相加入纯化水，用盐酸将pH值调节到2～4将林可霉素从游离碱状态调整到盐酸盐状态，进行反萃取，静止后液面分层，上层为有机相仲辛醇，下层为水相萃取液盐酸林可霉素水溶液，将下层的水相萃取液分出。

盐酸林可霉素在pH值2～4条件下以盐酸盐状态存在，易溶于水，难溶于有机溶媒，因此盐酸林可霉素从有机相仲辛醇中转移到水相中。

(4)、分离出的水相萃取液，缓慢加入10～12倍的丙酮进行结晶，静置3小时以上，晶浆放入抽滤器用丙酮洗涤两次。

(5)、经干燥、包装后得盐酸林可霉素成品。

本发明还提供了提供一种盐酸林可霉素B组分≤0.1％的盐酸林可霉素萃取装置，是一密闭容器，容器顶部有萃取液出口，容器侧面上部有水溶液进口，容器侧面下部有仲辛醇进口，容器底部有萃取废液出口。

上述的提取工艺专用萃取塔装置，在水溶液进口、仲辛醇进口设有分布器，用于进入的水溶液、仲辛醇均匀的分布于容器内。

本发明的有点在于，能有效分离掉盐酸林可霉素中的B组分，使其在盐酸林可霉素中的含量≤0.1％，提高了盐酸林可霉素的质量，收率可提高5～7％。

附图说明

图1是本发明提供的专用萃取塔的结构示意图；

其中，1萃取塔，2萃取液出口，3水溶液进口，4仲辛醇进口，5萃取废液出口，6分布器，7分布器。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1.一种盐酸林可霉素专用萃取塔装置，

萃取塔的结构如图1所示，该盐酸林可霉素专用萃取塔装置是一密闭容器组成的萃取塔1，萃取塔顶部设有萃取液出口2，萃取塔侧面上部设有水溶液进口3，萃取塔侧面下部设有仲辛醇进口4，萃取塔底部设有萃取废液出口5。萃取塔中依次设有分布器6、分布器7分别与仲辛醇进口4以及水溶液进口3联通，使进入的水溶液、仲辛醇均匀的分布于容器内。所述的分布器，即是与水溶液进口3或仲辛醇进口4联通的盘管，盘管上均布开设一系列小孔，使流出的液体可以均匀的大面积的在萃取塔中混合。

实施例2.

将盐酸林可霉素B组分≤1.0％的盐酸林可霉素产品400kg，用纯化水溶解到80000μg/ml，用片状NaOH调节pH值到10～11。将上述盐酸林可霉素水溶液萃取塔上部进入，同时从萃取塔的下部通入水溶液体积1/2的仲辛醇进行萃取，大部分盐酸林可霉素转入到仲辛醇相中(萃取液)，从塔的顶部流出，萃余相废液含有较多的盐酸林可霉素B组分和较少的盐酸林可霉素，从塔的底部流出。

萃取液加入纯化水用盐酸将pH值调节到2～4进行反萃取，将林可霉素转入到水相中，静止后将下层的水相萃取液分出。水相萃取液缓慢加入10～12倍的丙酮进行结晶，静置3小时以上，晶浆放入抽滤器用丙酮洗涤两次。经干燥、包装后得盐酸林可霉素成品。

干燥混粉：湿晶抽入双锥回转真空干燥器中，真空≥0.08MPa，干燥温度升至68～72℃出粉，过20目筛后用双层塑料袋包装，单批产量310～390kg。经检测，盐酸林可霉素中的B组分≤0.1％。

实施例3.

将林可霉素B组分≤1.0％的盐酸林可霉素产品400kg用纯化水溶解到100000μg/ml，用片状NaOH调节pH值到10～11。将上述盐酸林可霉素水溶液萃取塔上部进入，同时从萃取塔的下部通入水溶液体积1/3的仲辛醇进行萃取，大部分盐酸林可霉素转入到仲辛醇相中(萃取液)，从塔的顶部流出，萃余相废液含有较多的盐酸林可霉素B组分和较少的盐酸林可霉素，从塔的底部流出。

Claims

1.一种盐酸林可霉素的生产方法，其特征是包括以下步骤：

a、将含有盐酸林可霉素B组分≤1.0％的盐酸林可霉素，用纯化水溶解到80000～100000μg/ml，调节pH值到10～11；

b、采用萃取剂仲辛醇对上述水溶液中的盐酸林可霉素进行萃取，并分离萃取相，其中有机相仲辛醇与林可霉素水溶液萃取的相比O/A＝1/2～1/3，萃取温度为20～30℃；

c、将上述萃取相加入纯化水，将pH值调节到2～4进行反萃取，将林可霉素转入到水相萃取液中，静置后将下层的水相萃取液分离；

d、将分离出的水相萃取液用10～12倍丙酮结晶，静置3小时以上，晶浆放入抽滤器用丙酮洗涤两次；

e、经干燥后得盐酸林可霉素成品。