CN101450051B

CN101450051B - 单体丹酚酸b注射剂及其制备方法

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Publication number: CN101450051B
Application number: CN2007101447883A
Authority: CN
Inventors: 苑立超
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2011-07-27
Anticipated expiration: 2027-12-07
Also published as: CN101450051A

Abstract

单体丹酚酸B注射剂，包括其水针剂及冻干粉针剂，及其该注射剂的制备方法，丹酚酸B注射剂，其组成包括：丹酚酸B、药理作用的pH调节物质、稳定剂、赋形剂，丹酚酸B的浓度：水针剂为2mg/ml～200mg/ml或者冻干粉针剂为2mg-400mg/支，所述的pH调节物质为pH值调节为2.5～6.5时的加入量，稳定剂的浓度为0.0001mg/ml～0.1g/ml。本发明可提供在临床上安全使用的，用于治疗心脑血管疾病的药品。

Description

单体丹酚酸B注射剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的注射剂，具体涉及化学药品丹酚酸B水针、粉针剂及其制备方法。

背景技术：

目前市场相关的只有丹参注射剂、香丹注射剂等中药复方制剂，尚无供临床使用的高含量丹酚酸B单体注射剂(西药)。而中药注射剂中的丹酚酸B的含量都不高，当中还有很大一部分成分不能说清楚，所以在实际使用中不稳定，有很多的不良反应。丹酚酸B为丹参的干燥根中提取的一种单体，是丹参中的主要活性成分，分子式：C₃₆H₃₀O₁₆，分子量：718.614，有明确的化学结构：

发明内容：

本发明的目的是提供能够供临床上安全使用，且质量稳定可长期贮存的化学药品高含量丹酚酸B注射剂及其制备方法，因为含量高，所以杂质少，质量可控，过敏反应少。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

单体丹酚酸B注射剂，其组成包括：丹酚酸B、药理作用的pH调节物质、稳定剂，丹酚酸B的浓度：水针剂为2mg/ml～200mg/ml或者冻干粉针剂为2mg-400mg/支，所述的pH调节物质为pH值调节为2.5～6.5时的加入量，稳定剂的浓度为0.0001mg/ml～0.1g/ml。

所述的单体丹酚酸B注射剂，所述的pH调节物质是无机酸或酸性氨基酸或一种无机酸和一种酸性氨基酸的混合物。

所述的单体丹酚酸B注射剂，所述的pH调节物质无机酸为盐酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、酸性缓冲盐。

所述的单体丹酚酸B注射剂，所述的酸性氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-谷胱甘肽。

所述的单体丹酚酸B注射剂，所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、维生素C、D-异抗坏血酸、L-半胱氨盐酸盐或氮气。

所述的单体丹酚酸B注射剂，所述的冻干粉针剂中还要加入赋形剂，赋形剂为乳糖或甘露醇或右旋糖酐，赋形剂加入量为0.05～0.7g/支。

一种所述的单体丹酚酸B注射剂的制备方法，用于制备水针剂：取pH调节物质，其重量分数为0.05-20，溶解于10-100ml注射用水中，再将全部的丹酚酸B溶于上述溶液中并用pH调节溶液，其重量分数为使pH调至2.5-6.5，再加0.01％～0.5％针剂活性炭60℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量20-200ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30--40分钟即得成品。

一种所述的单体丹酚酸B注射剂的制备方法，用于制备冻干粉针剂：取pH调节物质，其重量分数为0.02-20，溶解于5-40ml注射用水中，再将全部的丹酚酸B溶于上述溶液中，加入赋形剂0.5-7，然后再搅拌，用酸性物质调pH至2.5-6.5，用0.01％-0.5％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至10-60ml，并过0.22μm的膜制成10支，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。

这个技术方案有以下有益效果：

1.本发明为临床上可以直接使用的制剂，可肌注，也可配成输液，使用方便。经本工艺制备的制剂，突破了稳定性的难题，其稳定性及安全性完全符合要求，可供临床大量使用。按目前国内的提取工艺可使原料药的纯度达到98％以上，制成化学药品注射剂具有纯度高、药理活性高、杂质少、副作用低的特点。

2丹酚酸B酸性条件下在水中可溶，但其水溶液不稳定，易被氧化，对光、热敏感，导致含量下降及杂质增加，其稳定性的保证是一个技术难点。本发明丹酚酸注射剂加入pH调节物质及稳定剂保证了注射剂的稳定性，可长期贮存，安全使用，质量可得到保证，所加入的pH调节物质及稳定剂为静脉滴注药品允许使用的浓度，安全可靠。经临床检验本产品可用于心、脑血管疾病的治疗，适应症为活血化淤通脉，用于冠心病心绞痛，具有抗动脉粥样硬化、保护心肌细胞、防心脑缺血损伤、抗血小板凝聚、抗肝纤维化、改善记忆、抗肿瘤等作用。

3.本品为注射剂，按照本发明的组方，直接肌肉注射或配成输液输入人体与人体血液、体液等渗，不会引起溶血等副作用，安全可靠。

4.本品加入的稳定剂为经试验验证的临床允许使用的供注射用辅料种类和剂量，安全无副作用，有效的保证了制剂的稳定性，克服了长期以来一直未能解决的稳定性问题，防止药品性质变化产生毒副作用，可供临床更安全使用。

5.由于本品灌装时充入氮气，避免了与氧的接触，有效地阻止了氧化反应，也同时避免了药物氧化而产生的毒副作用，使其安全性得到了进一步的保障。

6.本发明的产品为丹酚酸B单体制成的化学药品注射剂，具有高纯度、高药理活性、杂质少，副作用低的特点，在临床使用方面比相应的中药复方制剂更有优势。

7.本发明与市场原有的中药复方制剂丹参注射液(其中丹酚B的含量低于50％)相比较，其稳定性良好，质量可控，具体的比较内容见下表：

丹酚酸B注射液、注射用丹酚酸B与丹参注射液质量稳定性对照表

从上表数据可以看出丹酚酸B注射剂在高温、光照条件下稳定性较好，含量没有变化；而市售丹参注射液小水针经高温和光照后含量下降明显。表明本品质量稳定性优于市售丹参注射液。因本品含量稳定，杂质低，同时也降低了毒副作用。

8.本发明丹酚酸B注射剂的安全性试验：按国家新药注册分类本发明属新药，在世界范围内未有上市品种，即在世界范围内本制剂还是个空白，有广阔的市场空间。我们按相关要求，对其安全性进行了试验：结果证实本品兔血管刺激性试验表明本品无刺激性；溶血凝集试验表明本品无凝血或溶血性，豚鼠过敏性试验表明：本品无过敏性，以上试验证明本品临床使用安全可靠。将本品于凉暗处放置2年，进行各项指标的检测，结果均未见明显改变，本品在此工艺条件下稳定性良好，本品供动物肌内注射1ml经1、5、24、72小时及5～7天，观察刺激性和溶血性见表1、表2。

表1本品每天一次(1ml)24小时后观察刺激作用。

说明：“-”：无刺激

表2本品溶血性37℃，100％溶血时间比较表

抗氧剂浓度	0.001mg/ml	0.5mg/ml	50mg/ml	100mg/ml
					丹酚酸B注射液	24小时无溶血	24小时无溶血	24小时无溶血	24小时无溶血

注射用丹酚酸B

24小时无溶血

结论：本品临床使用安全可靠。

9.本发明的制备工艺中可以加入活性炭60℃除热原。因活性炭对丹酚酸B具有吸附作用，如果温度高，活性炭用量大，将会对本品的含量造成影响。我们采取预先活化活性炭处理，60℃保温20分钟的处理方法，与以往的活性炭热原法相比，温度降低，时间缩短，活性炭用量减少，使丹酚酸B的含量损失控制在3％以内，即保证了药品的无热原，又保证了产品质量。

目前市场尚无供临床使用的化学药品丹酚酸B的针剂(可用于输液)，现有产品都为中药，且丹酚酸B的含量都低于90％。本发明可提供的丹酚酸B为单体注射剂，含量高于90％，一般为95％，且原料药的纯度高于98％，按照国家注册分类属于西药(化学药品)。由于丹酚酸B本身是一种抗氧剂，易氧化，对光、热也较敏感，其稳定性的保证是一个技术难点，本发明可以解决以上的问题。本制备方法考虑在保证稳定的pH情况下，加入药理允许的浓度范围安全的稳定剂，保证了本制剂的稳定性和质量，可在临床上安全使用，并在规定条件下可长期贮存。

本发明的具体实施方式：

实施例1：

单体丹酚酸B注射剂，其制备工艺为：取亚硫酸氢钠0.02g溶解于10ml注射用水中，加入乙二胺四乙酸二钠10mg溶解混匀，再将丹酚酸B 0.1g溶于上述溶液中，并加适量稀盐酸溶液调pH3.0。加入0.1％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量20ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30分钟即得成品。

实施例2：

实施例1所述的单体丹酚酸B注射液，取亚硫酸氢钠0.06g，维生素C 0.2g，乙二胺四乙酸二钠5mg溶解于30ml注射用水中，再将丹酚酸B 0.5g溶于上述溶液中，并用适量稀磷酸调pH3.5，再加0.05％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量50ml，并过0.22μm膜，制成10支。灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例3：

实施例1所述的单体丹酚酸B注射液，依地酸钙钠20mg，D-异抗坏血酸0.5g溶解于30ml注射用水中，再将丹酚酸B 1g溶于上述溶液中，并用L-半胱氨酸盐酸盐溶液及0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至4.0，再加0.2％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量50ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30分钟即得成品。

实施例4：

实施例1所述的单体丹酚酸B注射液，取亚硫酸氢钠0.02g，依地酸钙钠20mg，L-赖氨酸0.5g溶解于50ml注射用水中，再将丹酚酸B 1g溶于上述溶液中并用适量枸橼酸溶液调pH至4.0，再加0.3％针剂活性炭60℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量100ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30分钟即得成品。

实施例5：

实施例1所述的单体丹酚酸B注射液，取亚硫酸氢钠0.04g，D-异抗坏血酸0.5g，L-谷胱甘肽0.1g，依地酸钙钠20mg，溶解于50ml注射用水，再将丹酚酸B 1g溶于上述溶液中，并用适量枸橼酸溶液调pH至4.5，再加0.4％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量100ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例6：

实施例1所述的单体丹酚酸B注射液，L-亮氨酸0.2g，维生素C 0.1g，依地酸钙钠50mg溶解于50ml注射用水中，再将丹酚酸B 1g溶于上述溶液中，并用适量枸橼酸溶液调pH至5.0，再加0.05％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量100ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例7：

实施例1所述的单体丹酚酸B注射液，取亚硫酸氢钠0.05g，依地酸钙钠30mg，维生素C 1g，溶解于100ml注射用水，再将丹酚酸B 1.5g溶于上述溶液中，并用适量酒石酸溶液调pH至6.0，再加0.1％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量200ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌40分钟，即得成品。

实施例8：

实施例1所述的单体丹酚酸B注射液，乙二胺四乙酸二钠10mg，维生素C 2g溶解于100ml注射用水中，溶解混匀，再将丹酚酸B 2g溶于上述溶液中，并用适量马来酸溶液调pH至3.5再加0.05％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量200ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌40分钟，即得成品。

实施例9：

注射用单体丹酚酸B，其制备工艺为：取亚硫酸氢钠0.01g溶解于12ml注射用水中，加入乙二胺四乙酸二钠10mg、维生素C 0.05g溶解混匀，再将丹酚酸B 0.1g溶于上述溶液中，再加入甘露醇1.0g，并加适量稀盐酸溶液调pH2.5，再加0.01％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至15ml并过0.22μm的膜制成10支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

实施例10：

实施例9所述的注射用单体丹酚酸B，取亚硫酸氢钠0.02g，维生素C 0.2g，乙二胺四乙酸二钠5mg溶解于15ml注射用水中，再将丹酚酸B 0.3g溶于上述溶液中，再加入右旋糖酐2.0g，并用适量稀磷酸调pH3.0，再加0.05％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量20ml，并过0.22μm膜，制成10支。灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

实施例11：

实施例9所述的注射用单体丹酚酸B，依地酸钙钠20mg，D-异抗坏血酸0.5g溶解于20ml注射用水中，再将丹酚酸B 0.5g溶于上述溶液中，再加入乳糖3.0g，并用L-半胱氨酸盐酸盐溶液及0.1mol/L的稀盐酸溶液调节pH至3.5，再加0.2％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量25ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

实施例12：

实施例9所述的注射用单体丹酚酸B，取亚硫酸氢钠0.02g，依地酸钙钠20mg，L-赖氨酸0.5g溶解于25ml注射用水中，再将丹酚酸B 1g溶于上述溶液中，加入甘露醇4.0g，并用适量枸橼酸溶液调pH至4.0，再加0.3％针剂活性炭60℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量30ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

实施例13：

实施例9所述的注射用单体丹酚酸B，取亚硫酸氢钠0.04g，D-异抗坏血酸0.5g，L-谷胱甘肽0.2g，依地酸钙钠20mg，溶解于30ml注射用水，再将丹酚酸B 1g溶于上述溶液中，加入乳糖5g，并用适量枸橼酸溶液调pH至4.5，再加0.4％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量40ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

实施例14：

实施例9所述的注射用单体丹酚酸B，L-亮氨酸0.2g，维生素C 0.5g，依地酸钙钠50mg溶解于50ml注射用水中，再将丹酚酸B 1.5g溶于上述溶液中，并加入甘露醇6g，并用适量枸橼酸溶液调pH至5.0，再加0.05％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量50ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

实施例15：

实施例9所述的注射用单体丹酚酸B，取亚硫酸氢钠0.05g，依地酸钙钠30mg，维生素C 1g，溶解于30ml注射用水，再将丹酚酸B 1.5g溶于上述溶液中，加入右旋糖酐5g，并用适量酒石酸溶液调pH至5.5，再加0.1％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，0.22μm膜过滤，补注射用水至全量50ml，制成10支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

实施例16：

实施例9所述的注射用单体丹酚酸B，取亚硫酸氢钠0.04g，依地酸钙钠20mg，D-异抗坏血酸0.5g溶解于40ml注射用水中，再将丹酚酸B 2g溶于上述溶液中，再加入乳糖3.0g，并用L-半胱氨酸盐酸盐溶液及0.1mol/L的稀盐酸溶液调节pH至3.5，再加0.2％针剂活性炭60℃搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量60ml，制成10支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

Claims

1.一种单体丹酚酸B注射剂，其组成包括：丹酚酸B、药理作用的pH调节物质、稳定剂，其特征是：所述的丹酚酸B含量高于90%，且原料药的纯度高于98%，丹酚酸B的浓度：水针剂为2mg/ml~200mg/ml或者冻干粉针剂为2mg-400mg/支，所述的pH调节物质为pH值调节为2.5~6.5时的加入量，稳定剂的浓度为0.0001mg/ml~0.1g/ml，所述的pH调节物质无机酸为盐酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、酸性缓冲盐，所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、维生素C、D-异抗坏血酸、L-半胱氨盐酸盐或氮气。

2.根据权利要求1所述的单体丹酚酸B注射剂，其特征是：所述的冻干粉针剂中还要加入赋形剂，赋形剂为乳糖或甘露醇或右旋糖酐，赋形剂加入量为0.05~0.7g/支。

3.一种权利要求1所述的单体丹酚酸B注射剂的制备方法，其特征是：用于制备水针剂：取pH调节物质，其重量分数为0.05-20，溶解于10-100ml注射用水中，再将全部的丹酚酸B溶于上述溶液中并用pH调节溶液，其重量分数为使pH调至2.5-6.5，再加0.01%~0.5%针剂活性炭60℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量20-200ml，并过0.22μm膜，制成10支，灌装于安瓿中，充氮气，100℃灭菌30--40分钟即得成品。

4．一种权利要求2所述的单体丹酚酸B注射剂的制备方法，其特征是：用于制备冻干粉针剂：取pH调节物质，其重量分数为0.02-20, 溶解于5-40ml注射用水中，再将全部的丹酚酸B溶于上述溶液中，加入赋形剂0.5-7，然后再搅拌，用酸性物质调pH至2.5-6.5，用0.01%-0.5%针剂活性炭60℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至10-60ml，并过0.22mm的膜制成10支，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。