CN114831933B - 一种含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及骨化三醇技术领域，更具体地说，是一种含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法，一种含有骨化三醇的口服溶液，按重量份计包括如下组分：骨化三醇：0.290‑0.305份；丁基羟基苯甲醚：29.7‑30.3份；二丁基羟基甲苯：29.8‑30.2份；中链甘油三酸：299987‑300012份。一种含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，包括如下步骤：S100，称量：称量间开启黄光灯，按照重量份称取骨化三醇、中链甘油三酸酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，并进行双人复核。与现有技术相比，具有如下有益效果：含有骨化三醇的口服溶液可以弥补国内儿童用药中透析前治疗中度至重度慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进及随之而来的代谢性骨病、甲状旁腺功能减退症领域的空白，满足临床需求。

Description

一种含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨化三醇技术领域，更具体地说，是一种含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法。
背景技术
骨化三醇（Calcitriol），又称：1α,25-二羟基维生素D3。1970年人们发现维生素D3通过肝脏和肾脏中被代谢产生骨化三醇，其是维生素D3的活性形式，但合成非常困难。1975年Roche公司合成了骨化三醇并开发了制剂骨化三醇胶丸（0.25μg/粒、0.5μg/粒）于1978年8月在瑞士和美国批准上市。骨化三醇口服溶液Rocaltrol®（Calcitriol Oral Solution，15ml:15μg）于1998年11月20日在美国FDA批准上市，批准号为NDA021068，该制剂在美国橙皮书中标识为RS和RLD。
骨化三醇胶丸已进口国内，但骨化三醇口服溶液暂未进口国内。为了弥补国内儿童用药中透析前治疗中度至重度慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进及随之而来的代谢性骨病、甲状旁腺功能减退症领域的空白，急切需要一种骨化三醇口服液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种含有骨化三醇的口服溶液，按重量份计包括如下组分：
骨化三醇：0.290-0.305份；
丁基羟基苯甲醚：29.7-30.3份；
二丁基羟基甲苯：29.8-30.2份；
中链甘油三酸酯：299987-300012份。
一种如上述所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
S100，称量：称量间开启黄光灯，按照重量份称取骨化三醇、中链甘油三酸酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，并进行双人复核；
S200，配制：其中，溶液一的配制：
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa，关闭真空泵；将总投料量85%的中链甘油三酸酯通过真空上料加入配液罐中；
打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压，将200ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯的烧杯内，用玻璃棒搅拌使丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯充分分散；将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯完全转移到配液罐中；
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa，关闭真空泵；开启搅拌，设置搅拌频率为35～45Hz，同时向罐内充入氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；开启制热机组，开始进行水浴加热；
搅拌15min后，开启小循环；边搅拌边将药液加热至35℃～40℃后，再继续搅拌循环5min，记为溶液一；
中间体药液的配制：
开启冷却机组，进行水浴降温，将溶液一温度降至25℃以下；停止搅拌，关闭小循环，打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压；
配液间开启黄光灯，将100ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量骨化三醇的烧杯内，用玻璃棒搅拌使骨化三醇充分分散；将骨化三醇从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，加入到配液罐中；
开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa，关闭真空泵；将剩余15%的中链甘油三酸酯加入配液罐内；
确认真空度，若加料后罐内恢复大气压，再次开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa；开启搅拌，设置搅拌频率为35～45Hz，同时向罐内充入高纯氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；搅拌15min后，开启小循环；
药液温度维持在25℃以下，继续循环搅拌至满2小时，即得中间体药液；
S300，过滤：待中间体检验合格后，关闭小循环，关闭搅拌，将配制好的药液依次通过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，输送到灌装间，过滤压差不大于正压0.3MPa；
S400，洗瓶、烘瓶：低硼硅玻璃管制药瓶进入立式洗瓶机，经过超声波粗洗后再经过三水三气清洗至瓶内外壁洁净无污渍、无可见异物，进入热风循环隧道干燥机，干燥至瓶内外壁干燥无水汽后进入灌装间；
S500，灌装、旋盖：药液进入灌装间内的缓冲罐，灌装机设定15.0ml的灌装量，药液经由灌装针依次向清洁干燥后的低硼硅玻璃管制药瓶内灌装，灌装后瓶口加组合压旋盖旋紧；灌装旋盖后单瓶装量不少于14ml，平均装量不少于15ml，旋盖无明显松动，无渗漏；
S600，套标：灌装旋盖后的半成品经轨道进入套标机和热收缩炉，依次对瓶口进行套标及热收缩；套标热收缩后，热收缩膜将瓶盖包裹至顶部覆盖不少于2mm，收缩平服牢固；
S700，贴标包装：套标后的产品进入贴标机，依次进行贴标，贴标后标签位于瓶身中部，位置端正，外观平整无皱褶，打印内容清晰准确。
本申请更进一步的技术方案：在S500中，灌装时使用到灌装设备，所述灌装设备包括机座、缓冲罐、控制器、输入管以及灌装针，所述缓冲罐设置在机座上，控制器、输入管以及灌装针均设置在缓冲罐上，所述灌装针上设有一号传感元件，所述灌装设备还包括：
支撑座，设置在机座上；
传动辊，数量为若干个且均活动设置在支撑座上；
运料带，套设在若干个传动辊的外壁上；
二号动力元件，设置在机座上且其输出端和其中一个传动辊连接；以及
封盖系统，设置在机座上，用于将瓶盖与溶液瓶装配；其中
所述封盖系统包括：
落料座，设置在机座上且位于缓冲罐的一侧，所述落料座内成型有供瓶盖储放的下料通道；
调节模块，设置在下料通道内，用于检测瓶盖的朝向并对其作出调整处理；
二号传感元件，设置在落料座上；以及
阀门模块，设置在下料通道内且可控制下料通道的启闭，所述二号传感元件和阀门模块电性连接。
本申请更进一步的技术方案：所述调节模块包括：
检测杆，下料通道内活动设有调位通道，检测杆活动设置在调位通道内，下料通道内设有变向通道；
一号动力元件，设置在落料座上且其输出端和检测杆之间通过一号伸缩元件连接；
滑板，活动设置在检测杆一端成型的导轨内，滑板和导轨弹性连接；以及
监控单元，设置在滑板和检测杆之间，用于检测瓶盖的朝向。
本申请更进一步的技术方案：所述监控单元包括一组电极片以及压力传感器，所述压力传感器设置在检测杆的一端，检测杆和滑板上均设有电极片。
本申请更进一步的技术方案：所述阀门模块包括阀板以及二号伸缩元件；
所述阀板活动设置在下料通道内，所述二号伸缩元件设置在落料座内且其输出端和阀板连接，二号伸缩元件和二号传感元件电性连接。
本申请又进一步的技术方案：所述运料带上等距设置有若干组限位条，每组所述限位条数量为两个，相邻限位条之间构成供溶液瓶摆放的限位区域。
本申请又进一步的技术方案：所述灌装设备还包括后处理系统，设置在机座上且位于落料座的一侧，用于拧紧瓶盖并在溶液瓶表面刷涂标签。
本申请又进一步的技术方案：所述后处理系统包括：
阻尼座，设置在机座上，阻尼座位于溶液瓶上的瓶盖的移动路径上；
安装座，设置在机座上；
刷涂模块，设置在机座和安装座之间，用于对溶液瓶表面做刷涂处理；以及
风干模块，也设置在机座和安装座之间，用于对溶液表面的漆料做风干处理。
本申请再进一步的技术方案：所述刷涂模块包括储漆罐、漆管以及刷头，所述刷头设置在安装座上，储漆罐设置在机座上，储漆罐通过漆管和刷头连接。
本申请再进一步的技术方案：所述风干模块包括：
风干座，设置在安装座上；以及
输出单元，设置在支撑座上且通过风管和风干座连通，输出单元可向输出单元内输入气流。
本申请再进一步的技术方案：所述输出单元包括输出箱、转盘、转叶以及变速器；
所述输出箱设置在支撑座上且通过风管和风干座连通，转盘活动设置在支撑座上且与运料带内壁滑动配合，转叶活动设置在输出箱内且与转盘同轴连接，变速器设置在转叶和转盘之间。
采用本发明实施例提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下有益效果：
含有骨化三醇的口服溶液可以弥补国内儿童用药中透析前治疗中度至重度慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进及随之而来的代谢性骨病、甲状旁腺功能减退症领域的空白，满足临床需求。
本发明通过设置调节模块能够实时监控工作人员补充到落料座内的瓶盖朝向，并且对瓶盖的朝向进行自动调节，相对于传统的灌装设备，本装置能够在灌装药品后，自动对溶液瓶的瓶口进行封盖处理，整个流程无需工作人员在补充瓶盖的过程中手动调节盖口的朝向，自动化程度高，加快瓶盖的补充速度，同时，避免操作失误导致瓶盖朝向相反不能顺利对溶液瓶的瓶口进行封堵。
附图说明
图1为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法的结构示意图；
图2为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法中A处放大的结构示意图；
图3为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法中a处放大的结构示意图；
图4为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法中落料座的截面图；
图5为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法中调节模块的结构示意图；
图6为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法中B处放大的结构示意图；
图7为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法中输出单元的结构示意图；
图8为本发明实施例中含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法中后处理系统的侧视图。
示意图中的标号说明：
1-机座、2-缓冲罐、3-输入管、4-控制器、5-灌装针、6-运料带、7-限位条、8-落料座、9-一号步进电机、10-一号电动伸缩杆、11-下料通道、12-阀板、13-调位通道、14-二号电动伸缩杆、15-检测杆、16-电极片、17-滑板、18-压力传感器、19-导轨、20-阻尼座、21-储漆罐、22-安装座、23-漆管、24-风管、25-风干座、26-刷头、27-支撑座、28-转盘、29-输出箱、30-转叶、31-变速器、32-传动辊、33-二号步进电机、34-一号红外线传感器、35-二号红外线传感器、36-变向通道。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围，下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1：
一种含有骨化三醇的口服溶液，按重量份计包括如下组分：
骨化三醇：0.290份；
丁基羟基苯甲醚：29.7份；
二丁基羟基甲苯：29.8份；
中链甘油三酸酯：299987份。
一种如上述所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
S100，称量：称量间开启黄光灯，按照重量份称取骨化三醇、中链甘油三酸酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，并进行双人复核；
S200，配制：其中，溶液一的配制：
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～MPa，关闭真空泵；将总投料量85%的中链甘油三酸酯通过真空上料加入配液罐中；
打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压，将200ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯的烧杯内，用玻璃棒搅拌使丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯充分分散；将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯完全转移到配液罐中；
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～MPa，关闭真空泵；开启搅拌，设置搅拌频率为35Hz，同时向罐内充入氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；开启制热机组，开始进行水浴加热；
搅拌15min后，开启小循环；边搅拌边将药液加热至35℃后，再继续搅拌循环5min，记为溶液一；
中间体药液的配制：
开启冷却机组，进行水浴降温，将溶液一温度降至25℃以下；停止搅拌，关闭小循环，打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压；
配液间开启黄光灯，将100ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量骨化三醇的烧杯内，用玻璃棒搅拌使骨化三醇充分分散；将骨化三醇从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，加入到配液罐中；
开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～MPa，关闭真空泵；将剩余15%的中链甘油三酸酯加入配液罐内；
确认真空度，若加料后罐内恢复大气压，再次开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～MPa；开启搅拌，设置搅拌频率为35Hz，同时向罐内充入高纯氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；搅拌15min后，开启小循环；
药液温度维持在25℃以下，继续循环搅拌至满2小时，即得中间体药液；
S300，过滤：待中间体检验合格后，关闭小循环，关闭搅拌，将配制好的药液依次通过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，输送到灌装间，过滤压差不大于正压0.3MPa；
S400，洗瓶、烘瓶：低硼硅玻璃管制药瓶进入立式洗瓶机，经过超声波粗洗后再经过三水三气清洗至瓶内外壁洁净无污渍、无可见异物，进入热风循环隧道干燥机，干燥至瓶内外壁干燥无水汽后进入灌装间；
S500，灌装、旋盖：药液进入灌装间内的缓冲罐，灌装机设定15.0ml的灌装量，药液经由灌装针依次向清洁干燥后的低硼硅玻璃管制药瓶内灌装，灌装后瓶口加组合压旋盖旋紧；灌装旋盖后单瓶装量不少于14ml，平均装量不少于15ml，旋盖无明显松动，无渗漏；
S600，套标：灌装旋盖后的半成品经轨道进入套标机和热收缩炉，依次对瓶口进行套标及热收缩；套标热收缩后，热收缩膜将瓶盖包裹至顶部覆盖不少于2mm，收缩平服牢固；
S700，贴标包装：套标后的产品进入贴标机，依次进行贴标，贴标后标签位于瓶身中部，位置端正，外观平整无皱褶，打印内容清晰准确。
实施例2：
一种含有骨化三醇的口服溶液，按重量份计包括如下组分：
骨化三醇：0.305份；
丁基羟基苯甲醚：30.3份；
二丁基羟基甲苯：30.2份；
中链甘油三酸酯：300012份。
一种如上述所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
S100，称量：称量间开启黄光灯，按照重量份称取骨化三醇、中链甘油三酸酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，并进行双人复核；
S200，配制：其中，溶液一的配制：
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.1MPa，关闭真空泵；将总投料量85%的中链甘油三酸酯通过真空上料加入配液罐中；
打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压，将200ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯的烧杯内，用玻璃棒搅拌使丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯充分分散；将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯完全转移到配液罐中；
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.1MPa，关闭真空泵；开启搅拌，设置搅拌频率为45Hz，同时向罐内充入氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；开启制热机组，开始进行水浴加热；
搅拌15min后，开启小循环；边搅拌边将药液加热至40℃后，再继续搅拌循环5min，记为溶液一；
中间体药液的配制：
开启冷却机组，进行水浴降温，将溶液一温度降至25℃以下；停止搅拌，关闭小循环，打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压；
配液间开启黄光灯，将100ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量骨化三醇的烧杯内，用玻璃棒搅拌使骨化三醇充分分散；将骨化三醇从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，加入到配液罐中；
开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.1MPa，关闭真空泵；将剩余15%的中链甘油三酸酯加入配液罐内；
确认真空度，若加料后罐内恢复大气压，再次开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.1MPa；开启搅拌，设置搅拌频率为45Hz，同时向罐内充入高纯氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；搅拌15min后，开启小循环；
药液温度维持在25℃以下，继续循环搅拌至满2小时，即得中间体药液；
S300，过滤：待中间体检验合格后，关闭小循环，关闭搅拌，将配制好的药液依次通过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，输送到灌装间，过滤压差不大于正压0.3MPa；
S400，洗瓶、烘瓶：低硼硅玻璃管制药瓶进入立式洗瓶机，经过超声波粗洗后再经过三水三气清洗至瓶内外壁洁净无污渍、无可见异物，进入热风循环隧道干燥机，干燥至瓶内外壁干燥无水汽后进入灌装间；
S500，灌装、旋盖：药液进入灌装间内的缓冲罐，灌装机设定15.0ml的灌装量，药液经由灌装针依次向清洁干燥后的低硼硅玻璃管制药瓶内灌装，灌装后瓶口加组合压旋盖旋紧；灌装旋盖后单瓶装量不少于14ml，平均装量不少于15ml，旋盖无明显松动，无渗漏；
S600，套标：灌装旋盖后的半成品经轨道进入套标机和热收缩炉，依次对瓶口进行套标及热收缩；套标热收缩后，热收缩膜将瓶盖包裹至顶部覆盖不少于2mm，收缩平服牢固；
S700，贴标包装：套标后的产品进入贴标机，依次进行贴标，贴标后标签位于瓶身中部，位置端正，外观平整无皱褶，打印内容清晰准确。
实施例3：
一种含有骨化三醇的口服溶液，按重量份计包括如下组分：
骨化三醇：0.300份；
丁基羟基苯甲醚：30.0份；
二丁基羟基甲苯：30.0份；
中链甘油三酸酯：300000份。
一种如上述所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
S100，称量：称量间开启黄光灯，按照重量份称取骨化三醇、中链甘油三酸酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，并进行双人复核；
S200，配制：其中，溶液一的配制：
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.08MPa，关闭真空泵；将总投料量85%的中链甘油三酸酯通过真空上料加入配液罐中；
打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压，将200ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯的烧杯内，用玻璃棒搅拌使丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯充分分散；将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯完全转移到配液罐中；
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.08MPa，关闭真空泵；开启搅拌，设置搅拌频率为40Hz，同时向罐内充入氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；开启制热机组，开始进行水浴加热；
搅拌15min后，开启小循环；边搅拌边将药液加热至37℃后，再继续搅拌循环5min，记为溶液一；
中间体药液的配制：
开启冷却机组，进行水浴降温，将溶液一温度降至25℃以下；停止搅拌，关闭小循环，打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压；
配液间开启黄光灯，将100ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量骨化三醇的烧杯内，用玻璃棒搅拌使骨化三醇充分分散；将骨化三醇从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，加入到配液罐中；
开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.08MPa，关闭真空泵；将剩余15%的中链甘油三酸酯加入配液罐内；
确认真空度，若加料后罐内恢复大气压，再次开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.08MPa；开启搅拌，设置搅拌频率为40Hz，同时向罐内充入高纯氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；搅拌15min后，开启小循环；
药液温度维持在25℃以下，继续循环搅拌至满2小时，即得中间体药液；
S300，过滤：待中间体检验合格后，关闭小循环，关闭搅拌，将配制好的药液依次通过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，输送到灌装间，过滤压差不大于正压0.3MPa；
S400，洗瓶、烘瓶：低硼硅玻璃管制药瓶进入立式洗瓶机，经过超声波粗洗后再经过三水三气清洗至瓶内外壁洁净无污渍、无可见异物，进入热风循环隧道干燥机，干燥至瓶内外壁干燥无水汽后进入灌装间；
S500，灌装、旋盖：药液进入灌装间内的缓冲罐，灌装机设定15.0ml的灌装量，药液经由灌装针依次向清洁干燥后的低硼硅玻璃管制药瓶内灌装，灌装后瓶口加组合压旋盖旋紧；灌装旋盖后单瓶装量不少于14ml，平均装量不少于15ml，旋盖无明显松动，无渗漏；
S600，套标：灌装旋盖后的半成品经轨道进入套标机和热收缩炉，依次对瓶口进行套标及热收缩；套标热收缩后，热收缩膜将瓶盖包裹至顶部覆盖不少于2mm，收缩平服牢固；
S700，贴标包装：套标后的产品进入贴标机，依次进行贴标，贴标后标签位于瓶身中部，位置端正，外观平整无皱褶，打印内容清晰准确。
在本发明中，含有骨化三醇的口服溶液可以弥补国内儿童用药中透析前治疗中度至重度慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进及随之而来的代谢性骨病、甲状旁腺功能减退症领域的空白，满足临床需求。
请参阅图1-图8，本申请的一个实施例中，在S500中，灌装时使用到灌装设备，所述灌装设备包括机座1、缓冲罐2、控制器4、输入管3以及灌装针5，所述缓冲罐2设置在机座1上，控制器4、输入管3以及灌装针5均设置在缓冲罐2上，所述灌装针5上设有一号传感元件，所述灌装设备还包括：
支撑座27，设置在机座1上；
传动辊32，数量为若干个且均活动设置在支撑座27上；
运料带6，套设在若干个传动辊32的外壁上；
二号动力元件，设置在机座1上且其输出端和其中一个传动辊32连接；以及
封盖系统，设置在机座1上，用于将瓶盖与溶液瓶装配；其中
所述封盖系统包括：
落料座8，设置在机座1上且位于缓冲罐2的一侧，所述落料座8内成型有供瓶盖储放的下料通道11；
调节模块，设置在下料通道11内，用于检测瓶盖的朝向并对其作出调整处理；
二号传感元件，设置在落料座8上；以及
阀门模块，设置在下料通道11内且可控制下料通道11的启闭，所述二号传感元件和阀门模块电性连接。
在本实施例的一个具体情况中，所述调节模块包括：
检测杆15，下料通道11内活动设有调位通道13，检测杆15活动设置在调位通道13内，下料通道11内设有变向通道36；
一号动力元件，设置在落料座8上且其输出端和检测杆15之间通过一号伸缩元件连接；
滑板17，活动设置在检测杆15一端成型的导轨19内，滑板17和导轨19弹性连接；以及
监控单元，设置在滑板17和检测杆15之间，用于检测瓶盖的朝向。
需要具体说明的是，所述监控单元包括一组电极片16以及压力传感器18，所述压力传感器18设置在检测杆15的一端，检测杆15和滑板17上均设有电极片16。
需要特别说明的是，所述一号传感元件和二号传感元件分别为一号红外线传感器34和二号红外线传感器35，所述一号红外线传感器34和二号红外线传感器35分别设置在灌装针5和落料座8上，当然，还可以采用激光测距传感器或者超声波测距传感器的方式代替，在此不做具体限定。
另外，需要特别说明的是，所述一号动力元件可以为步进电机或者伺服电机，在本实施例中，所述一号动力元件优选为一号步进电机9，一号步进电机9设置在落料座8上且其输出端通过一号伸缩元件与检测杆15连接，至于一号步进电机9的具体型号，在此不做具体限定。
需要具体说明的是，所述一号伸缩元件可以为气缸或者液压缸，在本实施例中，所述一号伸缩元件优选为一号电动伸缩杆10，一号电动伸缩杆10连接在一号步进电机9的输出端和检测杆15之间。
在实际应用时，顺着输入管3将药品输入到缓冲罐2内，通过工作人员将溶液瓶放置在等距布设的限位区域内，当溶液瓶到达一号红外线传感器34位置时，溶液瓶正好处于灌装针5的正下方，此时一号红外线传感器34控制缓冲罐2工作使得灌装针5打开，同时控制二号步进电机33断电停止工作，从而向溶液瓶内输入定量的口服液，然后灌装针5自动关闭，二号步进电机33通电重新工作，当溶液瓶到达下料通道11的正下方时，此时二号红外线传感器35控制二号步进电机33再次断电，此时阀门模块工作使得下料通道11打开，此时瓶盖落在溶液瓶的瓶口处，二号步进电机33通电再次工作，从而实现对溶液瓶的封盖工作，工作人员能够顺着下料通道11向落料座8内添加瓶盖，当瓶盖的盖口方向朝上时，压力传感器18受压，导致一号电动伸缩杆10收缩，从而使得检测杆15和瓶盖脱离，瓶盖自由落入变向通道36内改变朝向，并盖在溶液瓶口上，当瓶盖的盖口方向朝下时，此时在瓶盖的作用下，瓶盖能够与滑板17相抵触，带动滑板17下移，使得电极片16之间接触，此时压力传感器18恰好受到挤压，在电极片16和压力传感器18同时工作时，控制一号步进电机9通电转动，带动检测杆15以及瓶盖沿着调位通道13转动，从而使得瓶盖盖口朝上，最后通过变向通道36再次改变朝向，使得瓶盖顺利盖在溶液瓶口出，相对于传统的灌装设备，本装置能够在灌装药品后，自动对溶液瓶的瓶口进行封盖处理，整个流程无需工作人员在补充瓶盖的过程中手动调节盖口的朝向，自动化程度高，加快瓶盖的补充速度，同时，避免操作失误导致瓶盖朝向相反不能顺利对溶液瓶的瓶口进行封堵。
请参阅图1以及图2，作为本申请另一个优选的实施例，所述阀门模块包括阀板12以及二号伸缩元件；
所述阀板12活动设置在下料通道11内，所述二号伸缩元件设置在落料座8内且其输出端和阀板12连接，二号伸缩元件和二号传感元件电性连接。
在本实施例中示例性的，所述运料带6上等距设置有若干组限位条7，每组所述限位条7数量为两个，相邻限位条7之间构成供溶液瓶摆放的限位区域。
需要特别说明的是，所述二号伸缩元件可以为气缸或者液压缸，在本实施例中，所述二号伸缩元件优选为二号电动伸缩杆14，二号电动伸缩杆14设置在落料座8和阀板12之间，至于二号电动伸缩杆14的具体型号，在此不做具体限定。
在实际应用时，工作人员将溶液瓶放置在限位区域内，从而对溶液瓶的位置进行限定，在二号红外线传感器35检测到灌装药品的溶液瓶到达下料通道11正下方时，二号红外线传感器35控制二号电动伸缩杆14收缩带动阀板12脱离出下料通道11，瓶盖从下料通道11落在溶液瓶的瓶口处。
请参阅图1、图6、图7以及图8，作为本申请另一个优选的实施例，所述灌装设备还包括后处理系统，设置在机座1上且位于落料座8的一侧，用于拧紧瓶盖并在溶液瓶表面刷涂标签。
在本实施例的一个具体情况中，所述后处理系统包括：
阻尼座20，设置在机座1上，阻尼座20位于溶液瓶上的瓶盖的移动路径上；
安装座22，设置在机座1上；
刷涂模块，设置在机座1和安装座22之间，用于对溶液瓶表面做刷涂处理；以及
风干模块，也设置在机座1和安装座22之间，用于对溶液表面的漆料做风干处理。
需要特别说明的是，所述刷涂模块包括储漆罐21、漆管23以及刷头26，所述刷头26设置在安装座22上，储漆罐21设置在机座1上，储漆罐21通过漆管23和刷头26连接。
在实际应用时，带有瓶盖的溶液瓶跟随运料带6移动到设定位置时与阻尼座20相遇，在瓶盖和阻尼座20之间的摩擦阻力作用下，能够带动瓶盖转动，从而使得瓶盖拧紧对溶液瓶进行密封处理，直到瓶盖完全拧紧，此时阻尼座20和瓶盖之间的摩擦阻力作用能够带动真个溶液瓶在限位区域内转动，从而使得刷头26能够对溶液瓶的四周进行涂刷工作，完成标记的印刷工作，并且同时通过风干模块工作对溶液瓶的表面漆料进行风干处理，从而实现了灌装以及标记印刷一体化，加快整个药品灌装加工的周期，减少劳动力的投入。
请参阅图1、图6、图7以及图8，作为本申请另一个优选的实施例，所述风干模块包括：
风干座25，设置在安装座22上；以及
输出单元，设置在支撑座27上且通过风管24和风干座25连通，输出单元可向输出单元内输入气流。
在本实施例中示例性的，所述输出单元包括输出箱29、转盘28、转叶30以及变速器31；
所述输出箱29设置在支撑座27上且通过风管24和风干座25连通，转盘28活动设置在支撑座27上且与运料带6内壁滑动配合，转叶30活动设置在输出箱29内且与转盘28同轴连接，变速器31设置在转叶30和转盘28之间。
需要特别说明的是，所述输出单元并非局限于上述结构，还可以直接采用风机或者气泵的方式代替，在此不做具体限定。
在运料带6运动时，能够利用运料带6和转盘28之间的摩擦阻力作用，带动转盘28转动，从而通过变速器31的作用，带动转叶30高速转动并顺着风管24向风干座25内输入气流，最终风干座25对经过的溶液瓶表面的漆料做风干处理，自动化程度高，无需工作人员后期手动刷涂标志漆料，减少劳动力的投入。
本申请的工作原理：
顺着输入管3将药品输入到缓冲罐2内，通过工作人员将溶液瓶放置在等距布设的限位区域内，当溶液瓶到达一号红外线传感器34位置时，溶液瓶正好处于灌装针5的正下方，此时一号红外线传感器34控制缓冲罐2工作使得灌装针5打开，同时控制二号步进电机33断电停止工作，从而向溶液瓶内输入定量的口服液，然后灌装针5自动关闭，二号步进电机33通电重新工作，当溶液瓶到达下料通道11的正下方时，此时二号红外线传感器35控制二号步进电机33再次断电，此时阀门模块工作使得下料通道11打开，此时瓶盖落在溶液瓶的瓶口处，二号步进电机33通电再次工作，从而实现对溶液瓶的封盖工作，工作人员能够顺着下料通道11向落料座8内添加瓶盖，当瓶盖的盖口方向朝上时，压力传感器18受压，导致一号电动伸缩杆10收缩，从而使得检测杆15和瓶盖脱离，瓶盖自由落入变向通道36内改变朝向，并盖在溶液瓶口上，当瓶盖的盖口方向朝下时，此时在瓶盖的作用下，瓶盖能够与滑板17相抵触，带动滑板17下移，使得电极片16之间接触，此时压力传感器18恰好受到挤压，在电极片16和压力传感器18同时工作时，控制一号步进电机9通电转动，带动检测杆15以及瓶盖沿着调位通道13转动，从而使得瓶盖盖口朝上，最后通过变向通道36再次改变朝向，使得瓶盖顺利盖在溶液瓶口出，相对于传统的灌装设备，本装置能够在灌装药品后，自动对溶液瓶的瓶口进行封盖处理，整个流程无需工作人员在补充瓶盖的过程中手动调节盖口的朝向，自动化程度高，加快瓶盖的补充速度，同时，避免操作失误导致瓶盖朝向相反不能顺利对溶液瓶的瓶口进行封堵；
带有瓶盖的溶液瓶跟随运料带6移动到设定位置时与阻尼座20相遇，在瓶盖和阻尼座20之间的摩擦阻力作用下，能够带动瓶盖转动，从而使得瓶盖拧紧对溶液瓶进行密封处理，直到瓶盖完全拧紧，此时阻尼座20和瓶盖之间的摩擦阻力作用能够带动真个溶液瓶在限位区域内转动，从而使得刷头26能够对溶液瓶的四周进行涂刷工作，完成标记的印刷工作，在运料带6运动时，能够利用运料带6和转盘28之间的摩擦阻力作用，带动转盘28转动，从而通过变速器31的作用，带动转叶30高速转动并顺着风管24向风干座25内输入气流，最终风干座25对经过的溶液瓶表面的漆料做风干处理，自动化程度高，无需工作人员后期手动刷涂标志漆料，减少劳动力的投入。
以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (6)

1.一种含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，其特征在于，按重量份计包括如下组分：
骨化三醇：0.290-0.305份；
丁基羟基苯甲醚：29.7-30.3份；
二丁基羟基甲苯：29.8-30.2份；
中链甘油三酸酯：299987-300012份；
所述口服溶液的制备方法包括如下步骤：
S100，称量：称量间开启黄光灯，按照重量份称取骨化三醇、中链甘油三酸酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，并进行双人复核；
S200，配制：其中，溶液一的配制：
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa，关闭真空泵；将总投料量85%的中链甘油三酸酯通过真空上料加入配液罐中；
打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压，将200ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯的烧杯内，用玻璃棒搅拌使丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯充分分散；将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯完全转移到配液罐中；
打开真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa，关闭真空泵；开启搅拌，设置搅拌频率为35～45Hz，同时向罐内充入氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；开启制热机组，开始进行水浴加热；
搅拌15min后，开启小循环；边搅拌边将药液加热至35℃～40℃后，再继续搅拌循环5min，记为溶液一；
中间体药液的配制：
开启冷却机组，进行水浴降温，将溶液一温度降至25℃以下；停止搅拌，关闭小循环，打开呼吸阀使罐内气压恢复到大气压；
配液间开启黄光灯，将100ml的中链甘油三酸酯加入到盛有处方量骨化三醇的烧杯内，用玻璃棒搅拌使骨化三醇充分分散；将骨化三醇从罐口中央加入到配液罐中，并用中链甘油三酸酯反复冲洗烧杯和玻璃棒至少3次，加入到配液罐中；
开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa，关闭真空泵；将剩余15%的中链甘油三酸酯加入配液罐内；
确认真空度，若加料后罐内恢复大气压，再次开启真空泵抽真空，使配液罐内压力达到-0.06～-0.1MPa；开启搅拌，设置搅拌频率为35～45Hz，同时向罐内充入高纯氮气至罐内气压达到正压不高于0.1MPa；搅拌15min后，开启小循环；
药液温度维持在25℃以下，继续循环搅拌至满2小时，即得中间体药液；
S300，过滤：待中间体检验合格后，关闭小循环，关闭搅拌，将配制好的药液依次通过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，输送到灌装间，过滤压差不大于正压0.3MPa；
S400，洗瓶、烘瓶：低硼硅玻璃管制药瓶进入立式洗瓶机，经过超声波粗洗后再经过三水三气清洗至瓶内外壁洁净无污渍、无可见异物，进入热风循环隧道干燥机，干燥至瓶内外壁干燥无水汽后进入灌装间；
S500，灌装、旋盖：药液进入灌装间内的缓冲罐，灌装机设定15.0ml的灌装量，药液经由灌装针依次向清洁干燥后的低硼硅玻璃管制药瓶内灌装，灌装后瓶口加组合压旋盖旋紧；灌装旋盖后单瓶装量不少于14ml，平均装量不少于15ml，旋盖无明显松动，无渗漏；
S600，套标：灌装旋盖后的半成品经轨道进入套标机和热收缩炉，依次对瓶口进行套标及热收缩；套标热收缩后，热收缩膜将瓶盖包裹至顶部覆盖不少于2mm，收缩平服牢固；
S700，贴标包装：套标后的产品进入贴标机，依次进行贴标，贴标后标签位于瓶身中部，位置端正，外观平整无皱褶，打印内容清晰准确；
在S500中，灌装时使用到灌装设备，所述灌装设备包括机座、缓冲罐、控制器、输入管以及灌装针，所述缓冲罐设置在机座上，控制器、输入管以及灌装针均设置在缓冲罐上，所述灌装针上设有一号传感元件，所述灌装设备还包括：
支撑座，设置在机座上；
传动辊，数量为若干个且均活动设置在支撑座上；
运料带，套设在若干个传动辊的外壁上；
二号动力元件，设置在机座上且其输出端和其中一个传动辊连接；以及
封盖系统，设置在机座上，用于将瓶盖与溶液瓶装配；其中
所述封盖系统包括：
落料座，设置在机座上且位于缓冲罐的一侧，所述落料座内成型有供瓶盖储放的下料通道；
调节模块，设置在下料通道内，用于检测瓶盖的朝向并对其作出调整处理；
二号传感元件，设置在落料座上；以及
阀门模块，设置在下料通道内且可控制下料通道的启闭，所述二号传感元件和阀门模块电性连接；
所述调节模块包括：
检测杆，下料通道内活动设有调位通道，检测杆活动设置在调位通道内，下料通道内设有变向通道；
一号动力元件，设置在落料座上且其输出端和检测杆之间通过一号伸缩元件连接；
滑板，活动设置在检测杆一端成型的导轨内，滑板和导轨弹性连接；以及
监控单元，设置在滑板和检测杆之间，用于检测瓶盖的朝向；
所述监控单元包括一组电极片以及压力传感器，所述压力传感器设置在检测杆的一端，检测杆和滑板上均设有电极片。
2.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，其特征在于，所述阀门模块包括阀板以及二号伸缩元件；
所述阀板活动设置在下料通道内，所述二号伸缩元件设置在落料座内且其输出端和阀板连接，二号伸缩元件和二号传感元件电性连接。
3.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，其特征在于，所述运料带上等距设置有若干组限位条，每组所述限位条数量为两个，相邻限位条之间构成供溶液瓶摆放的限位区域。
4.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，其特征在于，所述灌装设备还包括后处理系统，设置在机座上且位于落料座的一侧，用于拧紧瓶盖并在溶液瓶表面刷涂标签。
5.根据权利要求4所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，其特征在于，所述后处理系统包括：
阻尼座，设置在机座上，阻尼座位于溶液瓶上的瓶盖的移动路径上；
安装座，设置在机座上；
刷涂模块，设置在机座和安装座之间，用于对溶液瓶表面做刷涂处理；以及
风干模块，也设置在机座和安装座之间，用于对溶液表面的漆料做风干处理。
6.根据权利要求5所述的含有骨化三醇的口服溶液的制备方法，其特征在于，所述刷涂模块包括储漆罐、漆管以及刷头，所述刷头设置在安装座上，储漆罐设置在机座上，储漆罐通过漆管和刷头连接；
所述风干模块包括：
风干座，设置在安装座上；以及
输出单元，设置在支撑座上且通过风管和风干座连通，输出单元可向输出单元内输入气流；
所述输出单元包括输出箱、转盘、转叶以及变速器；
所述输出箱设置在支撑座上且通过风管和风干座连通，转盘活动设置在支撑座上且与运料带内壁滑动配合，转叶活动设置在输出箱内且与转盘同轴连接，变速器设置在转叶和转盘之间。
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