JPH05124966A - カルシトリオール固形製剤 - Google Patents
カルシトリオール固形製剤Info
- Publication number
- JPH05124966A JPH05124966A JP28616491A JP28616491A JPH05124966A JP H05124966 A JPH05124966 A JP H05124966A JP 28616491 A JP28616491 A JP 28616491A JP 28616491 A JP28616491 A JP 28616491A JP H05124966 A JPH05124966 A JP H05124966A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 カルシトリオール、５〜９０重量％のヒドロ
キシプロピルセルロース及び賦形剤としての乳糖を配合
したことを特徴とするカルシトリオール固形製剤。 【効果】 本発明によれば、予め組成物を調製する必要
がない簡便な製造法で、安定性及び含量の均一性に優れ
たカルシトリオール固形製剤が得られる。
キシプロピルセルロース及び賦形剤としての乳糖を配合
したことを特徴とするカルシトリオール固形製剤。 【効果】 本発明によれば、予め組成物を調製する必要
がない簡便な製造法で、安定性及び含量の均一性に優れ
たカルシトリオール固形製剤が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は簡便に製造でき、かつカ
ルシトリオールの安定性及び含量の均一性に優れたカル
シトリオール固形製剤に関する。
ルシトリオールの安定性及び含量の均一性に優れたカル
シトリオール固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトリオール（１α，２５−（Ｏ
Ｈ）2−Ｄ3）は、くる病、骨軟化症等の骨疾患に優れた
治療薬として知られている。しかし、カルシトリオール
は、非常に不安定な物質で室温においても分解し、製剤
化しても長期保存は不可能であった。従来、これを安定
化する方法として、ポリビニルピロリドンとの組成物と
する方法（特開昭５８−２０６５３３号公報）、プロピ
レングリコール脂肪酸エステル類に溶解し組成物とする
方法（特開昭６３−５４３２３号公報）、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート及びヒドロキシプロ
ピルセルロースとの組成物とする方法（特開平２−２４
００２４号公報）等が知られている。
Ｈ）2−Ｄ3）は、くる病、骨軟化症等の骨疾患に優れた
治療薬として知られている。しかし、カルシトリオール
は、非常に不安定な物質で室温においても分解し、製剤
化しても長期保存は不可能であった。従来、これを安定
化する方法として、ポリビニルピロリドンとの組成物と
する方法（特開昭５８−２０６５３３号公報）、プロピ
レングリコール脂肪酸エステル類に溶解し組成物とする
方法（特開昭６３−５４３２３号公報）、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート及びヒドロキシプロ
ピルセルロースとの組成物とする方法（特開平２−２４
００２４号公報）等が知られている。
【０００３】しかし、これらの方法はいずれもカルシト
リオールと上記成分との組成物を調製する方法であるた
め、固形製剤を得るためにはこの組成物にさらに賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合して錠剤、顆粒剤
等の形態にする必要がある。ところで、カルシトリオー
ルは極めて微量で薬効を発揮する薬物であり、例えば一
錠中の処方量が通常１μｇ以下であるため、この組成物
調製の際、組成物の粒度はそろえ難く、当該組成物中の
カルシトリオール含量の均一性を保証するのは困難であ
った。一方、この問題を解決すべく、有機溶媒に難溶性
の賦形剤を内層とし、これに有機溶媒に易溶性の賦形剤
と活性型ビタミンＤ3 類を外層に形成させる方法（特開
昭５９−１５５３０９号公報）が知られているが、これ
とて組成物とする方法であり、製剤中のカルシトリオー
ル含量の均一性を保証するのは容易であるとは言い難い
ものであった。また、内層と外層の２層とするという繁
雑さと、そのための設備が必要であるなどの欠点を有し
ていた。
リオールと上記成分との組成物を調製する方法であるた
め、固形製剤を得るためにはこの組成物にさらに賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合して錠剤、顆粒剤
等の形態にする必要がある。ところで、カルシトリオー
ルは極めて微量で薬効を発揮する薬物であり、例えば一
錠中の処方量が通常１μｇ以下であるため、この組成物
調製の際、組成物の粒度はそろえ難く、当該組成物中の
カルシトリオール含量の均一性を保証するのは困難であ
った。一方、この問題を解決すべく、有機溶媒に難溶性
の賦形剤を内層とし、これに有機溶媒に易溶性の賦形剤
と活性型ビタミンＤ3 類を外層に形成させる方法（特開
昭５９−１５５３０９号公報）が知られているが、これ
とて組成物とする方法であり、製剤中のカルシトリオー
ル含量の均一性を保証するのは容易であるとは言い難い
ものであった。また、内層と外層の２層とするという繁
雑さと、そのための設備が必要であるなどの欠点を有し
ていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、予め製剤組成物を調製することなく簡便に製造で
き、安定性及び含量の均一性の優れたカルシトリオール
固形製剤を提供するものである。
は、予め製剤組成物を調製することなく簡便に製造で
き、安定性及び含量の均一性の優れたカルシトリオール
固形製剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実状において、本
発明者は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カル
シトリオールに比較的大量のヒドロキシプロピルセルロ
ースと乳糖を配合することにより、予め製剤用組成物を
調製せず、直接製剤化しても安定で、含量の均一性が良
好な固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
発明者は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カル
シトリオールに比較的大量のヒドロキシプロピルセルロ
ースと乳糖を配合することにより、予め製剤用組成物を
調製せず、直接製剤化しても安定で、含量の均一性が良
好な固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、カルシトリオール、
５〜９０重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び賦
形剤としての乳糖を配合したことを特徴とするカルシト
リオール固形製剤を提供するものである。
５〜９０重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び賦
形剤としての乳糖を配合したことを特徴とするカルシト
リオール固形製剤を提供するものである。
【０００７】本発明に用いられるヒドロキシプロピルセ
ルロースは、通常高分子結合剤として使用されるもので
あるが、本発明においてはカルシトリオールの安定化剤
として作用するものである。ヒドロキシプロピルセルロ
ースは、種々の粘度のものが市販されているが、本発明
においてはいずれの粘度のものも使用できる。またヒド
ロキシプロピルセルロースの配合量は、通常結合剤とし
て用いられる量よりも多く、本発明固形製剤中に５〜９
０重量％、好ましくは７〜２０重量％である。
ルロースは、通常高分子結合剤として使用されるもので
あるが、本発明においてはカルシトリオールの安定化剤
として作用するものである。ヒドロキシプロピルセルロ
ースは、種々の粘度のものが市販されているが、本発明
においてはいずれの粘度のものも使用できる。またヒド
ロキシプロピルセルロースの配合量は、通常結合剤とし
て用いられる量よりも多く、本発明固形製剤中に５〜９
０重量％、好ましくは７〜２０重量％である。
【０００８】本発明に用いられる乳糖は、賦形剤として
配合されるものである。ところで、活性型ビタミンＤ3
類は乳糖等の賦形剤との直接混合や、乳糖等と直接接触
する状態では他にどのような安定化を目的とした化合物
を添加しても安定化が困難である（特開平２−２２９１
５号公報、第３頁）とされていることから、カルシトリ
オールと乳糖が直接接触する状態であるにもかかわら
ず、カルシトリオールが安定に存在する本発明は従来の
技術から全く予想し得ないものである。乳糖には、含水
乳糖と無水乳糖とがあるが、本発明においては無水乳糖
が特に好ましい。また、乳糖の配合量は、賦形剤として
作用するものであるため特に限定されないが、本発明固
形製剤中に１０〜９５重量％、特に８０〜９３重量％が
好ましい。
配合されるものである。ところで、活性型ビタミンＤ3
類は乳糖等の賦形剤との直接混合や、乳糖等と直接接触
する状態では他にどのような安定化を目的とした化合物
を添加しても安定化が困難である（特開平２−２２９１
５号公報、第３頁）とされていることから、カルシトリ
オールと乳糖が直接接触する状態であるにもかかわら
ず、カルシトリオールが安定に存在する本発明は従来の
技術から全く予想し得ないものである。乳糖には、含水
乳糖と無水乳糖とがあるが、本発明においては無水乳糖
が特に好ましい。また、乳糖の配合量は、賦形剤として
作用するものであるため特に限定されないが、本発明固
形製剤中に１０〜９５重量％、特に８０〜９３重量％が
好ましい。
【０００９】本発明固形製剤の有効成分であるカルシト
リオールは、１日投与量が通常０．２５〜２．０μｇで
あるので、単位固形製剤当りのカルシトリオール配合量
も０．２５〜２．０μｇが好ましい。
リオールは、１日投与量が通常０．２５〜２．０μｇで
あるので、単位固形製剤当りのカルシトリオール配合量
も０．２５〜２．０μｇが好ましい。
【００１０】本発明の固形製剤としては、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、丸剤等が挙げられる。これらの製
剤を製造するに際しては、剤型に応じてタルク、ステア
リン酸マグネシウム、パラフィン等の滑沢剤、ブチルヒ
ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の抗
酸化剤等を添加してもよい。
ル剤、顆粒剤、散剤、丸剤等が挙げられる。これらの製
剤を製造するに際しては、剤型に応じてタルク、ステア
リン酸マグネシウム、パラフィン等の滑沢剤、ブチルヒ
ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の抗
酸化剤等を添加してもよい。
【００１１】本発明のカルシトリオール固形製剤は、例
えば次のようにして製造される。まず、ヒドロキシプロ
ピルセルロースと乳糖を常法により均一に混合し、これ
に有機溶媒に溶解したカルシトリオールを加え、必要な
らさらに有機溶媒を加え、均一に混合、練合する。３５
〜５０℃で乾燥した後、必要により滑沢剤を加えて混合
し常法により製錠することにより錠剤が得られる。顆粒
剤又は細粒剤は、混合、練合したものを常法により押出
造粒機を用いて造粒した後、３５〜５０℃で乾燥し篩過
し顆粒剤又は細粒剤が得られ、さらに、これを硬カプセ
ル中に充填すれば硬カプセル剤が得られる。ここで用い
る有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素等が挙げられるが、
この中でエタノールが特に好ましい。
えば次のようにして製造される。まず、ヒドロキシプロ
ピルセルロースと乳糖を常法により均一に混合し、これ
に有機溶媒に溶解したカルシトリオールを加え、必要な
らさらに有機溶媒を加え、均一に混合、練合する。３５
〜５０℃で乾燥した後、必要により滑沢剤を加えて混合
し常法により製錠することにより錠剤が得られる。顆粒
剤又は細粒剤は、混合、練合したものを常法により押出
造粒機を用いて造粒した後、３５〜５０℃で乾燥し篩過
し顆粒剤又は細粒剤が得られ、さらに、これを硬カプセ
ル中に充填すれば硬カプセル剤が得られる。ここで用い
る有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素等が挙げられるが、
この中でエタノールが特に好ましい。
【００１２】
【実施例】以下、実施例を挙げてさらに詳細に説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。
が本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】実施例１ 無水乳糖７４８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ）８５ｇを均一に混合し、カルシトリオー
ル２．５mgを溶解したエタノール１００mlを加えて練合
し、さらにエタノール３０mlを追加し練合した後、４０
℃で乾燥し２０メッシュ篩で篩過し調粒顆粒８１８ｇを
得た。これに、ステアリン酸マグネシウム１６．７ｇを
加え混合した後、菊水製ロータリー打錠機を用いて製錠
し、直径６mm、重さ８５mgの錠剤を得た。これは一錠中
にカルシトリオール０．２５μｇを含む。 比較例１ 賦形剤としてバレイショデンプン７４８ｇを用い、以下
実施例１と同様に操作し、直径６mm、重さ８５mgの錠剤
を得た。 比較例２ 賦形剤としてトウモロコシデンプン７４８ｇを用い、以
下実施例１と同様に操作し、直径６mm、重さ８５mgの錠
剤を得た。 比較例３ 賦形剤として結晶セルロース７４８ｇを用い、以下実施
例１と同様に操作し、直径６mm、重さ８５mgの錠剤を得
た。 比較例４ 無水乳糖８２４ｇに、カルシトリオール２．５mg及びヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）９ｇを溶解
したエタノール１００mlを加えて練合し、さらにエタノ
ール３０mlを追加し練合した後、４０℃で乾燥し２０メ
ッシュ篩で篩過し調粒顆粒８２０ｇを得る。これに、ス
テアリン酸マグネシウム１６．７ｇを加え混合した後、
菊水製ロータリー打錠機を用いて製錠し、直径６mm、重
さ８５mgの錠剤を得た。これは一錠中にカルシトリオー
ル０．２５μｇを含む。
（ＨＰＣ−Ｌ）８５ｇを均一に混合し、カルシトリオー
ル２．５mgを溶解したエタノール１００mlを加えて練合
し、さらにエタノール３０mlを追加し練合した後、４０
℃で乾燥し２０メッシュ篩で篩過し調粒顆粒８１８ｇを
得た。これに、ステアリン酸マグネシウム１６．７ｇを
加え混合した後、菊水製ロータリー打錠機を用いて製錠
し、直径６mm、重さ８５mgの錠剤を得た。これは一錠中
にカルシトリオール０．２５μｇを含む。 比較例１ 賦形剤としてバレイショデンプン７４８ｇを用い、以下
実施例１と同様に操作し、直径６mm、重さ８５mgの錠剤
を得た。 比較例２ 賦形剤としてトウモロコシデンプン７４８ｇを用い、以
下実施例１と同様に操作し、直径６mm、重さ８５mgの錠
剤を得た。 比較例３ 賦形剤として結晶セルロース７４８ｇを用い、以下実施
例１と同様に操作し、直径６mm、重さ８５mgの錠剤を得
た。 比較例４ 無水乳糖８２４ｇに、カルシトリオール２．５mg及びヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）９ｇを溶解
したエタノール１００mlを加えて練合し、さらにエタノ
ール３０mlを追加し練合した後、４０℃で乾燥し２０メ
ッシュ篩で篩過し調粒顆粒８２０ｇを得る。これに、ス
テアリン酸マグネシウム１６．７ｇを加え混合した後、
菊水製ロータリー打錠機を用いて製錠し、直径６mm、重
さ８５mgの錠剤を得た。これは一錠中にカルシトリオー
ル０．２５μｇを含む。
【００１４】試験例１ 実施例１及び比較例１〜４で得た製剤を５０℃で保存
し、２週間及び４週間後のカルシトリオールの残存率を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて調べた。
本発明の固形製剤と比較例のカルシトリオールの残存率
を表１に示した。表１より明らかなように、本発明の固
形製剤中のカルシトリオールは比較例より、極めて安定
性に優れているのがわかる。
し、２週間及び４週間後のカルシトリオールの残存率を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて調べた。
本発明の固形製剤と比較例のカルシトリオールの残存率
を表１に示した。表１より明らかなように、本発明の固
形製剤中のカルシトリオールは比較例より、極めて安定
性に優れているのがわかる。
【００１５】
【表１】
【００１６】試験例２ 実施例１の製剤について含量の均一性を調べた。すなわ
ち、実施例１で得られた錠剤１０錠を取り、個々のカル
シトリオールの含量をＨＰＬＣにて測定した。その結
果、１０錠の平均含量と個々のカルシトリオールの含量
との偏差（％）は、いずれも４．５％以下であり、含量
の均一性において良好な結果が得られた。
ち、実施例１で得られた錠剤１０錠を取り、個々のカル
シトリオールの含量をＨＰＬＣにて測定した。その結
果、１０錠の平均含量と個々のカルシトリオールの含量
との偏差（％）は、いずれも４．５％以下であり、含量
の均一性において良好な結果が得られた。
【００１７】
【発明の効果】本発明によれば、予め組成物を調製する
必要がない簡便な製造法で、安定性及び含量の均一性に
優れたカルシトリオール固形製剤が得られる。
必要がない簡便な製造法で、安定性及び含量の均一性に
優れたカルシトリオール固形製剤が得られる。
Claims (1)
- 【請求項１】 カルシトリオール、５〜９０重量％のヒ
ドロキシプロピルセルロース及び賦形剤としての乳糖を
配合したことを特徴とするカルシトリオール固形製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28616491A JPH05124966A (ja) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | カルシトリオール固形製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28616491A JPH05124966A (ja) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | カルシトリオール固形製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05124966A true JPH05124966A (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=17700771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28616491A Pending JPH05124966A (ja) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | カルシトリオール固形製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05124966A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100317935B1 (ko) * | 1999-10-20 | 2001-12-22 | 유승필 | 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법 |
| CN103142537A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇缓释剂片 |
| CN103142536A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇肠溶片及其制备方法 |
| CN103142534A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇控释片及其制备方法 |
| JP2017178932A (ja) * | 2016-03-23 | 2017-10-05 | 株式会社ファンケル | ビタミンｄ３安定化組成物 |
-
1991
- 1991-10-31 JP JP28616491A patent/JPH05124966A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100317935B1 (ko) * | 1999-10-20 | 2001-12-22 | 유승필 | 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법 |
| CN103142537A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇缓释剂片 |
| CN103142536A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇肠溶片及其制备方法 |
| CN103142534A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇控释片及其制备方法 |
| JP2017178932A (ja) * | 2016-03-23 | 2017-10-05 | 株式会社ファンケル | ビタミンｄ３安定化組成物 |
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