KR20090042961A - 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 - Google Patents

고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고도 결정질 화합물의 고체 분산체 제조 방법이다. 고도로 결정질이거나 또는 열적으로 불안정한 치료용 화합물은 가용화제 및 임의로 가소제와 조합되어 압출기에서 처리된다. 생성되는 압출물은 비정질 상태의 치료용 화합물을 특징으로 한다. 가용화제로서 특히 유용한 것은 계면활성제 예컨대 폴록사머이다.
고도 결정질, 가용성, 비정질, 고체 분산체, 가용화제, 폴록사머, 압출

Description

고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법{METHOD FOR MAKING SOLID DISPERSIONS OF HIGHLY CRYSTALLINE THERAPEUTIC COMPOUNDS}
본 발명은 예를 들면 고체 분산체를 제조하기 위하여 물에 잘 녹지 않는 치료용 화합물의 물리적 상태를 전환하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 방법은 잘 녹지 않는 치료용 화합물이 고도 결정질 상태로부터 비정질 상태로 변화되는 것을 촉진한다.
물에 잘 녹지 않는 많은 치료용 화합물들은 고도로 결정질인 물리적 상태로 존재한다. 또한, 이러한 고도 결정질의 치료용 화합물들은 종종 높은 융점을 가진다. 이와 같은 치료용 화합물의 물리적 상태를 비정질 상태로 전환하는 것은 치료용 화합물의 더 큰 용해도와 더 빠른 용해 모두를 가능케 한다. 따라서, 이것은 약물의 생체이용율을 증가시킬 수 있다.
치료용 화합물이 통상 중합체인 불활성 담체 중에 분자로 분산되는 것을 초래하는 비정질 상태를 달성하기 위하여 다양한 방법들이 사용되어 왔다. 이러한 방법에는 용매 증발, 분무 건조 및 용융 융합이 포함된다. 이들 방법 모두가 고도로 결정질인 치료용 화합물을 비정질 상태로 전환하는 데에 이상적이지는 않다. 일부 방법은 결정질 상태로 다시 되돌아가거나 또는 재결정화되는 생성물로 귀결될 수 있다. 다른 방법들은 환경 및 안전상의 이유로 바람직하지 않을 수 있는 유기 용매를 이용한다.
특히 중요한 것은 이중 스크류 압출기를 사용하여 치료용 화합물을 불활성 담체와 조합함으로써 고체 분산체를 형성시키는 용융 압출이다. 통상적으로, 이중 스크류 압출기는 치료용 화합물의 담체와의 혼합을 촉진하기 위하여 가열된다. 때로는 용융 압출기를 치료용 화합물의 융점을 초과하는 온도로 가열하는 것이 적합하지 않을 수 있는데, 이와 같은 온도가 담체의 융점을 초과함으로써 담체가 분해되는 것을 야기할 수 있기 때문이다. 또한, 일부 치료용 화합물은 용융될 때 분해될 수도 있다.
따라서, 높은 융점, 및/또는 자신의 융점에서 또는 그 부근에서 분해되는 속성 중 어느 것을 가지는 치료용 화합물에 특히 적당한, 치료용 화합물의 물리적 상태를 고도로 결정질인 것으로부터 비정질의 것으로 전환하는 데에 용융 압출기를 사용하는 것을 가능케 하는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 가용화제를 혼입하는 용융 압출 방법을 이용함으로써 이와 같은 필요성을 충족시킨다. 상기 가용화제는 치료용 화합물의 완전성을 보존하기 위하여 치료용 화합물에 대한 처리 온도가 낮아지도록 하는 동시에, 치료용 화합물의 물리적 상태가 결정질로부터 비정질로 변화되도록 한다. 또한, 이와 같은 방법은 제제화 가능성이 더 넓어지도록 함으로써, 이후 보통은 고온에서 분해될 담체 또는 중합체가 사용될 수 있기 때문에 의약 제조자에게 더 큰 융통성을 제공하게 된다.
<발명의 개요>
본 발명에서 특징적인 것은 높은 융점 (즉, 200 ℃보다 높거나 그와 동일)의 치료용 화합물 및/또는 열적으로 불안정한 치료용 화합물에 특히 유용한 고체 분산체의 제조 방법이다. 상기 방법은 해당 치료용 화합물을 담체 및 가용화제와 조합하여 혼합물을 형성시키는 것; 이어서 열을 사용하여 압출기에서 혼합물을 처리하는 것; 및 혼합물을 압출하여 압출물을 형성시키는 것의 단계를 포함한다. 용융 압출기에서의 처리시, 상기 가용화제는 감소된 처리 온도에서 치료용 화합물의 물리적 상태가 결정질인 것으로부터 비정질의 것으로 전환되는 것을 촉진한다. 이와 같은 비정질 상태로의 전환은 원래는 결정질인 치료용 화합물을 포함하는 고체 분산체의 형성을 가능케 한다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 폴록사머(poloxamer), 특히 폴로사머 188을 가용화제로서 사용한다. 상기 용융 압출기는 50 ℃의 온도로부터 175 ℃까지, 또는 더 구체적으로는 150 ℃ 내지 170 ℃로 가열된다.
본 명세서에 개재되어 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 대표적인 구현예를 예시한다.
도 1은 대표적인 표 2 성분들의 물리적 혼합물을 동일한 성분들의 고체 분산체와 비교한 2 개의 분말 x-선 회절 패턴을 보여주는 도표를 나타내며;
도 2는 개별적인 표 2의 성분들과 그의 물리적 혼합물에 대한 각각의 분말 x-선 회절 패턴을 보여주는 도표를 나타낸다.
본 발명은 용융 압출기, 예컨대 2중 스크류 압출기를 사용하여 가용화제가 포함된 불활성 담체 중에서 고융점의 결정질이며, 및/또는 열적으로 불안정한 난용성의 치료용 화합물의 고체 분산체를 제조하기 위한 용융 압출 방법에 관한 것이다. 가용화제로서 특히 유용한 것은 블록 공중합체, 예컨대 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 비-이온계 합성 블록 공중합체, 즉 폴록사머이다. 다르게는, 가용화제에는 상기언급한 종류의 블록 공중합체 이외에 다른 계면활성체가 포함될 수도 있다.
여기에서 사용될 때의 "약학적 조성물"이라는 용어는 포유동물에 영향을 주는 특정 질병 또는 이상을 예방, 치료 또는 억제하기 위하여 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 치료용 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다.
여기에서 사용될 때의 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 완전한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 문제가 되는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 갖춘, 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 말한다.
여기에서 사용될 때의 "치료용 화합물"이라는 용어는 치료적 또는 약리학적 효과를 가지며, 경구 투여용으로 특히 적합한 조성물로서 포유동물, 예컨대 인간에게 투여되기에 적합한 임의의 화합물, 물질, 약물, 약제 또는 활성 성분을 의미한다.
여기에서 사용될 때의 "난용성의(poorly soluble)"라는 용어는 U.S. 약전에 의해 정의될 때 약간 가용성이거나 또는 매우 약간 가용성인 것, 예컨대 1 부의 용질에 대하여 약 100 내지 10,000 부의 용매가 요구되는 것을 말한다.
여기에서 사용될 때의 "결정질" 또는 "결정질 형태"라는 용어는 원자, 이온, 분자 또는 분자 어셈블리의 규칙적인 3-차원 배열인 물리적 상태를 가지는 것을 의미한다. 결정질 형태는 명확한 대칭에 따라 3-차원으로 반복되는 단위 셀(unit cell)로 배열된, 비대칭 단위(asymmetric unit)로 지칭되는 구성 단위의 격자 배열을 가진다. 반면, "비정질" 또는 "비정질 형태"라는 용어는 조직화되지 않은 (불규칙한) 구조를 말한다. 치료용 화합물의 물리적 상태는 x-선 회절, 편광 현미경법 및/또는 시차 주사 열량법과 같은 대표적인 기술에 의해 측정될 수 있다.
여기에서 사용될 때의 "열적으로 불안정한" 치료용 화합물이라는 용어는 치료용 화합물이 그의 융점으로, 그를 초과하여 또는 그 부근으로 가열될 때 자발적인 붕괴 또는 분해가 발생하는 치료용 화합물을 말한다.
여기에서 사용될 때, "높은 융점"이라는 용어는 200 ℃를 초과하거나 그와 동일한, 융점 또는 용융 범위의 가장 낮은 점을 말한다.
치료용 화합물의 치료제 종류의 예에는 제산제, 항-염증 물질, 관상 확장제, 대뇌 확장제, 말초 혈관확장제, 항-감염제, 정신작용제, 항조증제, 자극제, 항히스타민제, 항-암 치료용 화합물, 설사제, 충혈제거제, 비타민, 위장관 진정제, 지사 조제약, 항-협심증 치료용 화합물, 혈관확장제, 항부정맥제, 항-고혈압 치료용 화합물, 혈관수축 및 편두통 치료제, 항응고 및 항혈전 치료용 화합물, 진통제, 해열제, 수면제, 진정제, 항-구토제, 멀미약, 항-경련제, 신경근육 치료용 화합물, 혈당상승제 및 혈당강하제, 갑상샘 및 항-갑상샘 조제약, 이뇨제, 진경제, 자궁 이완제, 무기질 및 영양 첨가제, 항-비만 치료용 화합물, 동화 치료용 화합물, 적혈구생성 치료용 화합물, 항-천식제, 거담제, 기침 억제제, 점액용해제, 항-요산혈증 치료용 화합물, 및 입에서 국소적으로 작용하는 치료용 화합물 또는 물질이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
치료용 화합물(들)은 치료적 유효량 또는 농도로 본 발명의 약학적 조성물 중에 존재한다. 상기 치료적 유효량 또는 농도는 사용되는 치료용 화합물 및 지정되는 지침에 따라 변화하는 양 또는 농도로서 업계 일반의 숙련자에게 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명에 있어서, 치료용 화합물은 약학적 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 99 중량%의 중량 기준 양으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서는, 치료용 화합물이 약학적 조성물의 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 중량 기준 양으로 존재할 수 있다.
여기에서 사용될 때의 "담체"라는 용어는 치료용 화합물의 고체 또는 분자 분산체를 형성하기에 적합한, 약학적으로 허용가능한 기질(matrix)을 말한다. 담체로서 특히 유용한 것은 중합체 또는 중합체의 혼합물이다. 중합체의 유형에는 수용성, 수팽창성, 수불용성 중합체 및 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중합체의 예에는 하기가 포함되나, 그에 제한되는 것은 아니다:
N-비닐 락탐의 단일중합체 및 공중합체, 예컨대 N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 및 공중합체 (예, 폴리비닐피롤리돈), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체;
셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르 (예, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스), 히드록시알킬셀룰로스 (예, 히드록시프로필셀룰로스), 히드록시알킬알킬셀룰로스 (예, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 셀룰로스 프탈레이트 (예, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트) 및 셀룰로스 숙시네이트 (예, 히드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트);
고분자 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드, 및 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체;
폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 (예, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트));
폴리아크릴아미드;
비닐 아세테이트 중합체, 예컨대 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트;
폴리비닐 알콜; 및
올리고당 및 다당류, 예컨대 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 고무, 또는 그들 중 1종 이상의 혼합물.
특히 유용한 담체는 낮은 유리 전이 온도 (즉, Tg)를 가지는 것들이다. 낮은 유리 전이 온도를 가지는 담체의 예에는 PVP K30, PVP K17 및 PVP/VA가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중합체와 함께, 담체는 다른 약학적으로 허용가능한 성분, 예컨대 가소제를 함유할 수 있다.
여기에서 사용될 때, "가소제"라는 용어는 중합체 사슬들 사이의 자유 부피를 증가시킴으로써 중합체의 유리 전이 온도 및 용융 점도를 감소시키기 위하여 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 물질을 말한다.
가소제에는 예를 들면 물, 시트레이트 에스테르 (예, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴); 저분자량 폴리(알킬렌 옥시드) (예, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)); 글리세롤, 펜타에리트리톨, 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트; 프로필렌 글리콜; 나트륨 디에틸 술포숙시네이트; 및 치료용 화합물 자체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가소제는 약학적 조성물의 약 0 중량% 내지 15 중량%, 예컨대 0.5 중량% 내지 5 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 가소제의 예는 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000)]에서도 찾을 수 있다.
여기에서 사용될 때, "가용화제"라는 용어는 치료용 화합물 및/또는 중합체를 가용화하거나 부분적으로 가용화할 수 있는 물질을 말한다. 가용화제로서 특히 유용한 것은 계면활성제이다. 여기에서 사용될 때의 "계면활성제"라는 용어에는 비-이온계 계면활성제, 음이온계 계면활성제 등과 그들 2종 이상의 적합한 조합이 포함될 수 있다.
가용화제로서 특히 유용한 것은 수용성의 비-이온계 합성 블록 공중합체, 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이다. 이와 같은 공중합체들의 일반명은 폴록사머이다. 여기에서 사용될 때의 "폴록사머"라는 용어는 화학식 HO(C2H4)a(C3H6O)b(C2H4O)aH를 가지며, 여기서 "a" 및 "b"는 각각 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 단위체의 수를 나타내는 1종 이상의 중합체를 말한다. 폴록사머의 예를 상기한 화학식에 삽입되는 그들 각각의 "a" 및 "b" 값과 함께 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112009015224377-PCT00001
특히 유용한 폴록사머의 예는 바스프(BASF) 사 (뉴저지 Mt. 올리브 소재)로부터 플루로닉(PLURONIC) F68로 시중에서 구입가능한 폴록사머 188이다.
여기에서 사용될 때, "용융 과립화(melt granulating)"라는 용어는 원래 고도로 결정질이거나 및/또는 열적으로 불안정한 치료용 화합물의 분자 분산체를 형성시키는 대표적인 공정을 말한다. 상기 처리는 압출기를 사용함으로써 수행된다.
일반적으로, 압출기는 그의 일 말단에 임의의 다이(die)가 구비되어 위치하는 고정 통 내에 회전하는 스크류(들)을 포함한다. 스크류의 전체 길이를 따라, 통 내 스크류(들)의 회전에 의해 물질 (예, 치료용 화합물, 방출 지연제, 및 임의의 기타 필요한 부형제)의 분배 혼합(distributive mixing)이 제공된다. 개념상, 압출기는 공급 구역, 가열 구역 및 계량 구역의 3개 구역으로 분할될 수 있다. 공급 구역에서는, 예컨대 호퍼로부터 원료가 압출기로 공급된다. 원료는 용매의 필요 없이 호퍼에 바로 첨가될 수 있다. 가열 구역에서, 원료는 처리에 필요한 특정 온도로 가열된다. 상기 처리 온도는 물질의 분해 온도를 초과하지 않는다. 예를 들어, 폴록사머 188은 175 ℃의 분해 온도를 가진다. 처리 온도는 약 50 ℃ 내지 약 175 ℃, 예컨대 150 ℃ 내지 약 170 ℃의 범위일 수 있다. 가열 구역 뒤에는 혼합된 물질이 다이를 통하여 특정 형상으로 임의로 압출되는 계량 구역이 있다. 본 발명에 특히 유용한 압출기 유형은 단일- 및 이중-스크류 압출기이다. 압출에 의해 약학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는 해당 장비 및 기술에 대해서는 선행 기술에 확립되어 있으며 잘 알려져 있다. 예컨대, 그 전체가 여기에 참조로써 개재되는 문헌 [Jorg Breitenbach , Melt extrusion : from process to drug delivery technology, 54 EUR. J. OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS 107-17 (2002)]를 참조하라. 또한, 예컨대 U.S. 특허 제4,801,460호; 5,456,923호; 5,700,410호 및 5,945,127호를 참조하라.
본 발명 고체 분산체의 제조는 용융 압출을 사용하여 가용화제, 임의적인 가소제, 및 담체와 함께 치료용 화합물을 컴파운딩하여 압출물을 형성시키는 것으로 개시된다. 예를 들어 가용화제는 압출물 조성의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 예컨대 약 10 중량% 내지 약 35 중량%, 예컨대 약 25 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 치료용 화합물은 압출물 조성의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%, 예컨대 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 예컨대 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 압출물을 형성시키기 위한 치료용 화합물과 담체의 가열 및 혼합은 압출기를 사용하여 수행된다. 예를 들어 담체는 조성물의 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 습식 과립화 공정시에 제조되는 과립과 달리, 본 발명의 용융 압출 공정은 과립화 공정시에 과립화 액, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤을 필요로 하지 않는다.
이어서, 예를 들면 압출물은 약학적 조성물의 내부 상을 형성하는 과립으로 분쇄된다. 업계 일반의 숙련자라면 제제화되는 특정 약학적 조성물에 요구되는 과립의 필요한 입자 크기를 산정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 적합한 입자 크기에는 1,000 ㎛, 750 ㎛, 500 ㎛ 또는 250 ㎛ 이하의 것들이 포함된다. 다르게는, 압출물은 직접 정제로 성형되거나, 다입자(multiparticle)로 절단되거나, 또는 업계 일반의 숙련자에게 알려져 있는 바와 같은 임의의 기타 형태로 가공될 수 있다.
생성되는 과립은 예를 들면 방출 지연제가 삽입되거나, 실질적으로 삽입되거나, 연속적으로 또는 불연속적으로 코팅되어 있는 치료용 화합물의 입자이다.
생성되는 과립은 예를 들면 과립화 부형제에 의해 코팅되거나 실질적으로 코팅되어 있는 치료용 화합물의 입자, 또는 다르게는 과립화 부형제와 함께 또는 그 안에 삽입되거나 또는 실질적으로 삽입되어 있는 치료용 화합물의 입자이다.
일단 과립이 수득되면, 과립은 약학적 조성물의 외부 상을 구성하는 추가적인 통상의 부형제를 첨가함으로써 경구용 형태, 예컨대 고체 경구 투약 형태, 예컨대 정제, 환약, 로젠지, 캐플릿, 캡슐 또는 샤셰로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물의 외부 상은 추가적인 치료용 화합물을 포함할 수도 있다. 상기 고체 경구용 투약 형태는 예를 들면 단위 경구용 투약 형태이다. 상기 부형제의 예에는 방출 지연제, 가소제, 분해제, 바인더, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전재 및 희석제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 업계 일반의 숙련자라면 일상적인 실험에 의하여 어떠한 과도한 부담도 없이 고체 경구용 투약 형태의 원하는 특정 특성과 관련하여 상기 언급된 부형제들 중 1종 이상을 선택할 수 있다. 사용되는 각 부형제의 양은 업계 통상의 범위 내에서 변화할 수 있다. 모두 여기에 참조로써 개재되는 하기 참조문헌들은 경구용 투약 형태를 제제화하는 데에 사용되는 기술 및 부형제에 대해 개시하고 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조하라.
약학적으로 허용가능한 분해제의 예에는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 고무; 가교-결합 중합체, 예컨대 가교-결합 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예컨대 인터내셔날 스페셜티 프라덕츠(International Specialty Products) 사 (뉴저지 웨인 소재)의 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) XL; 가교-결합 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 예컨대 FMC 사의 AC-DI-SOL; 및 가교-결합 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 콩 다당류; 및 구아 고무가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분해제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서는, 분해제가 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재한다.
약학적으로 허용가능한 바인더의 예에는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 FMC 사 (펜실베이니아 필라델피아 소재)의 아비셀(AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 다우 케미칼 코프.(Dow Chemical Corp.) 사 (미시간 미들랜드 소재)의 메토셀(METHOCEL); 슈크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바인더는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 50 중량%, 예컨대 10-40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 윤활제 및 약학적으로 허용가능한 활택제의 예에는 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 활석, 3염기 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화된 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 윤활제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 충전재 및 약학적으로 허용가능한 희석제의 예에는 정제 설탕, 압축성 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 소르비톨, 슈크로스 및 활석이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 충전재 및/또는 회석제는 예컨대 조성물의 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
혼합물은 치료용 화합물의 용융 온도 및 가용화제의 용융 온도 미만의 온도(들)로 가열된다. 혼합물이 가열되면서, 그것은 또한 압출기의 스크류(들)에 의해 반죽된다. 혼합물은 상승된 온도에서 유지되며, 과립화 생성물을 형성하기에 충분한 시간 동안 블렌딩된다. 혼합물이 통의 전체 길이를 이동하여 내려온 후, 과립화 생성물 (압출물임)이 수득되고, 과립화된 혼합물은 냉각된다.
냉각 후에는, 압출물이 분쇄되고 이어서 체를 통하여 체질될 수 있다. 다음에, 과립 (약학적 조성물의 내부 상을 구성함)은 고체 경구용 투약 형태 부형제 (약학적 조성물의 외부 상), 즉 충전재, 바인더, 분해제, 윤활제 등과 조합된다. 조합된 혼합물은 예컨대 V-블렌더를 통하여 추가적으로 블렌딩될 수 있으며, 이어서 정제, 예컨대 단일체 정제로 압축 또는 성형되거나 캡슐에 의해 캡슐화될 수 있다.
일단 정제가 수득되고 나면, 이것은 임의로 업계에 알려져 있는 바와 같이 기능성 또는 비-기능성의 코팅을 사용하여 코팅될 수 있다. 코팅 기술의 예에는 당 코팅, 막 코팅, 미세캡슐화 및 압축 코팅이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 코팅의 유형에는 장 코팅, 지속 방출 코팅, 제어-방출 코팅이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 모든 약학적 조성물의 효용은 예를 들면 치료용 화합물의 치료적으로 효과적인 혈중 농도를 제공하는 약물 투약량에 대한 공지의 지침에 따른, 예컨대 75 kg의 포유동물, 예컨대 성인에 대하여 1일 당 치료용 화합물 2.5-250 mg 범위의 투약량을 사용하는 표준 임상 시험에서, 그리고 표준 동물 모델에서 관찰될 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 본 발명 약학적 조성물을 해당 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료용 화합물을 사용하여 치료가능한 질병, 이상 또는 장애에 걸린 대상의 치료 방법을 제공한다.
하기의 실시예는 예시적인 것으로서, 여기에서 기술되는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 작용해서는 안된다. 실시예는 본 발명을 실행하는 방법을 제안하는 것만을 의미한다.
본 발명에 적당한 물에 잘 녹지 않는 치료용 화합물의 예는 단백질 키나제 C 억제제인 미도스타우린(midostaurin)이다. 이 결정질의 화합물은 약 260 ℃의 높은 융점을 가지며, 용융시 분해된다. 또한, 상기 화합물은 광-민감성이며 산화된다.
Figure 112009015224377-PCT00002
표 2의 성분들을 칭량하여 공이가 구비된 막자사발에 넣고, 여기에서 이것을 1분 동안 천천히 혼합하여 혼합물을 형성시켰다. 이어서, 혼합물을 이중 스크류 압출기의 공급 구역 또는 호퍼로 이동시켰다. 적합한 이중 스크류 압출기는 써모 일렉트론 코프.(Thermo Electron Corp.) 사 (매사추세츠 월탐 소재)로부터 구입가능한 하아케 미니랩 마이크로 컴파운즈 프라덕트(Haake MiniLab Micro Compounds Product) #557-2200이다. 상기 압출기는 혼합을 위한 단일 구역을 가진다. 이 압출기를 150 ℃의 온도로 가열하였다. 물질은 약 2분의 체류시간으로 압출기를 통과하였다.
생성되는 압출물은 대략 100 ℃의 온도를 가지는 반고체이다. 상기 압출물을 신속하게 고체화하기 위하여, 냉동장치에 넣었다. 그러나, 공기-냉각 역시 압출물을 고체화하는 데에 사용될 수 있다. 이어서, 압출물을 분쇄함으로써 분석 시험에 적합하도록 하였다.
도 1은 표 2 성분들의 물리적 혼합물을, 동일한 성분들을 사용하여 본 발명의 방법에 의해 제조된 고체 분산체와 비교한 2 개의 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다. 도 2는 개별적인 성분들의 PXRD 패턴을 보여주는 비교를 제공한다. 도 2는 물리적 혼합물, 미도스타우린, 가소제 (즉, 소르비톨), 가용화제 (즉, 폴록사머 188), 및 담체 (즉, 폴리비닐 피롤리돈)을 보여준다. 도 1의 고체 분산체 패턴에서는, 가파른 피크들이 존재하지 않기 때문에 미도스타우린이 비정질이다. 대신, 비정질 치료용 화합물의 형성을 나타내는 봉우리 패턴(halo)이 존재한다.
본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 기술되었다 할지라도, 전기한 설명은 예시를 위한 것으로서, 하기 청구범위의 영역에 의해 정의되는 본 발명의 영역을 제한하는 것은 아니라는 것이 양해된다. 기타 양태, 장점 및 변형이 청구범위의 영역에 속한다.

Claims (20)

  1. 난용성의 결정질인 치료용 화합물을 담체 및 가용화제와 조합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    상기 혼합물을 가열하면서 압출기에서 상기 혼합물을 처리하는 단계; 및
    상기 혼합물을 압출하여 압출물을 형성시키는 단계
    를 포함하며, 여기서 상기 압출물 중 상기 치료용 화합물은 비정질인, 고체 분산체의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 압출물을 압축하여 고체 경구용 투약 형태를 형성시키는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 가용화제가 폴록사머인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 폴록사머가 폴록사머 188인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 가열이 50 ℃의 온도로부터 175 ℃까지인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 가열이 150 ℃의 온도로부터 170 ℃까지인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 가용화제가 혼합물의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%로 상기 혼합물 중에 존재하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 혼합물이 가소제를 추가적으로 포함하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 가소제가 소르비톨인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 치료용 화합물이 200 ℃ 이상의 융점을 가지는 방법.
  11. 난용성의 열적으로 불안정한 치료용 화합물을 담체 및 가용화제와 조합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    상기 혼합물을 가열하면서 압출기에서 상기 혼합물을 처리하는 단계; 및
    상기 혼합물을 압출하여 압출물을 형성시키는 단계
    를 포함하며, 여기서 상기 압출물 중 상기 치료용 화합물은 비정질인, 고체 분산체의 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 압출물을 압축하여 고체 경구용 투약 형태를 형성시키는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 가용화제가 폴록사머인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 폴록사머가 폴록사머 188인 방법.
  15. 제 11항에 있어서, 상기 가열이 50 ℃의 온도로부터 175 ℃까지인 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 가열이 150 ℃의 온도로부터 170 ℃까지인 방법.
  17. 제 11항에 있어서, 상기 가용화제가 혼합물의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%로 상기 혼합물 중에 존재하는 방법.
  18. 제 11항에 있어서, 상기 혼합물이 가소제를 추가적으로 포함하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 가소제가 소르비톨인 방법.
  20. 미도스타우린을 담체 및 가용화제와 조합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    상기 혼합물을 가열하면서 압출기에서 상기 혼합물을 처리하는 단계; 및
    상기 혼합물을 압출하여 압출물을 형성시키는 단계
    를 포함하며, 여기서 상기 압출물 중 상기 미도스타우린은 비정질 상태인, 고체 분산체의 제조 방법.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US20090203709A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
MX2010011962A (es) * 2008-04-30 2010-11-30 Novartis Ag Proceso continuo para hacer composiciones farmaceuticas.
EP2327706A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-01 Novartis AG Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN102525879B (zh) * 2010-12-31 2015-01-21 正大天晴药业集团股份有限公司 制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法
ES2778680T3 (es) * 2014-03-25 2020-08-11 Hoffmann La Roche Procedimientos de preparación de un poloxámero para su uso en medio de cultivo celular
EP3233824B1 (en) 2014-12-18 2021-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. (s)-n-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1h-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2h)-yl)-2-oxoethyl)-3- (methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations
GB201502073D0 (en) * 2015-02-09 2015-03-25 Cubic Pharmaceuticals Ltd And Delta Pharmaceuticals Ltd HDEG technology
WO2017029104A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Unilever Plc Process for the preparation of lactams from glyoxylic acid
CN107920978A (zh) 2015-08-20 2018-04-17 荷兰联合利华有限公司 改善的内酰胺溶解度
BR112018003173B1 (pt) 2015-08-20 2021-12-14 Nilever Ip Holdings B.V. Lactama encapsulada, aditivo, composição e método de encapsulamento de uma lactama
WO2017029093A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Unilever Plc Improved lactam solubility
US10306886B2 (en) 2015-08-20 2019-06-04 Conopco Inc. Lactam solubility
US10561142B2 (en) * 2015-08-20 2020-02-18 Conopco, Inc. Dispersed lactams
CN117338617A (zh) 2015-08-20 2024-01-05 联合利华知识产权控股有限公司 改善的内酰胺溶解度
EP3432939B1 (en) * 2016-03-24 2024-05-01 Heraeus Medical GmbH Scaffolding material, methods and uses
CA3023800A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Merck Patent Gmbh Hot melt extrusion composition using direct compressible excipient as plasticizer
EP3520782A3 (en) * 2018-02-01 2019-11-13 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing adenosine a2a receptor antagonists
CA3084182A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations
WO2020172120A1 (en) 2019-02-18 2020-08-27 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of nilotinib
CN114796149A (zh) * 2022-04-27 2022-07-29 苏州中化药品工业有限公司 一种高生物利用度的双醋瑞因胶囊剂及其制备方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
IE80467B1 (en) 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
JP2001520984A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 水難溶性薬剤の固態溶剤及び固体分散体
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
GB9903547D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6593308B2 (en) * 1999-12-03 2003-07-15 The Regents Of The University Of California Targeted drug delivery with a hyaluronan ligand
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10013289A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Knoll Ag Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PT1372611E (pt) 2001-03-26 2006-08-31 Novartis Ag Composicao farmaceutica compreendendo uma estaurosporina francamente soluvel em agua, um tensioactivo et um polimero soluvel em agua
NZ528689A (en) * 2001-05-03 2005-03-24 F Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
US20030212102A1 (en) * 2001-06-12 2003-11-13 Koretke Todd W Novel solid dispersion compositions
JP4644397B2 (ja) * 2001-09-05 2011-03-02 信越化学工業株式会社 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法
US6492379B1 (en) * 2002-02-21 2002-12-10 Super Gen, Inc. Compositions and formulations of 9-nitrocamptothecin polymorphs and methods of use therefor
GB0205253D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Univ Gent Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US7230012B2 (en) * 2002-11-14 2007-06-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
GB0315012D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Leuven K U Res & Dev Zeotiles
WO2005020913A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 Combinatorx, Incorporated Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050208095A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
PE20050985A1 (es) * 2003-11-21 2005-11-26 Schering Corp Formulaciones de inhibidores de la fosfodiesterasa v
WO2005053727A2 (en) * 2003-11-29 2005-06-16 Sangstat Medical Corporation Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents
CN102134229B (zh) * 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20060246109A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Hossainy Syed F Concentration gradient profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US20050288481A1 (en) * 2004-04-30 2005-12-29 Desnoyer Jessica R Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions
CA2576926C (en) * 2004-08-31 2012-10-02 Novartis Ag Use of midostaurin for treating gastrointestinal stromal tumors
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
JO2897B1 (en) * 2004-11-05 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
EP1962808B1 (en) * 2005-12-14 2010-09-29 F. Hoffmann-La Roche AG Hcv prodrug formulation
PT2526933E (pt) * 2006-09-22 2015-06-23 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina-quinase de bruton
US8258137B2 (en) * 2008-01-29 2012-09-04 Katholieke Universiteit Leuven Process for release of biologically active species from mesoporous oxide systems
CA2754266A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 Medimmune, Llc Humanized anti-cd19 antibody formulations
WO2011056566A2 (en) * 2009-10-26 2011-05-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of cancer
EP2327706A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-01 Novartis AG Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
EA201890869A3 (ru) * 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
KR20130136983A (ko) * 2010-09-24 2013-12-13 말린크로트 엘엘씨 치료 및/또는 진단용 나노담체의 목표화를 위한 압타머 접합체
AR085397A1 (es) * 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos

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