MÉTODO PARA ELABORAR DISPERSIONES SÓLIDAS DE
COMPUESTOS TERAPÉUTICOS ALTAMENTE CRISTALINOS
Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para convertir la condición física de un compuesto terapéutico pobremente soluble en agua, por ejemplo, con el objeto de manufacturar una dispersión sólida. Específicamente, el método de la presente invención facilita el cambio de un compuesto terapéutico pobremente soluble de una condición altamente cristalina a una condición amorfa. Antecedentes de la Invención Muchos de los compuestos terapéuticos pobremente solubles en agua existen en una condición física que es altamente cristalina. Adicionalmente, dichos compuestos terapéuticos altamente cristalinos con frecuencia tienen altos puntos de fusión. Convertir la condición física de dichos compuestos terapéuticos en una condición amorfa, permite, tanto una mayor solubilidad como una disolución más rápida del compuesto terapéutico. Es de este modo, que éste proceso puede aumentar la biodisponibilidad del fármaco. Se han utilizado varios métodos para lograr una condición amorfa que resulta en un compuesto terapéutico que está siendo dispersado molecularmente en un vehículo inerte, generalmente un polímero. Dichos métodos incluyen la
evaporación del solvente, el secado por rociado y la fusión derretida. No todos estos procesos son ideales para convertir el compuesto terapéutico altamente cristalino en una condición amorfa. Algunos métodos pueden dar como resultado un producto que se revierte, o que vuelve a cristalizarse, en una condición cristalina. Otros métodos utilizan solventes orgánicos los cuales pueden no ser deseables por razones ambientales y de seguridad. La extrusión del derretido es de particular interés y utiliza un extrusor de tornillo doble para combinar un compuesto terapéutico con un vehículo inerte para formar una dispersión sólida. Generalmente, el extrusor de tornillo doble es calentado para facilitar la mezcla del compuesto terapéutico con el vehículo. Algunas veces, el calentamiento del extrusor de derretido a una temperatura superior al punto de ebullición del compuesto terapéutico puede no ser adecuado, ya que la temperatura podría exceder el punto de fusión del vehículo, ocasionando de este modo que el vehículo se descomponga. Adicionalmente, algunos compuestos terapéuticos pueden descomponerse cuando son derretidos. Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso que permita el uso de la extrusión de derretido para convertir la condición física de un compuesto terapéutico de ser altamente cristalino a una condición amorfa que es particularmente apropiada para los compuestos terapéuticos que tienen ya sea
un alto punto de fusión y/o el atributo de descomponerse cerca o en su punto de fusión. La presente invención resuelve dicha necesidad utilizando un proceso de extrusión de derretido que incorpora un agente de solubilización. Este agente de solubilización permite que la temperatura del proceso para el compuesto terapéutico sea disminuida con el objeto de conservar la integridad del compuesto terapéutico mientras que permite que la condición física del compuesto terapéutico cambie de cristalina a amorfa. Además, dicho proceso expande las posibilidades de formulación, ya que los vehículos o polímeros que generalmente se descompondrían en temperaturas altas pueden ser utilizados posteriormente proporcionando una mayor flexibilidad para el formulador farmacéutico. Breve Descripción de la Invención Se caracteriza en la presente invención un método para elaborar una dispersión sólida la cual es particularmente útil para los compuestos terapéuticos de alto punto de fusión (por ejemplo, mayor de o igual a 200°C) y/o compuestos terapéuticos que son térmicamente débiles. Él proceso comprende los pasos de combinar dicho compuesto terapéutico con un vehículo y un agente de solubilización para formar una mezcla; posteriormente procesar la mezcla en un extrusor con calor, y extruir la mezcla para formar un extruido. Durante el procesamiento en el extrusor de derretido, el agente de
solubilización facilita la conversión de la condición física del compuesto terapéutico de ser cristalina a amorfa, en una temperatura de procesamiento reducida. Esta conversión a una condición amorfa permite la formulación de la dispersión sólida la cual comprende el compuesto terapéutico anteriormente cristalino. En una modalidad adicional de la presente invención, el proceso utiliza un poloxámero, especialmente poloxámero 188 como agente de solubilización. El extrusor de derretido es calentado de una temperatura de 50°C a 175°C, y más particularmente de 150°C a 170°C. Breve Descripción de los Dibujos Los dibujos adjuntos, los cuales están incorporados y constituyen parte de la descripción, ilustran una modalidad de ejemplo de la presente invención. La figura 1 ilustra una gráfica que muestra dos patrones de difracción de rayos-x de polvo de una mezcla física de los constituyentes de ejemplo de la Tabla 2 comparados con una dispersión sólida de los mismos constituyentes; y La figura 2 ilustra una gráfica que muestra los patrones de difracción de rayos-x de polvo respectivos para los constituyentes individuales de la Tabla 2 y la mezcla física de los mismos. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un proceso de extrusión
de derretido para elaborar una dispersión sólida de un compuesto terapéutico cristalino pobremente soluble y/o térmicamente débil con alto punto de fusión en un vehículo inerte con un agente de solubilización utilizando el extrusor de derretido, por ejemplo, un extrusor de tornillo doble. Son particularmente útiles como agentes de solubilización los copolímeros de bloque, por ejemplo, los copolímeros de bloque sintéticos no iónicos de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, poloxámero. Alternativamente, los agentes de solubilización también pueden incluir otros tensioactivos además de la clase anteriormente mencionada de copolímeros de bloque. Como se usa en la presente descripción, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla que contiene un compuesto terapéutico que va a ser administrado a un mamífero, por ejemplo, un humano, con el objeto de prevenir, tratar o controlar una enfermedad o padecimiento particular que afecta al mamífero. Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, los cuales están dentro del alcance de una opinión médica importante, adaptados para el contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente los humanos, sin excesiva toxicidad, irradiación, respuesta alérgica y otras complicaciones
de problemas conmensurables con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente descripción, el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, substancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y el cual es adecuado para la administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, en una composición que es particularmente adecuada para la administración oral. Como se usa en la presente descripción, el término
"pobremente soluble" se refiere a ligeramente soluble o muy lentamente soluble como lo define la Farmacopea de los Estados Unidos de América, por ejemplo, que requieren de aproximadamente 100 a 10,000 partes de solvente para una parte del soluble. Como se usa en la presente descripción, el término "cristalino" o "forma cristalina" significa que tiene una condición física que es una adaptación de átomos, iones, moléculas o ensambles moleculares tridimensionales regulares. Las formas cristalinas tienen adaptaciones de celosías de bloques de construcción llamadas unidades asimétricas que están acomodadas de acuerdo con simetrías bien definidas en unidades de celdas que son repetidas en tres dimensiones. En contraste, el término "amorfo" o "forma amorfa" se refiere a una estructura no organizada (no ordenadamente). La condición
física de un compuesto terapéutico puede ser determinada por técnicas de ejemplo tales como la difracción de rayos-x, microscopio de luz polarizada y/o calorimetría de exploración diferencial. Como se usa en la presente descripción, el término compuesto terapéutico "térmicamente débil" se refiere a un compuesto terapéutico el cual pasa por la degradación o descomposición espontánea cuando el compuesto terapéutico es calentado en, arriba o cerca de su punto de fusión. Como se usa en la presente descripción, el término "punto de fusión alto" se refiere a un punto de fusión o el punto de fusión más bajo en un rango de fusión que es mayor que o igual a 200°C. Los ejemplos de las clases terapéuticas de los compuestos terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, antiácidos, substancias anti-inflamatorias, dilatadores coronarios, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, antiinfecciosos, psicotrópicos, antimaníacos, estimulantes, antihistaminas, compuestos terapéuticos anticáncer, laxantes, descongestionantes, vitaminas, sedantes gastrointestinales, preparaciones antidiarrea, compuestos terapéuticos antianginas, vasodilatadores, antiarrítmicos, compuestos terapéuticos antihipertensivos, vasoconstrictores y para el tratamiento de migraña, anticoagulantes y compuestos terapéuticos antitrombóticos, analgésicos, anti-piréticos,
hipnóticos, sedantes, antieméticos, antinauseas, anticonvulsores, agentes terapéuticos neuromusculares, agentes hiper e hipoglucémicos, preparaciones para la tiroides y antitiroides, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, compuestos terapéuticos antiobesidad, compuestos terapéuticos anabólicos, compuestos terapéuticos eritropoyéticos, antiasmáticos, expectorantes, supresores de tos, mucolíticos, compuestos terapéuticos antiuricémicos y compuestos terapéuticos o substancias que actúan localmente en la boca. Los compuestos terapéuticos están presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Dicha cantidad o concentración terapéuticamente efectiva es conocida para un experto en la técnica como la cantidad o concentración que varía con el compuesto terapéutico que está siendo utilizado y la indicación la cual está siendo seguida. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 99% en peso de la composición farmacéutica. En una modalidad, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 95% en peso de la composición farmacéutica. Como se usa en la presente descripción, el término
"vehículo" se refiere a una matriz farmacéuticamente aceptable adecuada para formar una dispersión sólida o molecular del compuesto terapéutico. Los vehículos particularmente útiles son los polímeros o mezclas de polímeros. Los tipos de polímeros incluyen, pero no están limitados a, polímeros solubles en agua, hinchables en agua, insolubles en agua y combinaciones de los anteriores. Los ejemplos de los polímeros incluyen, pero no están limitados a: homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamos, por ejemplo, homopolímeros y copolímeros de N-vinil pirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona), copolímeros de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo; los ésteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa y etilcelulosa) hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), ftalatos de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) y succinatos de celulosa (por ejemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa); los óxidos polialquileno de alto peso molecular tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilatos y polimetacrilatos (por ejemplo, ácido
metacrílico/acrilato de etilo en forma de copolímeros, copolímeros de ácido metacrílico/metil metacrilato, copolímeros de butil metacrilato/2-dimetilaminoetil metacrilato, poli(acrilatos hidroxialquilo), poli(metacrilatos hidroxialquilo)); poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado; alcohol polivinílico; y oligo- y polisacáridos tales como goma carrágena, galactomanano y goma de xantano, o mezclas de uno o más de los mismos. Los vehículos particularmente útiles son aquellos con temperaturas de transición al vidrio bajas (es decir, Tg). Los ejemplos de los vehículos con temperaturas de transición al vidrio bajas incluyen pero no están limitados a PVP 30, PVP K17 y PVP/VA. Junto con el polímero, el vehículo puede contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, plastificadores. Como se usa en la presente descripción, el término "plastificador" se refiere a un material que puede ser incorporado en una composición farmacéutica con el objeto de disminuir la temperatura de transición al vidrio y la viscosidad derretida de un polímero aumentando el volumen libre entre las
cadenas del polímero. Los plastificadores, por ejemplo, incluyen pero no están limitados a, agua, ésteres de citrato (por ejemplo, trietilcitrato, triacetina); poli(óxidos de alquileno) de bajo peso molecular (por ejemplo, poli(etilénglicoles), poli(propilénglicoles), poli(etileno/propilénglicoles)); glicerol, pentaeritritol, monoacetato de glicerol, diacetato o triacetato; propilénglicol; sulfosuccinato dietilo sódico; y el compuesto terapéutico mismo. El plastificador puede estar presente en concentraciones de aproximadamente el 0% al 15%, por ejemplo, del 0.5% al 5% en peso de la composición farmacéutica. Los ejemplos de los plastificadores también pueden ser encontrados en "El Manual de Aditivos Farmacéuticos" (The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash y asociados, Gower Publishing (2000)). Como se usa en la presente descripción, el término
"solubilizador" se refiere a un material que tiene la capacidad de solubilizar o solubilizar parcialmente el compuesto terapéutico y/o el polímero. Son particularmente útiles los solubilizadores que son tensioactivos. El término "tensioactivo" como se usa en la presente descripción puede incluir tensioactivos no iónicos, tensioactivos aniónicos y similares, y combinaciones adecuadas de dos o más de los mismos. Son particularmente útiles como solubilizadores los copolímeros sintéticos de bloque no iónicos solubles en agua, tales como copolímeros de bloque de polioxietileno-
polioxipropileno. El término genérico para dichos copolímeros es poloxámero. Como se usa en la presente descripción, el término "un poloxámero" se refiere por lo menos a un polímero que tiene la fórmula: HO(C2H4))a(C3H60)b(C2H 0)aH en la cual, "a" y "b" indican el número de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente. Los ejemplos de los poloxámeros se muestran en la siguiente Tabla 1 con sus respectivos valores "a" y "b" para insertarlos en la fórmula anteriormente mencionada. Tabla 1
Un ejemplo de un poloxámero particularmente útil es el poloxámero 188 el cual se encuentra comercialmente disponible
como PLURONIC F68 en BASF (Mt. Olive, Nueva Jersey). Como se usa en la presente descripción, el término "granulación derretida" se refiere a un proceso de ejemplo para formar una dispersión molecular del compuesto terapéutico en alguna ocasión térmicamente débil y/o altamente cristalino. El procesamiento se lleva a cabo mediante el uso de un extrusor. En general, un extrusor incluye un tornillo rotatorio dentro de un barril estacionario con un troquel adicional localizado en un extremo del barril. A lo largo de la longitud total del tornillo, la mezcla distribuidora de los materiales (por ejemplo, el compuesto terapéutico, el retardante de liberación y cualesquiera otros excipientes necesarios) es proporcionada por la rotación del tornillo dentro del barril. Conceptualmente, el extrusor puede estar dividido en tres secciones: una sección de alimentación; una sección de calentamiento y una sección de medición. En la sección de alimentación, las materias primas son alimentadas en el extrusor, por ejemplo, desde la tolva. Las materias primas también pueden ser agregadas directamente a la tolva sin la necesidad de un solvente. En la sección de calentamiento, las materias primas son calentadas a una temperatura particular necesaria para el procesamiento. La temperatura de procesamiento no excede la temperatura de degradación de los materiales. Por ejemplo, el poloxámero 188 tiene una temperatura de degradación de 175°C. La temperatura de procesamiento puede encontrarse en un rango de
aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 175°C, por ejemplo, de 150°C a aproximadamente 170°C. Después de la sección de calentamiento se encuentra la sección de medición en la cual los materiales mezclados son extruídos opcionalmente a través de un troquel en una forma particular. Los tipos de los extrusores particularmente útiles en la presente invención, son extrusores de un solo tornillo o de tornillo doble. Dicho equipo y técnicas utilizados para hacer composiciones farmacéuticas por extrusión han sido establecidos y son bien conocidos en la técnica anterior. Ver por ejemplo, la publicación de Jorg Breitenbach , "Extrusión de derretido: desde la tecnología de procesamiento a la administración del fármaco", (Melt extrusión: from process to drug delivery technology, 54 EUR. J: OF PHARMACEUTICS en BIOPHARMACEUTICS, páginas 107 a 117 (2002)) el cual está incorporado a la presente descripción como referencia en su totalidad. También referirse por ejemplo a las Patentes Norteamericanas Nos. 4,801,460; 5,456,923; 5,700,410 y 5,945,127. La manufactura de las dispersiones sólidas de la presente invención comienza con la elaboración del compuesto terapéutico junto con el solubilizador, plastificador opcional y el vehículo utilizando la extrusión de derretido para formar un extrudado. El solubilizador, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 40% en peso de la composición del
extrudado, por ejemplo, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 35%, por ejemplo, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 30%. De un modo similar, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente del .01% a aproximadamente 50% en peso de la composición del extrudado, por ejemplo, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 40%, por ejemplo, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20%. El calentamiento y mezcla del compuesto terapéutico y el vehículo para formar el extrudado se lleva a cabo mediante el uso de un extrusor. El vehículo, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 99% en peso de la composición. A diferencia de los gránulos hechos durante un proceso de granulación húmeda, el proceso de extrusión de derretido de la presente invención no requiere un fluido de granulación, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol o acetona durante el proceso de granulación. El extrudado es, por ejemplo, posteriormente molido en gránulos los cuales forman la fase interna de la composición farmacéutica. Un experto en la técnica apreciará el tamaño de partícula necesaria de los gránulos para la composición farmacéutica particular que está siendo formulada. Por ejemplo, los tamaños de partícula adecuados incluyen aquellos menores o iguales a 1,000 µ??, 750 µ??, 500 µ?t? ó 250 µ?t?. Alternativamente, el extrudado puede ser moldeado
directamente en tabletas, cortado en partículas múltiples o procesado en cualquier otra forma como es conocido por un experto en la técnica. Los gránulos resultantes son, por ejemplo, partículas del compuesto terapéutico incrustadas, substancialmente incrustadas en, recubiertas, continua o descontinuamente por el retardante de liberación. Los gránulos resultantes son, por ejemplo, partículas del compuesto terapéutico recubiertas o substancialmente recubiertas mediante el excipiente de granulación, o alternativamente, partículas del compuesto terapéutico recubiertas o substancialmente recubiertas con o sin el excipiente de granulación. Una vez que los gránulos son obtenidos, los gránulos pueden ser formulados en formas orales, por ejemplo, en formas sólidas de dosificación oral, tales como tabletas, pildoras, pastillas, obleas, cápsulas o sachets, mediante la adición de los excipientes convencionales los cuales comprenden una fase externa de la composición farmacéutica. La fase externa de la composición farmacéutica puede también comprender un compuesto terapéutico adicional. Dichas formas sólidas de dosificación oral, por ejemplo, son formas de dosificación oral unitaria. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen, pero no están limitados a, retardantes de liberación, plastificadores, desintegrantes, enlazadores, lubricantes,
agentes de deslizamiento, estabilizadores, rellenadores y diluyentes. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma sólida de dosificación oral por experimentación de rutina o sin una carga indebida. La cantidad de cada excipiente utilizado puede variar dentro de los rangos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias las cuales todas están incorporadas a la presente descripción como referencia describen técnicas y excipientes utilizados para formular las formas de dosificación oral. Consultar por ejemplo, "El Manual de Excipientes Farmacéuticos" (The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe y asociados, Eds, American Pharmaceuticals Association (2003)); y el libro de Remington: "La Ciencia y Práctica de la Farmacia", (The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed. Lippincott Williams & Wilkins (2003)). Los ejemplos de los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada o crospovidona, por ejemplo, POLYPLASDONE XL que se consigue en International Specialty Products (Wayne, NJ); la carboximetilcelulosa sódica reticulada croscarmelosa sódica, por ejemplo, AC-DI-SOL que se consigue en FMC; y la carboximetilcelulosa de calcio
reticulada, polisacáridos de soya y goma de guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 10% en peso de la composición. En una modalidad, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 1.5% en peso de la composición. Los ejemplos de los enlazadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, almidones; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH que se consigue en FMC (Philadelphia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa METHOCEL que se consigue en Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz, polisacáridos y gelatina. El enlazador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 50%, por ejemplo, del 10% al 40% en peso de la composición. Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables y agentes de deslizamiento farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilénglicol, celulosa pulverizada y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar présente en una cantidad de
aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 10% en peso de la composición. En una modalidad, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 1.5% en peso de la composición. El agente de deslizamiento puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 10% en peso. Los ejemplos de los rellenadores farmacéuticamente aceptables y los dituyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, sorbitol, sacarosa y talco. El rellenador y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 15% hasta aproximadamente el 40% en peso de la composición.
La mezcla es calentada a una temperatura menor del punto de fusión del compuesto terapéutico, y de la del solubilizador. Conforme está siendo calentada la mezcla, también está siendo amasada por el tornillo del extrusor. La mezcla es mantenida en una temperatura elevada y mezclada por un tiempo suficiente para formar un producto granulado. Después de que la mezcla es transportada hacia abajo de la longitud total del barril, el producto granulado es obtenido (siendo el extrudado), y la mezcla granulada es enfriada. Después del enfriamiento, el extrudado puede ser molido y
posteriormente colado a través de un cernidor. Los granulos (los cuales constituyen la fase interna de la composición farmacéutica) son entonces combinados con los excipientes de la forma de dosificación oral (la fase externa de la composición farmacéutica), por ejemplo, rellenadores, enlazadores, desintegrantes, lubricantes y etc. La mezcla combinada puede ser mezclada adicionalmente, por ejemplo, a través de una mezcladora- V, y posteriormente comprimida moldeada en una tableta, por ejemplo, una tableta monolítica, o encapsulada por una cápsula. Una vez que las tabletas son obtenidas, pueden ser opcionalmente recubiertas con un recubrimiento funcional o no funcional como es conocido en la técnica. Los ejemplos de las técnicas de recubrimiento incluyen, pero no están limitados a, recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, microencapsulación y recubrimiento por compresión. Los tipos de recubrimiento incluyen, pero no están limitados a, recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación sostenida y recubrimientos de liberación controlada. La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser observada en las pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de las dosificaciones de fármacos proporcionando los niveles terapéuticamente efectivos en la sangre del compuesto terapéutico; por ejemplo, utilizando dosificaciones en un rango
de 2.5 mg a 250 mg del compuesto terapéutico por día para un mamífero de 75 kg, por ejemplo, un adulto y en modelos estándar de animales. La presente invención proporciona un método de tratamiento para un sujeto que sufre de una enfermedad, padecimiento o desorden que se puede tratar con un compuesto terapéutico que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición terapéutica de la presente invención a un sujeto que necesita de dicho tratamiento. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la presente invención aquí descrito. Los ejemplos solamente significan una sugerencia de un método para practicar la presente invención. Un ejemplo de un compuesto terapéutico pobremente soluble en agua apropiado para la presente invención es el midostaurin, el cual es un inhibidor de la proteína de Cinasa C. Este compuesto cristalino tiene un punto de fusión alto de aproximadamente 260°C, y el compuesto se descompone en la fusión. Además, el compuesto es sensible a la luz y se oxida. Tabla 2 Inqrediente Porcentaje (p/p) midostaurin 10% polivinilpirrolidona 40% poloxámero 188 40% sorbitol 10% Total 100%
Los ingredientes de la Tabla 2 son pesados y colocados en un mortero con una mano en la cual son generalmente mezclados durante un minuto formando una mezcla. Posteriormente la mezcla es transferida a la sección de alimentación, o tolva, de un extrusor de tornillo doble. Un extrusor de tornillo doble adecuado es el Haake MiniLab Micro Compounds Producto # 557-2200 que se consigue en Termo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts). Este extrusor tiene una sola zona para la mezcla. El extrusor es calentado a una temperatura de 150°C. El material viaja en el extrusor con un tiempo de permanencia de aproximadamente dos minutos. El extrudado resultante es semisólido con una temperatura apropiada de 100°. Para solidificar rápidamente el extrudado, es colocado en un congelador. Sin embargo, el enfriamiento por aire también puede ser utilizado para solidificar el extrudado. Posteriormente, el extrudado es molido y adecuado para la prueba analítica. La figura 1 muestra dos patrones de difracción de rayos-x de polvo de una mezcla física de ingredientes de la Tabla 2 comparado con una dispersión sólida producida por el proceso inventivo de la presente invención utilizando los mismos ingredientes. La figura 2 proporciona una comparación en que son mostrados los patrones PXRD de los ingredientes individuales. La figura 2 muestra la mezcla física de midostaurin, plastificador (por ejemplo, sorbitol), solubilizador
(por ejemplo, poloxámero 188), y vehículo (por ejemplo, polivinilpirrolidona). En el patrón de dispersión sólida de la figura 1, el midostaurin es amorfo ya que no tiene picos. En vez de los picos existe un halo el cual muestra la formación del compuesto terapéutico amorfo. Debe quedar entendido que aunque la presente invención ha sido descrita en conjunto con la descripción detallada de la misma, que la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención, el cual es definido por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones.