CN101152188A - 维生素d2固体分散包被片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及维生素D2固体分散包被片及其制备方法,属药物制剂技术领域。该片剂以维生素D2为活性成分与药用辅料组成,生产一万片包括:0.3125g维生素D2、100gPEG-6000、2500g淀粉、2250g磷酸氢钙、75ml乙醇、100g硬脂酸镁、50g滑石粉。本发明不仅制备方法简单,先将维生素D2包被,然后制成片剂,而且所制得的维生素D2片剂具有显著的作用,可供口服使用,毒性较低,生物利用度明显提高,并具有缓释、靶向、为机体提供能量等作用。
Description
技术领域
本发明涉及维生素D2固体分散包被片及其制备方法,属药物制剂技术领域。
背景技术
机体缺乏维生素D会引起佝偻病、手足抽搐和软骨病。维生素D主要有以下生理功能:(1)提高肌体对钙、磷的吸收,使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。(2)促进生长和骨骼钙化,促进牙齿健全;(3)通过肠壁增加磷的吸收,并通过肾小管增加磷的再吸收;(4)维持血液中柠檬酸盐的正常水平;(5)防止氨基酸通过肾脏损失。
维生素D2主要是用来对佝偻病、手足抽搐和软骨病等的治疗。维生素D2是人体必需的一种维生素,属于类固醇类激素,其在体内的主要活性代谢产物是1,25-二羟胆骨化醇,在体内具有多方面活性,如调节肾、肠道钙、磷代谢及组织生长分化等功能,其功能主要是通过维生素D2受体来介导的,因而对其受体的研究也就成为近年来研究的热点。另外维生素D2受体的结构、作用机制、功能以及其基因多态性和与其基因多态性相关的疾病也将成为热点。
斯坦福大学医学院的David Feldman观察到,维生素D是在调节细胞生长、免疫和能量新陈代谢方面有效的力量。他们发现维生素D是食物中必要的成份,机体本身不能制造,但是具有从胆固醇类似的前体合成所需所有维生素D的能力,就在动物机体的皮肤中完成。一旦生成维生素D,身体便首先将它转变为25一羟基维生素D,随后变成1,25一二羟基维生素D。这种最后的形式才具有活性,实际上它是一种激素。但是研究者们广泛地将该生化级联过程中的所有这三种物质称为“维生素D”。
机体经过半小时夏天阳光的暴晒能产生10000到12000国际单位(IU)的维生素D。然而,实际上动物和人体每天从食物和太阳暴晒中得到的维生素D远少于推荐量,尤其在冬天。最近通过研究维生素D缺乏的细微效果和在实验室测试中促进动物暴露其中,研究者已经慢慢地了解了维生素的无数益处。
二十年以来,科学家已经知道了在血液中某些免疫细胞具有维生素D的活性形式的受体。为了探查原因,宾夕凡尼亚州立大学大学园分校的Marghefita T.Cantoma和她的同事将白细胞与1,25-二羟基维生素D共温育。该小组发现这种激素使杀伤性T淋巴细胞失活。这些细胞可以发动免疫机制对入侵机体的物质进行攻击,就像天然的细胞被感染或转成恶性。杀伤性T淋巴细胞也可以启动自体免疫疾病。Cantoma把重心放在维生素D的免疫作用机制上。她的调查结果显示,维生素D可促进T细胞发育及其功能。在杀伤性T细胞生长过程中,维生素D缺乏将引起细胞产生对其他细胞具有更高活性的物质(基础医学与临床2005.25(2):192,封3)。
同时,随着人们生活水平的提高.对畜禽肉质有了更高的要求。近几十年来,育种工作的主要目标一直向着提高畜禽生长速度、最大限度地提高肌肉的比例、降低脂肪和胆固醇的含量发展。结果现在的畜禽生长及其瘦肉率明显提高,但肉质粗硬又缺少风味。嫩度是影响肌肉风味和口感的最重要因素之一,因此提高肉品的风味及其他食用品质和感官品质是现代营养学家面临的一项重要课题。而补饲VD可以改善肌肉嫩度及其他肌肉品质,具有一定的研究价值。国外对维生素D在牛、羊和猪上已做了许多的研究(饲料广角,2005,(11):25-26)。
维生素D2(Vitamin D2)属类固醇类激素,化学名为:3β,5z,7E,22E-9,10-开链麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3-醇(3β、5z、22E-9,10-Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol)。又名骨化醇(Calciferol),麦角骨化醇(Ergocalciferol)。其结构式经X-衍射确定为下式:
维生素D2分子式为C28H44O,分子量为396.66。本品为无色针状结晶或白色结晶性粉末,无臭,无味,遇光或空气均易变质。本品在氯仿中极易溶解、在乙醇、丙酮或乙醚中易溶,在植物油中略溶,在水中不溶。它可通过采取包被后免受各种因素的影响,并做成片剂便于口服使用。
维生素D2对光敏感,制造时紫外线照射时间过长或储存时露置日光下,均可生成超甾醇II(Suprasterol,I),失去抗佝偻病的作用。对酸亦很敏感,可能生成异变速甾醇(Isotachysterol,II),在阳光照射下,遇碘吡啶溶液生成5,6-反式骨化醇(,III)。
本品与滑石粉和磷酸氢钙(CaHPO4)接触,可发生异构化,生成异骨化醇(Isocalciferol,IV)和异变速甾醇(II)。在真空中受热(150~200)生成焦骨化醇(Pyrocalciferol,V)和异焦骨化醇(Isopyrocalciferol,VI)。
维生素D2在体内经肝脏、肾脏代谢物为1α,25-二羟基D2。不经导管直接进入血液循环,作用于靶器官,受到体内其他激素的调节,才发挥生理作用,能促进钙、磷的代谢,调节骨的发育。用于预防和治疗佝偻病和骨质软化病。为此认为1,25-二羟基D2为肾脏分泌的一种激素。维生素D2可视为激素前体。
由于前述原因,利用一般的制片方法,不能有效解决其变性、变质等的问题,所制的D2片无法进行定量和定性检测,导致质量不可控制,必将限制其临床应用。为此我们对其进行生产工艺改进,生产新剂型,使其有效、安全、质量可控。
发明内容
本发明的第一个目的是提供维生素D2固体分散包被片,可避免维生素D2被赋形剂影响其结构,可供口服使用,以期提高生物利用度。
本发明的第二个目的还在于是提供一种维生素D2固体分散包被片制备方法。
本发明依据维生素D2溶于有机溶剂、不溶于水等理化性质特点,并根据药效学、药动学研究,将其制备成固体分散包被片可供口服用的片剂。
为实现本发明的第一个目的,本发明提供一种维生素D2固体分散包被片,它是由下述重量份数的原料组成:
维生素D2 0.05份-0.5份
固体分散载体 40份-400份
填充剂 4000份-5000份
湿润剂 40份-80份
粘合剂 50份-500份
崩解剂 250份-1000份
润滑剂 50份-150份
助流剂 25份-100份。
制备维生素D2固体分散片可药用的固体分散载体有:聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂、有机酸、纤维素、聚丙烯酸和树脂;本发明实施例中分散载体选用PEG-6000;
可药用的填充剂有:淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、无机盐类、磷酸氢钙等;本发明实施例中填充剂选用淀粉和磷酸氢钙。
可药用的湿润剂有:蒸馏水、乙醇;本发明实施例中湿润剂选用乙醇。
可药用的粘合剂有:淀粉浆、纤维素;本发明实施例中粘合剂选用淀粉。
可药用的崩解剂有:干淀粉、淀粉钠、纤维素、泡腾崩解剂;本发明实施例中崩解剂选用淀粉。
可药用的润滑剂有:硬脂酸镁;本发明实施例中润滑剂选用硬脂酸镁。
可药用的助流剂有:滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油,本发明实施例中助流剂润滑剂选用滑石粉。
可药用的助流剂有:滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油,本发明实施例中助流剂润滑剂选用滑石粉。
本发明药物维生素D2固体分散包被片的各组分的用量和质量应当符合药学的一般标准。为了保证本发明维生素D2固体分散包被片达到质量标准,其所有组分包括活性成分维生素D2和PEG-6000等辅料,都应当同时达到相应的质量标准。
在本发明维生素D2固体分散包被片的组分中,为了保证维生素D2不被氧化分解以及和滑石粉等发生反应生成其他异化物,特将维生素D2包被后再加工成片剂。
综上所述,本发明药物维生素D2的一般处方是:
维生素D2 0.05份-0.5份
PEG-6000 40份-400份
淀粉 2300份-4000份
磷酸氢钙 2000份-2500份
乙醇 40份-80份
硬脂酸镁 50份-150份
滑石粉 25份-100份。
其优选处方是:
维生素D2 0.3125份
PEG-6000 100份
淀粉 2500份
磷酸氢钙 2250份
乙醇 59份
硬脂酸镁 100份
滑石粉 50份。
在本发明维生素D2中,可以通过口服的方式给药,用作佝偻病、骨质疏松症等治疗。
本发明维生素D2固体分散包被片可用以下所述方法制备而得。
其制备工艺包括如下步骤:
1)、称取处方量的PEG-6000,置80℃水浴40分钟,至熔融完全。
2)、趁热加入处方量的维生素D2,迅速搅拌至混合均匀,必要时还可用超生波超5分钟。
3)、将混合均匀的液体分散体置冰箱冷冻室急冻干。
4)、冻干成块后,转入别一广口容器,置40℃真空干燥箱干燥5-6小时。
5)、将干燥好的分散体用玻棒捣成粉状,然后过80目筛。干燥、阴暗处保存备用。
6)、取1/5的淀粉在夹层锅内制成浓度适宜的淀粉浆。
7)、将余下的淀粉和磷酸氢钙加入淀粉浆中,搅拌均匀,转到制粒机上制粒,然后置烘箱中90℃烘8个小时,备用。
8)、将烘干的粒子置整粒机内整成大、小均匀的离子,然后置搅拌机内,加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉进行总混,先后用喷雾器喷入处方量的乙醇,最后按等量递加法加入制备好的VD2包被体,搅拌混合均,备用。
9)、进入压片机压制成片重为0.5g/片的片了,包装即可。
本发明的有益效果:采用本发明制得的维生素D2固体分散包被片,经检测其质量外观均一,无菌等质量指标符合中华人民共和国兽药典相关规定。维生素D2固体分散片在性状、含量等指标均比维生素D2片稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不局限在这些实施例中。
实施例1
维生素D2固体分散包被片,其组成为:
维生素D2 0.3125g
PEG-6000 100g
淀粉 2500g
磷酸氢钙 2250g
乙醇 75g
硬脂酸镁 100g
滑石粉 50g
共制10000片
采用下述方法制备:
1)、称取处方量的PEG-6000,置80℃水浴40分钟,至熔融完全。
2)、趁热加入处方量的维生素D2,迅速搅拌至混合均匀,同时还可用超声波超声5分钟,加速固体分散速度和分散率。
3)、将混合均匀的液体分散体置冰箱冷冻室急冻干。
4)、冻干成块后,转入别一广口容器,置40℃真空干燥箱干燥5-6小时。
5)、将干燥好的分散体用玻棒捣成粉状,然后过80目筛。干燥、阴暗处保存备用。
6)、取500g淀粉在夹层锅内制成浓度适宜的淀粉浆。
7)、将余下的淀粉和磷酸氢钙加入淀粉浆中,搅拌均匀,转到制粒机上制粒,然后置烘箱中90℃烘8个小时,备用。
8)、将烘干的粒子置整粒机内整成大、小均匀的离子,然后置搅拌机内,加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉进行总混,先后用喷雾器喷入处方量的乙醇,最后按等量递加法加入制备好的VD2包被体,搅拌混合均,备用。
9)、进入压片机压制成片重为0.5g/片的片子,包装即可。
实施例2、3、4
实施例2、3、4的工艺步骤与实施例1完全相同,其处方中各组分及用量如表1所示:
表1 实施例中所用的组分
实施例 | 2 | 3 | 4 |
维生素D2(g) | 0.05 | 0.25 | 0.5 |
PEG-6000(g) | 40 | 200 | 400 |
淀粉(g) | 2300 | 3000 | 4000 |
磷酸氢钙(g) | 2000 | 2200 | 2500 |
乙醇(ml) | 50 | 75 | 100 |
硬脂酸镁(g) | 50 | 100 | 150 |
滑石粉(g) | 25 | 75 | 100 |
实施例5、6、7
实施例5、6、7的工艺步骤与实施例1完全相同,其处方中各组分及用量如表2所示:
表2 实施例中所用的组分
实施例 | 5 | 6 | 7 |
维生素D2 | 0.3125g | 0.3125g | 0.3125g |
固体分散载体 | 聚乙二醇100g | 聚维酮100g | 表面活性剂100g |
填充剂 | 淀粉+磷酸氢钙4450g | 糖粉4450g | 糊精4450g |
粘合剂 | 淀粉浆50g | 淀粉浆50g | 纤维素50g |
湿润剂 | 乙醇75ml | 乙醇75ml | 蒸馏水75ml |
润滑剂 | 硬脂酸镁100g | 硬脂酸镁100g | 硬脂酸镁100g |
助流剂 | 滑石粉50g | 微粉硅胶50g | 氢化植物油50g |
崩解剂 | 干淀粉250g | 淀粉钠250g | 纤维素250g |
在上述实施例中,所用的固体分散载体,也可用有机酸、糖醇、纤维素、聚丙烯酸、树脂来替换;所用的填充剂亦可用乳糖、微晶纤维素、无机盐来替换。
以下通过试验例来进一步阐明本发明药物维生素D2固体分散片的有益效果。
[试验例1]
维生素D2固体分散片与一般维生素D2片性状鉴别与稳定性比较试验
1、试验方法与结果:
1.1鉴别:参照《中华人民共和国药典2005年版二部》,取实施例1中制备的样品20片,研细后称取0.1g,加三氯甲烷30ml,用超声处理使溶解,加醋酐0.3ml与浓硫酸0.1ml,振摇,初显黄色,渐变红色,迅即变为紫色,最后成绿色,可确定其为维生素D2。鉴别结果
见表3
表3维生素D2鉴别结果
1.2含量测定:取实施例1中样品20片,研细后称取0.5g,置100ml棕色容量瓶中,加三甲基戊烷80ml,避免加热,用超声处理使溶解,加三甲基戊烷至刻度,摇匀;精密量取上述溶液与内标溶液各5ml,置50ml棕色容量瓶中,加正己烷至刻度,摇匀,作为供试品溶液。照维生素D测定法(中华人民共和国药典2005年版二部附录VIIK第一法)测定维生素D的含量,即得。一般维生素D2片极易被氧化而导致含量降低。含量检测结果见表4。
表4维生素D2含量检测结果
1.3稳定性试验
1.3.1高温试验:取实施例1中试品适量置洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第五天、十天取样检测其性状、含量,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。结果显示一般维生素D2片高温情况下性状逐渐发生改变,含量降低,维生素D2固体分散片性状未发生改变,含量没有发生改变,详见表5
表5高温试验结果
片剂种类检测项目 | 维生素D2片 | 维生素D2固体分散片 | |
第五天 | 性状(白色) | 微黄色 | 白色 |
含量应为标示量的(90%~110%) | 33.4% | 96.1% | |
第十天 | 性状(白色) | 黄色 | 白色 |
含量应为标示量的(90%~110%) | 31.1% | 95.3% | |
结果判定 | 不符合规定 | 符合规定 |
1.3.2高湿试验:取实施例1中供试品适量置恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度75%±5%及90%±5%条件下放置10天,于第五、十天取样检测其性状、含量。结果显示一般维生素D2片高湿情况下性状逐渐发生改变,含量降低,维生素D2固体分散片形状未发生改变,含量没有发生改变,详见表6。
表6高湿试验结果
片剂种类检测项目 | 维生素D2片 | 维生素D2固体分散片 | |
第五天 | 性状(白色) | 微黄色 | 白色 |
含量应为标示量的(90%~110%) | 39.2% | 97.7% | |
第十天 | 性状(白色) | 黄色 | 白色 |
含量应为标示量的(90%~110%) | 37.4% | 97.3% | |
结果判定 | 不符合规定 | 符合规定 |
1.3.3光照试验:取供试品适量置光橱内,于照度为4500±5001x的条件下放置10天,于第五、十天取样检测其性状和含量。结果显示一般维生素D2片光照情况下性状逐渐发生改变,含量降低,维生素D2固体分散片形状未发生改变,含量没有发生改变,详见表7。
表7光照试验结果
片剂种类检测项目 | 维生素D2片 | 维生素D2固体分散片 | |
第五天 | 性状(白色) | 微黄色 | 白色 |
含量应为标示量的(90%~110%) | 47.5% | 98.4% | |
第十天 | 性状(白色) | 黄色 | 白色 |
含量应为标示量的(90%~110%) | 37.4% | 98.2% | |
结果判定 | 不符合规定 | 符合规定 |
1.3.4、维生素D2固体分散片稳定性结果统计 结果见表8。
表8维生素D2固体分散片稳定性试验结果统计
2、结论通过稳定性试验考察,维生素D2固体分散片在性状、含量等指标均比维生素D2片稳定,由此我们可以断定维生素D2固体分散结果较理想。
试验2:
维生素D2固体分散包被片治疗猪佝偻病临床试验
1、试验材料与方法
1.1维生素D2固体分散包被片(实施例1中制备的样品);
病猪:重庆市天龙猪场提供的10窝病猪共113头,病猪消瘦,食欲减退,消化不良,精神不活泼;不愿起立和运动,常跪地,发抖;强迫运动时出现跛行现象,个别猪四肢骨弯曲变形呈“O”型或“X”型;关节肿胀,触摸时有明显疼痛感;根据仔猪的饲养管理条件、慢性病理、生长迟缓、异嗜癖以及牙齿和骨骼变化等特征,初步诊断为佝偻病。
1.2试验方法
将所有判为维生素D2缺乏症的病猪随机分为2组,一组为维生素D2片组,另一组为维生素D2固体分散包被片组,3片/头口服饲喂,一日2次,并在日量中补充充足的钙、磷,提供充足饮水。
1.3疗效判定及指标:
1.3.1治愈:病畜临床症状消失,精神振奋,食欲恢复,功能恢复为痊愈。
1.3.2无效:用药后症状不减轻,功能不恢复记为无效。
2、结果:
经过7-20天治疗,用维生素D2片治疗病猪治愈率为63.6%;用维生素D2固体分散片治疗病猪治愈50头,治愈率为86.2%。提示维生素D2固体分散片相对于维生素D2片对猪佝偻病有较好治疗效果。
详见表9。
表9治疗试验结果
片剂种类 | 样本数(头) | 治 愈数 | 死亡数 | 无效数 | 有效率(%) |
维生素D2片 | 55 | 35 | 8 | 12 | 63.6 |
维生素D2固体分散片 | 58 | 50 | 4 | 4 | 86.2 |
3、结论
维生素D2固体分散包被片相对于维生素D2片对家畜佝偻病有较好治疗效果。
Claims (6)
1.一种维生素D2固体分散包被片,其特征在于它是由下述重量份数的原料制成:
维生素D2 0.05份-0.5份
固体分散载体 40份-400份
填充剂 4000份-5000份
湿润剂 40份-80份
粘合剂 50份-500份
崩解剂 250份-1000份
润滑剂 50份-150份
助流剂 25份-100份。
2.如权利要求1所述的维生素D2固体分散包被片,其特征在于所述的固体分散载体为聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂、有机酸、纤维素、聚丙烯酸和树脂中的一种或以一种以上;所述的填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和无机盐中的一种或一种以上;所述的湿润剂为蒸馏水或乙醇;所述的粘合剂为淀粉浆或纤维素;所述的崩解剂为干淀粉、淀粉钠、纤维素和泡腾崩解剂中的一种或一种以上;所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的助流剂为滑石粉、微粉硅胶和氢化植物油中的一种或一种以上。
3.如权利要求1所述的维生素D2固体分散包被片,其特征在于所述的可药用的固体分散载体为PEG-6000,填充剂为淀粉和磷酸氢钙混合填充,同时淀粉兼做崩解剂和粘合剂,湿润剂为乙醇,润滑剂为硬脂酸镁,助流剂为滑石粉。
4.如权利要求1所述的维生素D2固体分散包被片,其特征在于它是由下述重量份数的原料制成:
维生素D2 0.3125份
PEG-6000 100份
淀粉 2500份
磷酸氢钙 2250份
乙醇 59份
硬脂酸镁 100份
滑石粉 50份。
5.一种如权利书要求3所述的维生素D2固体分散包被片的制作方法,其特征在于包括如下生产步骤:
1)、称取处方量的PEG-6000,置80℃水浴40分钟,至熔融完全;
2)、趁热加入处方量的维生素D2,迅速搅拌至混合均匀;
3)、将混合均匀的液体分散体置冰箱冷冻室冻干;
4)、冻干成块后,转入一广口容器,置40℃真空干燥箱干燥5-6小时;
5)、将干燥好的分散体捣成粉状,然后过80目筛,干燥、阴暗处保存备用;
6)、取1/5的淀粉在夹层锅内制成淀粉浆;
7)、将余下的淀粉和磷酸氢钙加入淀粉浆中,搅拌均匀,转到制粒机上制粒,然后置烘箱90℃烘8个小时,备用;
8)、将烘干的粒子置整粒机内整成大、小均匀的粒子,然后置搅拌机内,加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉进行总混,先后用喷雾器喷入处方量的乙醇,最后按等量递加法加入制备好的维生素D2包被体,搅拌混合均,备用;
9)、进入压片机压制成片,包装即可。
6.如权利要求5所述的维生素D2固体分散包被片的制作方法,其特征在于在所述的步骤(2)中进行混合时用超生波超5分钟。
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2007
- 2007-09-12 CN CN2007101480985A patent/CN101152188B/zh active Active
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