CN101279089B - 阿胶钙组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为阿胶钙组合物及其制备方法涉及医用营养品配制领域，缺铁和缺钙是同时存在的，人们在大剂量补钙时，钙会抑制机体对铁元素的吸收，影响补血效果，为了弥补这一问题，本发明公开了阿胶钙组合物的配方，配方中除含有阿胶、乳酸钙、葡萄糖酸钙外还含有补铁剂富马酸亚铁和钙铁吸收促进剂酪蛋白磷酸肽及药学上可接受的辅料，本发明能同时达到补钙和补铁的目的，使患者减少了服药品种，改善了营养性贫血，增加了骨密度，并具有降低患者经济负担的有益效果。
Description
技术领域：
本发明涉及医用营养品领域，尤其是阿胶钙配制品。
背景技术：
贫血是指血液中红血球的数量或红血球中血红蛋白的含量不足。营养性贫血，是遍及全世界的营养缺乏病，多见于婴幼儿、儿童、少年和孕妇和乳母，世界平均孕妇患病率为51％、幼儿为43％、儿童为37％。由于体内铁不足引起的贫血称为缺铁性贫血，这是营养性贫血中多见的一种，也是全球性的营养问题，大量营养性贫血都是由于缺铁引起的，导致红细胞生成减少。铁是红细胞中血红蛋白的重要构成成分，由于摄入铁不足，消化道疾病引起的吸收障碍和偏食、女性月经过多、青春期或妊娠铁需要量增加以及激烈运动引起的铁丢失等有关。体内铁不足可导致红细胞合成血红蛋白出现障碍。由维生素B12或叶酸在体内不足所引起的贫血称为巨幼红细胞性贫血，慢性酒精中毒是引起此类贫血的重要原因[1]，最常用于治疗贫血的药物是补血药，它们被专门用于治疗营养性贫血，其中最重要是铁元素。
体内代谢的铁有两种来源：一是食物中的铁，只占参与代谢、转换铁的5％；二是红血球衰老解体后，释放出的血红蛋白中的铁，这一部分可反复利用，消耗很少，是人体每天实际利用铁的主要来源。缺铁性贫血在老年人发病率较高，主要是由于体内缺乏造血原料铁而引起的，老年人由于牙齿脱落咀嚼困难，进食动物蛋白少，或者由于便秘胃粘膜萎缩，胃酸减少或缺乏等造成食欲减退，使铁摄入不足，等等是老年人缺铁性贫血常见的原因，另外其他多种慢性疾病也可以引起摄入不足或消耗增多而造成贫血。
人骨强度主要反映骨密度和骨质量的完整性。骨质量包括骨结构、骨转换损伤的积累(如微骨折)和骨矿物等。骨密度是指单位体积的骨矿物质含量，钙和磷是骨矿物质的主要成分，它们在骨骼沉积得越多，骨密度越大，骨骼就越坚实。人到35岁左右骨量开始以每年约1％的速度不断丢失，骨量逐渐下降。缺钙是人们最常见的膳食营养问题，随着年龄的增加，钙的流失加大，膳食上钙补充不足，容易导致骨密度偏低。有人通过原骨量的测量结果表明，在40-90岁间人体大约丧失其原骨量的36％，女性早于男性，且其下降速度大于男性。这是骨骼随年龄增加，衰老而出现的一种生理变化，即所谓原发性骨质疏松。而在病理状态下，如肝、肾、肠道等器官的功能障碍。特别是某些内分泌疾患而产生的骨量丢失，称为继发性骨质疏松。骨质疏松后病人主要表现为多发性或全身性疼痛。其严重并发症是病理性骨折，这都会给患者身心健康带来严重影响。目前研究表明影响人体骨密度的因素主要有人体的身高、体重、年龄、激素水平、膳食营养、生活方式、生理状况等。伴随世界人口老龄化，骨质疏松症日益严重，越来越受到人们的重视，而骨密度是判断该病的主要标准。
由此可见，缺铁和缺钙经常是同时存在的，尤其在老年人群中由于器官退化，食欲下降，消化不良等引起的缺铁和缺钙，所以希望一药两治，提高治疗效率，节省医疗费用，本公司于1997年1月17日申请了“阿胶钙口服液及其生产方法”的发明专利，专利号为ZL97101521.X，这是一种既能补钙又能补血，能改善体内钙平衡的补钙补血剂，该口服液以阿胶为主，添加葡萄糖酸钙和乳酸钙，补充钙元素。由于大剂量补钙时，钙会抑制机体对铁元素的吸收，影响了补血的效果，为此，我们在上述专利技术的基础上做了进一步改进。
发明内容：
本发明的目的为提供一种在补钙和补血两方面能收到显著效果的改善营养性贫血和增加骨密度的阿胶钙组合物及其制备方法。
实现上述发明目的的技术方案如下：
阿胶钙组合物含有下列成分和用量：阿胶800-1200g、乳酸钙800-1500g、葡萄糖酸钙800-1200g、富马酸亚铁10-20g、酪蛋白磷酸肽30-70g。
阿胶钙组合物改进配方的成分和用量是：阿胶900-1100g、乳酸钙1000-1300g、葡萄糖酸钙900-1100g、富马酸亚铁12-18g、酪蛋白磷酸肽40-60g。
阿胶钙组合物的优选配方的成分和用量是：阿胶1000g、乳酸钙1200g、葡萄糖酸钙1000g、富马酸亚铁15g、酪蛋白磷酸肽50g。
阿胶钙组合物可制成口服液、颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊。
阿胶钙组合物口服液配方中还含有下列或药学上可接受的辅料：甜味素蜂蜜1500-2500g、白砂糖1500-2500g，酸度调节剂枸椽酸30-50g，防腐剂山梨酸钾4-10g，香味剂香精5-15ml。
阿胶钙口服液的第一种制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，砸碎成细粒(过10目筛)，加3倍量的纯化水浸泡约12个小时，使其充分溶胀后，再加热至沸溶解，备用。
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙和乳酸钙加入2倍量纯化水，加热煮沸溶解、冷却至室温得溶液，过滤(180目尼龙滤布)，备用。
(3)称取配方量的富马酸亚铁加入2倍量纯化水，加热搅拌溶解，冷却至室外温、过滤(180目尼龙滤布)，备用。
(4)称取配方量酪蛋白磷酸肽、加入2倍量纯化水，搅拌溶解，过滤(180目尼龙滤布)，备用。
(5)将上述四组溶液混合搅匀，加纯化水至20000ml，搅拌，用枸橼酸调pH值为4.0-6.0，用板框压滤机过滤，即得阿胶钙口服液。
阿胶钙口服液的第二种制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，砸碎成细粒(过10目筛)，加3倍量的纯化水浸泡约12小时，使其充分溶胀后，再加热至沸溶解，备用。
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙和乳酸钙，加入2倍量纯化水，加热煮沸溶解、冷却至室温得溶液，过滤(180目尼龙滤布)，备用。
(3)称取配方量的蜂蜜和白砂糖，先将白砂糖加2倍量纯化水，加热至沸搅拌使溶。再将蜂蜜加入白砂糖水中，搅拌混匀，过滤(180目尼龙滤布)，备用。
(4)称取配方量的富马酸亚铁、枸橼酸混合，加入2倍量纯化水，加热搅拌溶解，冷却至室温、过滤(180目尼龙滤布)，备用。
(5)称取配方量的酪蛋白磷酸肽、山梨酸钾、香精一起混合后加入2倍量纯化水，搅拌溶解，过滤(180目尼龙滤布)，备用。
(6)将上述五组溶液混合，搅匀。
加纯化水至20000ml，搅拌，用枸椽酸调pH值为4.0-6.0，用板框压滤机过滤，即得阿胶钙口服液。
对于阿胶钙组合物颗粒剂的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料中的一种或几种组合：糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅胶15-100g、微晶纤维素100-2000g、羧甲基纤维素纳15-100g、阿司巴甜50-200g、硬脂酸镁15-100g、交联聚维酮30-280g、枸椽酸30-50g、香精5-15ml。
颗粒剂的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将适量辅料粉碎过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-60℃烘箱中干燥，过筛整粒，喷洒香精，混合均匀；灌装，即得。
对于阿胶钙组合物胶囊的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料中的一种或几种组合：糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅胶15-100g、微晶纤维素100-2000g、羧甲基纤维素纳15-100g、硬脂酸镁15-100g、交联聚维酮30-280g。
胶囊的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将称取的辅料粉碎，过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-60℃烘箱中干燥，过筛整粒，加润滑剂混合均匀；灌入胶囊即得。
对于阿胶钙组合物片剂的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料中的一种或几种组合：糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅胶15-100g、微晶纤维素100-2000g、羧甲基纤维素纳15-100g、硬脂酸镁15-100g、交联聚维酮30-280g、阿司巴甜50-200g、香精5-15ml。
片剂的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将称量的辅料粉碎过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-50℃烘箱中干燥，过筛整粒，加润滑剂混合均匀；压片即得。
对于阿胶钙组合物软胶囊的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料：植物油、蜂蜡，用量的按组合物药粉∶植物油∶蜂蜡＝1.0∶0.5-2.5∶0.01-0.05。
所述植物油为大豆油或色拉油或花生油或上述这些油的混合物。
丸剂的囊壳材料有甘油、明胶、水、防腐剂，其用量为明胶∶甘油∶水∶防腐剂＝1.0∶0.3-0.8∶0.5-1.0∶0.001-0.005。
所述防腐剂为尼泊金甲酯或尼泊金乙脂或尼泊金丙酯或其混合物。
软胶囊的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-200目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-200目筛备用，
(3)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(4)取混合均匀的药粉，按一定比例与植物油、蜂蜡混合，并用胶体磨研磨均匀，过80目-200目筛，即得药液，
(5)按比例将明胶、甘油、水、防腐剂熬成胶液，并制备胶膜，
(6)用软胶囊生产设备将药液灌入由胶膜制备成的囊壳材料中，压制成型，烘干即得。
以上所制成的口服液、颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊具有改善营养性贫血的功效。
以上所制成的口服液、颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊具有增加骨密度的功效。
上述技术方案中各配方选用的原料依据如下：
阿胶
本品甘，平，归肺、肝、肾经，具补血滋阴，润燥，止血功能，用于血虚萎黄，眩晕心悸，肌痿无力，心烦不眠，虚风内动，肺燥咳嗽，劳嗽咯血，吐血尿血，便血崩漏等。尤为适宜出血而兼见阴虚、血虚证者。阿胶的补血作用是因其含有人体必需氨基酸和微量元素所致，这一研究成果得到了多数学者的认可。阿胶中的甘氨酸通过调节血清铁，促进血红蛋白的合成；精氨酸可使机体生长素和睾丸酮分泌增多，促进血红蛋白的合成；苏氨酸、组氨酸、赖氨酸均具有生血作用。阿胶含有丰富的铁元素和大量的动物蛋白，是一种极易吸收的铁补充剂，长期服用可使机体内铁元素的摄入量增加，恢复铁元素在体内的生理功能，有效地控制缺铁性贫血。微量元素铜为数十种酶的重要成分和红血球的组成元素，同时促进铁的利用和造血过程。
葡萄糖酸钙、乳酸钙
葡萄糖酸钙、乳酸钙二者均属于活性钙，有效成分都是Ca，活性钙的主要成分是Ca(OH)2，都能溶于水，溶于水后形成Ca2+。对于中老年人补钙宜选择水溶性好的钙盐，如枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙，小肠对钙的吸收比较好。
钙与维生素D(VitD)的适当摄入能使骨密度增加、骨转换指标下降、骨折的危险性降低。补钙是防治骨质疏松的基础用药。多项研究表明：补钙可以增加全身的骨密度、延缓绝经后妇女的骨丢失。对延缓老年人骨密度下降、预防继发性甲状旁腺功能亢进和抑制骨转换也有明显效果。
富马酸亚铁
富马酸亚铁，又叫富血铁，含铁量较高。口感好，无铁腥味，服用后血清铁值很快上升，对胃黏膜刺激小，是一种治疗缺铁性贫血安全有效的铁制剂。
酪蛋白磷酸肽
酪蛋白磷酸肽(Casein Phosphopeptides，即CPPs)是以牛乳酪蛋白为原料，经水解、分离纯化而得到一类富含磷酸丝氨酸生物活性肚，它可作为无机离子载体促进肠膜对钙、铁、锌、硒、尤其是钙的吸收和利用。
由于CPPs带有高浓度负电荷，既可抵抗消化道中各种酶的水解，又可与钙结合成可溶物，从而能有效防止钙在小肠中性或偏碱环境中形成磷酸钙沉淀，促进钙质吸收。
白砂糖、蜂蜜、枸橼酸、山梨酸钾、香精
上述五种都是药学上可接受的辅料，白砂糖、蜂蜜主要是甜味剂，可以很好的调节本品的口味；枸橼酸为酸度调节剂；香精采用桃子香精，溶于水，香味剂；山梨酸钾，防腐剂，有很强的抑制腐败菌和霉菌的作用，毒性远低于其他防腐剂。上述辅料均食用安全。
本发明采用以阿胶为主，添加葡萄糖酸钙、乳酸钙辅以补充钙元素，改善体内钙平衡，由于大剂量补钙时，钙会抑制机体对铁等元素的吸收，而且对于营养性贫血，补铁是至关重要，可以更好地促进红细胞的生成。因此，在补钙的同时加入铁制剂富马酸亚铁。并同时加入钙铁吸收促进剂-酪蛋白磷酸肽，酪蛋白磷酸肽可以有效提高人体对钙、铁、锌等二价矿物营养素的吸收和利用率，使本发明得以同时达到补铁、补钙，从而达到改善营养性贫血，增强骨密度的功能。
将所制得的本发明物进行下列效果实验
(一)急性毒性实验
实验动物为SPF级ICR种小白鼠，体重18-22克，动物购买后适应3-5天。动物随机分为两组，每组20只，雌雄各半，分别为对照组和实验组。动物禁食12小时后，实验组动物经口灌胃受试物3倍浓缩液0.2ml/10g体重，间隔6小时后再以同样剂量灌胃受试物一次。累计灌胃剂量相当于原液120ml/kg体重，为人日摄入量的179倍。对照组动物灌胃等量的蒸馏水。给受试物后每日观察一次，注意观察动物中毒表现、死亡数和死亡时间。共观察14天。实验结束时称取并记录小鼠体重。对实验内死亡的和试验结束处死的动物进行尸检。
试验动物体重与对照组无明显差别，见表1。
表1本发明口服液对受试动物体重的影响
本发明的急性毒性试验结果表明，两种性别小鼠摄入量为120ml原液/kg体重，相当于人每日摄入量的179倍。根据食品急性毒性分级标准，本发明属实际无毒。
(二)致突变实验
实验动物为SPF级ICR种小白鼠，体重28-32克。
1.小鼠精子畸形试验：阴性对照组小鼠精子畸变率在正常本底值范围内；本发明口服液三个剂量组的精子畸变率与阴性对照组比较差异无显著性(P＞0.05)；阳性对照组的精子畸变率明显升高，与阴性对照组比较差异具有显著性(P＜0.01，见表2)。本发明口服液在本试验剂量范围内，对小鼠生殖细胞未显示损伤作用。
表2本发明口服液对小鼠精子畸形发生的影响
*与对照组比较P＜0.01。
小鼠骨髓细胞微核试验：本发明口服液三个剂量组的微核细胞率与阴性对照组比较差异无显著性(P＞0.05)；阳性对照组的微核细胞率明显升高，与阴性对照组比较差异具有显著性(P＜0.01)。PCE/NCE值各组比较差异无显著性(见表3)。本口服液对小鼠骨髓细胞染色体未见损伤作用。
表3本发明口服液对小鼠微核细胞率影响(X±s)
*与对照组比较P＜0.01。
结果：小鼠精子畸形试验和小鼠骨髓细胞试验，结果都为阴性。
(三)改善营养性贫血的动物实验
试验动物为Wistar健康清洁的初断乳雄性大鼠。
1.本发明口服液对大鼠体重的影响
表4本发明口服液对大鼠体重的影响(X±SD)
| 组别ml/kg体重 | 动物数(只) | 给受试物前体重(g) | P值 | 给受试物30天后体重(g) | P值 |
| 0 | 8 | 110±17 | ---- | 152±29 | ---- |
| 1.7 | 8 | 113±17 | 0.958 | 181±22<sub>＊</sub> | 0.044 |
| 3.3 | 8 | 110±18 | 1.000 | 182±20<sub>＊</sub> | 0.035 |
| 10. | 8 | 109±16 | 1.000 | 190±19<sub>＊</sub> | 0.007 |
＊：与0ml/kgBW组比较有显著性差异
由表4可见，给受试物前初始体重在各剂量组与0ml/kgBW组间比较，差异均无显著性(P＞0.05)。经口给予大鼠不同剂量的本发明口服液30天后，1.7ml/kgBW、3.3ml/kgBW组与0ml/kgBW组间比较，体重均显著增加(P＜0.05)；10.0ml/kgBW组与0mlL/kgBW组比较，体重显著增加(P＜0.01)。
2.本发明口服液对大鼠血红蛋白的影响
表5本发明口服液对大鼠血红蛋白的影响(X±SD)
＊：与0ml/kgBW组比较有显著性差异
由表5可见，给受试物前各剂量组血红蛋白与0ml/kgBW组比较，差异均无显著性(P＞0.05)。经口给予大鼠不同剂量的本发明口服液30天后，1.7ml/kgBW与0ml/kgBW组间比较，血红蛋白显著升高(P＜0.05)，且前后升高幅度大于10g/l；3.3ml/kgBW、10.0ml/kgBW组与0ml/kgBW组间比较，血红蛋白显著升高(P＜0.01)，且前后平均升高幅度均大于10g/l。
3.本发明口服液对大鼠红细胞内游离原卟啉的影响
表6本发明口服液对大鼠红细胞内游离原卟啉的影响(X±SD)
＊：与0ml/kgBW组比较有显著性差异
由表6可见，给大鼠不同剂量的本发明口服液30天后，1.7ml/kgBW组、3.3ml/kgBW组与0ml/kgBW组比较，红细胞内游离原卟啉均显著降低(P＜0.05)；10.0ml/kgBW组与0ml/kgBW组比较，红细胞内游离原卟啉均显著降低(P＜0.01)。
结果
采用低铁饲料喂饲动物制备缺铁性贫血模型，经口给予大鼠不同剂量的本发明口服液30天后，与低铁对照组(0ml/kgBW)比较，该受试物在1.7ml/kgBW组能增加大鼠体重(P＜0.05)、升高血红蛋白含量(P＜0.05)(与本组给受试样品前相比平均升高了23.4g/l，超过10g/l)、降低红细胞内游离原卟啉含量(P＜0.05)；在3.3ml/kgBW组能增加大鼠体重(P＜0.05)、升高血红蛋白含量(P＜0.01)(与本组给受试样品前相比平均升高了46.6g/l，超过10g/l)、降低红细胞内游离原卟啉含量(P＜0.05)；在10.0ml/kgBW组能增加大鼠体重(P＜0.01)、升高血红蛋白含量(P＜0.01)(与本组给受试样品前相比平均升高了71.1g/l，超过10g/l)、降低红细胞内游离原卟啉含量(P＜0.01)。根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003版)对改善营养性贫血保健食品的判断标准可知，本发明口服液改善营养性贫血功能动物实验结果阳性。
(四)改善营养性贫血的人体实验
1.共观察100例，本发明口服液组50例，女性48例，男性2例，年龄最小24岁，年龄最大65岁，平均44.14岁，对照组50例，女性49例，男性1例，年龄最小27岁，最大60岁，平均43.86岁。
2.两组观察前一般情况比较：
表7观察前一般情况比较(X±SD)
由表7可见，两组试食前各项指标无明显差异，具有可比性。
表8逝食前后心率变化单位：(次/分)
表9逝食前后血压变化单位：(mmHg)
3.改善贫血功效：
3.1.服药前后Hb的变化情况
表10两组试食前后Hb的变化(X±SD)
自身对照***P＜0.001 组间对照##P＜0.01
治疗一个月后，本发明口服液组血红蛋白上升13.22g/L，对照组血红蛋白上升0.60g/L，两组比较有显著差异。
3.2.服药前后FEP的变化情况
表11两组试食前后血卟啉的变化(X±SD)
自身对照***P＜0.001 组间对照##P＜0.01
3.3.试食前后血清铁蛋白的变化情况
表12试食前后血清铁蛋白的变化情况(X±SD)
自身对照***P＜0.01 组间对照##P＜0.05
本发明口服液组及对照组试食后血清铁蛋白组间差异显著。
3.4.试食前后HCT的变化情况
表13试食前后HCT的变化情况(X±SD)
自身对照***P＜0.01 组间对照##P＜0.01
本发明口服液组及对照组试食后HCT组间差异显著。
3.5.试食前后RBC的变化情况
表14试食前后RBC的变化情况(X±SD)
自身对照***P＜0.01 组间对照##P＜0.01
3.6.改善贫血功效比较
表15改善贫血功效统计
X2检验 组间对照##P＜0.05
4.症状改善状况：
表16主要症状改善情况
| 症状 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 改善率(％) |
| 食欲不振 | 23(23) | 2(0) | 11(6) | 10(17) | 56.52(26.09) |
| 体倦 | 26(30) | 2(0) | 4(9) | 10(21) | 61.54(30.00) |
| 眩晕 | 33(22) | 2(0) | 18(8) | 13(14) | 60.61(36.36) |
()对照组
在各主要症状改善方面，本发明口服液组改善率高于对照组。
5.安全性指标检测：
表17安全性指标检测
试食前后各项指标基本在正常范围。
6.腹部B超，心电图，X线胸部透视基本在正常范围。
7.膳食调查
表18膳食调查表(千卡/天)
由表18可见，两组试食前后及组间进食能量无明显差异，具有可比性。8.病例脱失率：试食组与对照组入选病例各为60例，其中试食组试食结束时有4例未按规定服用受试物、6例未在规定时间按时复查，对照组有8例未在规定时间按时复查，2例中途退出。试食组与对照组各有10例符合受试者排除标准，病例脱失率为16.67％。
结果
1.本发明口服液有较为明显的升高血红蛋白，降低FEP的功效，试食后血红蛋白13.22g/L，红细胞上升0.34X10/L，血卟啉平均下降1.17ug/g，血清铁蛋白平均升高2.09ug/L，其中有效32例，总有效率64.00％；对照组有效率3例，总有效率6.00％，两组比较有明显差异，说明本发明口服液对改善营养性贫血有一定的功效。
2.本发明口服液对贫血试食者的食欲不振、体倦、眩晕等主要症状，有较好的改善作用，膳食对试食者无明显影响。
3.试食本发明口服液前后，血红蛋白、红细胞、白细胞、血清总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌苷、尿素、血、尿、便常规及血压等基本在正常范围，说明本品对试食者健康无不良影响。
4.本发明口服液在试食过程中未观察到过敏及其他不良反应。
(五)增加骨密度的动物实验
试验动物为体重60-80克的清洁级断乳Wistar雄性大鼠。
1.本发明口服液对大鼠体重的影响，结果见表19。实验前各组大鼠第1、第4、第8和第12周的体重均没有显著差异(P＞0.05)，在钙剂量相同的情况下，本发明口服液高剂量实验组与高剂量碳酸钙对照组比较，大鼠的体重没有显著差异(P＞0.05)。
表19本发明口服液对大鼠体重的影响
本发明口服液对大鼠股骨长度、重量及骨钙含量的影响，结果见表20。实验各剂量组和高剂量碳酸钙对照组大鼠股骨长度、股骨重量及股骨总含钙量和股骨钙含量显著高于低钙对照组(P＜0.05)；在钙剂量相同的情况下，本发明口服液高剂量实验组大鼠的股骨长度、股骨重量及股骨总含钙量和股骨钙含量与碳酸钙对照组比较，没有显著差异(P＞0.05)。
表20本发明口服液对大鼠股骨长度、股骨重量及骨钙含量的影响
与低钙对照组比较P＜0.05
2.本发明口服液对大鼠骨密度的影响，结果见表21。低、中、高剂量组大鼠股骨远心端和股骨中点的骨密度均显著高于低钙对照组(P＜0.05)；在钙剂量相同的情况下，碳酸钙对照组大鼠股骨远心端骨密度和股骨中心骨密度与高剂量实验组比较，差异没有显著性(P＞0.05)。
表21本发明口服液对大鼠骨密度的影响
与低钙对照组比较P＜0.05
结果
本实验结果表明，给与本发明口服液可使大鼠的股骨重量、股骨钙含量、股骨中心及远心端的股密度显著高于低钙对照组(P＜0.05)。
在饲料钙含量相同的情况下，本发明口服液实验组与碳酸钙对照组比较，大鼠的体重、股骨长度及重量、股骨钙含量和股骨中心的骨密度均没有显著性差异(P＞0.05)，根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)的判定标准，本发明口服液有增加大鼠骨密度的作用。
(六)增加骨密度的人体实验
国家《保健食品的申报管理办法》，增加骨密度只作动物实验报告即可，不需提供人体实验，特此说明。
从上述实验可以得出，在本发明中加入了富马酸亚铁，更好的改善了营养性贫血，抑制了补钙时铁的损失，加入了酪蛋白磷酸肽，有效地提高了人体对钙、铁、锌等二价矿物营养素的吸收和利用率，达到同时补铁补钙的目的，从而改善了营养性贫血增加了骨密度。本发明还具有患者可减少服药品种和数量，不仅有利于服用，而且具有降低患者经济负担的有益效果。
具体实施方式
现通过下述实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
本发明用于改善营养性贫血和增加骨密度的阿胶钙组合物口服液的配方的技术方案如下：
本发明提出了7个实施例，7个实施例的原料配方列于表22。
表22
(一)根据所述生产工艺制得阿胶钙口服液药液。
(二)洗瓶、干燥
取低硼硅玻璃瓶(规格：20ml)、瓶塞依次用饮用水、纯化水洗净，洗净后低硼硅玻璃瓶干热灭菌(120℃、12小时)，瓶塞用纯化水加热水煮灭菌30分钟，备用。
(三)灌装，压塞
开启机器，调灌装量为20ml/瓶，将半成品口服液在自动灌封机中灌装、压塞并检查压塞的密封性。
(四)灭菌：灌装好口服液于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，观察澄清度。
(五)灯检：剔除装量不足，密封不严，破损，有玻璃悄、纤维及其他异物的不合格品。不合格品用专门容器存放，容器上贴有不合格标识。
(六)包装、成品检验、入库
将合格品装盒装箱，包装规格6瓶/盒。按企业标准进行检验，入库存放。
(七)生产洁净要求：配液、过滤、灌装、压塞操作步骤的环境要求应符合GB17405-1998的要求，为三十万级。
颗粒剂的实施例的组合物原料配方列于表23、24：
表23
表24
颗粒剂的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、蔗糖、枸橼酸、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将适量辅料粉碎过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、蔗糖粉、枸橼酸粉、酪蛋白磷酸肽粉及辅料粉按等量递加法混合，使均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-60℃烘箱中干燥，喷洒香精，过筛整粒，混合均匀，灌装，即得。
胶囊的实施例组合物原料配方利于表25。
表25
胶囊制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将称取的辅料粉碎，过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉及辅料粉按等量递加法混合，使均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-60℃烘箱中干燥，过筛整粒，加润滑剂混合均匀；灌入胶囊即得。
片剂的实施例的组合物原料配方利于表26。
表26
片剂的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将称量的辅料粉碎过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉及辅料粉混合均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-50℃烘箱中干燥，过筛整粒，加润滑剂混合均匀；压片即得。
软胶囊实施例的组合物原辅料配方列于表27。
表27
软胶囊的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-200目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-200目筛备用，
(3)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(4)取混合均匀的药粉，按一定比例与植物油、蜂蜡混合，并用胶体磨研磨均匀，过80目-200目筛，即得药液，
(5)按比例将明胶、甘油、水、防腐剂熬成胶液，并制备胶膜，
(6)用软胶囊生产设备将药液灌入由胶膜制备成的囊壳材料中，压制成型，烘干即得。
经测定，以上各实施例的各项试验数据均很接近，稳定性较好，上述配方均可作为本发明的生产条件。
Claims (17)
1.阿胶钙组合物，其特征为含有下列成分和用量：阿胶800-1200g、乳酸钙800-1500g、葡萄糖酸钙800-1200g、富马酸亚铁10-20g、酪蛋白磷酸肽30-70g。
2.根据权利要求1所述的阿胶钙组合物，其特征为成分和用量是：阿胶900-1100g、乳酸钙1000-1300g、葡萄糖酸钙900-1100g、富马酸亚铁12-18g、酪蛋白磷酸肽40-60g。
3.根据权利要求2所述的阿胶钙组合物，其特征为成分和用量是：阿胶1000g、乳酸钙1200g、葡萄糖酸钙1000g、富马酸亚铁15g、酪蛋白磷酸肽50g。
4.根据权利要求1或2或3所述的阿胶钙组合物，其特征为可以制成口服液、颗粒剂、胶囊、片剂或软胶囊。
5.根据权利要求4所述的阿胶钙组合物，其特征为对于口服液剂型配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料中的一种或几种组合：甜味素蜂蜜1500-2500g、白砂糖1500-2500g、酸度调节剂枸橼酸30-50g、防腐剂山梨酸钾4-10g、香味剂香精5-15ml。
6.根据权利要求4所述的阿胶钙组合物的制备方法，其特征为口服液的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，砸碎成细粒过10目筛，加3倍量的纯化水浸泡约12小时，使其充分溶胀后，再加热至沸溶解，备用。
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙和乳酸钙，加入2倍量纯化水，加热煮沸溶解、冷却至室温得溶液，经180目尼龙滤布过滤，备用。
(3)称取配方量的富马酸亚铁，加入2倍量纯化水，加热搅拌溶解，冷却至室温、经180目尼龙滤布过滤，备用。
(4)称取配方量酪蛋白磷酸肽，加入2倍量纯化水，搅拌溶解，经180目尼龙滤布过滤，备用。
(5)将上述四组溶液混合搅匀，加纯化水至20000ml，搅拌，用枸橼酸调pH值为4.0-6.0，用板框压滤机过滤，即得阿胶钙口服液。
7.根据权利要求5所述的阿胶钙组合物的制备方法，其特征为制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，砸碎成细粒过10目筛，加3倍量的纯化水浸泡约12小时，使其充分溶胀后，再加热至沸溶解，备用。
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙和乳酸钙，加入2倍量纯化水，加热煮沸溶解、冷却至室温得溶液，经180目尼龙滤布过滤，备用。
(3)称取配方量的蜂蜜和白砂糖，先将白砂糖加2倍量纯化水，加热至沸搅拌使溶，再将蜂蜜加入白砂糖水中，搅拌混匀，经180目尼龙滤布过滤，备用。
(4)称取配方量的富马酸亚铁、枸橼酸混合，加入2倍量纯化水，加热搅拌溶解，冷却室温、经180目尼龙滤布过滤，备用。
(5)称取配方量的酪蛋白磷酸肽、山梨酸钾、香精一起混合后加入2倍量纯化水，搅拌溶解，经180目尼龙滤布过滤，备用。
(6)将上述五组溶液混合，搅匀，加纯化水至20000ml，搅拌，用枸橼酸调pH值为4.0-6.0，用板框压滤机过滤，即得阿胶钙口服液。
8.根据权利要求4所述的阿胶钙组合物，其特征为对于颗粒剂的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料中的一种或几种组合：糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅胶15-100g、微晶纤维素100-2000g、羧甲基纤维素纳15-100g、阿司巴甜50-200g、硬脂酸镁15-100g、交联聚维酮30-280g、枸橼酸30-50g、香精5-15ml。
9.根据权利要求8所述的阿胶钙组合物的制备方法，其特征为颗粒剂的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将适量辅料粉碎过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-60℃烘箱中干燥，过筛整粒，喷洒香精，混合均匀；灌装，即得。
10.根据权利要求4所述的阿胶钙组合物，其特征为对于胶囊的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料中的一种或几种组合：糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅胶15-100g、微晶纤维素100-2000g、羧甲基纤维素纳15-100g、硬脂酸镁15-100g、交联聚维酮30-280g。
11.根据权利要求10所述的阿胶钙组合物的制备方法，其特征为胶囊的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将称取的辅料粉碎，过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-60℃烘箱中干燥，过筛整粒，加润滑剂混合均匀；灌入胶囊即得。
12.根据权利要求4所述的阿胶钙组合物，其特征为在片剂的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料中的一种或几种组合：糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅胶15-100g、微晶纤维素100-2000g、羧甲基纤维素纳15-100g、阿司巴甜50-200g、硬脂酸镁15-100g、交联聚维酮30-280g、香精5-15ml。
13.根据权利要求12所述的阿胶钙组合物的制备方法，其特征为片剂的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-160目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-160目筛备用，
(3)将称量的辅料粉碎过80目-160目筛备用，
(4)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(5)加适量70％-95％乙醇制软材，过筛制粒；制得湿颗粒于40℃-50℃烘箱中干燥，过筛整粒，加润滑剂混合均匀；压片即得。
14根据权利要求4所述的阿胶钙组合物，其特征为在软胶囊的配方中还含有下列辅料或药学上可接受的辅料：植物油、蜂蜡，用量的按组合物药粉∶植物油∶蜂蜡＝1.0∶0.5-2.5∶0.01-0.05。
15.根据权利要求14所述的阿胶钙组合物，其特征为植物油为大豆油或色拉油或花生油或上述这些油的混合物。
16.根据权利要求14所述的阿胶钙组合物，其特征为软胶囊的囊壳材料有甘油、明胶、水、防腐剂，其用量为明胶∶甘油∶水∶防腐剂＝1.0∶0.3-0.8∶0.5-1.0∶0.001-0.005。
17.根据权利要求16所述的阿胶钙组合物，其特征为防腐剂为尼泊金甲酯或尼泊金乙脂或尼泊金丙酯或其混合物。
18.根据权利要求15或17所述的阿胶钙组合物的制备方法，其特征为软胶囊的制备方法如下：
(1)取配方量阿胶，破碎成小块，干燥，干燥后粉碎过80目-200目筛保存备用，
(2)称取配方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙、富马酸亚铁、酪蛋白磷酸肽分别粉碎过80目-200目筛备用，
(3)将阿胶粉、葡萄糖酸钙粉、乳酸钙粉、富马酸亚铁粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均匀，
(4)取混合均匀的药粉，按一定比例与植物油、蜂蜡混合，并用胶体磨研磨均匀，过80目-200目筛，即得药液，
(5)按比例将明胶、甘油、水、防腐剂熬成胶液，并制备胶膜，
(6)用软胶囊生产设备将药液灌入由胶膜制备成的囊壳材料中，压制成型，烘干即得。
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