CN111494402B - 一种兽用复合维生素的片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制剂技术领域，具体涉及一种兽用复合维生素的片剂及其制备方法。所述的片剂含有维生素A醇、维生素D组合物、维生素E‑α、维生素B1、维生素B12、维生素B6、维生素C、甜菊糖、海藻酸钠以及其他辅料。本发明的片剂稳定性高，使用方便，可在饮水中扩溶并快速溶解，所采用的配方与制备方法能使多种维生素复配在一起，全面补充动物机体所需维生素；进入机体后容易被吸收，适合群体给药，可进一步工业化大生产。

Description

一种兽用复合维生素的片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制剂技术领域，具体涉及一种兽用复合维生素的片剂及其制备方法。
背景技术
维生素具有高度生物学活性的物质，是动物维持正常生命活动所必需的有机物质。其主要生物学作用是参与体内酶的辅酶或辅基的组成，间接调节物质在体内的代谢过程以及其他途径的代谢反应。
自上世纪50年代开始，在动物日粮中添加抗生素显著促进了动物生产，并对集约化畜牧业的发展做出了重大贡献。然而随着时间的推移，饲料中添加抗生素的危害日益显现，并受到社会的广泛关注。虽然动物机体对维生素的需要量很小，但其作用却十分重要。每一种维生素对动物机体都有特殊的功能。动物缺乏任何一种维生素都会引起特定的营养代谢障碍，即维生素缺乏症。轻者引起畜禽生长发育受阻、生产能力下降，严重时可引起大批动物死亡。
维生素D3(VitaminD3)是一种脂溶性维生素，不溶于水，对光、热、氧等敏感。维生素D3具有促进小肠对钙、磷等矿物质吸收的作用，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进机体生长和骨骼钙化；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加钙磷的再吸收，减少钙从尿中的损失；促进钙结合蛋白的形成，并起主动转运钙磷的作用，保证骨骼正常钙化；维持血液中柠檬酸盐的正常水平；防止氨基酸通过肾脏损失等多种功能。但是维生素D3的吸收部位主要在畜禽的空肠与回肠，需要胆汁和脂肪帮助才能吸收。如果脂肪吸收受到干扰，如慢性肠炎、脂肪痢及胆道阻塞、肝脏疾病等都会影响维生素D3的吸收。吸收的维生素D3与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输，但也可与维生素D3运输蛋白(α-球蛋白部分)相结合在血浆中运输。
维生素A属于脂溶性维生素，具有维护上皮组织细胞的健康和促进免疫球蛋白的合成的作用，维生素A可参与糖蛋白的合成，这对于上皮的正常形成、发育与维持十分重要。维生素A还能促进免疫球蛋白的合成，对于畜禽机体免疫功能有重要影响，缺乏时，导致机体免疫能力下降。维生素A还能促进蛋白质的生物合成和骨细胞的分化，有助于细胞增殖与生长。动物缺乏维生素A时，明显出现生长发育停滞。维生素A缺乏还引起诸如催化黄体酮前体形成所需要的酶的活性降低，使肾上腺、生殖腺及胎盘中类固醇的产生减少，可能是影响生殖功能的原因。
维生素E(VitaminE)是一种脂溶性维生素，维生素E具有清除自由基、增强机体免疫力、预防生殖系统疾病和提高繁殖力及种蛋孵化率等生理功能。目前市场上大多数维生素E产品都是化学性质较为稳定的酯类衍生物，其中以维生素E醋酸酯最为常见。维生素E类产品被广泛应用于食品、化妆、制药和畜牧养殖等行业，但由于维生素E不溶于水，生物利用度较低，极大地限制了它的应用，特别是在畜牧养殖上的推广应用。
维生素C(Vitamin C，Ascorbic Acid)又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，水果和蔬菜中含量丰富。在氧化还原代谢反应中起调节作用，缺乏它可引起坏血病。正常情况下，维生素C绝大部分在体内经代谢分解成草酸或与硫酸结合生成抗坏血酸-2-硫酸由尿排出，另一部分可直接由尿排出体外。
关于维生素相关的兽用药物，国内也有不少的报道：
例如CN 102846614 A本发明公开了一种治疗家禽细菌性疾病的兽药，其特征在于它是由盐酸环丙沙、维生素C、葡萄糖组成。本发明可有效地治疗家禽细菌性疾病，且疗效显著，使用方便，值得大力推广。
例如CN 103585162 A本发明公开了一种治疗家禽呼吸道疾病的兽药，其特征在于该兽药是由下述成分组成：盐酸恩诺沙星、盐酸吗啉胍、阿司匹林、维生素A、维生素E、维生素C、葡萄糖。本发明可有效地治疗家禽呼吸道疾病，且效果显著，方便使用，适合推广使用。
CN 109316472 A一种兽用多种维生素口服液的制备方法，涉及生物制剂技术领域，依次进行：A种子液制备；B发酵罐放大；玉米酶解混合物发酵，得到酵母发酵的混合液体；C离心固液分离：酵母发酵的混合液体进行固液分离，离心后得到上清和沉淀，备用；D离心后的上清液灭菌、检查和罐装。本发明的有益效果是：采用生物酶解技术，对玉米粉进行预处理，制备出玉米水解物，以玉米水解物为主要作为发酵培养基组分，配制发酵培养基，进行工业化深层发酵，能够显著提高维生素A、D2、B1的含量，维生素A≥2000IU/ml、维生素D2≥3000IU/ml、维生素B1≥0.6mg/ml。
CN 107684555本发明公开一种兽用复合维生素、低聚糖纳米乳剂的原料配方及制备方法，包括0.1％～1％的维生素A，0.01％～0.1％的维生素D，0.1％～1％的维生素E，1％～5％维生素C，0.1％～1％维生素B1，0.01％～0.1％维生素B2，0.1％～1％维生素B6，1％～20％的乳化剂，0.1％～1％的PH调节剂，0.075％～0.75％的抗氧化剂，0.0008～0.0075％的螯合剂，5％～20％低聚糖，余量为纯化水，将它们与纯化水混合形成乳化剂，成品稳定性高，使用方便，可在饮水中无限扩溶，分散均匀，高效吸收，高效利用，并消除了个体吸收利用的差异。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，本发明提供一种兽用复合维生素的片剂及其制备方法，所述的片剂制备工艺简单、水溶性好、质量稳定，解决了现有技术中含有维生素片剂的稳定性不高，水溶性差的问题。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明的第一个目的提供了一种兽用复合维生素的片剂，所述的片剂含有维生素A、维生素D组合物、维生素E、维生素B1、维生素B12、维生素B6、维生素C、甜菊糖、海藻酸钠以及其他辅料。
所述的其他辅料由表面活性剂、填充剂、润滑剂和pH调节剂。
所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、羟丙基纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；优选地，所述的填充剂预胶化淀粉。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、碳酸钙、山梨醇的一种。、
所述的表面活性剂选自胆固醇、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚类中的一种或一种以上的混合物。
所述的pH调节剂L-半胱氨酸、苹果酸、焦亚硫酸氢钠、枸橼酸；进一步优选为L-半胱氨酸、苹果酸，质量用量比为1:0.5。
所述的维生素D组合物为维生素D2和维生素D3，质量用量比为1:0.5。
所述的片剂含有维生素A醇、维生素D2和维生素D3、维生素E-α、维生素B1、维生素B12、维生素B6、维生素C、甜菊糖、海藻酸钠、L-半胱氨酸、苹果酸、预胶化淀粉、十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁。
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇1份-10份、维生素D2 10-25份和维生素D3 5-10份、维生素E-α1份-10份、维生素B1 1份-10份、维生素B12 1份-10份、维生素B61份-10份、维生素C1份-10份、甜菊糖10份-100份、海藻酸钠10份-100份、L-半胱氨酸0.1-10份、苹果酸0.1-10份、预胶化淀粉40-200份、十二烷基磺酸钠20-80份、硬脂酸镁0.5-2份。
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5份、维生素D2 15份和维生素D37.5份、维生素E-α5.5份、维生素B1 5.5份、维生素B12 5.8份、维生素B6 5份、维生素C 5份、甜菊糖32份、海藻酸钠15份、L-半胱氨酸1份、苹果酸0.5份、预胶化淀粉157份、十二烷基磺酸钠53份、硬脂酸镁1份。
进一步地，本发明的第二个目的在于提供了一种制备本发明所述的片剂的方法，包括以下步骤：
(1)将加入十二烷基磺酸钠加入到10-80％叔丁醇的溶液中，搅拌溶解然后在加入维生素A醇、维生素D2、维生素D3、维生素E-α，40-45℃旋转蒸发，过16-80目筛，备用；
(2)将海藻酸钠溶于水中，调剂pH值2.5-4.5加入维生素B1、维生素B12、维生素B6，60-80℃旋转蒸发，过16-80目筛，备用；
(3)取维生素C、甜菊糖、预胶化淀粉加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用16目尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒24℃真空干燥至水分不大于1.5％，然后用振荡筛筛分出16目和60目之间的的颗粒，加入润滑剂压片，得所述片剂。
与现有技术相比，本发明的技术效果在于：成品稳定性高，使用方便，可在饮水中扩溶并快速溶解，本发明所采用的配方与制备方法能使多种维生素复配在一起，全面补充动物机体所需维生素；进入机体后容易被吸收，且作用时间长，且临床给药方便，适合群体给药，节省人力物力。
具体实施例
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例，对本发明进行更加清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
以下通过实施对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇1g、维生素D2 10g和维生素D3 5g、维生素E-α1g、维生素B1 1g、维生素B12 1g、维生素B6 1g、维生素C 1g、甜菊糖10g、海藻酸钠10g、L-半胱氨酸0.1g、苹果酸0.1g、预胶化淀粉40g、十二烷基磺酸钠20g、硬脂酸镁0.5g。
制备方法为：
(1)将加入十二烷基磺酸钠加入到10-80％叔丁醇的溶液中，搅拌溶解然后在加入维生素A醇、维生素D2、维生素D3、维生素E-α，40-45℃旋转蒸发，粉碎过16-80目筛，备用；
(2)将海藻酸钠溶于水中，调剂pH值2.5-4.5加入维生素B1、维生素B12、维生素B6，60-80℃旋转蒸发，粉碎过16-80目筛，备用；
(3)取维生素C、甜菊糖、预胶化淀粉加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用16目尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒24℃真空干燥至水分不大于1.5％，然后用振荡筛筛分出16目和60目之间的的颗粒，加入硬脂酸镁压片，得所述片剂。
实施例2：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇10g、维生素D2 25g和维生素D310g、维生素E-α10g、维生素B1 10g、维生素B12 10g、维生素B6 10g、维生素C 10g、甜菊糖100g、海藻酸钠100g、L-半胱氨酸10g、苹果酸10g、预胶化淀粉200g、十二烷基磺酸钠80g、硬脂酸镁2g。
制备方法同实施例1。
实施例3：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5g、维生素D2 15g和维生素D37.5g、维生素E-α5.5g、维生素B1 5.5g、维生素B12 5.8g、维生素B6 5g、维生素C 5g、甜菊糖32g、海藻酸钠15g、L-半胱氨酸1g、苹果酸0.5g、预胶化淀粉157g、十二烷基磺酸钠53g、硬脂酸镁1g。
制备方法同实施例1。
对比实施例1：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5g、维生素D2 15g和维生素D37.5g、维生素E-α5.5g、维生素B1 5.5g、维生素B12 5.8g、维生素B6 5g、维生素C 5g、甜菊糖32g、海藻酸钠15g、柠檬酸1.5g、预胶化淀粉157g、十二烷基磺酸钠53g、硬脂酸镁1g。
制备方法同实施例1。
对比实施例2：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5g、维生素D2 15g和维生素D37.5g、维生素E-α5.5g、维生素B1 5.5g、维生素B12 5.8g、维生素B6 5g、维生素C 5g、甜菊糖112g、海藻酸钠105g、L-半胱氨酸1g、苹果酸0.5g、预胶化淀粉35g、十二烷基磺酸钠40g、硬脂酸镁1g。
制备方法同实施例1。
对比实施例3：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5g、维生素D2 15g和维生素D37.5g、维生素E-α5.5g、维生素B1 5.5g、维生素B12 5.8g、维生素B6 5g、维生素C 5g、甜菊糖32g、L-半胱氨酸1g、苹果酸0.5g、预胶化淀粉157g、十二烷基磺酸钠53g、硬脂酸镁1g。
制备方法同实施例1。
对比实施例4：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5g、维生素D2 15g和维生素D37.5g、维生素E-α5.5g、维生素B1 5.5g、维生素B12 5.8g、维生素B6 5g、维生素C 5g、甜菊糖32g、海藻酸钠15g、L-半胱氨酸1g、苹果酸0.5g、预胶化淀粉157g、大豆磷脂53g、硬脂酸镁1g。
对比实施例5：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5g、维生素D2 15g和维生素D37.5g、维生素E-α5.5g、维生素B1 5.5g、维生素B12 5.8g、维生素B6 5g、维生素C 5g、甜菊糖32g、海藻酸钠15g、苹果酸1.5g、预胶化淀粉157g、十二烷基磺酸钠53g、硬脂酸镁1g。
制备方法同实施例1。
对比实施例6：一种兽用复合维生素的成分、含量及其制备方法如下：
以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5g、维生素D2 15g和维生素D37.5g、维生素E-α5.5g、维生素B1 5.5g、维生素B12 5.8g、维生素B6 5g、维生素C 5g、甜菊糖32g、海藻酸钠15g、L-半胱氨酸1g、苹果酸0.5g、预胶化淀粉157g、十二烷基磺酸钠53g、硬脂酸镁1份。
制备方法为：
取海藻酸钠、维生素A醇、维生素D2、维生素D3、维生素E-α、维生素C、甜菊糖、维生素B1、维生素B12、维生素B6，预胶化淀粉加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用16目尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒24℃真空干燥至水分不大于1.5％，然后用振荡筛筛分出16目和60目之间的的颗粒，加入硬脂酸镁压片，得所述片剂。
验证实施例
1.在储存的过程中维生素容易分解，相关维生素作用就会消失，因此，储存24个月，对其中的各项指标进行检测。
储存的条件：温度25±2℃，相对湿度为60％±10％条件下放置24个月。
1.1外观性状的检查
表1各实施例外观性状的检查
Figure BDA0002510931950000071
Figure BDA0002510931950000081
从表1可以看出，在外观性状上，实施例1-3的性状、不溶性微粒以及透明度优于对比实施例，在pH值的检测上，实施例1-3的pH值趋于5.0以下，此时维生素C的性质最稳定，对比实施例没有采用本发明的调节剂或者用量不在本发明内，效果达不到本发明的效果。
2.维生素A醇、维生素D2、维生素D3、维生素E-α、维生素B1、维生素B12、维生素B6、维生素C的检测
Figure BDA0002510931950000082
结果见表2。
表2各实施例维生素含量前后对比结果(％)
Figure BDA0002510931950000083
Figure BDA0002510931950000091
从表2可以看出，在经过24个月的长期储存实验可以发现，实施例1-3的维生素的含量变化前后在5％以内，说明本发明的物料选择、配比以及工艺选择合适，可以达到本发明所述的效果。对比实施例不含有本发明所述的表面活性剂或者填充剂或调节剂或制备方法，均达不到本发明的技术效果。
2.对该种复合维生素的片剂进行动物学实验
2.1血钙含量的检测
机体血钙稳恒是保障神经传导、肌肉收缩、信号转导等生理机能的前提，也是满足骨骼及动物产品所需钙质的基础。本发明前研究实验采用Wistar大鼠，体重180～220g，实验动物许可证号：SYXK(鲁)20180008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
2.2药物、试剂
2.2.1药物
本发明 实施例1、3所得片剂；
对比例 对比实施例6所得片剂；
阳性药 复合维生素片剂。
2.2.2大鼠用药剂量
实施例3片剂：0.36g/kg(高剂量)、0.28g/kg(中剂量)、0.14g/kg(低剂量)；
实施例1片剂：0.28g/kg；
对比实施例6片剂：0.28g/kg；
复合维生素片剂：0.28g/kg。
2.3分组及给药
取70只大鼠，随机分为空白组、复合维生素片剂组、实施例3(高、中、低)三个剂量组、实施例1组、对比实施例6组。
空白组大鼠正常群居饲养，小鼠灭菌饲粮由苏州市双狮实验动物饲料科技有限公司提供其余各组大鼠均单笼饲养。灌胃给予相应的药物，空白组灌胃给予等量的蒸馏水。每天给药一次，连续给药10d。
2.4血清化比较结果
第10天，血管骨钙素(OC)放免测定、血管碱性磷酸酶(ALP)活性测定，血钙检测试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，血管骨钙素检测由放免试剂盒(北京北方生物技术研究所)；
碱性磷酸酶试剂盒南京建成生物制品有限公司提供。检测结果见表3。
表3各实施例血清化结果(
Figure BDA0002510931950000101
n＝10)
Figure BDA0002510931950000102
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与对比实施例6组对比，△P＜0.05，#P＜0.01；
与复合维生素片剂组对比，&P＜0.05，￥P＜0.01。
由表3可以看出，血钙在各个实施例组之间不具有显著性的差异(P>0.05)，实施例3的血骨钙素和血ALP的含量与对比实施例以及复合维生素片剂组和空白组相比具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
2.2本发明产品对于猪的幼崽影响
本实验选取了幼猪作为实验模型，评估幼猪在服用本发明的药物之后，体重、腹泻的生长状况。为了进一步取得较好的效果，本发明选择本发明实施例3、对比实施例2、对比实施例6作为研究对象。
猪源：选取同种类型的猪种，生长状况良好的A、B、C、D母猪初生小猪，其中母猪A具有幼猪12只，母猪B具有幼猪13只，母猪C具有幼猪11只，母猪D具有幼猪10只，每组选择10只，小猪之间的体重、体长、腹泻情况没有显著性差异(P>0.05)。
分组：试验1组(服用实施例3的片剂)，试验2组(服用对比实施例2的片剂)，试验3组(服用对比实施例6的片剂)，每组10只，另取10只作为对照组(纯化水)。
实验设计：母乳喂养5天之后，将实施例3、对比实施例2、对比实施例6的片剂分别溶于200ml的纯净水中，灌胃给药，每只10ml，对照组服用同剂量的纯化水，分栏饲养，连续灌胃10天，期间母乳喂养。
结果：采用SPSS16.0进行结果检测。测量结果如表4。
表4小组的生长、腹泻结果(
Figure BDA0002510931950000111
n＝10)
组别 体重(g) 体长(cm) 腹泻(次数/天)
对照组 703.3±23.61 28.5±3.61 1.6±0.23<sup>&amp;</sup>
试验1组 858.4±17.22<sup>*#￥</sup> 33.6±4.02<sup>△@</sup> 1.0±0.33<sup>&amp;</sup>
试验2组 716.8±27.44<sup>@</sup> 29.5±5.21 1.2±0.19<sup>&amp;</sup>
试验3组 658.4±41.85 24.5±5.63 3.8±0.25
注：与对照组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与试验2组对比，△P＜0.05，#P＜0.01；
与试验3组对比，&P＜0.05，￥P＜0.01。
从表4可以看出，与试验2组相比，试验1组大鼠体质量显著增加(P＜0.01)；体长可以看出，试验1组的长度最长，与试验3组和对照组相比，均有显著性差异(P＜0.05)，试验3组在实验过程中出现不同程度的腹泻，在体重、体长上表现最差。

Claims (3)

1.一种兽用复合维生素的片剂，其特征在于，以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇1份-10份、维生素D2 10-25份和维生素D3 5-10份、维生素E-α1份-10份、维生素B1 1份-10份、维生素B12 1份-10份、维生素B6 1份-10份、维生素C1份-10份、甜菊糖10份-100份、海藻酸钠10份-100份、L-半胱氨酸0.1-10份、苹果酸0.1-10份、预胶化淀粉40-200份、十二烷基磺酸钠20-80份、硬脂酸镁0.5-2份；所述的片剂制备方法包括以下步骤：
(1)将十二烷基磺酸钠加入到叔丁醇的溶液中，搅拌溶解然后再加入维生素A醇、维生素D2、维生素D3、维生素E-α，40-45℃旋转蒸发，过16-80目筛，备用；
(2)将海藻酸钠溶于水中，L-半胱氨酸、苹果酸作为pH值调节剂调节pH值2.5-4.5，加入维生素B1、维生素B12、维生素B6，60-80℃旋转蒸发，过16-80目筛，备用；
(3)取维生素C、甜菊糖、预胶化淀粉加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用16目尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒24℃真空干燥至水分不大于1.5％，然后用振荡筛筛分出16目和60目之间的颗粒，加入硬脂酸镁压片，即得 所述片剂；
其中，步骤(1)所述的叔丁醇的质量分数为10-80％。
2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述维生素D2和维生素D3的质量用量比为1:0.5。
3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，以重量比计算，所述的片剂组成为：维生素A醇5.5份、维生素D2 15份和维生素D3 7.5份、维生素E-α5.5份、维生素B1 5.5份、维生素B125.8份、维生素B6 5份、维生素C 5份、甜菊糖32份、海藻酸钠15份、L-半胱氨酸1份、苹果酸0.5份、预胶化淀粉157份、十二烷基磺酸钠53份、硬脂酸镁1份。
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