CN103142510A - 一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有盐酸莫西沙星与甘露醇组合物的注射剂及其制备方法，使用该组合物制备得到的注射剂，能明显改善药物溶液的稳定性，制备得到的盐酸莫西沙星注射剂质量稳定，能实现工业化生产。所述的组合物用于治疗或预防人或动物细菌感染。

Description

一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及含有盐酸莫西沙星和甘露醇组合物的注射剂，制备得到的制剂用于治疗或预防人或动物细菌感染。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin，CAS No.：151096-09-2)是第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌药物，盐酸莫西沙星通过抑制细菌的DNA螺旋酶A亚单位和拓扑异构酶IV的活性，阻断DNA的复制，从而发挥杀菌作用。其对格兰阴性菌、革兰阳性菌均有强大的抗菌活性，对支原体、衣原体、军团菌有效，对厌氧菌感染有效，尤其对某些临床常见的耐药菌有效。体内药物浓度高、血浆消除半衰期长、疗效好、几乎无光敏反应、与其它抗菌药无交叉耐药性等优点。临床应用盐酸莫西沙星治疗社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎、泌尿生殖系感染、继发性腹膜炎、肺结核的早期及延长早期间、强直性脊椎炎和皮肤及皮下组织感染。

盐酸莫西沙星由德国拜耳公司研制，商品名为“拜复乐”，1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。2002年进入了世界十大畅销抗生素药物，列第8位。盐酸莫西沙星2002在我国上市，由拜耳及北京拜耳医药保健有限公司进行销售。盐酸莫西沙星作为优良的抗菌新药，其应用前景十分广阔。

盐酸莫西沙星的化学结构式为：

化学名：1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸。

德国拜耳公司在中国已授权专利00811427.7中提及在莫西沙星开发期间，通过加入5%市售葡萄糖或其他糖或糖醇，例如2.5%的甘油进行等渗调节，可以得到莫西沙星的不稳定溶液，其表现在溶液中出现亚可视微粒，其数量超过了药典允许的范围，在储存期间，形成棕色无定形颗粒，这种情况常常仅在40℃储存4-8周后发生，继续储存时，其数量进一步增加。在室温或冰箱储存期间，这些颗粒形成较慢，原因在于莫西沙星和或其盐离子和糖或糖醇的三重作用。由于铁元素广泛存在，特别在原料药葡萄糖中，其可能被络合物形式所束缚，这样的制剂从分析和质量保证方面需要高代价的设备，而且在各种临床应用领域，用葡萄糖对制剂进行等渗调节有许多缺点，可能意味着患者在能量平衡方面增加了压力，并且需要注意对糖尿病的治疗就更是这样。我们在研究中发现当盐酸莫西沙星和葡萄糖接触，在终端灭菌后，会出现新的杂质，这是因为盐酸莫西沙星中的氨基和葡萄糖中的醛基发生了缩合反应，致使得到的制剂不稳定。拜耳公司在研究中还发现用氯化钠等渗调节的莫西沙星盐酸盐的药物制剂对铁离子不敏感，但是，在氯化钠存在下盐酸盐形式的莫西沙星溶解性太差，以至于最终选择较低浓度范围的活性化合物和一定量的氯化钠制备了盐酸莫西沙星大输液剂。初始上市制剂是250ml的氯化钠大输液，在我国注册申请时将氯化钠的量由等渗的0.9%变更为0.8%。可见，拜耳公司降低了等渗的要求。

发明专利201110008974.0中提供了一种新的盐酸莫西沙星注射剂的制备方法，包括A活性成分盐酸莫西沙星的注射剂和B专用溶媒的组合。专用溶媒在临床使用前才与活性成分为盐酸莫西沙星的注射剂配合使用。这就要求盐酸莫西沙星注射剂的制剂分开制备和储存。然而在我们研究中发现，按照该专利中制备得到的莫西沙星注射剂，在60℃放置10天后，就会出现明显的颜色变化，由初始的黄色变成深黄色，放置时间越长，颜色变化程度越深。

为了解决盐酸莫西沙星注射剂的在制备过程中出现的上述问题，经过我们研究发现，将盐酸莫西沙星和甘露醇组合后制备得到注射剂，在60℃放置10天、40℃放置一个月后各项指标均合格，没有发生颜色变化。将注射液和氯化钠等渗溶液配合后，在24h内澄明度、不溶性微粒及有关物质等均没有发生变化，质量稳定，这样便可以在临床使用时将含有盐酸莫西沙星和甘露醇组合物的注射液和氯化钠等渗溶液配合使用，而不会降低莫西沙星溶解度，在临床使用时注射液也可以达到最佳生理等渗的要求，降低了潜在的溶血危险，同时提高了盐酸莫西沙星注射液在储存过程中的稳定性。此外，甘露醇是水溶性的，室温下在含有盐酸莫西沙星的溶液中能很快溶解，其在体内不被代谢，经肾小球滤过后，在肾小管内很少被重吸收。由盐酸莫西沙星和甘露醇制备得到的注射剂质量稳定，也提高了盐酸莫西沙星注射剂生产效率，能够实现工业化大生产，同时方便了药物制剂的贮存和运输。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种含有盐酸莫西沙星和甘露醇组合物的注射剂。

技术方案为：

一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，含有莫西沙星的量为0.16%-2.5%（W/V）、甘露醇的量为1.0%-30.0%（W/V）。

上述含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，含有盐酸莫西沙星的量为0.16%-2.0%（W/V）。

上述含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，含有甘露醇的量为2.0%-10.0%（W/V）。

上述含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，注射剂的剂型为注射液或冻干粉。

上述含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂制备方法，制备步骤为：将盐酸莫西沙星和甘露醇混合，制备成含有盐酸莫西沙星和甘露醇的注射液，或将注射液干燥制备得到冻干粉。稳定的含有0.16-2.5%（W/V）的莫西沙星和1.0-30.0%（W/V）的甘露醇组合物的注射剂。

本发明的注射剂中，盐酸莫西沙星的量为0.17%-2.5%（W/V），更优选的是0.17%-2.2%（W/V），相当于1.6mg/ml-20mg/ml的莫西沙星注射剂。

本发明的注射剂中，含有1.0%-30.0%（W/V）的甘露醇，优选的是2.0%-10.0%（W/V），特别优选为5.0%。

与加入氯化钠的盐酸莫西沙星溶液相比，加入甘露醇的盐酸莫西沙星溶液，既增加了药物溶液的稳定性，同时调节了药物溶液的渗透压，在临床使用时，可直接与等渗的氯化钠溶液混合，这样也不会降低盐酸莫西沙星的溶解度。

在原研市售的盐酸莫西沙星/氯化钠注射液中，盐酸盐水溶液含有0.4%（W/V）-2.4%（W/V）的莫西沙星盐酸盐（基于莫西沙星的量），即含活性化合物莫西沙星的量为400mg/250ml的溶液，得到活性化合物的浓度约为0.16%，本发明中含有盐酸莫西沙星和甘露醇组合物的注射剂，含活性化合物400mg/250ml、400mg/40ml或400mg/20ml的溶液，得到活性化合物的浓度分别为0.16%、1.0%及2.0%。

本发明所述的盐酸莫西沙星注射剂包括输液，供临床使用前配制或稀释成溶液的无菌浓溶液及粉针剂等。

本发明中稀释活性化合物的浓溶液除氯化钠外，还含有钾盐、钙盐和镁盐等，还包括如碳酸盐、乳酸盐、乙酸盐等其他在药物制剂领域用于胃肠外给药的常规辅料。在临床应用时，可以应用常规的输注溶液，如盐酸莫西沙星和氯化钠上市注射剂说明书中提及的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、40%葡萄糖注射液、20%木糖醇注射液、林格氏液、乳酸林格氏液等载体溶液。除了发明中所用成分外，还含有胃肠外给药途径中添加的其他常规辅料，如，用于调节溶液pH的酸和碱，用于增加稳定性的抗氧化剂和防腐剂。

本发明中盐酸莫西沙星小容量注射剂还具有优势，即在低温储存条件下，同样浓度的药物浓溶液的样品中，添加了氯化钠的药物溶液一天便析出大量的针状晶体，不含任何添加剂的药物溶液在三天后也有晶体析出，而含有盐酸莫西沙星和甘露醇组合物的溶液晶体析出速度较慢，析出的晶体可以在温水浴中较快的复溶变成澄清的溶液。

具体实施方式

以下通过实施例具体实施方式对本发明进行说明，但是本发明内容不限于实施例中所述的范围。

实施例如下：

实施例1

盐酸莫西沙星注射用水制剂，含莫西沙星1.0%（W/V）400mg/40ml，含甘露醇5.0%。

盐酸莫西沙星    437g

甘露醇          2.0kg

加注射用水      40kg

制备工艺：

1、溶解：称取盐酸莫西沙星437g放入配液罐内，再加入约占总体积90%的注射用水，保持配液罐温度为50℃-80℃，搅拌至药液完全溶解，然后加入2.0kg甘露醇搅拌至完全溶解，加入剩余处方量的注射用水。

2、调节pH：测定1中所配制药物溶液的pH，使用氢氧化钠溶液调pH值至4.25。

3、脱色：将调整pH后的溶液保持在50℃-80℃，加入活性炭，循环搅拌脱色约15min。

4、过滤：使用0.45μm的水膜粗滤药物溶液后，使用0.22μm水膜精滤3次。

5:、检测中间体：按照中间体检测的质量标准，对药物溶液进行检测。

6、分装：将制备好的药物溶液分装于50ml小瓶内。

7、灭菌：将分装的药物溶液小瓶，置于高压灭菌器内，使用121℃，灭菌15min，冷却后取出得到成品。

实施例2

盐酸莫西沙星注射用水制剂，含莫西沙星2.0%（W/V）400mg/20ml，含甘露醇2.0%。

盐酸莫西沙星    437g

甘露醇          0.4kg

加注射用水加至  20kg

制备工艺：

1、溶解：称取盐酸莫西沙星437g放入配液罐内，再加入约占总体积90%的注射用水，保持配液罐温度为50℃-80℃，搅拌至药液完全溶解，然后加入0.4kg甘露醇搅拌至完全溶解，加入剩余处方量的注射用水。

2、调节pH：测定1中所配制药物溶液的pH，使用氢氧化钠溶液调pH值至4.25。

3、脱色：将调整pH后的溶液保持在50℃-80℃，加入活性炭，循环搅拌脱色约15min。

4、过滤：使用0.45μm的水膜粗滤药物溶液后，使用0.22μm水膜精滤3次。

5:、检测中间体：按照中间体检测的质量标准，对药物溶液进行检测。

6、分装：将制备好的药物溶液分装于20ml小瓶内。

7、灭菌：将分装的药物溶液小瓶，置于高压灭菌器内，使用121℃，灭菌15min，冷却后取出得到成品。

实施例3

盐酸莫西沙星注射用水制剂，含莫西沙星2.0%（W/V）400mg/20ml，含甘露醇5.0%。

盐酸莫西沙星    437g

甘露醇          1.0kg

加注射用水      20kg

制备工艺同实施例2，相应的改变甘露醇及注射用水的加入量。

实施例4

盐酸莫西沙星注射用水制剂，含莫西沙星2.0%（W/V）400mg/20ml，含甘露醇10.0%。

盐酸莫西沙星    437g

甘露醇          2.0kg

加注射用水      20kg

制备工艺同实施例2，相应的改变甘露醇及注射用水的加入量。

实施例5

盐酸莫西沙星注射用水制剂，含莫西沙星0.16%（W/V）400mg/250ml，含甘露醇5.0%。

盐酸莫西沙星    43.7g

甘露醇          1.25kg

加注射用水      25kg

制备工艺同实施例2，相应的改变甘露醇和注射用水的加入量。

对比实施例1

盐酸莫西沙星注射用水制剂，含莫西沙星2.0%（W/V）400mg/20ml。

盐酸莫西沙星    437g

注射用水加至    20kg

制备工艺同实施例2，除去溶解甘露醇的工序。

对比实施例2

盐酸莫西沙星注射用水制剂，含莫西沙星2.0%（W/V）400mg/20ml，含氯化钠0.1%。

盐酸莫西沙星    437g

氯化钠          40g

注射用水加至    20kg

制备工艺同实施例2，将溶解甘露醇的步骤，改为加入处方量的氯化钠溶解。

表1各实施例及对比实施例在室温及60℃条件下质量检查结果

由表1可知，添加了甘露醇的实施例在60℃10天后，含量、不溶性微粒、外观性状等检测项目均合格，药物溶液质量稳定，不加任何添加剂或添加了氯化钠的盐酸莫西沙星溶液颜色均有加深，有关物质量也有不同程度的增加。故含有盐酸莫西沙星和甘露醇的溶液能改善药物溶液的稳定性，可实现工业化生产。

Claims (5)

1.一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，其特征在于，含有莫西沙星的量为0.16%-2.5%（W/V）、甘露醇的量为1.0%-30.0%（W/V）。

2.如权利要求1所述的一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，其特征在于，含有盐酸莫西沙星的量为0.16%-2.0%（W/V）。

3.如权利要求1所述的一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，其特征在于，含有甘露醇的量为2.0%-10.0%（W/V）。

4.如权利要求1所述的一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂，其特征在于，注射剂的剂型为注射液或冻干粉。

5.如权利要求1所述的一种含有盐酸莫西沙星组合物的注射剂制备方法，其特征在于，制备步骤为：将盐酸莫西沙星和甘露醇混合，制备成含有盐酸莫西沙星和甘露醇的注射液，或将注射液干燥制备得到冻干粉。