CN115737656A - 一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115737656A CN115737656A CN202211532029.5A CN202211532029A CN115737656A CN 115737656 A CN115737656 A CN 115737656A CN 202211532029 A CN202211532029 A CN 202211532029A CN 115737656 A CN115737656 A CN 115737656A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- doxycycline hydrochloride
- oil
- doxycycline
- preparation
- opacifier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种盐酸多西环素制剂。该盐酸多西环素制剂由盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，所述遮光剂为具有紫外线吸收作用的植物精油，所述阻氧剂为具有抗氧化作用的油性物质。本发明盐酸多西环素制剂用于集中饮水给药时，能够形成三个界面体系，即上层遮光剂体系、中层组养鸡体系和下层盐酸多西环素水溶液体系，下层盐酸多西环素水溶液在遮光层和阻氧层的保护下，稳定性得到大幅度提高，解决了盐酸多西环素集中饮水给药时易氧化水解且光不稳定的技术难题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸多西环素(Doxycycline Hyclate，又名盐酸强力霉素)本品为淡黄色至黄色结晶性粉末；无臭。用于治疗猪、鸡革兰氏阳性菌、阴性菌引起的大肠埃希菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病以及支原体引起的呼吸道疾病。而盐酸多西环素结构中含有的酚羟基、烯醇基和酰胺基等基团易氧化水解；盐酸多西环素在水中对光不稳定，易生成异构体，导致其溶液体系变色。
目前兽药临床用主要是群体给药方式，包括拌料给药和饮水给药。由于饮水给药具有操作简便、劳动力投入少、可群体等优点，逐渐被规模养殖场广泛使用。尤其是盐酸多西环素制剂，主要是通过饮水给药。由于饮水给药时，兽药说明书上面是全天自由饮水给药剂量。例如盐酸多西环素可溶性粉，混饮：每1L水，鸡300mg。但临床使用时，不会全天24h饮水给药，一般采取3～6h集中给药。这样总用药量不变，3h的饮水量缩小了8倍，混饮的浓度就会增加8倍，例如3h时混饮浓度就会由300mg/L，增加至24h/3h*300mg/L。
现有国内市场销售的盐酸多西环素制剂包括盐酸多西环素片剂、盐酸多西环素可溶性粉、盐酸多西环素注射液、颗粒剂、子宫注入剂以及文献报道的溶液剂。目前研究学者通过加入络合剂、抗氧化剂、制成非水溶剂及内外包装等手段制成稳定的盐酸多西环素制剂。因此市售包装形式存在的时候或试验包装时较为稳定。如CN 114028410A通过加入络合剂EDTA2钠、抗氧化剂柠檬酸钠和柠檬酸，制备出稳定的盐酸多西环素可溶性粉成品；CN110075068A通过加入络合剂二巯基丙醇等、抗氧剂维生素B等制备出稳定的盐酸多西环素可溶性粉成品。CN114028410A和CN 114732783A通过加入络合剂柠檬酸和酒石酸、抗氧化剂、制成非水溶剂、冲氮气制剂方法制备出了稳定的溶剂制剂。
但是现有技术手段均未解决盐酸多西环素集中饮水给药时，经水稀释不同浓度时在以饮水时段内的稳定性。现有技术虽然通过络合剂、抗氧化剂、非水溶剂、氮气保护和包装等手段保证盐酸多西环素的稳定性，但集中饮水给药时，络合剂、抗氧化剂等手段经水大比例稀释，辅料的浓度大幅度降低，从而失去了保护作用，导致盐酸多西环素在集中饮水时发生光解、氧化失去活性。从以上发明中也可以看到盐酸多西环素的稳定性需要特定比例的络合剂、抗氧剂和非水溶溶剂来保障盐酸多西环素的稳定性。CN 114732783A虽然表明其发明的溶液制剂在饮水给药24h稳定，但其试验中设计的浓度300mg/L和600mg/L为24h全天饮水给药，临床上不会使用该浓度。而且其发明书表明盐酸多西环素稳定是通过其筛选出的在一定浓度范围抗氧化剂、络合剂、非水溶剂来保障，但在经水大比例稀释后，这些辅料的范围大幅度降低，已经远低于其说明书中下限。该发明的溶液制剂在经水大幅度稀释后，盐酸多西环素在水中稳定性依然稳定，没有理论支撑违反制剂学常识。
因此，亟需一种集中饮水给药时稳定性的盐酸多西环素制剂，来弥补现有盐酸多西环素制剂的不足，为兽医临床提供一种高效治疗禽类呼吸道疾病的药物。
发明内容
针对现有技术中存在的问题和不足，本发明的目的旨在提供一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用。
为实现发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面提供了一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，所述遮光剂为具有紫外线吸收作用的植物精油，所述阻氧剂为具有抗氧化作用的油性物质。
根据上述的盐酸多西环素制剂，优选地，所述遮光剂与阻氧剂的密度关系为：遮光剂＜阻氧剂＜水。
根据上述的盐酸多西环素制剂，优选地，所述遮光剂为万寿菊油、红橘油、柚子精油、柠檬油中的至少一种。更加优选地，所述遮光剂为柠檬油。
根据上述的盐酸多西环素制剂，优选地，所述阻氧剂为VE油、花椒油、桂丁油、鱼腥草油中的至少一种。更加优选地，所述阻氧剂为鱼腥草油。
根据上述的盐酸多西环素制剂，优选地，所述柠檬油中柠檬烯含量≥85％，所述鱼腥草油中总挥发油≥80％。
根据上述的盐酸多西环素制剂，优选地，所述盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体的质量比为1：(0.1～0.5)：(0.1～0.5)：(1～3)。更加优选地，所述盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体的质量比为1：(0.1～0.3)：(0.1～0.3)：(1～2)。
根据上述的盐酸多西环素制剂，优选地，所述吸附载体为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、麦芽糊精、水溶性淀粉中的至少一种。
本发明第二方面提供了一种上述第一方面所述盐酸多西环素制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将遮光剂和阻氧剂溶于溶剂中，得到溶液a；
(2)采用吸附载体对溶液a进行固化吸附，得到粉末b；将盐酸多西环素与粉末B混合均匀，即得盐酸多西环素制剂。
根据上述的制备方法，优选地，所述溶剂为乙醇。更加优选地，所述溶剂的用量为遮光剂和阻氧剂总质量的1.5～3倍。
根据上述的制备方法，优选地，步骤(2)中固化吸附是在流化床中进行。固化吸附的具体操作为：开启流化床，设定进风温度、出风温度，将吸附载体加入流化床中，然后将溶液a加入流化床进行固化。更加优选地，流化床进风温度为105℃，出风温度为55℃。
本发明第三方面提供了上述第一方面所述的盐酸多西环素制剂在制备兽用药物中的应用。更加优选地，所述药物为治疗呼吸道疾病的药物。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果为：
(1)本发明利用制剂手段，将常规用途的植物精油如柠檬油、鱼腥草油与盐酸多西环素进行组合，制备得到了一种新制剂，由于遮光剂、阻氧剂、水三者密度不同(遮光剂＜阻氧剂＜水)，且三者互不相溶，本发明新制剂用于集中饮水给药时，能够形成三个界面体系，即上层遮光剂体系、中层阻氧剂体系和下层盐酸多西环素水溶液体系；而且，上层遮光剂体系，能够消耗紫外线，达到遮光作用，能有效避免下层水溶液体系中盐酸多西环素因光照生成异构体；阻氧剂体系能够与外界氧气和水中的氧气结合，达到阻氧、抗氧的作用，能有效避免下层水溶液体系中盐酸多西环素氧化水解，因此，下层盐酸多西环素水溶液在遮光层和阻氧层的保护下，稳定性得到大幅度提高，解决了盐酸多西环素集中饮水给药时易氧化水解且光不稳定的技术难题。
(2)柠檬油体系中含有丰富的柠檬烯，能够消耗紫外线，起到良好的遮光作用；鱼腥草油含有大量的鱼腥草黄酮成分，能够与外界氧气和水中的氧气结合，起到良好的阻氧、抗氧的作用，因此，遮光剂优选为柠檬油，阻氧剂优选为鱼腥草油。
(3)现有制剂均采用制剂和包装手段提高盐酸多西素制剂稳定性，忽略了盐酸多西可溶性饮水给药时环境，饮水给药时，盐酸多西素制剂中原本起稳定剂作用的有效成分经水大比例稀释后，比例破坏，减少或失去对盐酸多西环素的保护效力。而本发明盐酸多西环素制剂中的遮光剂和阻氧体系，不受水稀释影响，任何比例稀释下均形成遮光层和阻氧层，能够给予盐酸多西环素有效的保护。因此，本发明的盐酸多西环素制剂极大地提高了盐酸多西环素集中给药时不同稀释浓度下的稳定性，保障足量的盐酸多西环素通过饮水进入家禽体内，达到有效治疗的效果。
(4)本发明制备的盐酸多西环素制剂集中饮水给药时，在不同稀释比例下，与现有制剂相比盐酸多西环素水中稳定性得到大幅度提升。且药动学试验和药效试验也表明本发明在动物体内生物利用度和治疗效果优于现有制剂，从而也证明了本发明在解决盐酸多西环素水中稳定性后，效果较现有制剂得到显著提升，在临床应用时可以降低临床用药量，提高家禽呼吸道疾病治疗疗效。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明，但并不限制本发明的范围。
实施例1：遮光剂筛选实验
为了研究不同种类遮光剂对盐酸多西环素稳定性的影响，发明人进行了实施例1-1～实施例1-5。
实施例1-1：
将1.2g盐酸多西环素溶于1L水中，得到浓度为1.2g/L的盐酸多西环素水溶液，向盐酸多西环素水溶液中加入遮光剂——柠檬油，盐酸多西环素与遮光剂的质量比为1:0.3，然后置于光照强度为4500照度的室温环境中，6h后观察盐酸多西环素水溶液的变化，其结果如表1所示。
实施例1-2～实施例1-4的内容与实施例1-1基本相同，其不同之处在于：采用的遮光剂不同。实施例1-2～实施例1-4采用的遮光剂分别为万寿菊油、红橘油、柚子精油。实施例1-5的内容与实施例1-1基本相同，其不同之处在于：不添加遮光剂，即直接将配置浓度为1.2g/L的盐酸多西环素水溶液在光照强度为4500照度的环境中放置6h。
表1遮光剂筛选实验结果
| 实施例 | 遮光剂 | 6h后盐酸多西环素水溶液变化 |
| 实施例1-1 | 柠檬油 | 液面无浑浊物产生，颜色与黄色标准1号比色液相当 |
| 实施例1-2 | 万寿菊油 | 液面产生少许浑浊物，颜色与黄色标准2号比色液相当 |
| 实施例1-3 | 红橘油 | 液面产生较多浑浊物，颜色深于黄色标准2号比色液 |
| 实施例1-4 | 柚子精油 | 液面产生大量浑浊物，颜色与黄色标准4号比色液相当 |
| 实施例1-5 | / | 液面产生大量红色浑浊物，颜色深于黄色标准4号比色液 |
由表1可知，采用柠檬油作为遮光剂时，形成的遮光层对溶解在自来水中的盐酸多西环素光保护作用效果最好，在光照强度为4500照度的环境中放置6h后液面无浑浊物产生，盐酸多西环素水溶液呈现淡黄色澄清。因此，遮光剂优选为柠檬油。
实施例2：阻氧剂筛选实验
为了研究不同种类阻氧剂对盐酸多西环素稳定性的影响，发明人进行了实施例2-1～实施例2-5。
实施例2-1：
将1.2g盐酸多西环素溶于1L水中，得到浓度为1.2g/L的盐酸多西环素水溶液，向盐酸多西环素水溶液中加入阻氧剂——鱼腥草油，盐酸多西环素与阻氧剂的质量比为1:0.3，然后在室温条件下放置，6h后观察盐酸多西环素水溶液中的溶解氧(DO)值，其结果如表2所示。
实施例2-2～实施例2-4的内容与实施例2-1基本相同，其不同之处在于：采用的阻氧剂不同。实施例2-2～实施例2-4采用的阻氧剂分别为VE油、花椒油、桂丁油。实施例2-5的内容与实施例2-1基本相同，其不同之处在于：不添加阻氧剂，即直接将配置浓度为1.2g/L的盐酸多西环素水溶液室温条件下放置6h。
表2阻氧剂筛选实验结果
| 实施例 | 阻氧剂 | DO(mg/L) |
| 实施例2-1 | 鱼腥草油 | 2.2 |
| 实施例2-2 | VE油 | 5.5 |
| 实施例2-3 | 花椒油 | 6.3 |
| 实施例2-4 | 桂丁油 | 5.2 |
| 实施例2-5 | / | 10.3 |
由表2可知，采用鱼腥草油作为阻氧剂时，盐酸多西环素水溶液室温条件下放置6h后，溶液中的溶解氧含量最低，仅有2.2mg/L。由此说明，鱼腥草油的阻氧效果最好，能够阻断氧气进入盐酸多西环素水溶液中。
实施例3：吸附载体筛选实验
为了研究不同种类吸附载体的影响，发明人进行了实施例3-1～实施例3-4。
实施例3-1：
将6g遮光剂和6g阻氧剂溶于24g无水乙醇中，得到溶液a，遮光剂为柠檬油，阻氧剂为鱼腥草油；将40g吸附载体和溶液a加入流化床，对溶液a进行固化吸附，得到粉末b，吸附载体为β-环糊精。
实施例3-2～实施例3-4的内容与实施例3-1基本相同，其不同之处在于：采用的吸附载体不同。实施例3-2～实施例3-4采用的吸附载体分别为水溶性淀粉、麦芽糊精、羟丙基β-环糊精。
分别测定实施例3-1～实施例3-5制备的粉末b的休止角(θ)，来分析不同吸附载体对比粉末b流动性的影响，其结果如表3所示。
表3吸附载体筛选实验结果
| 实施例 | 吸附载体 | θ(°) |
| 实施例3-1 | β-环糊精 | 26 |
| 实施例3-2 | 水溶性淀粉 | 40 |
| 实施例3-3 | 麦芽糊精 | 35 |
| 实施例3-4 | 羟丙基β-环糊精 | 30 |
由表3可知，采用β-环糊精作为吸附载体，固化后载体粉末b休止角最小(26°)，流动性最好，其它吸附载体虽然能产生固化效果，但是休止角较大，流动性差。当粉体休止角大于30°时，流动性满足不了正常生产需求。因此，吸附载体优选为β-环糊精。
实施例4：遮光剂——柠檬油用量筛选实验
为了研究遮光剂柠檬油用量对盐酸多西环素制剂稳定性的影响，发明人进行了实施例4-1～实施例4-7。
实施例4-1：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂、阻氧剂(0.36g)和吸附载体(2.4g)制备而成，其中，所述遮光剂为柠檬油，所述阻氧剂为鱼腥草油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与柠檬油的质量比为1:0.05。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法为：
(1)按上述盐酸多西环素制剂的成分组成称取盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体，备用。
(2)将遮光剂和阻氧剂溶于无水乙醇中，得到溶液a；
(3)采用吸附载体对溶液a进行固化吸附，得到粉末b；将盐酸多西环素与粉末b混合均匀，即得盐酸多西环素制剂。
实施例4-2～实施例4-7的内容与实施例4-1基本相同，其不同之处在于：盐酸多西环素与柠檬油的质量比不同。实施例4-2～实施例4-7中盐酸多西环素与柠檬油的质量比分别为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6。
将实施例4-1～实施例4-7制备的盐酸多西环素制剂加入1L水中，搅拌溶解后置于光照强度为4500照度的室温环境中，6h后观察下层盐酸多西环素水溶液(盐酸多西环素水溶液中盐酸多西环素的浓度为1.2g/L)变化，其结果如表4所示。
表4遮光剂用量筛选实验结果
由表4可知，当盐酸多西环素与柠檬油的质量比低于1:0.1时，6h后盐酸多西环素溶液虽然澄清，但颜色较深，与黄色标准5号比色液相当，说明盐酸多西环素受光解影响较大随着柠檬油用量增大，盐酸多西环素溶液溶液颜色逐渐变浅，但比例增大到1:(0.3～0.6)时溶液颜色与黄色标准1号比色液接近，说明盐酸多西环素受光解影响较小。综合稳定效果及成本因素考虑，盐酸多西环素与柠檬油的质量比优选为1：(0.3～0.6)，更加优选为1：0.3。
实施例5：阻氧剂——鱼腥草油用量筛选实验
为了研究遮光剂鱼腥草油用量对盐酸多西环素制剂稳定性的影响，发明人进行了实施例5-1～实施例5-6。
实施例5-1：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂(0.36g)、阻氧剂和吸附载体(2.4g)制备而成，其中，所述遮光剂为柠檬油，所述阻氧剂为鱼腥草油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与柠檬油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比为1:0.05。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法为：
(1)按上述盐酸多西环素制剂的成分组成称取盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体，备用，
(2)将遮光剂和阻氧剂溶于无水乙醇中，得到溶液a；
(3)采用吸附载体对溶液a进行固化吸附，得到粉末b；将盐酸多西环素与粉末b混合均匀，即得盐酸多西环素制剂。
实施例5-2～实施例5-6的内容与实施例5-1基本相同，其不同之处在于：盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比不同。实施例5-2～实施例5-6中盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比分别为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6。
将实施例5-1～实施例5-6制备的盐酸多西环素制剂加入1L水中，搅拌溶解后置于室温条件下放置，6h后观察下层盐酸多西环素水溶液(溶液中盐酸多西环素的浓度为1.2g/L)中的溶解氧(DO)值，结果如表5所示。
表5阻氧剂用量筛选实验结果
由表5可知，当盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比低于1:0.1时，盐酸多西环素水溶液中的溶解氧含量较高，随着鱼腥草油用量的增加，盐酸多西环素水溶液中溶解氧含量逐渐减低，但当盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比1:0.3时，盐酸多西环素水溶液中溶解氧含量降低至2.2mg/L，进一步再增加鱼腥草油用量，盐酸多西环素水溶液中溶解氧含量变化不明显。综合稳定效果及成本因素考虑，盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比优选为1：(0.1～0.5)，更加优选为1：0.3。
实施例6：吸附载体——β-环糊精用量筛选实验
为了研究遮光剂鱼腥草油用量对盐酸多西环素制剂稳定性的影响，发明人进行了实施例6-1～实施例6-5。
实施例6-1：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，其中，所述遮光剂为柠檬油，所述阻氧剂为鱼腥草油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与柠檬油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与β-环糊精的质量比为1:0.5。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法为：
(1)按上述盐酸多西环素制剂的成分组成称取盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体，备用，
(2)将遮光剂和阻氧剂溶于无水乙醇中，得到溶液a；
(3)采用吸附载体对溶液a进行固化吸附，得到粉末b；将盐酸多西环素与粉末b混合均匀，即得盐酸多西环素制剂。
实施例6-2～实施例6-5的内容与实施例6-1基本相同，其不同之处在于：盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比不同。实施例5-2～实施例5-7中盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比分别为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5。
分别测定实施例6-1～实施例6-5制备的盐酸多西环素制剂的休止角(θ)，来分析不同吸附载体用量对盐酸多西环素制剂流动性的影响，其结果如表6所示。
表6吸附载体用量筛选实验结果
由表6可知β-环糊精用量较少时，制备得到的盐酸多西环素制剂休止角较大，，流动性差。随着β-环糊精用量增大，盐酸多西环素制剂的休止角变小，流动性越来越好，当盐酸多西环素与鱼腥草油吸附载体的质量比为1:2时，盐酸多西环素制剂的休止角达到了25°，进一步再增加β-环糊精的用量，休止角变化不明显。综合流动效果及成本因素考虑，盐酸多西环素与β-环糊精的质量比优选1：(1～3)，更加优选为1:2。
实施例7：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，其中，所述遮光剂为万寿菊油，所述阻氧剂为鱼腥草油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与万寿菊油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与β-环糊精的质量比为1:2。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法与实施例4-1相同。
测定本实施例制备的盐酸多西环素制剂的休止角，同时将本实施例制备的盐酸多西环素制剂溶于1L水溶中，搅拌溶解后置于光照强度为4500照度的室温环境中，6h后观察下层盐酸多西环素水溶液(盐酸多西环素水溶液中盐酸多西环素的浓度为1.2g/L)变化。
本实施例制备的盐酸多西环素制剂粉体休止角为27°，而且，经观察发现，6h后盐酸多西环素溶液溶液澄清，颜色与黄色标准2号比色液相当；6h后下层盐酸多西环素水溶液中的溶解氧含量为2.3mg/L。
实施例8：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，其中，所述遮光剂为红橘油，所述阻氧剂为鱼腥草油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与红橘油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与鱼腥草油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与β-环糊精的质量比为1:2。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法与实施例4-1相同。
测定本实施例制备的盐酸多西环素制剂的休止角，同时将本实施例制备的盐酸多西环素制剂溶于1L水溶中，搅拌溶解后置于光照强度为4500照度的室温环境中，6h后观察下层盐酸多西环素水溶液(盐酸多西环素水溶液中盐酸多西环素的浓度为1.2g/L)变化，同时检测下层盐酸多西环素水溶液的DO值。
本实施例制备的盐酸多西环素制剂粉体休止角为28°，而且，经观察发现，6h后盐酸多西环素溶液溶液澄清，颜色深于黄色标准2号比色液；6h后溶液中的含氧量为2.5mg/L。
实施例9：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，其中，所述遮光剂为万寿菊油，所述阻氧剂为桂丁油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与万寿菊油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与桂丁油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与β-环糊精的质量比为1:2。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法与实施例4-1相同。
测定本实施例制备的盐酸多西环素制剂的休止角，同时将本实施例制备的盐酸多西环素制剂溶于1L水溶中，搅拌溶解后置于光照强度为4500照度的室温环境中，6h后观察下层盐酸多西环素水溶液(盐酸多西环素水溶液中盐酸多西环素的浓度为1.2g/L)变化，同时检测下层盐酸多西环素水溶液的DO值。
本实施例制备的盐酸多西环素制剂粉体休止角为29°，而且，经观察发现，6h后盐酸多西环素溶液溶液澄清透明，颜色与黄色标准2号比色液相当。6h后溶液中的含氧量为4.9mg/L。
实施例10：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，其中，所述遮光剂为红橘油，所述阻氧剂为桂丁油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与红橘油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与桂丁油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与β-环糊精的质量比为1:2。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法与实施例4-1相同。
测定本实施例制备的盐酸多西环素制剂的休止角，同时将本实施例制备的盐酸多西环素制剂溶于1L水溶中，搅拌溶解后置于光照强度为4500照度的室温环境中，6h后观察下层盐酸多西环素水溶液(盐酸多西环素水溶液中盐酸多西环素的浓度为1.2g/L)变化，同时检测下层盐酸多西环素水溶液的DO值。
本实施例制备的盐酸多西环素制剂粉体休止角为27°，而且，本实施例制备的盐酸多西环素制剂粉体休止角为27°，而且，经观察发现，6h后盐酸多西环素溶液溶液澄清，颜色深于黄色标准2号比色液；6h后溶液中的含氧量为5.1mg/L。
实施例11：
一种盐酸多西环素制剂，由盐酸多西环素(1.2g)、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，其中，所述遮光剂为柠檬油，所述阻氧剂为花椒油，所述吸附载体为β-环糊精，盐酸多西环素与柠檬油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与花椒油的质量比为1:0.3，盐酸多西环素与β-环糊精的质量比为1:2。
上述盐酸多西环素制剂的制备方法与实施例4-1相同。
测定本实施例制备的盐酸多西环素制剂的休止角，同时将本实施例制备的盐酸多西环素制剂溶于1L水溶中，搅拌溶解后置于光照强度为4500照度的室温环境中，6h后观察下层盐酸多西环素水溶液(盐酸多西环素水溶液中盐酸多西环素的浓度为1.2g/L)变化，同时检测下层盐酸多西环素水溶液的DO值。
本实施例制备的盐酸多西环素制剂粉体休止角为26°，而且，经观察发现，6h后盐酸多西环素溶液溶液澄清，颜色略深于黄色标准1号比色液；6h后溶液中的含氧量为6.0mg/L。
实施例12：本发明制备的盐酸多西环素制剂的性能检测
1、集中饮水稳定性检测：
以本发明实施例4-4制备的盐酸多西环素制剂为例，验证盐酸多西环素制剂的集中饮水稳定性。同时，本发明以市售批山东**药业有限公司盐酸多西环素可溶性粉剂(批号：2201013)、盐酸多西环素非水溶液(盐酸多西环素非水溶液是按照CN 114732783A文献记载的制备方法制备得到)作为对比。
集中饮水稳定性检测实验的具体操作为：将实验用盐酸多西环素制剂加入水中，分别配置成盐酸多西环素浓度为1200mg/L、2400mg/L的溶液(按照2020版兽药典盐酸多西环素饮水剂量300mg/L(多西环素计)，临床集中饮水3h和6h换算，盐酸多西环素水溶液浓度选用集中饮水浓度分别为2400mg/L、1200mg/L)，将溶液置于光照条件为4500照度、温度为25℃的环境中，根据《中国兽药典》2020年版中盐酸多西环素可溶性粉的检测方法，检测盐酸多西环素水溶液中含量变化情况检测不同放置时间(0h、1h、2h、3h)溶液中盐酸多西环素含量，计算盐酸多西环素的分解率。检测结果如表7和表8所示。
盐酸多西环素检测的色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH值适用范围应大于9)，以醋酸盐缓冲液(0.25mol/L醋酸铵-0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠-三乙胺(100：10:1)，用冰醋酸或氨水调节pH值至8.8)-乙腈(85:15)为流动相，柱温35℃，检测波长为280nm，流速1.0ml/min，进样体积为20μL。
表7集中饮水3h(2400mg/L)稳定性结果
表8集中饮水6h(1200mg/L)稳定性结果
由表7和表8可知，由表6和表7试验结果可知，集中饮水中盐酸多西环素稳定性，实施4-4＞实施例5-3＞实施4-3＞溶液非水剂＞市售可溶性粉。由此看出，本发明制备的盐酸多西环素制剂的集中饮水稳定性显著优于现有制剂产品的稳定性，取得了较好的预期结果。
2、药物动力学试验
药物动力学试验的具体操作为：将30只白羽肉鸡随机分为3组,分别为实验组1、实验组2和实验组3，每组10只(雌雄各半),以盐酸多西环素计，三组组给药剂量均为1200mg/L，给药方式为集中6h饮水给药。实验组I采用的药物为本发明实施例6-4制备的盐酸多西环素制剂，实验组II采用的药物为市售批山东**药业有限公司盐酸多西环素可溶性粉剂(批号：2201013)，实验组III采用的药物为非水制剂盐酸多西环素溶液(盐酸多西环素非水溶液是按照CN 114732783A文献记载的制备方法制备得到)。
三组实验动物在给药前均禁食12h，且于给药后10min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、7h、10h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h自右侧翅下静脉采集血液约1.1mL，用肝素钠抗凝之后以4 000r/min离心10min，分离血浆样品，置于-20℃冰箱中保存。
精密量取500μL血浆，加入300μL 0.1g/mL的抗坏血酸溶液和200μL 18％的高氯酸溶液,涡旋3min，12000r/min离心15min，上清液过0.22μm手持针筒式滤器后，置于进样瓶中，进行高效液相色谱检测盐酸多西环素的含量。根据检测结果计算药物动力学参数Tmax、Cmax、T1/2Ka和AUC0-∞，具体结果如表9所示。
表9实施例2、对比例1、对比例2集中饮水后多西环素后药动学参数
由表9可知，药动学试验结果可知，本发明实施例6-4药动学参数Tmax和T1/2Ka与实验组II和实验组III相比差异不显著，显示该实施例未改变盐酸多西环素在肉鸡体内的达峰时间和消除速率。但本发明实施例药动学参数Cmax和AUC0-∞与实验组II和实验组III相比差异显著，显示该实施例在相同给药剂量的情况下，血药峰浓度和生物利用度高于实验组II和实验组III，从而也证明了本发明盐酸多西环素制剂提高了盐酸多西环素集中饮水时水中稳定性，与现有制剂和技术相比取得了非常好的效果。
3、临床药效试验
在河南省新郑市某白羽肉鸡养殖场进行开展临床药效试验。试验动物为35日龄白羽肉鸡，鸡群出现呼吸道症状，经临床兽医诊断为支原体感染为主的慢性呼吸道疾病。随机将鸡群分为5组，每组200只鸡，实验组I采用的药物为本发明实施例6-4制备的盐酸多西环素制剂，实验组II采用的药物为市售批山东**药业有限公司盐酸多西环素可溶性粉剂(批号：2201013)，实验组III采用的药物为盐酸多西环素非水溶液(盐酸多西环素非水溶液制剂是按照CN114732783A文献记载的制备方法制备得到)，实验组4为空白对照组，以上四组鸡用相同环境下饲养。以盐酸多西环素计，三组组给药剂量均为1200mg/L，给药方式为集中6h饮水给药,连续用药5d，统计析每个实验组的药效。四个实验组的用药情况具体参见表10，临床药效试验结果如表11所示。
治愈的判断标准为：试验期间经饮水给药后精神状态及食欲恢复正常，无咳嗽、打喷嚏、张口呼吸等临床症状。
有效的判断标准为：试验期间鸡在用药后的精神、食欲、呼吸有明显好转，但有临床症状者。
表10试验动物分组及用药
表11临床药效学实验结果
由表11可知，本发明制备的盐酸多西环素制剂从有效率、治愈率和死亡率指标上显著优于现有的盐酸多西环素制剂，对鸡支原体感染的慢性呼吸道疾病具有很好的治疗效果。可见本发明在提高盐酸多西环素集中饮水中的稳定性后，相比现有制剂和技术取得了比较好的临床治疗效果。
综上所述，仅仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限定，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型。这等同变化的等效实施例。但是，凡是未脱离本发明技术构思，依据本发明的技术实质对以上实施例所作出的简单修改，等同变化与改型，仍属于本发明权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸多西环素制剂，其特征在于，由盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体制备而成，所述遮光剂为具有紫外线吸收作用的植物精油，所述阻氧剂为具有抗氧化作用的油性物质。
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素制剂，其特征在于，所述遮光剂与阻氧剂的密度关系为：遮光剂＜阻氧剂＜水。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸多西环素制剂，其特征在于，所述遮光剂为万寿菊油、红橘油、柚子精油、柠檬油中的至少一种，所述阻氧剂为VE油、花椒油、桂丁油、鱼腥草油中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的盐酸多西环素制剂，其特征在于，所述遮光剂为柠檬油，所述阻氧剂为鱼腥草油。
5.根据权利要求4所述的盐酸多西环素制剂，其特征在于，所述柠檬油中柠檬烯含量≥85%，所述鱼腥草油中总挥发油≥80%。
6.根据权利要求4所述的盐酸多西环素制剂，其特征在于，所述盐酸多西环素、遮光剂、阻氧剂和吸附载体的质量比为1：（0.1～0.5）：（0.1～0.5）：（1～3）。
7.根据权利要求6所述的盐酸多西环素制剂，其特征在于，所述吸附载体为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、麦芽糊精、水溶性淀粉中的至少一种。
8.一种权利要求1～7任一所述盐酸多西环素制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将遮光剂和阻氧剂溶于溶剂中，得到溶液a；
（2）采用吸附载体对溶液a进行固化吸附，得到粉末b；将盐酸多西环素与粉末b混合均匀，即得盐酸多西环素制剂。
9.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇。
10.权利要求1～7任一所述的盐酸多西环素制剂在制备兽用药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211532029.5A CN115737656A (zh) | 2022-12-01 | 2022-12-01 | 一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211532029.5A CN115737656A (zh) | 2022-12-01 | 2022-12-01 | 一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115737656A true CN115737656A (zh) | 2023-03-07 |
Family
ID=85342276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211532029.5A Pending CN115737656A (zh) | 2022-12-01 | 2022-12-01 | 一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115737656A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117731644A (zh) * | 2024-02-21 | 2024-03-22 | 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 | 一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂及其制备方法 |
-
2022
- 2022-12-01 CN CN202211532029.5A patent/CN115737656A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117731644A (zh) * | 2024-02-21 | 2024-03-22 | 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 | 一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂及其制备方法 |
| CN117731644B (zh) * | 2024-02-21 | 2024-05-03 | 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 | 一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115737656A (zh) | 一种盐酸多西环素制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101744807A (zh) | 表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物及其冻干粉针剂 | |
| CN101596246B (zh) | 乌梅提取物和酸枣仁提取物复方制剂及其制备方法和应用 | |
| CN109998990B (zh) | 一种小规格盐酸肾上腺素注射液及其制备方法 | |
| CN104274837B (zh) | 一种尼洛替尼口服制剂 | |
| CN101317904B (zh) | 乌梅提取物在制备抗畜禽病毒药物中的用途 | |
| CN101926840A (zh) | 一种紫锥菊的超微粉散剂及其制备方法和应用 | |
| WO2014088182A1 (ko) | 천연 폴리페놀 화합물 함유 조성물 및 이를 포함하는 경구 섭취용 조성물 | |
| CN107028910A (zh) | 一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法 | |
| CN113398129B (zh) | 金发藓酮a在制备抗焦虑药物中的应用 | |
| CN109419787B (zh) | 一种松香烷型二萜类化合物的用途 | |
| CN115969833A (zh) | 胺碘酮药物组合物、注射液及其制备方法及含其的注射器 | |
| CN108392480A (zh) | 吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用 | |
| CN113262229B (zh) | 诸葛菜碱d在制备抗辐射损伤的药物中的应用 | |
| CN106038577B (zh) | 一种具有镇咳作用的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| Henry et al. | Stability of propranolol hydrochloride suspension compounded from tablets | |
| CN1241610C (zh) | 一种防治前列腺炎及前列腺增生的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103159710B (zh) | 用于抗病毒的十氢萘衍生物 | |
| CN106362139A (zh) | 一种长效土霉素注射液及其制备方法 | |
| CN1850097A (zh) | 灯盏花乙素注射制剂及其制备方法 | |
| WO2009103209A1 (zh) | 一种稳定的s-(-)-那氟沙星l-精氨酸盐组合物、其制备方法及用途 | |
| KR20150143504A (ko) | 약물 및 영양 보조식품의 생체이용률을 증진시키기 위한 방법 및 생성물 | |
| CN109758432A (zh) | 一种二氟尼柳肠溶片及其制备方法 | |
| KR102647267B1 (ko) | 툴라스로마이신과 톨페남산의 복합 주사제 제제 | |
| CN103520097B (zh) | 一种扎那米韦注射液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |