CN105012304A - 一种复方氟苯尼考组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方氟苯尼考组合物，由有效活性成分氟苯尼考和甲氧苄啶组成，所述的氟苯尼考和甲氧苄啶的重量比为15～25:1～7，本发明所述组合物制成冻干粉针剂和注射液。制成注射液按重量百分含量由以下原料制成：氟苯尼考18～22％、甲氧苄啶3～5％、二甲基乙酰胺30～70％、α-吡咯烷酮10～40％；本发明组合物既可抑制细菌核酸的合成，又能干扰细菌蛋白质的合成，提高氟苯尼考的临床应用效果，延长氟苯尼考在体内有效抗病原体的作用时间，产生了增效协同作用，具有更好的抑菌效果，减少了治疗成本。

Description

一种复方氟苯尼考组合物

技术领域

本发明属于属于兽药技术领域，具体涉及一种复方氟苯尼考组合物。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)，又称氟洛芬，是甲砜霉素的单氟衍生物，所以又俗称氟甲砜霉素，化学名为D(+)-苏-l-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，分子式为C₁₂H₁₄NO₄C₁₂SF，分子量是358.22。氟苯尼考是兽用广谱抗菌药，为新型的氯霉素类抗菌药，其具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著。作为氯霉素的替代品，氟苯尼考避免了再生障碍性贫血不良反应的发生，在安全性和有效性上都明显优于氯霉素和甲砜霉素，且对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌，如大肠埃希氏菌、克雷白氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、奇异变形杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎放线杆菌和伤寒沙门氏菌等仍然敏感。氟苯尼考内服和肌肉注射吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，能较长时间地维持血药浓度；在动物体内呈全身性分布，血液和肌肉中药物浓度相近，脑中药物浓度较低。氟苯尼考及其代谢物主要经尿和胆汁排泄，仅少量经粪便排出。

然而目前氟苯尼考作为动物专用的广谱抗生素，其应用剂型目前主要有注射剂、预混剂和溶液剂，均为单方制剂，其存在应用有局限性，要达到好的治疗效果，需要用高浓度制剂，成本增高；一天需要两次以上注射，使用麻烦；单方氟苯尼考注射液用的多元醇，粘性大，流动性不好，易附着；渗透压大、刺激性大等诸多缺陷。为了最大程度发挥药物本身的有效作用，减少和降低药物的有害作用，经发明人研究发现氟苯尼考与甲氧苄啶复配组合物能产生很好的协同作用，氟苯尼考虽然与多种抗病原体药物有配伍禁忌，但没有发现与甲氧苄啶有配伍禁忌。两者抗菌机理不同，可作用于致病菌的不同部位和不同生长阶段，相互协调，而且两者配伍应用于临床的资料表明甲氧苄啶对氟苯尼考有明显的增效作用，但目前乃未见有关两者的复方注射液的应用报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有协同作用的复方氟苯尼考组合物，用以改变常见氟苯尼考单方注射液的应用局限，扩大氟苯尼考的抗病原体的范围。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种复方氟苯尼考组合物，由有效活性成分氟苯尼考和甲氧苄啶组成，所述的氟苯尼考和甲氧苄啶的重量比为15～25:1～7；

一种复方氟苯尼考组合物，优选的，所述的氟苯尼考和甲氧苄啶的重量比为18～22:3～5；

最优选的，所述的氟苯尼考和甲氧苄啶的重量比为5:1。

氟苯尼考和甲氧苄啶在水中均不溶解，均溶解于二甲基乙酰胺、丙二醇，部分溶解于α-吡咯烷酮。丙二醇和α-吡咯烷酮均有较大黏性，用量大影响溶液流动性，不利于生产。α-吡咯烷酮是高分子液体物质，具有缓释作用，在长效土霉素注射液中有应用，注射液中选择使用α-吡咯烷酮，可发挥长效作用。

本发明所述组合物制成的注射液。按重量百分含量由以下原料制成：

优选的，本发明所述组合物制成注射液按重量百分含量由以下原料制成：

最优选的，本发明所述组合物制成注射液按重量百分含量由以下原料制成：

本发明还提供了所述组合物制成注射液的制备方法，包括以下步骤：量取处方量的二甲基乙酰胺加热至60℃，加入处方量的甲氧苄啶溶解，然后再加入处方量的氟苯尼考搅拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮至处方量，搅拌均匀，粗滤，精滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检。

本发明所述注射液利用非水混合溶媒二甲基乙酰胺和α-吡咯烷酮，溶解甲氧苄啶和氟苯尼考，即可降低溶液黏度，便于生产和使用，也降低了渗透压，减少了刺激；α-吡咯烷酮即可增加两种药物的溶解，还可在注射部位延缓药物的释放，起到长效的作用。

本发明的有益效果为：本发明组合物既可抑制细菌核酸的合成，又能干扰细菌蛋白质的合成，提高氟苯尼考的临床应用效果，延长氟苯尼考在体内有效抗病原体的作用时间，产生了增效协同作用，从而达到更好的抑菌效果，克服了分别使用这两种单方制剂的麻烦和不经济性，减少治疗成本，同时注射剂中使用混合溶媒，即可降低溶液黏度，便于生产和使用，也降低了渗透压，减少了刺激，而且α-吡咯烷酮是高分子液体物质，具有缓释作用，可发挥长效作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

实施例1复方氟苯尼考和甲氧苄啶注射液的制备

量取二甲基乙酰胺60g加热至60℃，加入3g的甲氧苄啶溶解，然后再加入18g氟苯尼考搅拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮30g，搅拌均匀，至规定量。粗滤，精滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检。

实施例2复方氟苯尼考和甲氧苄啶注射液的制备

量取二甲基乙酰胺60g加热至60℃，加入5g的甲氧苄啶溶解，然后再加入25g氟苯尼考搅拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮40g，搅拌均匀，至规定量。粗滤，精滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检。

实施例3复方氟苯尼考和甲氧苄啶注射液的制备

量取二甲基乙酰胺60g加热至60℃，加入1g的甲氧苄啶溶解，然后再加入5g氟苯尼考搅拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮40g，搅拌均匀，至规定量。粗滤，精滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检。

实施例4抑菌试验

1材料与方法

1.1材料

1.1.1药物

氟苯尼考:含量99.0％，批号：FB20120501，张家港恒盛药业有限公司提供。

甲氧苄啶:含量99.5％，批号：20120703，山东新华药业有限公司提供。

复方氟苯尼考注射液：实施例1、实施例2、实施例3。

市售氟苯尼考注射液(10.0％)规格：10ml:1g。

1.1.2受试菌株

质控菌株(大肠杆菌O2,44365)购自中国兽医药品监察所。

5株临床分离的猪大肠杆菌由河南牧业经济学院微生物实验室提供。

1.2方法

1.2.1药物处方的筛选

药物处方筛选的主要依据是菌株对药物的敏感程度(最小抑菌浓度MIC值)及药物联合应用时的FIC指数所呈现的协同增效作用、无关作用及拮抗作用等，通过MIC值和FIC指数来确定药物的处方及处方中药物的比例。

1.2.1.1药物原液的配制

甲氧苄啶溶液的制备：精密称定0.1293g，添加适量的冰醋酸搅拌溶解后，再用纯化水稀释到100ml，浓度为1280ug/ml，混匀后4℃冰箱冷藏备用。

氟苯尼考溶液的制备：精密称定0.1306g，加入适量的二甲基乙酰胺搅拌溶解后，在用纯化水稀释到100ml，浓度为1280ug/ml，混匀后4℃冰箱冷藏备用。

1.2.1.2菌液的制备

将标准菌种(需要用1ml营养肉汤溶解)和经过鉴定的临床分离的猪大肠杆菌分别接种到麦糠凯琼脂平板，在37℃培养箱中过夜培养(16～18小时)后观察，挑取单个典型猪大肠杆菌菌落接种于5ml的营养肉汤中，37℃过夜培养，使菌悬液浓度相当于10⁹CFU/ml。再稀释1000倍，使试验菌时菌悬液浓度约为10⁵CFU/ml

1.2.1.3单药MIC值的测定

取经过灭菌的96孔微型反应板(V型)若干，采用微量液体两倍稀释法测定两药对5株猪大肠杆菌菌株的最小抑菌浓度值MIC。

将菌液用MH肉汤作1：1000稀释，然后取经过灭菌的96孔微型反应板(V型)，第1～10孔中，第一孔加入稀释后的菌液90ul，其余各孔加稀释后的菌液50ul，然后在第一孔中加入药物10ul(甲氧苄啶溶液或氟苯尼考溶液)，混合均匀后取50ul加入第2孔，依次倍比稀释到第10孔，弃去50ul。第11孔作为阴性对照(仅加药液50ul，不加菌液)，第12孔作为阳性对照(仅加菌液50ul，不加药液)，使得各孔药物浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25ug/ml，放在37℃恒温培养箱中培养18h后观察结果。眼观无细菌生长孔所含最低药物浓度即为最小抑菌浓度。试验重复3次，求其平均值。

1.2.1.4两药联合对菌株的FIC指数测定

采用微量液体棋盘稀释法，分别测得甲氧苄啶和氟苯尼考对大肠杆菌的MIC后，然后以两药MIC的4倍、2倍、1倍及MIC的1/2、1/4、1/8的浓度分别进行联合。

菌液的加入：用灭菌后的96孔微孔板，在第1-7列沿Y轴方向(从上向下)或在第1～7行沿X轴方向(从左向右)每空中依此加入菌液50ul。

药物的加入：在第1列沿Y轴方向(从上向下)每孔加入氟苯尼考溶液(64ug/ml)50ul，与菌液混合均匀后，吸取50ul加入第二列，依次倍比稀释到第6列，弃去50ul，使得各孔药物浓度分别为32、16、8、4、2、1ug/ml，第7列不加氟苯尼考溶液，作为甲氧苄啶单药对照。

在第1行沿X轴方向(从左向右，第1～7孔)每空中依此加入甲氧苄啶溶液(128ug/ml)

50ul，与菌液混合均匀后，吸取50ul加入第二行，依次倍比稀释到第6行，弃去50ul，使得各孔药物浓度分别为64、32、16、8、4、2ug/ml，第7行不加甲氧苄啶溶液，作为氟苯尼考单药对照。在37℃恒温培养箱中培养18h后观察结果。

试验结果判定：试验结果以部分抑菌浓度指数(FIC)作为联合药敏试验判断依据。计算公式如下：

相同试验重复3次，求其平均值。

试验结果判定：当FIC≤0.5时，呈现协同作用，当0.5＜FIC≤1，呈现相加作用，当1＜FIC≤2时，呈现无关作用，当FIC＞2时，呈现拮抗作用。

1.2.1.5复方氟苯尼考与氟苯尼考MIC值的对比试验

称取取两份含相同质量的氟苯尼考，其中一份为单药，另一份为复方(氟苯尼考：甲氧苄啶＝10:2)，配制成浓度为1280ug/ml的贮存液，做两药的MIC值对比试验(方法与单药MIC值的测定方法相同)，进一步验证复方氟苯尼考注射液的抗菌活性。

1.2.2氟苯尼考与甲氧苄啶的最佳配比的筛选

氟苯尼考与甲氧苄啶分别按照10：1、10：2、10：3、10：4、10：5、10：6比例配制药液，分别配成浓度为1280ug/ml的贮存液，通过对比MIC值，以单药氟苯尼考做为对照药物(按照1.2.1.1中氟苯尼考溶液的制备方法配制)，观察不同的配比的药液对猪大肠杆菌的体外抑菌效果。

2结果与分析

2.1药物处方筛选结果

2.1.1单药MIC值的测定结果

两种药物单独应用时，测得对猪大肠杆菌受试菌株的MIC分别为氟苯尼考：8ug/mL和甲氧苄啶：16ug/mL。

2.1.2.两药联合药敏试验结果：

氟苯尼考与甲氧苄啶对5株猪大肠杆菌的联合药敏试验结果表明，两药联用后FIC值分别为0.375、0.5、0.5、0.75、0.5，呈现协同或相加作用，其中协同作用占80％，相加作用占20％。联用时氟苯尼考的MIC值介于1～2ug/mL之间，甲氧苄啶的MIC值介于4～8ug/mL之间。与单药的MIC值相比，两药的MIC值均明显降低，联用后的抗菌活性提高4～8倍。

2.1.3对比试验结果

复方氟苯尼考与氟苯尼考对5株猪大肠杆菌的MIC值分别为2ug/mL、1ug/mL、1ug/mL、2ug/mL、2ug/mL和8ug/mL、4ug/mL、8ug/mL、8ug/mL、4ug/mL，复方氟苯尼考的抑菌效果明显高于单药氟苯尼考，后者对猪大肠杆菌的MIC值是前者的2～8倍。

2.2氟苯尼考与甲氧苄啶的最佳配比的确定

结果表明氟苯尼考：甲氧苄啶两药以10:1、10:2、10:3、10:4、10:5、10:6六个不同的比例联合用药时，对猪大肠杆菌产生的抑菌效果也不同，与对照单药氟苯尼考进行比较，在10：1、10：5、10：6时，其MIC值均为8ug/mL，抑菌效果无明显的差异(P＞0.05)；在10：3、10：4时，其MIC值分别为2ug/mL和4ug/mL，抑菌效果呈现显著差异(P＜0.05)；在10：2时，其MIC值为1ug/mL，抑菌效果呈现显极显著(P＜0.01)的增强作用，表现为最佳联合比例。结合临床用药及经济成本等综合考虑，本复方注射液的规格最终可确定为：每10ml中含氟苯尼考1.0g，甲氧苄啶0.2g。

3结论与讨论

复方氟苯尼考注射液与单方氟苯尼考注射液的对比试验结果表明：复方氟苯尼考的抑菌作用明显提高。两药联合应用FIC值介于0.375～0.75之间，呈现协同或相加作用。其中氟苯尼考与甲氧苄啶按照10：2的比例组合，其MIC值最小，抗菌效果最好，起到协同增效作用。按照此配比,作者利用混合溶媒研制的具有长效、速效、高效稳定的复方氟苯尼考注射液，对猪大肠杆菌的抗菌作用比单方氟苯尼考注射液提高4～8倍。两药联合应用进行治疗时，可减少氟苯尼考药物的用量，降低临床药物成本费用，减少药物残留，对治疗大肠杆菌病和研发复方氟苯尼考新制剂具有重要的意义。

实施例5临床药效试验

1试验动物

2012年9月份，在河南漯河舞阳佳一养猪场，选择自然感染仔猪白痢的仔猪做为试验对象，发病后经临床诊断、实验室诊断(细菌分离培养和生化试验)确诊为仔猪白痢。选择150头，日龄20～30d，体重为6～8kg，品种为大约克，出生后均未接种过猪大肠杆菌疫苗，且未经任何药物治疗。

2方法

2.1试验动物分组

试验前按常规饲养，自由饮水，随机分成试验药物组、药物对照组、感染对照组，另设健康对照组，共6组。

第1～3组：试验药物组：复方氟苯尼考注射液组设1组(实施例1)、2组(实施例2)、3组(实施例3)三个药物组，每组30头，分别按照每1千克体重肌肉注射0.1ml，每隔48小时一次，连用2天。停药后继续观察3天。

第4组：药物对照组：氟苯尼考注射液，每1千克体重肌肉注射0.2ml每隔48小时一次，连用2天。停药后继续观察3天。

第5组：阳性对照组(感染对照)：对自然感染猪大肠杆菌病的猪，不给于任何药物治疗，对病猪的临床症状变化进行观察记录。

第6组：空白对照组(健康对照)：不感染不给药

2.2患病猪的诊断与确诊

2.2.1依据临床症状：

1个月以上的仔猪很少发病，且发病无季节性，一般情况下，病猪突然发生腹泻，排出浆状、糊状的，灰白色或黄白色腥臭的粪便，初期体温和食欲无明显改变，病情严重的，腹泻次数增多，仔猪精神抑郁，迟钝，逐渐消瘦，发育迟缓，拱背，行动迟缓，皮毛粗糙无光，不洁，病程为3～7天。疑似仔猪白痢发病症状。

2.2.2依据剖检病理变化：

尸体消瘦、脱水，皮肤苍白，肛门及尾根部粘着灰白色带腥臭的粪便。主要病变位于胃和小肠前部，肠内容空虚，含有大量气体和少量稀薄、黄白色带酸臭味粪便，胃粘膜充血、出血、水肿性肿胀，表面附有数量不等粘液，肠系膜淋巴结肿大、水肿、滤泡肿胀。肠粘膜呈卡他性炎症变化。疑似仔猪白痢发病症状。

2.2.3依据细菌分离培养：

按照病原分离与鉴定的常用方法用接种环无菌挑取病、死猪胃肠等内容物病料，接种到营养肉汤中，16～18h，37℃培养，然后划线接种到麦康凯培养基或伊红美兰琼脂培养基，16～18h，37℃培养后观察，麦康凯培养基是一种鉴定培养基，在麦糠凯培养基上形成紫红色、圆形、隆起、光滑、湿润的菌落，在伊红美兰琼脂培养基上长出的黑色带金属光泽的菌落。为了确定菌株，可挑取可疑菌落进行涂片染色镜检，可见革兰氏阴性的中等大小的杆菌。疑似大肠杆菌。

2.2.4依据生化试验：

按照病原分离与鉴定的常用方法，选取麦康凯琼脂培养基上长出的紫红色、圆形、隆起、光滑、湿润的菌落或伊红美兰琼脂培养基上长出的黑色带金属光泽的菌落，在普通培养基琼脂斜面上纯增，采用糖发酵试验(葡萄糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、蔗糖)、甲基红反应、尿素分解试验、吲哚试验、MR-试验、V-P试验、柠檬酸利用试验进行生化鉴定。以上生化试验结果均表明此菌为大肠杆菌。

3临床疗效观察结果

3.1感染对照组观察结果

感染对照组的猪经观察，在7天内症状均无明显变化或加重甚至死亡。

3.2试验治疗组疗效观察结果(见表1)

表-1复方氟苯尼考注射液对仔猪白痢治疗及增重效果试验结果

注：1.15d增重：根据每组猪给药前的体重以及给药后15d的体重，计算每组猪的15d增重；

2.相对增重率：以健康对照组的增重率为100％，按各用药组与健康对照组的平均增重之比算出。

3.3统计学分析

根据试验结果用计算机统计软件SPSS 8.0计算各组猪的治愈率、显效率、有效率、无效率和相对增重率之间的差异显著性。

复方氟苯尼考注射液1、2、3药物组、氟苯尼考注射液对照组与感染对照组比较，其治愈率、有效率差异极显著(P＜0.01)；复方氟苯尼考注射液1、2、3药物组与氟苯尼考注射液(药物对照组)相比较，在治愈率、有效率都显著高于氟苯尼考注射液(P＜0.01)；复方氟苯尼考注射液1、2、3药物组间的有效率无显著统计学差异(P＞0.05)

复方氟苯尼考注射液1、2、3药物组、氟苯尼考注射液对照组与感染对照组比较，其相对增重率差异极显著(P＜0.01)；

综上，复方氟苯尼考注射液实施例1、2、3肌注对仔猪白痢均有良好的治疗效果，与其他用药组相比，能显著提高有效率和治愈率，且在增重方面明显优于其它用药组及阳性对照组。临床推荐实施例3，即按照每1kg体重肌肉注射0.1ml，每隔48小时一次，连用2天，对仔猪白痢可取得良好的治疗效果。

实施例6产品稳定实验

按照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部附录246“兽药稳定性试验指导原则”中的稳定性试验方法，进行了6个月的温度加速试验、10日的光加速试验、24个月的长期试验。按照“原料药及制剂稳定性重点考察项目表”，选定了外观性状、澄明度、含量为考察内容，考察了三个实施例的复方氟苯尼考注射液供试品，规格：10ml:2.0g，

1.温度加速试验

加速试验是在加速条件下进行的，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输及贮存提供必要的资料。

将供试品在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，试验期间每个月取样一次，对稳定性重点考察项目进行检测，并将考察检测结果与0月考察数据结果比较。

2.光加速试验

光加速试验目的：是为供试品包装、贮存条件提供依据。

在室温条件下，将供试品去除外包装，在照度为4500lx±500lx的条件下放置10日，于第5日和第10日取样，按照稳定性重点考察项目进行检测，其考察检测结果并与0天考察数据结果进行比较。

3.长期试验

长期试验目的：是在接近供试品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。

供试品在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12、18个月取样，按照稳定性重点考察项目进行检测，其考察检测结果并与0月考察数据结果进行比较以确定兽药的有效期。

实验结果

1.加速试验结果：

供试品在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，本产品的外观性状、澄明度及含量测定考察检测结果见表2，外观性状均为黄色、澄明度为澄清，含量在99.0～101.0％，考察的各项指标均符合规定。以上结果表明本产品经过加速试验，其质量是稳定的。

2.光加速试验结果：

在室温条件下，将供试品去除外包装，在照度为4500lx的条件下放置10日，其考察检测结果见表3，外观性状均为黄色、澄明度为澄清，含量在98.0～101.0％，考察的各项指标均符合规定，以上结果表明本产品经过光加速试验，其质量是比较稳定的。

3.长期试验结果：

供试品在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置18个月，其考察检测结果见表4，外观性状均为黄色、澄明度为澄清，含量在98.0～101.0％，考察的各项指标均符合规定，以上结果表明本产品经过长期试验，其质量是稳定的。

表2：加速试验结果

试验条件：温度40℃ 相对湿度：75％

表3光加速试验结果

试验条件：在照度为4500lx

表4长期试验结果

试验条件：温度25℃，相对湿度60％

结果，产品颜色及含量没有明显的变化，仍在规定的范围，低温冷藏也没有结晶及析出现象。结果表明，本品的保质期应为不低于规定有效期二年。

Claims (7)

1.一种复方氟苯尼考组合物，其特征在于：由有效活性成分氟苯尼考和甲氧苄啶组成，所述的氟苯尼考和甲氧苄啶的重量比为15～25:1～7。

2.根据权利要求1所述的一种复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述的氟苯尼考和甲氧苄啶的重量比为18～22:3～5。

3.根据权利要求2所述的一种复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述的氟苯尼考和甲氧苄啶的重量比为5:1。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述组合物制成冻干粉针剂和注射液。

5.根据权利要求4所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述组合物制成注射液按重量百分含量由以下原料制成：

6.根据权利要求5所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述组合物制成注射液按重量百分含量由以下原料制成：

7.根据权利要求5或6所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述组合物制成注射液的制备方法，包括以下步骤：量取处方量的二甲基乙酰胺加热至60℃，加入处方量的甲氧苄啶溶解，然后再加入处方量的氟苯尼考搅拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮至处方量，搅拌均匀，粗滤，精滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检。