CN104721133B - 一种土霉素制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，尤其涉及一种土霉素制剂及制备方法，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：土霉素30%，氯化镁2‑3%，α‑吡咯烷酮45‑55%，乙醇胺2‑5%，甲醛合次亚硫酸氢钠0.5‑2%，其余为水。土霉素制剂采用络合技术，质量更稳定，不产生浑浊沉淀，注射后能缓慢释放，增加疗效；制备方法简单，生产易操作，缩短了生产时间，生产时间比一般减少1个小时，生产效率更高，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于涉及土霉素制剂，尤其涉及一种土霉素制剂及制备方法。
背景技术
土霉素属于四环素类，可用于治疗立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山热、恙虫病和Q热，支原体属感染和衣原体属感染等疾病。
目前土霉素（C22H24N2O9）制作成干粉制剂或悬液，但都存在着制剂存放久后容易产生沉淀，使用时药剂不均匀，影响药效或不能使用。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供一种土霉素制剂及制备方法，土霉素制剂贮存时间久，土霉素在制剂中分布均匀，不产生沉淀，增加药效；制备方法生产简单，易操作，成本低。
解决以上技术问题的一种土霉素制剂，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：土霉素30% ，氯化镁2-3%，α-吡咯烷酮45-55%，乙醇胺2-5%，甲醛合次亚硫酸氢钠0.5-2%，其余为水。
优化方案中所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：土霉素30% 、氯化镁2.2-2.8%，α-吡咯烷酮46-53，乙醇胺2.5-4.5，甲醛合次亚硫酸氢钠0.8-1.5，其余为水。
进一步优化方案中所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：土霉素30%、氯化镁2.4%，α-吡咯烷酮50%，乙醇胺4%、甲醛合次亚硫酸氢钠1%，其余为水。
所述水为注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值5.0-7.0；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
本发明中一种土霉素制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将氯化镁超微粉碎；
（2）取部份注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠搅拌溶解；
（3）加入α-吡咯烷酮、土霉素、氯化镁，再将混合液加热到60-70℃，不断搅拌，保温25-35min；
（4）用剩余注射水定容，搅拌均匀，用乙醇胺调节pH。
所述氯化镁超微粉碎后粉碎细度≥500目，加入超微镁制剂，使土霉素与镁络合的速度更快，更充分，生产周期更短。
所述土霉素制剂为注射液，黄色至浅棕黄色澄明液体。
所述土霉素制剂pH为8～9。
本发明中含土霉素应为标示量的92.0%～108.0%，土霉素含量符合国家标准。
本发明中检测沉降体积比为用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬剂的最终高度H，按下式计算：沉降体积比=H/ H0。
本发明中土霉素制剂抗生素类药，用于某些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、立克次体、支原体等感染。土霉素制剂贮存时间久，土霉素制剂采用络合技术，质量更稳定，不产生浑浊沉淀，注射后能缓慢释放，增加疗效；制备方法简单，生产易操作，缩短了生产时间，生产时间比一般减少1个小时，生产效率更高，降低了生产成本。
本发明中土霉素制剂可用于用于治疗仔猪白痢、黄痢等，本发明中的土霉素制剂无可见异物，无菌，无异常毒性。
具体实施方式
以下用具体实施例来进一步说明本发明：
实施例1
将氯化镁超微粉碎，粉碎后粉碎细度≥500目；取部份注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠0.5%搅拌溶解，依次加入α-吡咯烷酮45%、土霉素30%和氯化镁2%成混合液，再将混合液加热到60℃，不断搅拌，保温35min；用剩余注射水定容，搅拌均匀，用乙醇胺2-5%调节pH为8-9。
注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值5；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例2
将氯化镁超微粉碎，粉碎后粉碎细度≥500目；取部份注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠2%搅拌溶解，依次加入α-吡咯烷酮55%、土霉素30%和氯化镁3%成混合液，再将混合液加热到70℃，不断搅拌，保温25min；用剩余注射水定容，搅拌均匀，用乙醇胺2-5%调节pH为8-9。
注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值6；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例3
将氯化镁2-3%超微粉碎，粉碎后粉碎细度≥500目；取部份注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠1.5%搅拌溶解，依次加入α-吡咯烷酮46%、土霉素30%和氯化镁2.2%成混合液，再将混合液加热到65℃，不断搅拌，保温35min；用剩余注射水定容，搅拌均匀，用乙醇胺2.5%调节pH为8-9。
注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值7；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例4
将氯化镁超微粉碎，粉碎后粉碎细度≥500目；取部份注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠1.5%搅拌溶解，依次加入α-吡咯烷酮53%、土霉素30%和氯化镁2.8%成混合液，再将混合液加热到62℃，不断搅拌，保温33min；用剩余注射水定容，搅拌均匀，用乙醇胺4.5%调节pH为8-9。
注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值6.5；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例5
将氯化镁超微粉碎，粉碎后粉碎细度≥500目；取部份注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠1%搅拌溶解，依次加入α-吡咯烷酮50%、土霉素30%和氯化镁2.4%成混合液，再将混合液加热到68℃，不断搅拌，保温28min；用剩余注射水定容，搅拌均匀，用乙醇胺4%调节pH为8-9。
注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值5.5；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例6
将氯化镁超微粉碎，粉碎后粉碎细度≥500目；取部份注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠1.2%搅拌溶解，依次加入α-吡咯烷酮48%、土霉素30%和氯化镁2.6%成混合液，再将混合液加热到65℃，不断搅拌，保温30min；用剩余注射水定容，搅拌均匀，用乙醇胺2-5%调节pH为8.5。
注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值8；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
试验一：毒理试验
将本发明中土霉素制剂对小白鼠和家兔分别进行急性毒性试验和股四头肌刺激试验。结果表明,长效土霉素注射液的肌肉注射LD50是594.58mg/kg,为低毒;对家兔的股四头肌有局部刺激性。
试验二 ：临床药效试验
用本发明中30％土霉素注射液（0．1mL／kg）注射治疗猪喘气病，并设10%硫酸卡那霉素注射液组（北京立时达药业有限公司）（0．1mL／kg）、阳性感染组及阴性健康组为对照组1、2和3．每组50头猪，从临床症状、猪肺病变程度以及平均增重来进行对比试验。
表1
本发明中30％土霉素注射液组和硫酸卡那霉素注射液组对猪喘气病均有效，同阳性对照组比较差异显著，且30％土霉素注射液组治疗效果优于硫酸卡那霉素注射液组。
综合增重、肺病变程度等指标，认为长效土霉素注射液组对猪喘气病较适合，并有较好的治疗效果。推荐剂量：每千克体重0．1mL，只注射1次即可，病情严重者3d后再注射1针。
试验三：含量稳定性试验
将对照组（广州市海泓创兽药有限公司生产的长效土霉素注射液（奥特辛））与本发明中的土霉素制剂在15天、30天、60天、半年、一年和二年时进行含量测定，结果如表2。
含量测定：精密称取本品适量，加灭菌水稀释成每1ml中约含1000单位的溶液，照抗生素微生物检定法测定；另取本品，同时测定其相对密度，将供试品量换算成ml数计算，即得；对照组同理。
表2
从以上表中可知二年后本发明中产品检验合格，市售某大型公司产品已不合格，所以本发明中土霉素制剂含量更稳定。
Claims (3)
1.一种土霉素制剂，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：
土霉素30% ，氯化镁2-3%，α-吡咯烷酮45-55%，乙醇胺2-5%，甲醛合次亚硫酸氢钠0.5-2%，其余为水；所述氯化镁超微粉碎后粉碎细度≥500目，所述水为注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水，注射用水PH值5-7；氨≤0.0002%；硝酸盐≤0.000006%；亚硝酸盐≤0.000002%，电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个；
其制备方法包括以下步骤：
（1）将氯化镁超微粉碎；
（2）取部分注射用水加入甲醛合次亚硫酸氢钠搅拌溶解；
（3）加入α-吡咯烷酮、土霉素、氯化镁，再将混合液加热到60-70℃，不断搅拌，保温25-35min；
（4）用剩余注射用水定容，搅拌均匀，用乙醇胺调节pH；
所述土霉素制剂为土霉素注射液，pH为8～9。
2.根据权利要求1所述的一种土霉素制剂，其特征在于：土霉素30% 、氯化镁2.2-2.8%，α-吡咯烷酮46-53%，乙醇胺2.5-4.5%，甲醛合次亚硫酸氢钠0.8-1.5%，其余为水。
3.根据权利要求1所述的一种土霉素制剂，其特征在于：土霉素30%、氯化镁2.4%，α-吡咯烷酮50%，乙醇胺4%、甲醛合次亚硫酸氢钠1%，其余为水。
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