TR201816080T4 - Ri̇faksi̇mi̇n alfa & delta i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m - Google Patents
Ri̇faksi̇mi̇n alfa & delta i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m Download PDFInfo
- Publication number
- TR201816080T4 TR201816080T4 TR2018/16080T TR201816080T TR201816080T4 TR 201816080 T4 TR201816080 T4 TR 201816080T4 TR 2018/16080 T TR2018/16080 T TR 2018/16080T TR 201816080 T TR201816080 T TR 201816080T TR 201816080 T4 TR201816080 T4 TR 201816080T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- rifaximin
- pharmaceutical composition
- weight
- optionally
- polymorphic form
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 claims description 113
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 claims description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 38
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- -1 magnesium stearate fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QOFLIPZOYGNTQT-UHFFFAOYSA-M sodium hydron 2-hydroxypropanedioate Chemical compound [H+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C([O-])=O QOFLIPZOYGNTQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOJOZCIMYABYPO-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4-dihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)C(O)CC([O-])=O DOJOZCIMYABYPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, rifaksiminin iki farklı polimorfunu içeren bir farmasötik bileşim ve aynısını hazırlamak için bir yöntem ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
RIFAKSIMIN ALFA & DELTA IÇEREN FARMASOTIK BILESIM
Mevcut bulus, rifaksiniinin iki farkli polimorfunu içeren bir farmasötik bilesim ve aynisini
hazirlamak için bir yöntem ile ilgilidir.
ONCEKI TEKNIK
Rifaksimin, rifaksiminin yari sentetik bir türevi olmaktadir, burada rifaksimin, bir oral,
bakterisit genis spektrumlu antibiyotik olmaktadir. Rifaksiminin lUPAC adi,
pirid0[l,2-a]-benzimida-zol-l,15(2H)-dion,25-asetat olmaktadir, ve bilesik, asagidaki formül
ile ifade edilmektedir:
Rifaksimin, gastrointestinal kanalin bakteriyel enfeksiyonlarinin tedavisinde, örnegin gezgin
seyahat tedavisinde kullanilabilmektedir. Ilaveten, aktif farmas'otik ajan, hepatik
ensefalopatinin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilmektedir, ve irritabl bagirsak
sendromu (IBS) ve Morbus Crohn,da yaygin olan sisme ve flat'ulansin kronik fonksiyonel
semptomlarinin giderilmesinde etkili oldugu söylenmektedir.
Rifaksiminin, verimini neredeyse yalnizca lokal olarak gösterdigi bildirilmektedir, yani
rifaksimin, etkilerini uygulama alaninda kullaninaktadir, burada bu uygulama alani,
gastrointestinal kanal olmaktadir.
Rifaksiininin çesitli polimorfik formlari açiklanmaktadir, burada bu polimorfik formlar
birbirlerine dönüsebilmektedir. Viscomi G. C. ve arkadaslari, “Crystal forms of rifaximin and
their effect on pharmaceutical properties”, Royal Society of Chemistry, CrystEngComm, 10
iliskinin planlandigi bir diyagraini göstermektedir. Digerlerine ilaveten farkli formlarin
birbirlerine dönüstürülmesinin, karsilik gelen formlarda bulunan nem miktari, 'ozellikle su, ile
iliskili oldugu görünmektedir. Söz konusu dokümanin Tablo 7”den görülebilecegi gibi, çesitli
rifaksimin formlarinin biyoyararliliklari birbirinden farkli olmaktadir. Ornegin, benzer Cmax
ve AUC degerlerine iliskin olarak, 7 formunda veya 5 formunda rifaksiminin, diger
polimorfik formlardaki rifaksiminden çok daha yüksek bir biyoyararlilik (köpeklerde)
gösterdigi bildirilmektedir:
Form C nm [ngjml] AUC [ng/ml x 11]
Epsilon 6.9 77
Rifaksiminin yukarida bahsedilen lokal etkinligine iliskin olarak, düsük bir biyoyararlilik arzu
edilmektedir. Yukarida bahsedilen tablodan görülebilecegi gibi, [3 ve 8 polimorfik formlardaki
rifaksiminin, oldukça zayif bir biyoyararlilik gösterdigi bildirilmektedir. Bununla birlikte,
rifaksiininin ß formunun, agirlikça %6 ila 40 bir miktarda su içerdigi bildirilmektedir. Bu tür
yüksek bir su içerigine sahip ilaçlarin genellikle, ikinci derecede bir kararlilik ve islenebilirlik
özelliklerine sahip olduklarindan dezavantajli oldugu kabul edilmektedir. Ilaveten, yalnizca
çok özel kosullar altinda elde edildigi bildirildiginden, rifaksiminin s formunu hazirlamak zor
olmaktadir.
ilaveten, Blandizzi C. ve arkadaslari, “Impact of crystal polymorphism on the systemic
bioavailability of rifaximin, an antibiotic acting locally in the gastrointestinal tract, in healthy
volunteers”, Drug Design, Development and Therapy, 9 (2015) sayfa 1-11, bir insanda
rifaksiminin biyoyararliligini, her biri 200 mg ve 400 mg miktarlarinda, amorf formda
rifaksiminiii ve Ot polimorfik formda rifaksiminin uygulanmasindan sonra karsilastirmaktadir.
Söz konusu dokümanin Tablo 2'sinde, amorf formda rifaksimin uygulandiginda Cmax degerinin
ve AUC degerlerinin önemli ölçüde daha yüksek oldugu gösterilmektedir:
Dozaj Cum [tig/ml] AUC [lig/ml x h]
200 mg alfa !59 5.77
Yukaridakiler göz 'Önüne alindiginda, rifaksimiiiiii reaksiyon mekanizmasi nedeniyle mümkün
oldugu kadar düsük bir biyoyararlilik ile birlikte rifaksimin içeren bir farmas'otik bilesime
hala ihtiyaç duyulmaktadir. Bu nedenle, yukarida bahsedilen 'Önceki teknigin
dezavantajlarinin üstesinden gelmek mevcut bulusun bir amaci olmustur.
Ozellikle, ininiinal Cmax ve AUC degerlerini gösterirken ayni zamanda gastrointestinal
kanalda yeterli bir lokal konsantrasyonu gerçeklestiren rifaksimin içeren bir farmasötik
bilesim saglamak, mevcut bulusun bir amaci olmustur. Ilaveten, rifaksiinin içeren farmas'otik
bir bilesim saglamak bir amaç olmustur, burada minimal Cmax ve AUC degerleri, farmasötik
bilesimin depolanmasindan sonra bile gerçeklestirilebilmektedir. Ek olarak, iyi islenebilirlige
sahip bir fannasötik bilesim saglanmalidir, yani farmas'otik bilesim, zaman ve maliyet tüketen
bir hazirlama yöntemine gerek olmaksizin bir oral dozaj formunda, tercihen bir tablette
islenmelidir.
Mevcut bulusa göre, yukaridaki hedefler, belirli bir molar oranda mevcut rifaksiminin iki
belirli polimorfik formunu içeren bir farmasötik bilesim tarafindan beklenmedik bir sekilde
gerçeklestirilmektedir.
Dolayisiyla, bulusun bir konusu, asagidakileri içeren bir farmasötik bilesimdir:
OL polimorf ik formda (A) rifaksimin,
ö polimorfik formda (D) rifaksimin,
Burada OL polimorfik formda (A) rifaksiininin ö poliinorfik formda (D) rifaksimine molar
orani, 9:] ila I :9 arasinda olmaktadir.
Bulusun bir diger konusu, mevcut bulusa göre bir tablet hazirlamak için asagidaki adimlari
içeren bir yöntem olmaktadir:
(i) (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin, burada (1
polimorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksimine molar oraiii, 9:]
ila 129 arasinda olmaktadir, ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan
saglanmasi
(ii) istege bagli olarak (i) adimindaki karisimi ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek
eksipiyanin kuru granüle edilmesi
(iii) (i) adimindaki karisimi veya (ii) adimindaki granülatlari ve istege bagli olarak ek
eksipiyanlari bir tablet içine sikistirilinasi.
Belirli bir molar oraninda, OL ve 5 polimorfik formlarda rifaksimin içeren mevcut bulusun
farmasötik bilesiminin, avantajli olarak düsük bir Cmax degeri gösterdigi beklenmedik sekilde
bulunmustur. Dolayisiyla, aktif farmasötik içerigin güvenilir ve zayif bir sistemik absorbansi
gerçeklestirilmektedir. Elde edilen Cmax degeri, saf (1 polimorfik formda rifaksiminin birinden
daha düsük olmaktadir. Ilaveten, mevcut bulusun farmas'otik bilesiniinin kullanimi kolay
olmaktadir ve 'Örnegin ilaveten, bir tablete dogrudan sikistirma ile islenebilmektedir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI
Mevcut bulus, (x polimorfik formda (A) rifaksimin ve 5 polimorfik formda (D) rifaksimin
içeren bir farmas'otik bilesim ile ilgilidir, burada (1 poliinorfik formda (A) rifaksiniinin ö
polimorfik formda (D) rifaksimine molar orani 9:] ila 1 :9 arasinda olmaktadir.
Yukarida belirtildigi gibi, rifaksimin, farkli polimorfik formlarda mevcut olabilmektedir. Bu
polimorfik formlar, farkli kristalin formlar ve/veya stokiyometrik ve stokiyometrik olmayan
hidrasyon veya Çözünmenin soiiucu olabilmektedir.
Bir polimorfik form, X isini toz kiriniminda (XRPD) bir veya daha fazla, tercihen en az üç
belirli kirinim zirvesi ile ifade edilebilmektedir.
Mevcut basvuruda, XRPD, asagida deney bölümünde açiklandigi gibi belirlenmektedir.
Ilaveten, aksi beliitilmedikçe, XRPD zirveleri, ± 0.2 derece 20 standart bir hata ile birlikte
derece 20 degerleri olarak bildirilinektedir.
kirinim zirvelerine sahip (1 formunda rifaksimin olmaktadir. Bu zirveler, d polimorfik formda
rifaksiinin için özellikle karakteristik kiriniin zirveleri olarak yeniden düzenlenebilmektedir.
”da (± 0.2 derece 20) ortaya çikmaktadir. Sekil 1”de ilgili bir (1 XRPD formu
gösterilniektedir.
kirinini zirvelerine sahip 8 formda rifaksimin olmaktadir. Bu zirveler, ö polimorfik formda
rifaksimin için özellikle karakteristik kirinim zirveleri olarak düzenlenebilmektedir. Tercihen,
derece 203da (± 0.2 derece 20) ortaya çikmaktadir. Ilgili bir 6 XRPD formu, Sekil 2”de
gösterilmektedir.
Tercih edileii bir yapilandirmada, mevcut bulusun bilesimi, 01 ve 5 polimorfik formlarda
rifaksiminden ayri olarak rifaksiminin diger polimorfik formunu (formlarini)
içerebilmektedir. Tercihen, rifaksiminin diger polimorfik formu (formlari), rifaksimin
miktarina dayanarak %5aten daha az, daha fazla tercihen %4,ten daha az, daha da tercihen
yapilandirmada, diger poliinorfik formlar, XPRD tarafindan teSpit edilemeyen bu düsük
miktarlarda mevcut olmakta veya olmamaktadir.
Mevcut bulusun farmas'otik bilesimi, 9:] ila 1:9, tercihen &1 ila 1:7, daha fazla tercihen 6:1 ila
1:5, hatta daha fazla tercihen 5:] ila 1:3 bir molar oranda CL polimorfik formda (A) rifaksimin
ve 5 polimorfik formda (D) rifaksimin içerrnektedir. Ozellikle tercih edilen bir yapilandimiada,
mevcut bulusun fannasötik bilesimi, yaklasik 321 bir molar oranda a polimorfik forinda (A)
rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin içermektedir.
Polimorflarin molar orani, özellikle alfa/delta molar orani, tercihen toz X isini kirinim
verilerinin “Rietveld Analizi” ile belirleiiebilmektedir, burada kirinim verileri, asagidaki
deney bölümünde açiklandigi gibi elde edilmektedir.
Diger tercih edilen bir yapilandirmada, farmasötik bilesim, 200 ila 550 mg arasinda toplam
bir miktarda rifaksimin içerebilmektedir.
Rifaksiminin toplam miktari, en azindan rifaksiminin o ve 5 polimorfik formlari gibi,
rifaksiminin tüm polimorfik formlarinin toplami olmaktadir.
Ozellikle tercih edilen bir yapilandirmada, farmasötik bilesiin, toplam yaklasik 200 mg bir
miktarda rifaksimin içermektedir.
Alternatif olarak özellikle tercih edilen bir yapilandirmada, farmasötik bilesim, toplam
yaklasik 550 mg bir miktarda rifaksimin içermektedir.
Toplam 550 mg bir miktarda rifaksiinin içeren farmas'otik bilesimin uygulanmasinin
üzerinden, rifaksiminin Cmaxhnin, 1.5 ng/mPden daha az olmasi ilaveten tercih edilmektedir.
Cmax, farinakokinetikte kullamlan ve maksimum serum veya plazma konsantrasyonunu ifade
eden bir terim olmaktadir, burada söz konusu maksimum konsantrasyon, 'özellikle bir ikinci
dozun uygulanmasindan önce, belirlenmis bir bölmede veya insan vücudunun test alaninda
belirli bir miktarda ilacin uygulanmasiyla gerçeklestirilmektedir. Oral uygulama durumunda,
Cum, ilaç emiliminin boyutuna ve oranina ve ilacin egilim profiline dayanmaktadir. Daha önce
açiklandigi gibi, rifaksiminin reaksiyon mekanizmasi nedeniyle düsük bir Cmax/AUC arzu
edilmektedir. Tercihen, mevcut bulusta Cmux/AUC degerleri, asagida bulunan deney
bölümünde açiklandigi gibi belirleninektedir.
Toplam 550 mg bir miktarda rifaksimin içeren farmasötik bilesimin uygulanmasinin
üzerinden, rifaksiminin Cmaxünin, 1.4 ng/ml”den daha az, tercihen 1.3 ng/mlsden daha az,
daha fazla tercihen 1.2 ng/ml°den daha az, ve hatta daha fazla tercihen 1.1 ng/ml”den daha az,
özellikle 1.0 ng/ml°den daha az olmasi ilaveten tercih edilmektedir.
Tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun farmasötik bilesimi, alfa ve deltanin bir
rifaksimin karisimini içermektedir, burada rifaksiinin karisimi, rifaksiminin toplam miktarina
dayanarak agirlikça %15 ila agirlikça %55 bir su içerigine sahip olmaktadir. Rifaksimiii
karisiminin, rifaksiminin toplam miktarina dayanarak, agirlikça %2.0 ila agirlikça %45, hatta
daha fazla tercihen agirlikça %22 ila %35, 'ozellikle agirlikça yaklasik %25 bir miktarda su
içermesi ilaveten tercih edilmektedir.
Su içerigi tercihen, asagida bulunan deney bölümünde açiklandigi gibi belirlenebilmektedir.
Onceden bahsedilen su içerigine sahip bir rifaksimin kullaniminin, uygulama üzerinden,
biyoyararliligin avantajli olarak düsük ve farmasötik bilesiniin islenebilirliginin (örnegin,
sikistirilabilirlik, akabilirlik) iyi olmasini sagladigi beklenmedik sekilde ortaya çikmistir.
Formülde asagida açiklanan eksipiyanlar kullanirsa, bu özelliklerin özellikle üstün olduguna
inanilmaktadir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesiminin ilaveten, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul
edilebilir eksipiyan içermesi ilaveten tercih edilmektedir.
Genellikle, uygun farmasötik eksipiyanlar, örnegin, H.P. Fielder tarafindan yayinlanan,
Dördüncü Baski “Lexikon der Hilfsstoffe tür Pharinazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete” ve A.H. Kibbe, American Pharniaceutical Association, Washington, USA, ve
Pharmaceutical Press, Londra tarafindan yayinlanan, Uçüncü Baski “Handbook of
Pharmaceutical Excipients” da açiklaninaktadir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan (eksipiyanlar), örnegin dolgu maddeleri,
dagiticilar, glidantlar ve yaglayicilar olabilmektedir.
Dolgu maddeleri, düsük dozlu bir ilacin kütle hacmini ve agirligini, bir farmasötik dozaj
formunun olusturulabilecegi bir liinite yükseltmek için kullanilabilmektedir. Dolgu
maddeleri, kimyasal olarak etkisiz olan, higroskopik olmayan ve biyouyumlu olma gibi çesitli
gereklilikleri yerine getirebilmektedir. Dolgu maddelerinin örnekleri, mikrokristalin selüloz,
silislesmis mikrokristalin selüloz, dekstroz, laktoz, sükroz, glukoz, mannitol, kalsiyum
karbonat, magnezyum alüminyum silikat ve digerleri olmaktadir. Ozellikle, inikrokristalin
selüloz (MCC), uygun bir dolgu maddesi olarak kullanilmaktadir.
Tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun bilesiminde kullanilan dolgu maddesi
agirlikça %2.5 ila %5, tercihen agirlikça %30 ila %45 bir su içerigine sahip olmaktadir.
Mevcut bulusta, dolgu maddesi, farmasötik bilesimin toplam agirligina dayanarak agirlikça
uygun tip/ miktarlarda dolgu maddeleri ile kombinasyonunun, belirli üstün özelliklere sahip
bir bilesime yol açtigi bulunmustur.
Dagiticilar, bir sivi, tercihen su ile temas ettiginde daha küçük parçalara ayirmak için dozaj
formunun kabiliyetini, tercihen tabletin kabiliyetini arttiran bilesikler olmaktadir. Uygun
dagiticilar, örnegin kroskarmeloz sodyum, sodyum karboksimetil nisasta, çapraz bagli
polivinilpirrolidon (krospovidon), sodyum karboksilglikolat (= sodyum nisasta glikolat) ve
sodyum bikarbonat, tercihen çapraz bagli polivinilpirrolidon (krospovidon) ve sodyum
karboksimetilglikolat olmaktadir. Sodyum nisasta glikolat, tercih edilen bir yapilandirmada
kullanilmaktadir. Dagitici, farmasötik bilesimin toplam agirligina dayaiiarak agirlikça %0 ila
Glidantlar, akiskanligi arttirmak için kullanilabilmektedir. Uygun glidantlar, örnegin kolloidal
silikon dioksit, talk veya bunlarin karisimlari olmaktadir. Glidant, bilesiinin toplam agirligina
dayanarak agirlikça %0 ila %8 bir miktarda, tercihen %01 ila %3 bir miktarda mevcut
olabilmektedir.
Yaglayicilar genellikle, statik sürtünme, kayma sürtünmesi ve yuvarlanma sürtünmesi gibi
sürtünmeyi azaltmak için uygun maddeler olarak kabul edilebilmektedir. Ozellikle,
yaglayicilar, tablet ve kalip arasindaki sinirda meydana gelen kesme kuvvetlerini, özellikle de,
bir yandan kalip ve kalip duvari arasinda ve diger yandan tabletin kenari ve kalip duvari
arasinda yukari ve asagi dogru hareket eden zimba arasindaki tablet presleme sirasinda
bulunan kayma Sürtünmesini azaltmaktadir. Yaglayicilar, 'Örnegin magnezyum stearat gibi
yagli asitlerin toprak alkali metal tuzlari olabilmektedir. Alternatif olarak yaglayicilar,
esterler, tercihen gliserol palinitostearat gibi yagli asitler ile birlikte gliserolün diesterleri
olabilmektedir. Gliserol palinitostearat, tercih edilen bir yapilandirmada kullanilmaktadir.
Yaglayici `örnegin, bilesiinin toplam agirligina dayanarak agirlikça %0 ila %5 bir miktarda,
tercihen agirlikça %05 ila %2.5 bir miktarda mevcut olabilmektedir.
Tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun bilesimi asagidakileri içermektedir:
- agirlikça %45 ila %75 (A) ve (D) bilesimleri, tercihen agirlikça %50 ila %65 (A) ve (D)
bilesimleri, özellikle agirlikça %54 ila %60 (A) ve (D) bilesimleri, burada rifaksimin
tercihen, yukarida açiklandigi gibi bir su içerigine sahip olinaktadir, ve
- agirlikça %10 ila %45 dolgu maddesi, tercihen agirlikça %20 ila %40 dolgu maddesi,
özellikle agirlikça %28 ila %35 dolgu maddesi, burada dolgu inaddesi tercihen MCC
olmaktadir, burada agirlikça %, bilesiinin toplam agirligina dayanmaktadir.
Bu tür bir bilesimin, asagida açiklandigi gibi kuru granüle edilmesi 'ozellikle tercih
edilmektedir.
Tercih edilen bir baska yapilandirmada mevcut bulusun bilesimi, asagidakileri içermektedir:
- agirlikça %45 ila agirlikça %75 (A) ve (D) bilesimleri, tercihen agirlikça %50 ila agirlikça
- agirlikça %10 ila agirlikça %45 dolgu maddesi, tercihen agirlikça %20 ila agirlikça %40
dolgu maddesi, `Özellikle agirlikça %28 ila agirlikça %35 dolgu maddesi, örnegin MCC,
- agirlikça %0 ila 10 dagitici, tercihen agirlikça %15 ila %8 dagitici, 'ozellikle agirlikça
- agirlikça %0 ila 5 glidant, tercihen agirlikça %05 ila agirlikça %45 glidant, `Özellikle
agirlikça %1 ila %3 glidant, örnegin talk ve kolloidal solikon dioksit,
- agirlikça %0 ila 5 yaglayici, tercihen agirlikça %03 ila agirlikça %4 yaglayici, özellikle
agirlikça %06 ila agirlikça %2 yaglayici, örnegin gliserol palmitostearat,
Burada bilesim (A), Ot poliinorfik formda rifaksimin, ve bilesim (D), 5 polimorfik formda
rifaksimin, 9:] ila l:9 arasinda bir molar oranda mevcut olmaktadir, ve burada agirlikça %,
bilesimin toplam agirligina dayanmaktadir.
Farmasötik bilesim tercihen, bir kapsül veya tablet, tercihen bir tablet gibi bir oral dozaj
formunda mevcut olabilmektedir. Diger bir deyisle, mevcut bulusun bir baska konusu,
yukarida ve asagida açiklandigi gibi mevcut bulusun bilesimini içeren bir oral dozaj formu
olmaktadir.
Oral dozaj formunun bir tablet olmasi durumunda, tablet tercihen kaplanabilmektedir veya
kaplanmamis olabilmektedir, tercihen kapli, daha fazla tercihen film kapli olabilmektedir.
Genellikle, aktif maddenin (maddelerin) salinimini etkilemeyen film kaplamalari ve aktif
maddenin (maddelerin) saliniiniiii etkileyen film kaplamalari, bulusa göre tabletler ile
kullanilabilmektedir. Aktif maddenin (maddelerin) salinimini etkilemeyen film kaplamalari
tercih edilmektedir.
Aktif içerigin salimmini etkileineyen film kaplainalarinin tercih edilen 'Örnekleri,
poli(met)akrilat, metilselüloz (MC), hidroksipropil metilselüloz (HPMC), hidroksipropil
selüloz (HPC), hidroksietil selüloz (HEC), polivinilpirrolidon (PVP), polivinilalkol (PVA) ve
bunlarin karisiinlarini içerenler olabilmektedir. Daha fazla tercih edilen, hidroksipropil
ortalama moleküler agirliga sahip olabilmektedir.
Tercih edilen bir yapilandirmada film, 2 um ila 150 um, tercihen 10 ila 100 um, daha fazla
tercihen 20 ila 60 nm bir kalinliga sahip olabilmektedir.
Tercih edilen kaplama, bir film Olusturucu madde ve asagidakilerin bir veya daha fazlasini
içerebilmektedir: yaglayici, yüzey aktif madde, glidant, pigment ve su.
Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilandirmasinda, mevcut bulusun dozaj formu uygun bir
ambalajlama malzemesi ile ambalajlanmaktadir. Ambalaj malzemesi tercihen, mevcut
bulusun farmas'otik bilesimi ve ortam arasindaki su degisimini azaltmaktadir veya
önleinektedir. Örnegin, dozaj formu tabletler veya kapsüller formundaysa, uygun blister
ambalaj malzemeleri kullanilabilmektedir. Blister ambalaj tercihen, isiyla olusturulmus bir
plastik içeren bir oyuk veya cep içerebilmektedir. Bu genellikle, bir destek olarak, bir
alüminyum ve/veya plastik folyo içeren bir kapak yerlestirme contasina sahip olmaktadir.
Ilaveten, bilesim bir granülat formundaysa, uygun tek dozluk paketler kullanilabilmektedir.
Ozellikle tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun farmas'otik bilesimi veya dozaj
geçirgenligine sahip bir malzeme ile ainbalajlanmaktadir, burada söz konusu su buhari
geçirgenligi, ASTM F1249-13°e göre belirlenmektedir. Tercihen, bir Perinatran-W Model
3/33 cihaz kullanilmaktadir. Ölçüm tercihen, 38°C”de gerçeklestirilmektedir. Ilaveten,
tercihen kuru haznedeki nem %5 bagil nemken (=RH), yas haznedeki nem %90 RH
olmaktadir.
Tercih edilen bir yapilaiidirmada, ambalaj malzemesi, bir veya daha fazla katman içeren isiyla
olusturulabilen katmanli tabakalar içermektedir. Tercih edilen bir yapilandirmada, ambalaj
malzemesi, bir kompozit malzeme, örnegin birlikte kaliptan çekilmis bir kompozit malzeme,
örnegin, ayrica Nylon®-Alu-PVC olarak ifade edilen bir poliamid-alümina-polivinil klorit
kompozit malzeme olabilmektedir.
Tercih edilen bir yapilandirmada, ambalaj malzemesi, 1 mm ila lmm arasinda bir kalinliga
sahip olmaktadir. Blister ambalaj durumunda, isiyla olusturulmus ambalaj tercihen, 100 ila
olmaktadir.
Mevcut bulusun bir baska konusu, bulusa göre asagidaki adimlari içeren bir tablet hazirlamak
için bir yöntem olmaktadir:
(i) (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin, burada Ot
polimorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksimine molar orani, 9:1
ila l:9 arasinda olmaktadir, ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan
saglanmasi
(ii) istege bagli olarak (i) adimindaki karisimi ve bir veya daha fazla ek eksipiyaiiiii kuru
granüle edilmesi
(iii) (i) adimindaki karisimi veya (ii) adimindaki granülatlari ve istege bagli olarak ek
eksipiyanlarin bir tablet içine sikistirilmasi
(iv) istege bagli olarak tableti film kaplanmasi ve
(v) istege bagli olarak tableti ambalajlanmasi.
0. polimorfik formda (A) rifaksimin ve 5 polimorfik formda (D) rifaksimin ve eksipiyanlar,
mevcut yöntem için ele alindigi kadariyla, aynisi, daha Önce bahsedilen famiasötik bilesim
için de geçerli olmaktadir.
(i) Adiminda, yukarida bahsedilen molar oranda mevcut (1 polimorfik formda (A) rifaksimin
ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin saglanmaktadir.
(1 Polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin ve istege bagli
olarak bir veya daha fazla eksipiyanin (eksipiyanlar), elde edilen oral dozaj forinu içerisinde (1
polimorfik formda (A) rifaksimin ve 6 polimorfik formda (D) rifaksiminin homojen bir
dagilimina sahip bir bilesim saglamak için karistirilinasi tercih edilmektedir. (i) Adiminda, or
polimorfik formda (A) rifaksimin ve 6 polimorfik formda (D) rifaksiminin, bir dolgu maddesi,
bir dagitici ve bir glidant ile karistirilabilmesi özellikle tercih edilmektedir. Karistirina,
geleneksel karistirma cihazlari, örnegin bir serbest düsüs karistirici ile
gerçeklestirilebilmektedir. Karistirma, örnegin 1 dakika ila 30 dakika, tercihen 2 dakika ila 10
dakikadan daha az süre içerisinde gerçeklestirilebilmektedir.
(1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksiinin ve istege bagli
olarak bir veya daha fazla ek eksipiyani (eksipiyanlari) içeren karisimin, tercihen 25 ila 1000
elekten geçirilebilmesi tercih edilmektedir.
Istege bagli (ii) adiminda, (i) adiinindan karisim ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek
eksipiyan (eksipiyanlar), kuru granüle edilebilinektedir. Tercih edilen bir yapilaiidirinada, bir
veya daha fazla ek eksipiyan (eksipiyanlar), tercihen bir yaglayici olabilmektedir.
gerçeklestirildigi anlamina gelmektedir. “Granüle etme” genellikle, daha ince toz
parçaciklarinin (aglomerat olusuinu veya birikmesi granülasyonu) birlestirilmesi ve/veya
toplanmasi ile bir toz olarak nispeten iri veya graiiüler agregat malzemenin olusumu ve/Veya
daha iri agregatlarin ayrilmasi ile (bozunum veya parçalanma granülasyonu) ile daha ince
granüllerin olusumu anlamina gelmektedir. Kuru granülasyon tercihen, basinç veya sicaklik
kullaiiarak gerçeklestirilebilmektedir. Bulusun tercih edilen bir yapilandirmasinda, (i)
adimiiidan karisimi granüle etmek, “slaglama” ile, yani, genis bir dayanikli döner pres
kullanilarak veya çekiçli degirmen ile slaglari granülatlara ayirarak veya Örnegin Powtec veya
Alexanderwerk tarafindan silindir sikistiricilar kullanilarak silindir sikistirma ile
gerçeklestirilebilmektedir. Daha sonra granüller, istege bagli olarak gösterilmektedir.
(iii) adiminda, (i) adimindaki karisim veya (ii) adimindaki granüller ve istege bagli olarak ek
eksipiyanlar, bir tablete sikistirilabilmektedir. (i) adimindaki karisimi ve (ii) adiinindaki
granülleri bir tablete sikistirmak tercihen, söz konusu formülasyonu bir döner pres üzerinde
sikistirarak gerçeklestirilebilmektedir. Ana sikistirma kuvveti, 1 ila 50 kN, tercihen 3 ila 40
olabilmektedir, burada sertlik, Ph.Eur. 6.0, Bölüm 2.9.8”e göre ölçülebilmektedir.
Tercih edilen bir yapilandirmada, (i), (ii) ve (iii) adimlari, nemli olinayan kosullar altinda
gerçeklestirilebilinektedir. Özellikle, bu adimlar, 0°C ila 30°C, tercihen 10°C ila 25°C bir
sicaklikta gerçeklestirilebilmektedir. Ilaveten, söz konusu süreç, 0 ila %40 RH veya daha az,
tercihen 5 ila %20 RH°da gerçek]estirilmektedir.
Ilaveten, bulusun dozaj formu, tercihen tableti, tercihen bir içerik tekdüzeligine, yani aktif
maddenin (maddelerin) bir içerigine sahip olmaktadir, bunlar aktif maddenin (maddelerin)
konsantrasyonda kalmaktadir. “Içerik tekdüzeligi”, Ph. Eur., 6.0, Bölüm 2.9.6,ya göre bir test
ile belirlenmektedir. Bu teste göre, 20 tabletten her birinin aktif madde içeriginin, aktif
maddenin (maddelerin) içerigi, aktif maddenin (maddelerin) ortalama içeriginden, en fazla
Ek olarak, elde edilen tablet tercihen, %5,ten daha az, özellikle tercihen %23an daha az,
2.9.7,ye göre belirlenmektedir. Tabletlerin asinmasi genellikle, kaplamasi olmayan tabletleri
ifade etmektedir.
Bir diger istege bagli (iv) adiininda, (iii) adiinindan tabletler tercihen, film
kaplanabilinektedir, burada Opadry 11 gibi film kaplamalari kullanilabilmektedir.
Diger istege bagli (V) adiininda, (iii) veya (iv) adiinindan tabletler ambalajlanabilmektedir.
Tercihen, malzemeler yukarida açiklandigi gibi kullanilmaktadir.
Alternatif bir 'üretim sürecinde, gereken rifaksiinin alfa: delta inolar orani, belirli kosullar
altinda bilesimi saklayarak elde edilebilmektedir. Bu nedenle, mevcut bulusun bir diger
konusu, bulusa göre asagidaki adimlari içeren bir tablet hazirlamak için bir yöntem
olmaktadir:
(i”) agirlikça %2 ila 4.5 bir su içerigine sahip 0. polimorfik formda (A) rifaksimin ve istege
bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan (eksipiyanlar) saglanmasi,
(if) istege bagli olarak (i°) adimindaki karisimi ve bir veya daha fazla ek eksipiyanlari
kuru granüle edilmesi,
(iii°) (f) adimindan karisimi veya (ii”) adimindan granülleri ve istege bagli olarak ek
eksipiyanlari bir tablet içine sikistirilmasi ve
(ivf) kapali kosullar altinda bilesimi 25°C°de 2 ila 3 ay saklanmasi.
etmektedir. Tercih edilen bir yapilandirmada tabletler, ambalajlanmis kosullar altinda
saklanmaktadir, burada bir ambalaj malzemesi, yukarida açiklandigi gibi kullanilmaktadir.
Diger bir deyisle, mevcut bulusa göre (A) ve (D) bilesimlerinin hazirlanmasi, yaklasik 3 ay
boyunca kapali kosullar altinda 25°C”de agirlikça %2 ila 4.5 bir su içerigine sahip kristalin
rifaksimin alfayi saklayarak alternatif olarak gerçeklestirilebilinektedir (adim ivi). (iv”) Adimina
Tercih edilen bir yapilandirinada tabletler, ainbalajlanmis kosullar altinda saklanmaktadir,
burada bir ambalaj malzemesi, yukarida açiklandigi gibi kullanilmaktadir. (i°) ila (iiii) adiinlarina
iliskin olarak, yukarida verileii açiklamalar uygulanmaktadir.
Bulus, asagidaki örneklerle gösterilecektir.
Ornekler
1. Analitik Yöntemler
Parametreler XRPD: X isini toz kirinim desenleri (XRPD), iletim geometrisinde bir teta/teta
birlestirilmis goniyometre, kuyucuklu plaka tutucu ile programlanabilir XYZ evresi, bir
odaklama aynasi ile Cu-Kal,2 radyasyon kaynagi (dalga boyu 0,15419 nm), bir 0.5° iraksak
yarik, gelen isik tarafinda bir 0.04 rad Soller yarik kolimatörü ve bir 05° saçilim Önleyici
yarik, bir 1.4 mm saçilim önleyici yarik, bir 0.02 rad Soller yarik kolimatörü, kirinimli isik
tarafinda bir Ni-filtre ve bir 1d-P1Xcel yari iletkenli hat detekt'orü (255 kanal) ile saglanan bir
XSPert PRO kirinimölçer (PANalytical, Alinelo, Hollanda) ile elde edilmistir. Desenler, çevre
bir maruz kalma süresi ile birlikte, 0.013° 2-teta bir basamak boyu uygulanarak, 45 kV bir tüp
voltajinda, 40 mA tüp akimi, kaydedilmistir. 2-Teta degerlerinin tipik bir kesinligi, yaklasik ±
0.2° 2-Teta araliginda olinaktadir. Dolayisiyla, 6.6° 2-Teta”da görülen bir kirinim zirvesi,
standart kosullar altinda çogu X-isini kirinimölçer üzerinde 6.4 ve 6.8° 2-Teta arasinda
görünebilmektedir.
Nuinunenin faz bilesiminin Rietveld gelistirmesi, Panalytical”dan Highscore 4.1 tarafindan
açiklandigi gibi Cainbridge yapisal veri tabanindan alinmistir. Atom pozisyonlari, dogrudan
tek kristal yapisindan alinmistir ve aritilmamistir; tek kristal yapilarin 25° C,de ölçülmesine
yönelik hiçbir bir düzeltme girisiminde bulunulmamaktadir. Genel bir izotropik Debye-Waller
faktörü, tüm fazlar için ayni deger ile aritilmistir. Aritilinis parametreler, sifir noktasi,
ölçekleme faktörleri, kafes parametreleri, 5 arka plan noktasi, 3 zirve genisligi parametresi ve
1 anizotropik genisleme parametresi olmustur. hkl 1 1 Oda tercih edilen yönlendirme
düzeltmesi, 1 parametreli March modeli ile birlikte ana fazlar için aritilmaktadir.
1.2 Karl Fischer9a Göre Su Içerigi
Su içerigi, Ph.Eur 6.0, 2.5.12 Yöntem Alya göre belirlenmistir, burada bir Excelleiice Titrator
T7O (Mettler Toledo) kullanilmistir.
Tercihen, asagidaki `Ölçüm parametreleri kullanilabilmektedir:
Agirlik örnegi: 200 mg
Yogunluk: 1.0 g/mL
Sicaklik: 25°C
Titrasyon maddesi: KFl-comp 5
Agirlik 0.015g
Sicaklik: 25°C
Karistirmak için süre: 30 sn
Sensor türü: polarize
Sensor DM l43-SC
Gösterge voltametrik
Karistirina: %35
Düzenleme
Bitis noktasi: 100.0 mV
Kontrol bandi: 400.0 mV
Dozlama orani (maks): 5 mL/dk
Dozlama orani (dk): SOuL/dk
Tür: Driftstop absolut
Sürüklenme 25 tig/dk
Vmax”da: 50 mL
Süre (dk.) 0
Süre (maks.) 00
Hesaplama
Sonuç: Içerik
Sonuç (birim) %
Formül: Rl=(VEQ~CONC-TIME' DRlF T/ 1 OOO)~C/ m
Sabit C: 0.1
Numune hazirlanmis ve %57ten az RH ile birlikte bir eldiven kutusunda agirliklandirilmistir.
Su içeriginin belirlenmesi için 5 numune ölçülmüst'ûr ve karsilik gelen degerlerin ortalamasi
hesaplanmistir.
1.3 Farmakokinetik Parametrelerin Olç'i'im'i'i
a) Süjeler
Genel olarak, çalisma 42 kisi ile gerçeklestirilmistir. Bunlar arasinda 13 saglikli erkek gönüllü
saglikli kadin gönüllü seçilmistir. Yas 23 ile 55 arasinda, vücut agirligi 51 ile 85 kg arasinda
olmustur.
Test edilecek f orinülasyon, açlik durumuiida uygulanmistir.
b)Deger1erin Belirlenmesi
Sü je numunelerde rifaksimin plazma konsantrasyonlari, Pharma Medica Research lnc.
Biyoanalitik Laboratuvarinda gelistirilen ve onaylanan bir akiral, siVi kroinatografik tandein
kütle spektrometrik saptama (LC-MS/MS) yöntemine (PMRI-l364-12 v.00) göre, Analyst®
Software Version 1.6.2 kullanilarak ölçülmüstür. Yöntem, bir sivi-sivi ekstraksiyonu
içermistir. Standart kalibrasyon araligi, 0.200 mL bir plazma numune hacmi kullanilarak
0.0100 ila 5.00 ng/mL olmustur. Plazma numuneleri, bazik kosullar altinda bir organik
çözücü karisiini ile ekstrakte edilmistir; organik faz kurutulmustur ve sulandimia
çözücüsünde yeniden olusturulmustur. Numune analizi, ters fazli kromatografi kullanilarak
gerçeklestirilmistir.
Rifaksimin, 786-754 iyon geçisini yüklemek için bir ebeveyn-kizi kütlesi ile pozitif iyon
tarama modu kullanilarak SCIEX API 4000 kütle spektrometresinde analiz edilmistir. Benzer
sekilde, rifaksimin içiii iç standart, 792-760 geçisini yüklemek için bir ebeveyn-kizi kütlesi
kullanilarak analiz edilmistir. Rifaksimin ve iç standart için beklenen tutulma süresi yaklasik
1.2 dakika olmaktadir. Rifaksimin ve iç standardin tutulma süresi ayni olinasina ragmen,
MS/MS teknigi, farkli ebeveyn-kizi iyon geçislerine sahip olduklarindan dolayi, miktar tayini
için iki molekül arasinda ayrim yapmaya izin vermektedir.
- CmaXI Omekleme süreci boyunca maksimum ölçülen rifaksimin konsantrasyonu olarak
tanimlaiimaktadir.
- AUCt: Rifaksimin konsantrasyonu altinda, dogrusal ikizkenar yamuk yöntemiyle
hesaplandigi gibi sifirdan (0) son ölçülebilir rifaksimin konsantrasyonunun (t) zamanina
kadar, zaman egrisine karsi alan olarak tanimlanmaktadir.
- AUCinf: Sifirdan sonsuza kadar zaman egrisine karsi rifaksimin konsantrasyonu altindaki
alan olarak tanimlanmaktadir. AUCinf = AUCt + Ct/Kel, burada Ct, son ölçülebilir
rifaksimin konsantrasyonu olmaktadir.
2. Tabletlerin Hazirlanmasi
(1 Rifaksiminin ö rifaksimine molar oraninin 3:] oldugu ve agirlikça %32 bir su içerigine
sahip a ve 8 Polimorfik formlarini içeren bir rifaksimin saglanmistir. Bilesim, “Heidolph
Reax 2 Uberkopfinischer” içinde 23 dds°de 15 dakika boyunca inikrokristalin selüloz,
kolloida] silikon dioksit ve sodyum nisasta glikolat ile birlikte karistirilmistir. Karisim, kum
gran'ule edilmistir. Granüllere talk ve gliserol palmitostearat eklenmistir ve karisim
harmanlanmistir. Son karisim, bir pres üzerinde sikistirilmistir ve elde edilen tabletler, elde
edilen tabletleriii her birinin asagidakileri içerecegi sekilde Opadry II 85F540027 ile film
kaplanmistir:
Rifaksiinin 550 mg
Mikrokristalin selüloz 315 mg
Kolloidal silikon dioksit 12.5 mg
Sodyum nisasta glikolat 38.5 mg
Talk 10.5 mg
Gliserol palmitostearat 13.5 mg
Uygulamanin üzerinden farmakokinetik sonuçlar asagida gösterilmektedir.
Örnekler 2 ve 3:
Örnek l”e göre diger tabletler hazirlanmistir, burada (1 polimorfik formda rifaksiminin ö
polimorfik formda rifaksimine molar orani, asagidaki gibi olmustur:
2) 5.5:1
3)i:2.5.
Ornekler 2 ve 3”te rifaksimin bilesiininin su içerigi, sirasiyla agirlikça %2.4 ve agirlikça %4.1
olmustur.
Uygulamanin üzerinden farmakokinetik sonuçlar asagida gösterilmektedir.
3.0nceki Teknik Formûlasyonlari
Saf (i polimorfik formda ve amorI` formda 400 mg rifaksimin içeren film kapli tabletler,
Blandizzi C. ve arkadaslari, bkz. Drug Design, Development and Therapy, 9 (2015) sayfa 1-
4. Farmakokinetik Sonuçlar
Farmakokinetik veriler, asagidaki sekilde özetlenebilmektedir:
Ornek mg Cum [mg/ml] AUCt lng/ml x h]
1 550 0.53 4.9
2 550 0.4 4.2
3 550 0.6 5.5
Bu Omeklerden görülebilecegi gibi, mevcut bilesim, Blandizzi C. ve arkadaslarina göre
olandan daha aktif bir madde içerse bile, mevcut bulusa göre tabletin uygulanmasi üzerinden
Cmax ve AUC degerleri önemli ölçüde daha düsük olmaktadir.
. Form'i'ilasyon Ozellikleri
Karsilastirmali Ornek 1
Ornek 1”e göre diger tabletler hazirlanmistir, burada 01 polimorfik formda rifaksiminin ö
polimorfik formda rifaksimine molar orani > 10 : 1 ve su içerigi agirlikça %1 .2 olmustur.
Ornek 1 ve Karsilastirmali Ornek liin formülasyon özellikleri incelenmistir. Her iki
formülasyon da, Ornek l°de açiklandigi gibi kuru granüle edilmistir. Daha sonra, suda
parçalanmadan kaynaklanan parçacik 'Özellikleri incelenmistir.
Sekil 3, bulusa ait Ornek l,e göre parçalanmis tableti göstermektedir. APPnin, dolgu maddesi
MCCHiin yüzeyine siki bir sekilde yapistigi görülebilmektedir.
Sekil 4, Karsilastirmali Ornek 1”e göre parçalanmis tableti göstermektedir. API”nin, artik
dolgu maddesi MCC”nin yüzeyine yapismadigi görülebilinektedir. Bunun yerine, API, yüksek
bir yüzey alanina sahip (ve dolayisiyla istenmeyen bir yüksek absorpsiyona yol açan) küçük
parçaciklar halinde mevcut olmaktadir.
320(-
Yogunluk (savilaiî
Sekil 2: delta formunun XRPDssi
2Teta(°)
Yogunluk (savilan
1 .J LI'J
2Teta(°)
Sekil 3: Örnek 1”in ayrilmis parçaciklari: Mikrokristalin selüloz ve rifaksimin,
hala birbirlerine granüller olarak yapismaktadir/baglanmaktadir
Sekil 4: Karsilastirmali Örnek lsin ayrilmis parçaciklari: Mikrokristalin selüloz
ve rifaksimin parçaciklari ayrilmaktadir
Claims (12)
- . Asagidakileri içeren farmasötik bilesim olup (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ö polimorfik formda (D) rifaksimin özelligi, (1 poliinorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksiinine molar oraninin 9:l ila 1:9 arasinda olmasidir.
- . Istem l,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi, Ot polimorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksimine molar oraiiiiiiii 5:] ila 1 :3 arasinda olmasidir.
- . Istem 1 veya ?ye göre farmasötik bilesim olup, özelligi, rifaksiminin toplam miktariiiin 550 mg olmasidir.
- . Isteinler 1 ila 37ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi, rifaksiminin, rifaksiminin toplam miktarina bagli olarak agirlikça %15 ila agirlikça %5, tercihen agirlikça %2 ila agirlikça %45 miktarinda su içermesidir. . istemler 1 ila 4°ten herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup , özelligi; ilaveten, dolgu maddeleri, baglayicilar ve dagiticilardan seçilen bir veya daha fazla famiasötik eksipiyan(lar) içermesidir.
- . Isteniler 1 ila 5,ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi; asagidakileri içermesidir:
- - (A) ve (D) bilesenlerinin agirlikça %45 ila agirlikça %753, ve - dolgu maddesinin agirlikça %10 ila agirlikça %45.
- . Istem 5 veya 6,ya göre farmasötik bilesim olup, özelligi, bahsedileii dolgu maddesinin, mikrokristalin selüloz olmasidir.
- . Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi, farmasötik bilesimin, bir oral dozaj formu olarak, tercihen bir tablet formunda mevcut olmasidir.
- 9. Istem 8,e göre oral dozaj formu olup, özelligi, dozaj formunun, ASTM F1249-13se göre belirlenen 0.15 g/mZ/g'i'inden daha az bir su buhari geçirgenligine sahip bir malzemede ambalajlanmasidir.
- 10. Istem 8,e göre bir tabletin hazirlanmasina yönelik yöntem olup, özelligi; asagidaki adimlari içermesidir: (i) (x polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimiii ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan saglanmasi (ii) istege bagli olarak (i) adimindaki karisimi ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyanin kuru granüle edilmesi (iii) (i) adimindaki karisini veya (ii) adimindaki granülatlar ve istege bagli olarak ek eksipiyanlarin bir tablete içine sikistirilmasi, (iv) istege bagli olarak tabletin kaplanmasi.
- 11.Istem 89e göre bir tabletiii hazirlanmasina y'onelik yöntem olup, özelligi; asagidaki adimlari içermesidir: (i°) agirlikça %2 ila 4.5 bir su içerigine sahip (1 polimorfik formda (A) rifaksiinin ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyanin (eksipiyanlar) saglanmasi, (ii,) istege bagli olarak (Y) adimindaki karisimin ve bir veya daha fazla ek eksipiyanlarin kuru granüle edilmesi, (iii,) (i”) adimindan karisimin veya (ii”) adimindan granüllerin ve istege bagli olarak ek eksipiyanlarin bir tablet içine sikistirilma ve (iv,) kapali kosullar altinda bilesimiii 25°C”de 2 ila 3 ay saklanmasi.
- 12.Istem 10 veya ll”e göre yöntem olup, özelligi, (ii) veya (ii°) adiminin, (i) veya (is) adiminin karisiminin bir slaga sikistirmayi ve ilaveten slagi granüle etineyi içermesidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16162415 | 2016-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201816080T4 true TR201816080T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=55637248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/16080T TR201816080T4 (tr) | 2016-03-24 | 2017-03-22 | Ri̇faksi̇mi̇n alfa & delta i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10576065B2 (tr) |
| EP (2) | EP3434265B1 (tr) |
| ES (2) | ES2893869T3 (tr) |
| HU (2) | HUE040253T2 (tr) |
| PL (2) | PL3294270T3 (tr) |
| TR (1) | TR201816080T4 (tr) |
| WO (1) | WO2017162725A1 (tr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1698630T1 (sl) | 2005-03-03 | 2015-01-30 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih |
| WO2015173697A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Alfa Wassermann S.P.A. | New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof |
| HUE040253T2 (hu) | 2016-03-24 | 2019-02-28 | Sandoz Ag | Rifaximin alfa&deltát tartalmazó gyógyászati készítmény |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20032144A1 (it) | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| SI1698630T1 (sl) | 2005-03-03 | 2015-01-30 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| KR20120014583A (ko) * | 2009-05-11 | 2012-02-17 | 라티오팜 게엠베하 | 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘 |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| US9018225B1 (en) | 2013-07-26 | 2015-04-28 | Novel Laboratories | Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof |
| EP2927235B1 (en) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Euticals S.P.A. | Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations |
| HUE040253T2 (hu) | 2016-03-24 | 2019-02-28 | Sandoz Ag | Rifaximin alfa&deltát tartalmazó gyógyászati készítmény |
| HUE044432T2 (hu) | 2016-03-24 | 2019-10-28 | Sandoz Ag | Rifaximin alfá-t tartalmazó, hosszan eltartható kompozíció |
-
2017
- 2017-03-22 HU HUE17712970A patent/HUE040253T2/hu unknown
- 2017-03-22 ES ES18193241T patent/ES2893869T3/es active Active
- 2017-03-22 US US15/738,663 patent/US10576065B2/en active Active
- 2017-03-22 HU HUE18193241A patent/HUE056045T2/hu unknown
- 2017-03-22 ES ES17712970T patent/ES2700423T3/es active Active
- 2017-03-22 TR TR2018/16080T patent/TR201816080T4/tr unknown
- 2017-03-22 PL PL17712970T patent/PL3294270T3/pl unknown
- 2017-03-22 EP EP18193241.9A patent/EP3434265B1/en not_active Revoked
- 2017-03-22 WO PCT/EP2017/056797 patent/WO2017162725A1/en active Application Filing
- 2017-03-22 EP EP17712970.7A patent/EP3294270B1/en not_active Revoked
- 2017-03-22 PL PL18193241T patent/PL3434265T3/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3434265B1 (en) | 2021-07-07 |
| ES2893869T3 (es) | 2022-02-10 |
| HUE040253T2 (hu) | 2019-02-28 |
| HUE056045T2 (hu) | 2022-01-28 |
| ES2700423T3 (es) | 2019-02-15 |
| US10576065B2 (en) | 2020-03-03 |
| WO2017162725A1 (en) | 2017-09-28 |
| EP3294270A1 (en) | 2018-03-21 |
| EP3434265A1 (en) | 2019-01-30 |
| US20180169076A1 (en) | 2018-06-21 |
| PL3434265T3 (pl) | 2021-12-13 |
| PL3294270T3 (pl) | 2019-02-28 |
| EP3294270B1 (en) | 2018-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2013079234A (ja) | Ｎ−メチル−２−［３−（（ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドの医薬組成物 | |
| EP3373914B1 (en) | Storage stable composition comprising rifaximin alpha | |
| TR201816080T4 (tr) | Ri̇faksi̇mi̇n alfa & delta i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m | |
| MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
| Li et al. | Investigation of excipient and processing on solid phase transformation and dissolution of ciprofloxacin | |
| EP3416627B9 (en) | Oral dosage form comprising rifaximin in form beta | |
| US20180116965A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| JP2018177789A (ja) | コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物 | |
| US9227938B2 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline sorafenib tosylate | |
| EP3072529B1 (en) | Composition comprising vemurafenib and hpmc-as | |
| Matsuzaki et al. | Evaluation of maltose-induced chemical degradation at the interface of bilayer tablets | |
| EP1737449A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| IE20110217A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising aspirin and bisoprolol | |
| CZ29404U1 (cs) | Stabilizovaný léčivý přípravek obsahující kanagliflozin |