CN107922410A - 用于制备fgfr抑制剂的方法 - Google Patents

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CN107922410A CN201680047115.3A CN201680047115A CN107922410A CN 107922410 A CN107922410 A CN 107922410A CN 201680047115 A CN201680047115 A CN 201680047115A CN 107922410 A CN107922410 A CN 107922410A
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Pu Linsi Inferior Biopharmaceutical Co
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Abstract

Description

用于制备FGFR抑制剂的方法
技术领域
本文披露了用于制备8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(在下文具有如下结构的化合物(I)：
或化合物(I)的盐的方法。化合物(I)是一种FGFR抑制剂，并且因此可用于治疗由FGFR异常活性介导的疾病，如癌症，包括但不限于乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、非肌层浸润性膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、肺癌、鳞状非小细胞肺癌、胆管癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、神经胶质瘤、胆管癌、8,11骨髓增生异常综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性疾病、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、胶质母细胞瘤、肌层浸润性膀胱癌或肾癌和前列腺癌。
化合物(I)披露于2015年2月4日提交的PCT申请号PCT/US15/14460的实例6中。提供了有助于制备化合物(I)的大规模合成的方法。
发明内容
根据一个方面，提供了用于制备化合物(I)的方法：
包括：
(A)用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)
以提供化合物(I)；或
(B)还原化合物(b)中的乙炔键
以提供化合物(I)；或
(C)用还原剂处理具有化学式(c)的化合物
以提供具有化学式(I)的化合物；或
(D)氯化化合物(d)
以提供化合物(I)；并且
(E)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的化合物(I)转化为酸加成盐；或
(F)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的化合物(I)转化为游离碱。
根据另一方面，提供了用于制备化合物(1)的方法：
其中PG是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)；包括：
(G)使具有化学式(e)的化合物：
其中R是烷基(优选甲基或乙基)；与具有化学式(f)的化合物反应：
并且
(H)将由化合物(e)和(f)的反应原位形成的具有化学式(g)的化合物
用具有化学式(h)的化合物或其盐进行处理
其中PG是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)，并且LG为烷基化反应条件下的离去基团(如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选甲磺酸酯)，以提供具有化学式(1)的化合物。
根据另一方面，提供了用于制备具有化学式(d)的化合物的方法，包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中LG是酰化反应条件下的基团
以得到具有化学式(d)的化合物；或
使具有化学式(5)的化合物与丙烯酸在酰胺键形成条件下反应：
以得到具有化学式(d)的化合物。
根据又另一方面，提供了具有化学式(6)的中间体：
其中：
两个R是氢或氯；并且
X是卤素、磷酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；或
其盐。
根据又另一方面，提供了结晶的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)。具体地，根据一个方面，提供了具有如下化学式的化合物的结晶游离碱：
由包含在约22°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征(形式1)。
根据另一方面，提供了处于水合物形式的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)的结晶游离碱(形式3)。该水合物形式(形式3)可以由包含在约6°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
根据另一方面，提供了处于溶剂化物形式的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)的结晶游离碱(形式7、10和/或14)。该溶剂化物形式(形式7、10和/或14)可以由包含在约14°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
根据另一方面，提供了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)的无定形形式。该无定形形式可以由包含在约23°2Θ处的特征无序晕(halo)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
根据另一方面，提供了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)的结晶盐酸盐。该盐酸盐可以由包含在约11°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
根据又一方面，提供了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)的结晶马来酸盐。该马来酸盐可以由包含在约22.5°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分，并被包括在内以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个，结合本文给出的具体实施例的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1A-1C示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式1的XRPD谱图。
图2示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式1的样品1-3的XRPD谱图的比较。
图3A示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式1的质子NMR谱图。
图3B示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式1的质子NMR峰。
图4A示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式1的通过热重分析得到的温谱图。
图4B示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式1的DSC温谱图。
图5示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式1的动态气相吸附(DVS)等温线图。
图6示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式3(水合物)的XRPD谱图。
图7示出了针对6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式3(水合物)得到的循环差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图8示出了针对6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的形式4得到的循环差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图9示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的同构溶剂化物家族(形式7、10和14)的XRPD谱图。
图10示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱的无序(无定形)形式的XRPD谱图。
图11示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的盐酸盐的质子NMR谱图。
图12示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的结晶盐酸盐的XRPD谱图。
图13示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的马来酸盐的质子NMR谱图。
图14示出了6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的结晶马来酸盐的XRPD谱图。
具体实施方式
在第一方面，披露了制备化合物(I)的方法：
包括：
(A)用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)
以提供化合物(I)；或
(B)还原化合物(b)中的乙炔键
以提供化合物(I)；或
(C)用还原剂处理具有化学式(c)的化合物
以提供具有化学式(I)的化合物；或
(D)氯化化合物(d)
以提供化合物(I)；并且
(E)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的化合物(I)转化为酸加成盐；或
(F)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的化合物(I)转化为游离碱。
如第一方面所述的方法，其中该方法包括通过步骤(A)制备化合物(I)。
如第一方面所述的方法，其中该方法包括通过步骤(B)制备化合物(I)。
如第一方面所述的方法，其中该方法包括通过步骤(C)制备化合物(I)。
如第一方面所述的方法，其中该方法包括通过步骤(D)制备化合物(I)。
步骤A：
在第一方面的第一实施例中，该方法包括步骤A的过程，其中X是卤素、磷酸酯、甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、甲苯磺酸酯(对甲基苯基磺酸酯、或1,1,1-三氟N-[(三氟甲基)磺酸酯。在第一实施例的第一子实施例中，X是卤素(如氯、溴或碘)或磷酸酯。在第一实施例的第二子实施例中，X是氯、溴或碘。
在第一方面的第二实施例以及其中包含的第一和第二子实施例中，该方法包括步骤A的过程，其中反应在非质子极性有机溶剂(优选醚、卤代有机溶剂或二甲基甲酰胺)中进行；更优选的，反应在二氯甲烷、DMF、乙腈或THF等中进行。
在第三实施例、第一和第二实施例以及其中包含的子实施例中，该方法包括步骤A的过程，其中碱是有机碱或无机碱，优选有机胺、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物，例如三乙胺、DBU、Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3、氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇等。
在第一方面的第四实施例中，该方法包括在以下条件下进行步骤A的过程：
(a)当X是卤素或磷酸酯时；碱优选为DBU、Et3N、叔丁醇盐、Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3等，并且溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、DMF等。
(b)当X是甲基磺酰基时；碱优选为有机胺如Et3N、异丙基乙胺、吡啶等，并且有机溶剂优选为CHCl3、二氯甲烷或THF；或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的四氢呋喃(THF)溶液；
(c)当X是甲磺酸酯或1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酸酯时；反应优选在锂盐(1:1)/THF、NaOMe/MeOH、NaH/二氯甲烷、DBU/二氯甲烷、戊醇钾、Na(K)丁醇盐或NaHCO3/MeOH存在下进行；
(d)当X是对甲苯磺酸酯时，反应优选在邻苯二甲酰亚胺钾/THF、Et3N/EtOAc、NaH/THF、NaOMe/MeOH、DABCO/ACN(乙腈)或DBU/ACN存在下进行。
在第一方面的第五实施例中，该方法包括步骤B的过程，其中还原剂是林德拉(Lindlar)催化剂。
在第一方面的第六实施例中，该方法包括步骤C的过程，其中还原剂是硼氢化钠或i-PrMgCl/THF和来自于如有机酸和/或无机酸等的质子源。
步骤D：
在第一方面的第七实施例中，该方法包括步骤(D)的过程，其中氯化剂是N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯、硫酰氯。当氯化剂是磺酰氯或硫酰氯时，合适的有机溶剂包括卤代烃如二氯甲烷，并且当氯化剂是N-氯代丁二酰亚胺时，合适的有机溶剂为有机酸如乙酸或卤代烃如二氯甲烷。反应可以，优选地反应，在碱(如二乙胺、吡啶等)存在下进行。
在第二方面，披露了制备化合物(1)的方法：
其中PG是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)；包括：
(G)使具有化学式(e)的化合物：
其中R是烷基(优选甲基或乙基)；与具有化学式(f)的化合物反应：
并且
(H)将由化合物(e)和(f)的反应原位形成的具有化学式(g)的化合物
用具有化学式(h)的化合物或其盐进行处理
其中PG是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)，并且LG为烷基化反应条件下的离去基团(如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选甲磺酸酯)，以提供具有化学式(1)的化合物。
在第二方面的第一实施例中，步骤G的过程在碱(优选无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、NaH、叔丁醇钾、戊醇钠或戊醇钾)存在下进行。在第二方面的第二实施例和其中包含的第一实施例中，反应在极性有机溶剂(如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二噁烷、N-N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)等，优选二甲亚砜)中进行。优选地，反应在碳酸钾和碳酸铯存在下，在约50℃下在二甲亚砜中进行。
在第二方面的第三实施例以及其中包含的第一实施例和第二实施例中，步骤H的过程是这样的，反应在碱(优选无机碱，如Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3、氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇盐等)存在下进行。优选地，反应在极性有机溶剂中(优选在DMSO中)在约40℃下进行。
(J)如第二方面所述的方法，还包括使具有化学式(1)的化合物：
其中PG是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)；与氯化剂反应，以提供具有化学式(2)和/或(3)的化合物：
在步骤(J)的第一实施例中，步骤(J)的过程如上述步骤(D)中所述进行。
(K)如步骤(J)所述的过程，还包括将具有化学式(2)和/或(3)的化合物：
用甲胺进行处理，以得到如下化合物
(L)如步骤(K)所述的过程，还包括除去具有化学式(4)的化合物中的氨基保护基团(PG)：
以得到具有化学式(5)的化合物：
(5)或其盐。
在步骤(L)的第一实施例中，在PG是叔丁氧羰基的情况下，将其在酸性水解反应条件下除去，优选地将其用强酸(如盐酸、三氟乙酸等)，并在极性有机溶剂(如酮、醚等)中除去。在PG是苄氧羰基或经取代的苄氧羰基的情况下，胺的脱保护在氢解反应条件下，在酸存在和不存在下进行。
(M)如步骤(L)所述的过程，还包括使具有化学式(4)的化合物
与具有化学式((i)的化合物反应，其中X是消除反应条件下的离去基团，并且LG是酰化反应条件下的离去基团或羟基，以得到具有化学式(a)的化合物。
在步骤(M)的第一实施例中，步骤M的过程，反应在以下条件下进行：
(a)当LG是卤素时；反应在碱(如Et3N、吡啶、Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3等)存在下，并在极性有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、丙酮、二噁烷、N-甲基吡啶(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等)中，并在催化剂(如HOBT、DAMP等)存在下进行。
(b)当LG＝OH时；反应在活化试剂(优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、羟基苯并三唑(HOBt)、二环己基碳二亚胺(DCC)等)，有机碱(如Et3N、异丙基乙胺、吡啶等)存在下，并在极性有机溶剂(优选CHCl3、二氯甲烷或THF等)中进行。
(N)如步骤(L)所述的过程，还包括使具有化学式(4)的化合物与具有化学式(ii)的炔烃反应，其中LG1是酰化条件下的离去基团或羟基：
以得到具有化学式(b)的化合物。
在步骤N的第一实施例中，LG1是卤素或羟基。在步骤(N)的第二实施例中：(a)当LG1是卤素时；反应在碱(如Et3N、Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3等)存在下，并在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、和丙酮、二噁烷、NMP、DMPU等)中进行，并且
(b)当LG1是OH时；反应在活化试剂(如EDCI、HATU、DCC等)，有机碱(如Et3N、异丙基乙胺、吡啶等)存在下，在有机溶剂(如CHCl3、二氯甲烷或THF等)中，和催化剂(如HOBt、DAMP等)存在下进行。
在第三方面，披露了制得具有化学式(d)的化合物的方法，包括：
使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中LG是酰化反应条件下的离去基团
以得到具有化学式(d)的化合物；或
使具有化学式(5)的化合物与丙烯酸在酰胺形成反应条件下反应：
以得到具有化学式(d)的化合物。
反应条件是上文针对步骤N所述的那些。
在第四方面，披露了具有化学式(6)的中间体：
其中：
两个R是氢或氯；并且
X是卤素、磷酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯或
其盐。
本披露的方面还涉及化合物I的多种固体形式，如不同的多晶型物和/或盐形式。根据一个方面，提供了结晶的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
在一个方面，提供了具有以下化学式的化合物I的结晶游离碱：
在另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约22°2Θ处的特征峰(形式1)。在又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，由包含在约15°和22°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。在又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，由包含在约12°、15°和22°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。在又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，由包含在约7°、11°、12°、15°和22°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
在又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，由包含选自下组的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，该组由以下各项组成：7°、11°、12°、15°、17°、20°和22°2Θ。根据又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，由包含在约7°、11°、12°、15°、17°、20°和22°2Θ中一处或多处的XRPD 2Θ反射(°)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。根据又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，由包含在约7°、11°、12°、15°、17°、20°和22°2Θ处的XRPD2Θ反射(°)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。在又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，其XRPD图谱的一个或多个峰与图1A-1C中任一个所示的那些中的任一者相对应。在又另一方面，提供了化合物I的形式1结晶游离碱，其XRPD图谱基本上如图1A-1C中的任一个所示。
根据又另一方面，化合物I的形式1结晶游离碱处于基本上无水的形式。
根据又另一方面，化合物I的形式1结晶游离碱具有如下差示扫描量热法(DSC)温谱图，其吸热起始温度为大约201℃，熔融峰在从大约200℃至203℃的范围内。
根据又另一方面，化合物I的形式1结晶游离碱具有基本上如图4B所示的DSC温谱图。
根据又另一方面，化合物I的形式1结晶游离碱由具有如下NMR谱图表征，其峰与图3B中的那些中的任一者相对应。
根据又另一方面，化合物I的形式1结晶游离碱由当加热至200℃的温度时重量损失为0.20wt％或更少来表征，如通过热重分析测定的。
根据又另一方面，化合物I的形式1结晶游离碱由在相对湿度百分比为95％或更低的环境中重量变化百分比为0.31wt％或更少来表征。
根据又另一方面，化合物I的形式1结晶游离碱由在相对湿度百分比为93％或更低湿度的环境中持续至少4天是基本上稳定的来表征。
根据又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约6°2Θ处的特征峰(形式3)。根据一个方面，形式3结晶游离碱处于水合物形式。在又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，由包含在约6°和24°2Θ处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。根据又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，由包含在约6°、14°和24°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。根据又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，由包含在约6°、9°、14°、17°、21°和24°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。根据又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，由包含选自下组的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，该组由以下各项组成：5°、6°、9°、14°、17°、21°、24°和27°2Θ。根据又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，由包含在约5、6、9、14、17、21、24和27中一处或多处的XRPD 2Θ反射(°)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。根据又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，由包含在约5、6、9、14、17、21、24和27处的XRPD 2Θ反射(°)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。根据又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，其XRPD谱图的一个或多个峰与图6中任一个所示的那些中的任一者相对应。根据又另一方面，提供了化合物I的形式3结晶游离碱，其XRPD谱图基本上如图6所示。
根据又另一方面，化合物I的形式3结晶游离碱由具有如下差示扫描量热法(DSC)温谱图表征，其吸热起始温度为大约150℃，并且熔融峰在大约178℃处。在又另一方面，结晶游离碱的形式3水合物在施加循环DSC后可以脱水成形式1，以提供具有如下差示扫描量热法(DSC)温谱图的材料，其吸热起始温度为大196℃，并且熔融峰在从大约200℃至203℃的范围内。在又另一方面，化合物I的形式3结晶游离碱由具有基本上如图7所示的循环差示扫描量热法(DSC)温谱图表征。
根据又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约14°2Θ处的特征峰(形式7、10和14的同构溶剂化物家族)。根据一个方面，化合物I的结晶游离碱的形式7、10和/或14为溶剂化物形式。在又另一方面，化合物I的结晶游离碱的溶剂化物为乙腈、丙酮和二氯甲烷溶剂化物中的至少一种。在又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°和14°2Θ处的特征峰。在又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、14°和23°2Θ处的特征峰。在又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、14°、19°、23°、25°和28°2Θ处的特征峰。在又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含选自下组的特征峰，该组由以下各项组成：8°、12°、14°、19°、21°、23°、25°、26°和28°2Θ。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、12°、14°、19°、21°、23°、25°、26°和28°2Θ中一处或多处的XRPD 2Θ反射(°)。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、12°、14°、19°、21°、23°、25°、26°和28°2Θ处的XRPD 2Θ反射(°)。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，其XRPD谱图的一个或多个峰与图9的谱图中任一个所示的那些中的任一者相对应。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式，其XRPD谱图基本上如图9的谱图中的任一个所示。
在又另一方面，表征了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式(例如，形式7、10和/或14)，在于结晶游离碱溶剂化物的去溶剂化产生具有如下差示扫描量热法(DSC)温谱图的材料，其吸热起始温度为大约128℃，并且熔融峰在大约130℃处。根据又另一方面，表征了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式(例如，形式7、10和/或14)，在于结晶游离碱的去溶剂化和循环DSC的施加可以产生具有如下差示扫描量热法(DSC)温谱图的形式1，其吸热起始温度为大约199℃，并且熔融峰在从大约200℃至203℃的范围内。根据又另一方面，表征了化合物I的结晶游离碱的溶剂化物形式(例如，形式7、10和/或14)，在于结晶游离碱溶剂化物的去溶剂化产生具有基本上如图8所示的循环差示扫描量热法(DSC)温谱图的材料。
根据又另一方面，提供了化合物I的游离碱的无序无定形形式。在一个方面，提供了化合物I的游离碱的无定形形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约23°2Θ处的特征无序晕。根据又另一方面，提供了化合物I的游离碱的无序无定形形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在23°和29°2Θ中一处或多处的特征无序晕。在又另一方面，提供了化合物I的游离碱的无序无定形形式，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在23°和29°2Θ处的特征无序晕。根据又另一方面，提供了化合物I的游离碱的无定形形式，其XRPD谱图的一个或多个峰与图10的谱图中任一个所示的那些中的任一者相对应。在又另一方面，提供了化合物I的游离碱的无定形形式，其XRPD谱图基本上如图10的谱图中的任一个所示。
根据又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐。在一个方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约11°2Θ处的特征峰。在又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约11°和25°2Θ处的特征峰。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约11°、13°和25°2Θ处的特征峰。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约11°、13°、17°和25°2Θ处的特征峰。在又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含选自下组的特征峰，该组由以下各项组成：约11°、13°、15°、17°、20°、22°、24°、25°和27°2Θ。在又另外的方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约11°、13°、15°、17°、20°、22°、24°、25°和27°2Θ中一处或多处的XRPD 2Θ反射(°)。在又另外的方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约11°、13°、15°、17°、20°、22°、24°、25°和27°2Θ处的XRPD 2Θ反射(°)。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，其XRPD谱图的一个或多个峰与图12所示的那些中的任一者相对应。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，其XRPD图谱基本上如图12所示。在又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，其由具有如下NMR谱图表征，其峰与图11中的那些中的任一者相对应。
根据又另一方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐。在一个方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约22.5°2Θ处的特征峰。在又另一方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°和22.5°2Θ处的特征峰。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、13°和22.5°2Θ处的特征峰。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、13°、13.5°、22°和22.5°2Θ处的特征峰。在又另一方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含选自下组的特征峰，该组由以下各项组成：约8°、10.5°、13°、13.5°、15°、16.5°、22.5°和23°2Θ。在又另外的方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、10.5°、13°、13.5°、15°、16.5°、22.5°和23°2Θ中一处或多处的XRPD 2Θ反射(°)。在又另外的方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，如由X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其包含在约8°、10.5°、13°、13.5°、15°、16.5°、22.5°和23°2Θ处的XRPD 2Θ反射(°)。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，其XRPD谱图的一个或多个峰与图14所示的那些中的任一者相对应。根据又另一方面，提供了化合物I的结晶马来酸盐，其XRPD图谱基本上如图14所示。在又另一方面，提供了化合物I的结晶盐酸盐，其由具有如下NMR谱图表征，其峰与图13中的那些中的任一者相对应。
本披露的方面还提供了药物组合物，其包含处于结晶和/或盐形式的化合物I，还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本披露的方面还可以提供治疗有需要的受试者的由FGFR异常活性介导的疾病(如癌症)的方法，包括向受试者给予有效量的处于结晶和/或盐形式的化合物I。
根据一些方面，受试者为哺乳动物。根据一些方面，哺乳动物选自下组，该组由以下各项组成：人、灵长类动物、农场动物和家畜。根据一些方面，哺乳动物为人。
根据一些方面，该方法还包括向受试者给予至少一种另外的抗癌剂。
根据一些方面，提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者给予有效量的包含处于结晶和/或盐形式的化合物I的药物组合物。
术语“固体形式”通常用于指代固态材料的种类或类型。一种固体形式为“多晶型物”，是指具有相同化学式但固态结构不同的两种或更多种化合物。盐可以是多晶形的。当多晶型物是元素时，它们被称为同素异形体。众所周知的碳的同素异形体有石墨、金刚石和巴克敏斯特富勒烯。通常制备和研究分子化合物(如活性药物成分(“API”))的多晶型物，以便鉴定满足科学或商业需求的化合物，所述需求包括但不限于改进的溶解度、溶出速率、吸湿性和稳定性。
其他固体形式包括化合物(包括盐)的溶剂化物和水合物。溶剂化物是其中溶剂分子与另一种化合物(如API)一起存在于晶体结构中的化合物。当溶剂是水时，溶剂被称为水合物。溶剂化物和水合物可以是化学计量的或非化学计量的。一水合物是当在晶胞中以化学计量相对于例如API存在一个水分子时使用的术语。
为了鉴定特定固体形式的存在，普通技术人员通常使用适当的分析技术来收集关于该形式的数据以供分析。例如，固体形式的化学特性通常可以用溶液态技术(如13C-NMR或1H-NMR光谱法)来确定，并且这样的技术在分别确定化学计量和“客体(guest)”(如水或溶剂)在水合物或溶剂化物中的存在方面也可以是有价值的。这些光谱技术还可以用于例如将在晶胞中没有水或溶剂的固体形式(通常称为“无水物”)与水合物或溶剂化物区分开。
溶液态分析技术不提供关于固态作为物质的信息，并且因此例如固态技术可以用来区分如无水物等的固体形式。可以用于分析和表征固体形式(包括无水物和水合物)的固态技术的实例包括单晶X射线衍射、X射线粉末衍射(“XRPD”)、固态13C-NMR、红外(“IR”)光谱法(包括傅立叶变换红外(FT-IR)光谱法)、拉曼光谱法、和热技术如差示扫描量热法(DSC)、熔点和热台显微术。
多晶型物是结晶形式的子集，所述结晶形式具有相同的化学结构，但是分子是如何在固体中填充是不同的。当尝试基于分析数据来区分多晶型物时，寻找表征该形式的数据。例如，当存在化合物的两种多晶型物(例如，形式I和形式II)时，可以使用X射线粉末衍射峰来表征所述形式，此时在形式I谱图中在于形式II谱图中不存在这样的峰的角度处发现峰。在这种情况下，形式I的该单峰将其与形式II区分开，并且可以进一步用于表征形式I。当存在更多形式时，则对其他多晶型物也进行相同的分析。因此，为了相对于其他多晶型物表征形式I，将在形式I中在于其他多晶型物的X-射线粉末衍射图谱中不存在这样的峰的角度处寻找峰。峰的集合或实际上单峰(其将形式I与其他已知多晶型物区分开)是可以用于表征形式I的峰的集合。例如，如果两个峰表征多晶型物，则那两个峰可以用于鉴定该多晶型物的存在，并且因此表征该多晶型物。本领域普通技术人员将认识到，通常有多种方式(包括使用相同分析技术的多种方式)来表征多晶形的多晶型物。例如，可以发现三个X射线粉末衍射峰表征多晶型物。还可以使用另外的峰，但不是必须的，以表征多晶型物直至并包括整个衍射图谱。尽管整个衍射图内的所有峰都可以用于表征结晶形式，但是取而代之，并且通常如本文所披露的那样，使用该数据的子集来根据情况表征这样的晶体形式。
例如，如本文所使用的，“特征峰”是观察到的峰的子集并且用于区分一种结晶多晶型物与另一种结晶多晶型物。通过评价化合物的一种结晶多晶型物相对于该化合物的所有其他已知结晶多晶型物在±0.2°2Θ内是否存在观察到的峰(如果有的话)来确定特征峰。
当分析数据以区分无水物与水合物时，例如，可以依赖于如下事实，即这两种固体形式具有不同的化学结构--一种在晶胞中有水，而另一种没有。因此，这个特征本身可以用来区分化合物的形式，并且可能没有必要鉴定无水物中的峰，例如，不存在于水合物中的峰，反之亦然。
X射线粉末衍射图谱是用于表征固体形式的一些最常用的固态分析技术。X射线粉末衍射图谱是具有在x轴上的衍射角2Θ(°)和在y轴上的强度的x-y图。此图内的峰可以用于表征结晶固体形式。数据通常由x轴上的峰位置而不是y轴上的峰强度来表示，因为峰强度可能对样品取向特别敏感(参见Pharmaceutical Analysis[药物分析],Lee&Web,第255-257页(2003))。因此，本领域技术人员通常不使用强度来表征固体形式。
与任何数据测量一样，X射线粉末衍射数据也有可变性。除了峰强度的可变性之外，在x轴上的峰位置也有可变性。然而，通常在出于表征目的报告峰位置时可以考虑这种可变性。峰位置沿着x轴的这种可变性来自几个来源。一个来自样品制备。在不同条件下制备的同一晶体材料的样品可能产生略微不同的衍射图。如粒度、含水量、溶剂含量和取向等的因素都可能影响样品如何衍射X射线。另一个可变性来源来自仪器参数。不同的X射线仪器使用不同的参数进行操作，并且这些可能导致来自同一结晶固体形式的衍射图谱稍微不同。同样地，不同的软件包不同地处理X射线数据，并且这也导致可变性。制药领域的普通技术人员已知这些和其他的可变性来源。
由于此类可变性来源，通常在以度计的峰值(2Θ)(有时在本文表示为“2Θ-反射(°)”)之前使用单词“约”来描述X射线衍射峰，其根据情况将数据呈现在所述峰值的0.1°或0.2°(2Θ)内。与本发明的固体形式相对应的X射线粉末衍射数据被收集在由熟练的科学家常规校准和操作的仪器上。在本发明中，根据实例1中描述的方法，可以使用Cu Ka X射线辐射获得XRPD值。因此，采用本文使用的仪器，与这些数据相关的可变性预期更接近±0.1°2Θ而不是±0.2°2Θ，并且实际上可能小于0.1。然而，考虑到本领域普通技术人员在其他地方使用的仪器可能不会如此维持，例如，已经以±0.2°2Θ数量级的可变性报告了本文引用的所有X射线粉末衍射峰，并且预期在每当在本文披露时以这样的可变性报告，且在本说明书中在十进制之后报告一个有效数字，尽管表面上分析输出值可能提示更高的精度。
单晶X射线衍射提供了关于晶体中原子和键的位置的三维结构信息。然而，由于例如晶体尺寸不足或难以制备用于单晶X射线衍射的足够质量的晶体，从晶体获得这样的结构并不总是可能的或可行的。
在一些情况下，还可以使用X射线粉末衍射数据来确定晶体结构的晶体学晶胞。借以完成这个的方法被称为“索引化(indexing)”。索引化是在合适的X射线粉末衍射图谱中确定与峰位置一致的晶体学晶胞的尺寸和形状的过程。索引化为每个峰提供了三个晶胞长度(a、b、c)、三个晶胞角度(a、13、y)和三个米勒指数标记(h、k、I)的解。长度通常以埃单位报告，并且角度以度单位报告。米勒指数标记是无单位的整数。成功的索引化指示样品由一种结晶相组成并且因此不是结晶相的混合物。
IR光谱法(特别是FT-IR)是另一种可以用于与X射线粉末衍射一起或分开表征固体形式的技术。在IR谱图中，吸收的光以“波数”(cm-1)为单位绘制在图的x轴上，并且强度绘制在y轴上。IR峰位置也存在变化，并且可能是由于样品条件以及数据收集和处理。本文报告的IR谱图的典型可变性的数量级为±2.0cm-1。因此，当提及IR峰时使用单词“约”意在包括这种可变性，并且本文披露的所有IR峰都预期以这种可变性报告。
热法是另一种用于表征固体形式的典型技术。同一化合物的不同多晶型物通常在不同的温度下熔化。因此，如通过诸如毛细管熔点、DSC和热台显微术等的方法单独或与诸如X射线粉末衍射、IR光谱法(包括FT-IR)或两者等的技术组合测量的，多晶型物的熔点可以用于表征多晶型物或其他固体形式。也可以进行循环DSC以确定是否有任何特定的形式转化为新的或现有的形式。在一个方面，循环DSC可以显示转化成最热稳定的形式。
与任何分析技术一样，熔点测定也有可变性。除了仪器的可变性之外，常见的可变性来源是由于依数性，如其他固体形式或其他杂质在被测量熔点的样品内的存在。
定义：
除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义。在本申请中使用的所有未定义的技术和科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
除非另外指明，如本文所使用的“约”意指与所列值相差±20％，优选10％。例如，含有按重量计约50mg的组分的组合物可以含有40mg至60mg。
提供以下实例以进一步说明本披露的化合物、组合物和方法。这些实例仅是说明性的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实验
实例1
化合物(I)的合成
步骤1
将2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸(1000g)装入适当大小的配备有冷凝器的三颈RBF中并用甲醇(10L)溶解。加入浓硫酸(20g)，并使溶液轻轻沸腾。通过HPLC监测反应进程。将反应混合物转移至适当大小的RBF中，并浓缩至大约3L，并且然后与DMSO(3L)共蒸发至约4L，并将含有2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(1071g)的残余物留给步骤2使用。
步骤2
向适当的配备有机械搅拌器的反应器中装入DMSO(3.2L)中的2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(1071g)、4-氨基-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲醛(819g，0.95当量)、碳酸钾(1057g，1.5当量)和碳酸铯(249g，0.15当量)，并将混合物在50℃下进行搅拌。15小时后，将含有6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的混合物冷却至室温。装入碳酸钾(854g，1.2当量)和4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯HCl(2112g，1.1当量)。反应完成后，加入乙酸乙酯和水。
将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。用25％氯化钠水溶液洗涤合并的有机层。将有机相用无水硫酸镁干燥。将干燥剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至大约9.6L，并冷却至0℃-5℃。逐滴加入乙酸乙酯(4.28L)中的对甲苯磺酸(970g，1.0当量)的溶液。将所得悬浮液缓慢加温至室温并搅拌5小时。将固体滤出，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到叔丁基-4-(3-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐。
步骤3
向适当的配备有机械搅拌器的反应器中装入乙酸(12L)、6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2000g)和三乙胺(639g，2.3当量)。将内部温度调节至大约20℃，并在20℃-30℃下加入N-氯代丁二酰亚胺(1651g，4.5当量)。将反应搅拌2小时。加入乙酸乙酯(30L)。加入5％的NaCl水溶液(20L)。将有机层分离，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用30％碳酸钾水溶液(14L)洗涤。将有机层浓缩至约12L并直接用于下一步。
步骤4
向来自步骤3的乙酸乙酯萃取物(12L)中的叔丁基-4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(1804g)中缓慢加入2M甲胺的THF溶液(3435mL)，保持温度低于30℃。反应完成后，将悬浮液浓缩至3.3L并加入乙酸乙酯(6L)。将混合物在50℃下加热2小时，并且然后冷却至室温。将固体滤出并用乙酸乙酯、水洗涤并干燥，以得到叔丁基-4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(1845g)。
步骤5
将叔丁基-4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(125g)装入适当大小的配备有冷凝器的三颈RBF中并悬浮于丙酮(1000mL)中。缓慢加入浓(36％)盐酸水溶液(100mL)并将混合物在45℃下加热1小时，在4小时内将反应混合物逐渐冷却至室温并过滤，用丙酮洗涤并干燥，以得到叔丁基-4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯3HCl(125g)，产率为98％。
步骤6
向适当的反应器中装入叔丁基-4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(50g)和DMF(500mL)，同时在室温下进行搅拌。将悬浮液冷却至0℃-5℃，并缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(375mL)，保持温度低于15℃，同时排出CO2。将混合物再次冷却至0℃-5℃，并在低于10℃的温度下缓慢加入丙烯酰氯(8.6mL，1.3当量)。丙烯酰氯添加完成后，将反应混合物在1小时内逐渐加温至室温。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)，并将所得混合物在45℃-55℃下加热0.5-1.5小时。然后将其逐渐冷却至室温并且再搅拌0.5-1.5小时。将固体滤出，用水洗洗并干燥。
将粗产物在回流下溶解于二氯甲烷(750mL)中，并将溶液冷却至环境温度。边搅拌边加入硅胶(7.5g)。30分钟后，将混合物通过硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤滤床。加入乙酸乙酯(250mL)，并将溶液在40℃-50℃下减压浓缩至约250mL。在50℃下缓慢加入乙酸乙酯(450mL)。30分钟后，将悬浮液缓慢冷却至40℃，并滤出固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，以得到36g的8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，产率为82％。产物的XRPD分析示出了高度结晶化合物的XRPD图谱，所述化合物被指定为形式1(下面进一步详细讨论)。
实例2-游离碱形式
分析方法
X射线粉末衍射
用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用用Optix长细焦源产生的Cu辐射入射光束(1.54059埃)获得XRPD图谱。衍射仪使用对称布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何学进行配置。分析之前，分析硅样品(NIST SRM 640e)以验证观察到的Si 111峰位置与NIST证实的位置一致。将样品标本制备成在硅零背景基片上居中的圆形薄层。防散射狭缝(SS)用于使由空气产生的背景最小化。用于入射和衍射光束的索勒(Soller)狭缝用于使来自轴向发散的加宽最小化。使用定位成离样品240mm的扫描位置灵敏检测器收集衍射图谱。
质子NMR光谱法
用Agilent DD2-400光谱仪通过获取溶液NMR谱图来进行质子NMR光谱法。通过将给定量的样品溶解在含有四甲基硅烷(TMS)的DMSO-d6中来制备样品。
差示扫描量热法
用TA Instruments 2920或Q200差式扫描量热计进行差示扫描量热法(DSC)。使用NIST可追踪铟金属进行温度校准。将样品放入铝制Tzero折边盘中并准确记录质量。将配置为样品盘的称重后的铝制盘放置在池的参比侧上。
热重分析
用TA Instruments Discovery热像分析仪进行热重分析(TGA)，并且使用镍与AlumelTM进行温度校准。将每个样品放置在盘中，密封，将盖子穿孔，并且然后插入在氮气下加热的热重炉中。
动态气相吸附/脱附(DVS)
使用NaCl和PVP作为校准标准品，在VTI SGA-100气相吸附分析仪(VTI SGA-100Vapor Sorption Analyzer)上收集动态气相吸附/脱附(DVS)数据。分析之前样品不进行干燥。在氮气吹扫下，以10％RH增量在相对湿度(RH)从5％至95％的范围内收集吸附和脱附数据。用于分析的平衡判据为在5分钟内重量变化小于0.01000％，最大平衡时间为3小时。数据未针对样品的初始含水量进行校正。
化合物(I)游离碱的多晶型物
形式1
由三个样品(样品1-3)制备与化合物(I)游离碱的形式1相对应的结晶多晶型物。通过上述实例1中所述的合成方法得到含有形式1的样品1，并且此样品1的XRPD谱图示于图1A中。由样品1的庚烷浆液得到含有形式1的样品2，并且此样品2的XRPD谱图示于图1B中。由样品1的THF缓慢冷却过程得到含有形式1的样品3，并且此样品3的XRPD谱图示于图1C中。
图2示出了针对形式1的样品1-3得到的三个XRPD谱图(图1A-1C)的比较，并且显示尽管峰位置有轻微变化，所述XRPD谱图展示出相同的结晶形式。具体而言，所述结晶形式可以被理解为具有柔性的晶体框架，其可随着例如温度和压力的变化而略微膨胀或收缩，使得形式1的XRPD谱图中的特征峰的2Θ值在个别谱图之间可以轻微变化。示于图1A-1C中的峰列于表1中，并且突出峰列于表2中。
表1：形式1的XRPD峰
2Θ值 强度(计数)
7 16,000
11 15,000
12 19,000
15 21,000
17 10,000
20 12,000
22 45,000
表2：突出的XRPD峰-形式1
2Θ值 强度(计数)
7 16,000
11 15,000
12 19,000
15 21,000
22 45,000
图1A-1C还列出了如从每个XRPD谱图获得的形式1的索引化信息，包括如根据衍射图谱中的峰位置确定的晶体学晶胞的尺寸和形状。从图1A-1C中的XRPD谱图索引化形式1产生了样品1的每化学式单位大约的另外的自由体积的潜力，如图1A所示，其理论上可以容纳2摩尔水/摩尔化合物。样品3产生了大约的自由晶体体积，而样品2的自由晶体体积在样品1(即，处于收缩状态)和样品3(即，处于膨胀状态)之间的某处。因此，形式1被认为具有以稍微膨胀和收缩状态存在的晶体框架，在此状态下该晶体形式展示出随温度、压力和组成而变化的较小的晶胞变化，但是仍对应于同一晶体形式。
形式1的1H NMR谱图示于图3A中，并且化学位移列于图3B中。这个1H NMR谱图与化合物(I)的化学结构一致，化学位移在2.5ppm和3.3ppm处，分别归属于残留的NMR溶剂质子、DMSO和水。
形式1的差示扫描量热法(DSC)曲线示于图4B中。差示扫描曲线展示出在约201℃(即，吸热开始温度)开始的单吸热，和在大约202.7℃(即，在从大约200℃至203℃的范围内)的熔融峰。针对形式1的热重分析(TGA)得到的温谱图示于图4A中。在高达200℃时观察到约0.20％或更少的可忽略不计的重量损失。
图5说明了形式1的动态气相吸附(DVS)等温线图，指示每个吸附循环中的重量增加是可忽略不计的并且在脱附时没有滞后，因此证明形式1不具吸湿性。具体地，形式1的等温线图在相对湿度百分比高达约95％((94.79％)时展示出约0.31wt％或更少(0.309wt％)的重量百分比变化。此外，在通过XRPD分析的DVS测试之后对样品的评价显示样品保持与作为形式1的特征而鉴定的那些相对应的晶体峰，表明在DVS测试中相变没有因暴露于湿度而发生。而且，在环境温度下暴露于93％相对湿度持续四天的形式1的样品的XRPD谱图没有导致可通过XRPD观察到的形式的任何改变。此数据表明形式1在升高的湿度下是物理稳定的。此外，热和DVS数据显示，即使形式1的晶体结构在理论上能够容纳多个摩尔当量的水(如通过XRPD数据的索引化确定的)，形式1是基本上无水的形式。
此外，虽然可以制备化合物(I)的溶剂化形式和/或水合形式，如下面进一步详细讨论的，这些形式可能倾向于显示向形式1的转化，如在将所述形式加热至180℃或更高的温度时。
水合物形式
通过使用50:50的丙酮/水浆液制备与化合物(I)相对应的结晶多晶型物水合物形式，并且在本文被称为形式3。形式3的XRPD谱图示于图6中。当暴露于高于180℃的升高的温度时，形式3显示脱水成形式1。XRPD数据具有足够的质量以被索引化，表明该材料主要是单晶相，如图6所示。形式3具有比针对无水形式预期的更大的每化学式单位的估计体积，并且另外的自由体积理论上可以容纳大约0.8至1.3摩尔水/摩尔化合物(I)。而且，类似于形式1，XRPD峰位置可能因较小的晶胞变化而出现轻微的移动。示于图6中的峰列于表3中，并且突出峰列于表4中。
表3：形式3的XRPD峰-水合物
2Θ值 强度(计数)
5 4,500
6 15,500
9 7,000
14 10,000
17 6,000
21 8,000
24 14,000
27 5,000
表4：形式3的突出的XRPD峰-水合物
2Θ值 强度(计数)
6 15,500
9 7,000
14 10,000
17 6,000
21 8,000
24 14,000
图6还列出了如从XRPD谱图获得的形式3的索引化信息，包括如根据衍射图谱中的峰位置确定的晶体学晶胞的尺寸和形状。
图7示出了循环DSC实验的结果，在此实验中将形式3加热至180℃，经过去溶剂化吸热，并且等温地保持一分钟，然后冷却并重复DSC分析。化合物I的形式3结晶游离碱的初始熔体吸热在大约150℃的温度下开始，熔融峰在大约178℃处。循环DSC进一步显示熔体吸热在约196℃开始，熔融峰在大约200.2℃(即，在大约200℃至203℃的范围内)处，并且循环DSC似乎显示来自去溶剂化的相变是不可逆的。另外的物理稳定性信息表明，虽然由多个重叠事件组成，最终的熔体吸热是形式1的，与当暴露于升高的温度时形式3脱水成形式1一致。
溶剂化物形式
通过使用来自DCM/ACN的溶剂/抗溶剂(形式7)、从丙酮中冷却(形式10)以及使用在DCM中的浆液(形式14)来制备化合物(I)的结晶多晶型物溶剂化物形式。通过使形式7从乙腈中去溶剂化(例如，在真空下暴露于65℃持续1天)来产生另外的多晶型物形式(形式4)。形式7、10和14对应于同构溶剂化物家族，并且形式4被认为是非溶剂化的/无水的。还从THF、甲醇、乙醇和1,4-二噁烷产生了溶剂化物。
参考图8，示出了循环DSC实验，其说明了形式4(由同构溶剂化物的去溶剂化产生)与上文讨论的形式1之间的关系。在该实验中，将材料加热至150℃，并等温地保持一分钟，然后冷却并重复DSC分析。作为同构溶剂化物(形式7、10和14)的去溶剂化形式的形式4具有如下差示扫描量热法(DSC)温谱图，其吸热起始温度为大约128℃，并且熔融峰在大约130℃处。在循环DSC中展示出了后续熔体吸热，其在大约199℃开始，并且熔融峰在大约201.0℃(即，在从大约200℃至203℃的范围内)处。另外的物理稳定性信息表明，最初的吸热/放热事件是转化为另一种材料，并且小的放热和最终的熔体吸热是转化为上述形式1并且是其熔体。此数据与从同构溶剂化物家族(形式7、10和14)中任一者或通过使这些同构溶剂化物暴露于高于180℃的升高的温度去溶剂化而产生的材料(例如，形式4)完全转化为形式1一致。
图9示出了与形式7(上)、形式10(中)和形式14(下)相对应的同构溶剂化物家族的XRPD谱图。形式7、10和14的XRPD图谱被成功地索引化，表明该材料主要是单晶相。与针对化合物(I)的无水形式预期的相比，索引化结果具有更大的每化学式单位的估计体积。形式7被认为是乙腈溶剂化物，并且索引化结果表明自由体积理论上可以容纳大约1.75摩尔乙腈/摩尔化合物I。形式10被认为是丙酮溶剂化物，并且索引化结果表明自由体积理论上可以容纳大约1.5摩尔丙酮/摩尔化合物I。形式14被认为是DCM(二氯甲烷)溶剂化物，并且索引化结果表明自由体积理论上可以容纳大约1.5摩尔DCM/摩尔化合物I。示于图9中的同构溶剂化物家族的重叠峰列于表5中，并且突出峰列于表6中。
表5：形式7、10和14(同构家族)XRPD峰的重叠-溶剂化物
常见2Θ值
8
12
14
19
21
23
25
26
28
表6：形式7、10和14(同构家族)突出的XRPD峰的重叠-溶剂化物
常见2Θ值
8
14
19
23
25
28
化合物(I)游离碱的无序无定形形式
图10示出了化合物(I)游离碱的无定形形式(无序形式)的XRPD谱图。图10中的上XRPD谱图对应于通过依次加入HCl和NaOH从水中沉淀而制备的无序(无定形)材料。图10中的下XRPD谱图对应于暴露于65℃并真空过夜后的同一无序材料。下表7列出了针对无序材料所示的峰。
表7：无序无定形形式的XRPD峰
2Θ值
23
29
实施例3-结晶盐形式
分析方法
X射线粉末衍射
用PANalytical X’Pert PRO，在3°和35°2Θ之间扫描样品，进行XRPD分析。将板加载到以透射模式运行的PANalytical X’Pert PRO中，并且使用0.0130°2Θ的步长、连续扫描、1.0000°的发散狭缝尺寸、25.00℃的测量温度和Cu阳极材料进行分析。
质子NMR光谱法
使用Bruker AV500(频率：500MHz)进行质子NMR光谱法实验。实验在氘化DMSO中进行，并且将每个样品制备成约10mM的浓度。
盐酸盐形式
将如通过实例1的合成方法制备的化合物I的游离碱300mg置于20mL小瓶中，并溶解于4.5mL二氯甲烷(DCM)中来制备化合物I的结晶盐酸盐形式。将盐酸稀释于1.5mL DCM中并作为溶液加入，以向含有化合物I的溶液提供一当量的抗衡离子。然后在4小时循环内使混合物的温度在环境温度(约22℃)和40℃之间循环，持续约72小时。将样品蒸发至约1/4的体积并在5℃下储存约24小时，之后将通过成盐获得的固体材料使用Millipore 0.45μm滤膜过滤分离，在真空下干燥约45分钟，并通过XRPD和NMR分析。
图11示出了所得盐酸盐的NMR谱图。NMR谱图在5.65ppm、4.38ppm、3.14ppm、2.32ppm和1.86ppm处显示出信号位置的移位，表明盐形成。通过偏振光显微术(PLM)观察到不同的、明确的且双折射的柱和棱镜，并且通过高效液相色谱法发现盐酸盐的纯度为97.2％。
图12示出了得到的结晶盐酸盐的XRPD谱图。示于图12中的峰列于表8中，并且突出峰列于表9中。
表8：盐酸盐形式的XRPD峰
2Θ值 强度(计数)
11 2,000
13 1,000
15 800
17 900
20 700
22 800
24 800
25 12,000
27 600
表9：盐酸盐形式的突出的XRPD峰
马来酸盐形式
将如通过实例1的合成方法制备的化合物I的游离碱300mg置于20mL小瓶中，并溶解于4.5mL二氯甲烷(DCM)中来制备化合物I的结晶马来酸盐形式。向其中加入作为1.5mL的DCM中的浆液的马来酸，以向含有化合物I的溶液提供一当量的抗衡离子。然后在4小时循环内使混合物的温度在环境温度(约22℃)和40℃之间循环，持续约72小时。将通过成盐获得的固体材料使用Millipore 0.45μm滤膜过滤分离，在真空下干燥约45分钟，并通过XRPD和NMR分析。
图13示出了所得马来酸盐的NMR谱图。NMR谱图在3.48ppm、2.40ppm、2.31ppm和1.85ppm处显示出信号位置的移位，表明盐形成。得到双折射针状体和板条，并且通过高效液相色谱法发现马来酸盐的纯度为97.7％。
图14示出了得到的结晶马来酸盐的XRPD谱图。示于图14中的峰列于表10中，并且突出峰列于表11中。
表10：马来酸盐形式的XRPD峰
2Θ值 强度(计数)
8 1,200
10.5 800
13 1,100
13.5 1,100
15 1,000
16.5 700
22 1,000
22.5 1,500
23 800
表11：马来酸盐形式的突出的XRPD峰
2Θ值 强度(计数)
8 1,200
13 1,100
13.5 1,100
22 1,000
22.5 1,500
引用的参考文献
1.The United States Pharmacopeia—National Formulary,The UnitedStates Pharmacopeia)Convention,Rockville,MD[美国药典-国家处方集，美国药典)公约，罗克维尔，马里兰州]。
在本申请中引用的所有文件都通过引用而特此并入，如同在本文全部引用一样。

Claims (38)

1.一种制备具有化学式(I)的化合物的方法：
包括：
(A)用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)
以提供具有化学式(I)的化合物；或
(B)还原化合物(b)中的乙炔键
以提供具有化学式(I)的化合物；或
(C)用还原剂处理具有化学式(c)的化合物
以提供具有化学式(I)的化合物；或
(D)氯化具有化学式(d)的化合物
以提供具有化学式(I)的化合物；并且
(E)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的具有化学式(I)的化合物转化为酸加成盐；或
(F)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的具有化学式(I)的化合物转化为游离碱。
2.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)
以提供具有化学式(I)的化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括还原化合物(b)中的乙炔键
以提供具有化学式(I)的化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用还原剂处理具有化学式(d)的化合物
以提供具有化学式(I)的化合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括氯化具有化学式(d)的化合物
以提供具有化学式(I)的化合物。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中X是卤素、磷酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酸酯。
7.如权利要求1、2或6所述的方法，其中该反应在非质子极性有机溶剂中进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中该碱是有机碱或无机碱。
9.如权利要求1或3所述的方法，其中该还原剂是林德拉催化剂。
10.如权利要求1或4的方法，其中该还原剂是硼氢化钠或i-PrMgCl/THF/和有机酸或无机酸。
11.如权利要求1或5所述的方法，其中该氯化剂是N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯或硫酰氯。
12.如权利要求11所述的方法，其中该氯化剂是NCS，该反应在卤代烃中并在有机酸或有机碱存在下进行。
13.一种制备化合物(1)的方法：
其中PG是氨基保护基团，包括：
(G)使具有化学式(e)的化合物：
其中R是烷基；与具有化学式(f)的化合物反应：
并且
(H)将由化合物(e)和(f)的反应原位形成的具有化学式(g)的化合物
用具有化学式(h)的化合物或其盐进行处理
其中PG是烷基化反应条件下的氨基保护基团，以提供具有化学式(1)的化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤G在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
15.如权利要求13所述的方法，其中步骤H的过程在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，还包括使具有化学式(1)的化合物：
其中PG为氨基保护基团，与氯化剂反应，以提供具有化学式(2)和/或(3)的化合物：
和/或
17.如权利要求16所述的方法，还包括用甲胺处理具有化学式(2)和/或(3)的化合物：
和/或
以得到具有化学式(4)的化合物
18.如权利要求17所述的方法，还包括除去化合物(4)的氨基保护基团“PG”
以得到具有化学式(5)的化合物：
或其盐。
19.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(i)的化合物反应，其中X是消除反应条件下的离去基团，并且LG是酰化反应条件下的离去基团或羟基基团
以得到具有化学式(a)的化合物。
20.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(ii)的炔烃反应，其中LG1是酰化条件下的离去基团或羟基基团，以得到具有化学式(b)的化合物。
21.一种制备具有化学式(d)的化合物的方法，包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中LG是酰化反应条件下的离去基团
以得到具有化学式(d)的化合物；或
使具有化学式(5)的化合物与丙烯酸在酰胺键形成条件下反应：
以得到具有化学式(d)的化合物。
22.一种具有化学式(6)的中间体：
其中：
两个R是氢或氯；并且
X是卤素、磷酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；或
其盐。
23.一种具有如下化学式的化合物的结晶游离碱：
24.根据权利要求23所述的结晶游离碱，由包含在约22°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
25.如权利要求23所述的结晶游离碱，其中该游离碱处于基本上无水的形式。
26.根据权利要求23所述的结晶游离碱，其中该游离碱处于水合物形式。
27.根据权利要求26所述的结晶游离碱，由包含在约6°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
28.根据权利要求23所述的结晶游离碱，其中该游离碱处于溶剂化物形式。
29.根据权利要求28所述的结晶游离碱，其中该溶剂化物是乙腈、丙酮和二氯甲烷中的至少一种。
30.根据权利要求28所述的结晶游离碱，由包含在约14°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
31.一种具有如下化学式的化合物的游离碱的无定形形式：
32.根据权利要求31所述的游离碱的无定形形式，由包含在约23°2Θ处的特征无序晕的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
33.一种具有如下化学式的化合物的结晶盐酸盐：
34.根据权利要求33所述的结晶盐酸盐，由包含在约11°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
35.一种具有如下化学式的化合物的结晶马来酸盐：
36.根据权利要求35所述的结晶马来酸盐，由包含在约22.5°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。
37.一种药物组合物，包含任一前述权利要求所述的结晶游离碱、游离碱的无定形形式、结晶盐酸盐或结晶马来酸盐中的任一种，并且还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
38.一种治疗有需要的受试者的由FGFR异常活性介导的疾病的方法，包括向该受试者给予有效量的任一前述权利要求所述的结晶游离碱、游离碱的无定形形式、结晶盐酸盐或结晶马来酸盐中的任一种，其中该疾病选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、非肌层浸润性膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、肺癌、鳞状非小细胞肺癌、胆管癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、神经胶质瘤、胆管癌、8,11骨髓增生异常综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性疾病、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、胶质母细胞瘤、肌层浸润性膀胱癌或肾癌和前列腺癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112480109A (zh) * 2020-11-16 2021-03-12 浙江大学 吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮类衍生物及其用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102583737B1 (ko) * 2017-03-03 2023-09-26 오클랜드 유니서비시즈 리미티드 Fgfr 키나제 저해제 및 약학적 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2230243A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-22 Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. Pharmaceutical compounds
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2014182829A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
WO2004063195A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
AU2004289428B2 (en) 2003-11-13 2010-06-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
WO2008150260A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
SG11201506531WA (en) * 2013-03-14 2015-09-29 Pfizer Combination of an egfr t790m inhibitor and an egfr inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
CA2937746C (en) * 2014-02-07 2020-09-01 Principia Biopharma, Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2230243A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-22 Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. Pharmaceutical compounds
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2014182829A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLAUDIO BIANCALANI ET AL: "Further Studies on Arylpiperazinyl Alkyl Pyridazinones: Discovery of an Exceptionally Potent, Orally Active, Antinociceptive Agent in Thermally Induced Pain", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
DONGXU YANG ET AL: "Application of a C-C Bond‐Forming Conjugate Addition Reaction in Asymmetric Dearomatization of β‐Naphthols", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》 *
R. ALAN AITKEN ET AL: "Flash vacuum pyrolysis over magnesium. Part 1. Pyrolysis of benzylic, other aryl/alkyl and aliphatic halides", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112480109A (zh) * 2020-11-16 2021-03-12 浙江大学 吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮类衍生物及其用途

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