JP2015511587A - アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオール（ＹＣ−６と略称する）の４種類の結晶形化合物（すなわち、Ａ結晶形ＹＣ−６、Ｂ結晶形ＹＣ−６、Ｃ結晶形ＹＣ−６、Ｄ結晶形ＹＣ−６）及びそれらの製造方法を提供する。それらの４種類の結晶形化合物は、格子定数、Ｘ線粉末回折の２θ及び強度、熔点などのパラメーターの間で顕著な差を有することを特性とする。アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶多形現象に関する研究は、その薬効、生物学的利用能、及び安定性の更なる研究に重要な意義を持っている。【選択図】図１
Description
本発明は、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物に関し、また、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法に関する。
固形薬剤には、結晶多形現象をよく目にする。薬剤の物理性質及び化学性質がその結晶形によって異なるので、結晶多形現象は、固形薬剤の治療効果及び品質に影響を与える要因の１つになる。異なる結晶形は、溶解度に数倍の差が出る可能性があり、体内分布、代謝状況にも大きな差があるので、さらに生物学的利用能の相違を引き起こす。また、結晶形の異なる固体原薬及びその製剤は、製造及び保管中において安定性が異なるので、結晶転移の現象を起こし、さらに、薬品の品質に影響を与えることがある。そのため、薬剤の結晶多形現象は、最終的に固形薬剤の品質、治療効果及び臨床安全性に影響を与える。
アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールは、ポリヒドロキシ化合物に属し、著しい神経保護作用を有する。アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶多形現象に関する研究は、その薬効、生物学的利用能、及び安定性の更なる研究において重要な意義を持っている。単結晶Ｘ線回折法、Ｘ線粉末回折法、及び示差熱分析法は、結晶多形のタイプを定量的に確定するための重要な方法となり、固形薬剤の結晶形に関する研究のためにより多くの定性・定量的情報を提供している。
本発明の１つの目的は、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオール（以下、ＹＣ−６と略称する）の４種類の結晶形化合物を提供することにある。
本発明の別の目的は、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの４種類の結晶形化合物の製造方法を提供することにある。
本発明に係るアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物（以下、Ａ結晶形ＹＣ−６と略称する）は、透明な塊状結晶であり、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１７．８±０．２Å、ｂ＝７．３±０．２Å、ｃ＝２２．１±０．２Å、α＝９０．０°、β＝１０３．３±０．５°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．４±０．２度、８．７±０．２度、９．３±０．２度、１２．６士０．２度、１３．０±０．２度、１５．０±０．２度、１５．６±０．２度、１６．６±０．２度、１７．３±０．２度、１８．５±０．２度、１９．６±０．２度、２１．０±０．２度、２１．８±０．２度、２４．３±０．２度、２７．９±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２２５±２℃である。
本発明に係るＡ結晶形ＹＣ−６の製造方法は、室温又は５０℃〜８０℃において、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールと溶媒との比１ｇ：１０ｍｌ〜４０ｍｌでアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールを溶媒に溶解させ、さらに溶媒を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置することである。
上記の製造方法において、上記溶解用溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランであり、上記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒である。ここで、上記原溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はジオキサン（テトラヒドロフランを含まない）で、希釈率が０倍〜５倍であり、上記貧溶媒は水で、希釈率が０倍〜２倍である。
本発明に係るアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物（以下、Ｂ結晶形ＹＣ−６と略称する）は、透明な針状結晶であり、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１１．３±０．２Å、ｂ＝７．４±０．２Å、ｃ＝２０．５±０．２Å、α＝９０．０°、β＝９５．０±０．５°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．３±０．２度、８．６±０．２度、１２．９±０．２度、１７．２士０．２度、２１．６±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２２３±２℃である。
本発明に係るＢ結晶形ＹＣ−６の製造方法は、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールと溶媒との比１ｇ：１０ｍｌ〜１２０ｍｌでアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールを溶媒に溶解させ、５０℃〜８０℃まで加熱した後、さらに溶媒を加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置することである。
上記の製造方法において、上記溶解用溶媒はアセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、上記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒である。ここで、上記原溶媒はアセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、上記貧溶媒は水、シクロヘキサン、又は石油エーテルである。アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、貧溶媒である水を希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は２．５倍〜５倍であり、アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は１倍〜５倍であり、酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、原溶媒である酢酸エチルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は０倍〜５倍であり、酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は０倍〜５倍である。
本発明に係るアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物（以下、Ｃ結晶形ＹＣ−６と略称する）は透明な片状結晶であり、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１７．１±０．２Å、ｂ＝６．４±０．２Å、ｃ＝３４．９±０．２Å、α＝９０．０°、β＝９１．１±０．５°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．２±０．２度、８．５±０．２度、９．０±０．２度、１２．５士０．２度、１４．８±０．２度、１５．４±０．２度、１６．４±０．２度、１６．８±０．２度、１７．１±０．２度、１８．３±０．２度、１９．４±０．２度、２０．８±０．２度、２１．８±０．２度、２４．１±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２０６±２℃である。
本発明に係るＣ結晶形ＹＣ−６の製造方法は、室温において、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールとエタノールとの比１ｇ：１０ｍｌ〜３０ｍｌでアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールをエタノールに溶解させ、さらに０倍〜５倍のエタノールを加えて希釈し、０℃〜１０℃で結晶を析出することである。
本発明に係るアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物（以下、Ｄ結晶形ＹＣ−６と略称する）は透明な柱状結晶であり、斜方晶系、空間群Ｐ２１２１に属し、格子定数ａ＝６．３±０．２Å、ｂ＝１２．６±０．２Å、ｃ＝２６．７±０．２Å、α＝９０．０°、β＝９０．０°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．０±０．２度、８．１±０．２度、８．５±０．２度、９．４±０．２度、１２．５士０．２度、１４．０±０．２度、１４．９±０．２度、１５．５±０．２度、１６．４±０．２度、１７．１±０．２度、１８．３±０．２度、１９．５±０．２度、２０．５±０．２度、２０．９±０．２度、２１．５±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２２６±２℃である。
本発明に係るＤ結晶形ＹＣ−６の製造方法は、室温において、アンドロスタン−３β，５ａ，６β−トリオールとテトラヒドロフランとの比１ｇ：１０ｍｌ〜３０ｍｌでアンドロスタン−３β，５ａ，６β−トリオールをテトラヒドロフランに溶解させ、さらに０倍〜５倍のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置することである。
本発明に係るアンドロスタン−３β，５ａ，６β−トリオールの４種類の結晶形化合物（すなわち、Ａ結晶形ＹＣ−６、Ｂ結晶形ＹＣ−６、Ｃ結晶形ＹＣ−６、Ｄ結晶形ＹＣ−６）は、それらの格子定数、Ｘ線粉末回折の２θと強度、熔点などのパラメーターの間で顕著な差を有することを特性とする。アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶多形現象に関する研究は、その薬効、生物学的利用能、及び安定性の更なる研究において重要な意義を持っている。
＜物理的特徴＞
Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｎｏｖａ生体高分子単結晶Ｘ線回折計（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｈｉｎａ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ製）を用いて、実施例で得られる異なる結晶形ＹＣ_６の単結晶Ｘ線回折図を測定する。測定条件は、固定される銅ターゲット、出力パワー５０Ｗ、２次元表面検出システム（ｔｗｏ―ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｕｒｆａｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）：１６５ｍｍＣＣＤ、分解能≦０．０００５度、窒素冷却、−１８０℃〜＋２５℃、制御精度≦±０．５℃、測定温度１５０ｋである。
Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｎｏｖａ生体高分子単結晶Ｘ線回折計（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｈｉｎａ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ製）を用いて、実施例で得られる異なる結晶形ＹＣ_６の単結晶Ｘ線回折図を測定する。測定条件は、固定される銅ターゲット、出力パワー５０Ｗ、２次元表面検出システム（ｔｗｏ―ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｕｒｆａｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）：１６５ｍｍＣＣＤ、分解能≦０．０００５度、窒素冷却、−１８０℃〜＋２５℃、制御精度≦±０．５℃、測定温度１５０ｋである。
Ｄ／Ｍａｘ−ＩＩＩＡ（日本、株式会社リガク製）Ｘ線粉末回折計を用いて、実施例で得られる異なる結晶形ＹＣ_６のＸ線粉末回折図を測定する。測定条件は、固定される銅ターゲット、出力３ｋＷ、検出角度１°〜５０°、感度３％〜５％、検出角度の精度±０．００２である。
ＳＴＡ４０９ＰＣ示差熱分析計（ドイツ、ＮＥＴＺＳＣＨ社製）を用いて、異なる結晶形ＹＣ−６の示差走査を測定する。測定条件は、アルミナるつぼ、Ｎ２キャリアガス、温度範囲２０℃〜４００℃、１０．０Ｋ/ｍｉｎ、４００℃恒温中で１０ｍｉｎ放置することである。
＜４種類の結晶形ＹＣ−６の単結晶回折、粉末回折及びＤＳＣの分析パラメーター＞
（１）Ａ結晶形ＹＣ−６の単結晶Ｘ線回折による結晶構造データは、以下に示される。Ａ結晶形ＹＣ−６は、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１７．７６±０．０８Å、ｂ＝７．３０±０．０８Å、ｃ＝２２．０５±０．０８Å、α＝９０．０°、β＝１０３．２３±０．５°、γ＝９０．０°、Ｖ＝２７７５．３６（５）Å３である。
（１）Ａ結晶形ＹＣ−６の単結晶Ｘ線回折による結晶構造データは、以下に示される。Ａ結晶形ＹＣ−６は、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１７．７６±０．０８Å、ｂ＝７．３０±０．０８Å、ｃ＝２２．０５±０．０８Å、α＝９０．０°、β＝１０３．２３±０．５°、γ＝９０．０°、Ｖ＝２７７５．３６（５）Å３である。
Ａ結晶形ＹＣ−６は、回折角２θ＝４．４±０．１度、８．７±０．１度、９．３±０．１度、１２．６±０．１度、１３．０±０．１度、１５．０±０．１度、１５．６±０．１度、１６．６±０．１度、１７．３±０．１度、１８．５±０．１度、１９．６±０．１度、２１．０±０．１度、２１．８±０．１度、２４．３±０．１度、２７．９±０．１度に回折ピークを有し、そのＸ線粉末回折図を図２に示す。
Ａ結晶形ＹＣ−６の示差走査熱量測定図（ＤＳＣ）は図３に示され、その吸熱による転移温度が２２５±２℃である。
（２）Ｂ結晶形ＹＣ−６の単結晶Ｘ線回折による結晶構造データは、以下に示される。Ｂ結晶形ＹＣ−６は、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１１．２７±０．０８Å、ｂ＝７．４０±０．０８Å、ｃ＝２０．４５±０．０８Å、α＝９０．０°、β＝９４．９４±０．５°、γ＝９０．０°、Ｖ＝１６９９．２４（３）Å３である。
Ｂ結晶形ＹＣ−６は、回折角２θ＝４．３±０．１度、８．６±０．１度、１２．９±０．１度、１７．２±０．１度、２１．６±０．１度に回折ピークを有し、そのＸ線粉末回折図を図５に示す。
Ｂ結晶形ＹＣ−６の示差走査熱量測定図（ＤＳＣ）は図６に示され、その吸熱による転移温度が２２３±２℃である。
（３）Ｃ結晶形ＹＣ−６の単結晶Ｘ線回折による結晶構造データは、以下に示される。Ｃ結晶形ＹＣ−６は、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１７．１４±０．０８Å、ｂ＝６．４０±０．０８Å、ｃ＝３４．８９±０．０８Å、α＝９０．０°、β＝９１．０５±０．５°、γ＝９０．０°、Ｖ＝３８２７．４８（９）Å３である。
Ｃ結晶形ＹＣ−６は、回折角２θ＝４．２±０．１度、８．５±０．１度、９．０±０．１度、１２．５±０．１度、１４．８±０．１度、１５．４±０．１度、１６．４±０．１度、１６．８±０．２度、１７．１±０．１度、１８．３±０．１度、１９．４±０．１度、２０．８±０．１度、２１．８±０．１度、２４．１±０．１度に回折ピークを有し、そのＸ線粉末回折図を図８に示す。
Ｃ結晶形ＹＣ−６の示差走査熱量測定図（ＤＳＣ）は図９に示され、その吸熱による転移温度が２０６±２℃である。
（４）Ｄ結晶形ＹＣ−６の単結晶Ｘ線回折による結晶構造データは、以下に示される。Ｄ結晶形ＹＣ−６は、斜方晶系、空間群Ｐ２１２１に属し、格子定数がａ＝６．２８±０．０８Å、ｂ＝１２．５６±０．０８Å、ｃ＝２６．６８±０．０８Å、α＝９０．０°、β＝９０．０°、γ＝９０．０°、Ｖ＝２１０３．０９（７）Å３である。
Ｄ結晶形ＹＣ−６は、回折角２θ＝４．０±０．１度、８．１±０．１度、８．５±０．１度、９．４±０．１度、１２．５±０．１度、１４．０±０．１度、１４．９±０．１度、１５．５±０．１度、１６．４±０．１度、１７．１±０．１度、１８．３±０．１度、１９．５±０．１度、２０．５±０．１度、２０．９±０．１度、２１．５±０．１度に回折ピークを有し、そのＸ線粉末回折図を図１１に示す。
Ｄ結晶形ＹＣ−６の示差走査熱量測定図（ＤＳＣ）は図１２に示され、その吸熱による転移温度が２２６±２℃である。
（実施例１）
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を５０℃〜６０℃のアセトン８ｍｌに溶解させ、１倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を５０℃〜６０℃のアセトン８ｍｌに溶解させ、１倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例２）
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でアセトン１０ｍｌに溶解させ、１倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でアセトン１０ｍｌに溶解させ、１倍量のアセトンを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例３）
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール７ｍｌに溶解させ、１倍量のエタノールを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール７ｍｌに溶解させ、１倍量のエタノールを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例４）
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でアセトン１２ｍｌに溶解させ、アセトン量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でアセトン１２ｍｌに溶解させ、アセトン量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例５）
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１０ｍｌに溶解させ、エタノール量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ａ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１０ｍｌに溶解させ、エタノール量の半量の水を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、６０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例１〜５の測定結果によると、実施例１〜５における単結晶Ｘ線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てＡ結晶形ＹＣ−６であることを示した。
（実施例６）
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を酢酸エチル３０ｍｌに溶解させ、７０℃〜８０℃まで加熱し、酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を酢酸エチル３０ｍｌに溶解させ、７０℃〜８０℃まで加熱し、酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例７）
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を酢酸エチル３０ｍｌに溶解させ、７０℃〜８０℃まで加熱し、シクロヘキサン３０ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を酢酸エチル３０ｍｌに溶解させ、７０℃〜８０℃まで加熱し、シクロヘキサン３０ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例８）
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６をアセトン８ｍｌに溶解させ、５０℃〜６０℃まで加熱し、水２４ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６をアセトン８ｍｌに溶解させ、５０℃〜６０℃まで加熱し、水２４ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例９）
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６をアセトン１２ｍｌに溶解させ、５０℃〜６０℃まで加熱し、シクロヘキサン３６ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｂ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６をアセトン１２ｍｌに溶解させ、５０℃〜６０℃まで加熱し、シクロヘキサン３６ｍｌを加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例６〜９の測定結果によると、実施例６〜９における単結晶Ｘ線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てＢ結晶形ＹＣ−６であることを示した。
（実施例１０）
＜Ｃ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１２ｍｌに溶解させ、１倍量のエタノールを加えて希釈し、１０℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｃ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１２ｍｌに溶解させ、１倍量のエタノールを加えて希釈し、１０℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例１１）
＜Ｃ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１５ｍｌに溶解させ、１倍量のエタノールを加えて希釈し、１０℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｃ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１５ｍｌに溶解させ、１倍量のエタノールを加えて希釈し、１０℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例１２）
＜Ｃ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１５ｍｌに溶解させ、２倍量のエタノールを加えて希釈し、１０℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｃ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でエタノール１５ｍｌに溶解させ、２倍量のエタノールを加えて希釈し、１０℃で結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例１０〜１２の測定結果によると、実施例１０〜１２における単結晶Ｘ線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てＣ結晶形ＹＣ−６であることを示した。
（実施例１３）
＜Ｄ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、１倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｄ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、１倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例１４）
＜Ｄ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、２倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｄ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、２倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
（実施例１５）
＜Ｄ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させ、１倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
＜Ｄ結晶形ＹＣ−６の調製＞
０．５ｇのＹＣ−６を室温でテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させ、１倍量のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置した。得られた単結晶に対して単結晶Ｘ線回折を直接行い、その後、結晶を吸引ろ過し、７０℃で恒量になるまで空気乾燥させた後、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を行った。
上記実施例１３〜１５の測定結果によると、実施例１３〜１５における単結晶Ｘ線回折の格子定数は同じで、得られた結晶は全てＤ結晶形ＹＣ−６であることを示した。
以上の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の保護範囲を限定するものではなく、当業者は上記の本発明の内容及び各パラメーターの範囲に基づいて、本発明の目的を達成できると理解されるべきである。
Claims (11)
- アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な塊状結晶であり、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１７．８±０．２Å、ｂ＝７．３±０．２Å、ｃ＝２２．１±０．２Å、α＝９０．０°、β＝１０３．３±０．５°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．４±０．２度、８．７±０．２度、９．３±０．２度、１２．６士０．２度、１３．０±０．２度、１５．０±０．２度、１５．６±０．２度、１６．６±０．２度、１７．３±０．２度、１８．５±０．２度、１９．６±０．２度、２１．０±０．２度、２１．８±０．２度、２４．３±０．２度、２７．９±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２２５±２℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項１に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
室温又は５０℃〜８０℃において、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールと溶媒との比１ｇ：１０ｍｌ〜４０ｍｌで、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールを溶媒に溶解させ、さらに溶媒を加えて希釈し、結晶が析出するまで静置する、
ことを特徴とするアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - 前記溶解用溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランであり、
前記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒であり、ここで、前記原溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はジオキサンで、希釈率が０倍〜５倍であり、前記貧溶媒は水で、希釈率が０倍〜２倍である、
ことを特徴とする請求項２に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な針状結晶であり、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１１．３±０．２Å、ｂ＝７．４±０．２Å、ｃ＝２０．５±０．２Å、α＝９０．０°、β＝９５．０±０．５°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．３±０．２度、８．６±０．２度、１２．９±０．２度、１７．２士０．２度、２１．６±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２２３±２℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項４に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールを、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールと溶媒との比１ｇ：１０ｍｌ〜１２０ｍｌで溶媒に溶解させ、５０℃〜８０℃まで加熱した後、さらに溶媒を加えて希釈し、冷却し、結晶が析出するまで静置する、
ことを特徴とするアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - 前記溶解用溶媒は、アセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、
前記希釈用溶媒は原溶媒又は貧溶媒であり、ここで、前記原溶媒はアセトン、酢酸エチル、又はエタノールであり、前記貧溶媒は水、シクロヘキサン、又は石油エーテルである、
ことを特徴とする請求項５に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - 前記アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、前記貧溶媒である水を希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は２．５倍〜５倍であり、前記アセトン又はエタノールを溶解用溶媒として用いて、前記貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は１倍〜５倍であり、前記酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、前記原溶媒である酢酸エチルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は０倍〜５倍であり、前記酢酸エチルを溶解用溶媒として用いて、前記貧溶媒であるシクロヘキサン又は石油エーテルを希釈用溶媒として用いる場合、希釈率は０倍〜５倍である、
ことを特徴とする請求項６に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な片状結晶であり、単斜晶系、空間群Ｐ１２１１に属し、格子定数がａ＝１７．１±０．２Å、ｂ＝６．４±０．２Å、ｃ＝３４．９±０．２Å、α＝９０．０°、β＝９１．１±０．５°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．２±０．２度、８．５±０．２度、９．０±０．２度、１２．５士０．２度、１４．８±０．２度、１５．４±０．２度、１６．４±０．２度、１６．８±０．２度、１７．１±０．２度、１８．３±０．２度、１９．４±０．２度、２０．８±０．２度、２１．８±０．２度、２４．１±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２０６±２℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項８に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
室温において、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールとエタノールとの比１ｇ：１０ｍｌ〜３０ｍｌで、アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールをエタノールに溶解させ、さらに０倍〜５倍のエタノールを加えて希釈し、０℃〜１０℃で結晶を析出する、
ことを特徴とするアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。 - アンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物であって、
前記結晶形化合物は、透明な柱状結晶であり、斜方晶系、空間群Ｐ２１２１に属し、格子定数ａ＝６．３±０．２Å、ｂ＝１２．６±０．２Å、ｃ＝２６．７±０．２Å、α＝９０．０°、β＝９０．０°、γ＝９０．０°であり、回折角２θ＝４．０±０．２度、８．１±０．２度、８．５±０．２度、９．４±０．２度、１２．５士０．２度、１４．０±０．２度、１４．９±０．２度、１５．５±０．２度、１６．４±０．２度、１７．１±０．２度、１８．３±０．２度、１９．５±０．２度、２０．５±０．２度、２０．９±０．２度、２１．５±０．２度に回折ピークを有し、吸熱による転移温度が２２６±２℃である、
ことを特徴とするアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物。 - 請求項１０に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法であって、
室温において、アンドロスタン−３β，５ａ，６β−トリオールとテトラヒドロフランとの比１ｇ：１０ｍｌ〜３０ｍｌで、アンドロスタン−３β，５ａ，６β−トリオールをテトラヒドロフランに溶解させ、さらに０倍〜５倍のテトラヒドロフランを加えて希釈し、結晶が析出するまで静置する、
ことを特徴とする請求項１０に記載のアンドロスタン−３β，５α，６β−トリオールの結晶形化合物の製造方法。
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