JP6986789B2 - 化合物、その薬学的に許容される塩、化合物の使用および医薬組成物 - Google Patents
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Description
この出願は、2017年11月10日に出願された米国仮出願番号62/584,466号および2018年5月29日に出願された62/677,391号に基づく優先権を主張する。これらはすべて、その全体が参照することで本明細書に援用される。
本開示は、TRKキナーゼ阻害剤としての(R、13E、14E)−35−フルオロ−6−メチル−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピラザリジナシクロオクタファン−8−オン(化合物1−8)誘導体のような大環状化合物、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本開示はまた、癌、慢性疼痛、感染症、神経変性疾患、および特定の感染症を治療するための化合物および組成物の使用に関する。
(化合物の調整)
本開示の化合物は、当技術分野で知られている手順を使用して製造することができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた、これらの化合物を調製するために使用するのに適したものであり得ることを認識する。RA、RB、またはRCが水素ではない式Iの例について、当業者であれば、以下に概説される合成方法の適切なステップで必要な試薬への変更を行うことができることを認識する。反応には、出発物質の消費のモニタリングが含まれる場合があり、モニタリング方法は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)および、核磁気共鳴分光法(NMR)が含まれるが、これらに限定されない多くの方法がある。当業者は、以下に示される実施例において特定される任意の合成方法が、適切な場合、他の非限定的な方法によって置き換えられ得ることを認識する。
アセトニトリル:MeCNまたはACN
水性:aq.
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート:BOP
ベンジル:Bn
ビス(ピナコレート)ジボロン:B2(pin)2
銅(II)トリフラート:Cu(OTf)2
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート:HATU
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II):Pd(dppf)Cl2
1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン:DBU
ジクロロメタン:DCM
アゾジカルボン酸ジエチル:DEAD
ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA、DIEAまたはiPr2Net
ジメチルアミノピリジン:DMAP
ジメトキシエタン:DME
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
ジフェニルホスホリルアジド:DPPA
ジ−tert−ブチルジカーボネート:(Boc)2O
4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル:dtbbpy
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド:EDCI
当量:equiv.
エーテルまたはジエチルエーテル:Et2O
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
臭化エチルマグネシウム:EtMgBr
例:Ex.またはex.
ジフェニルホスフィン酸ペンタフルオロフェニル:FDPP
グラム:g
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAT
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBTまたはHOBt
抑制:Inh.
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
水素化アルミニウムリチウム:LAH
塩化メタンスルホニル:MeSO2Cl
ヨウ化メチル:MeI
メタノール:MeOH
マイクロリットル:μl
マイクロメートル:μm
ミリグラム:mg
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
n−ブチルリチウム:n−BuLi
s−ブチルリチウム:s−BuLi
核磁気共鳴分光法:NMR
酢酸パラジウム(II):Pd(OAc)2
パラジウム−活性炭素:Pd/C
パラジウムテトラトリフェニルホスフィン:Pd(PPh3)4
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム:Pd2(dba)3
N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド):PhNTf2
p−トルエンスルホン酸:PTSA
分取HPLC:prep−HPLC
保持時間:tR
ロジウム−活性炭素:Rh/C
室温(周囲、〜25℃):rtまたはRT
超臨界流体クロマトグラフィー:SFC
tert−ブチルメチルエーテル:TBME
温度:temp.
テトラヒドロフラン:THF
薄層クロマトグラフィー:TLC
トリエチルアミン:Et3N
トリフルオロ酢酸:TFA
トリフル酸無水物:(Tf)2O
4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン:Xantphos
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’、6’−トリイソプロピルビフェニル:X−phos
[4,4’−ビス(1,1−ジメチルエチル)−2,2’−ビピリジン−N1,N1’]ビス[3,5−ジフルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−2ピリジニル−N]フェニル−C]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート:[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6
方法1A:
(R,13E,14E)−35−フルオロ−6−メチル−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピラザリジナシクロオクタファン−8−オン(化合物1−8)の合成
58.5mLの6N HCl中の10.0g(52.36mmol)の2−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−アミンの撹拌溶液に、5.8mLのH2O中の3.6gのNaNO2(52.36mmol)を0℃で滴下して加えた。30分後、11.7mLの6N HCl中の29.8g(157.28mmol)のSnCl2の溶液を、0℃で5分間かけて滴下して加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。100mLの40%KOHを0℃で加えることにより反応を停止した。酢酸エチル400mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−1を得た。LC−MS:m/e=206[M+H]+。
2mLのDMF中の0.50g(2.43mmol)の化合物1−1の溶液に、1.50g(4.85mmol)のCs2CO3を加え、続いて0.49g(2.43mmol)の1,3−ジブロモプロパンを加えた。混合物をN2雰囲気下で、室温で6時間撹拌した。酢酸エチル10mLと水10mLを加えて反応を停止し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の33%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−2を得た。LC−MS:m/e=246[M+H]+。
1.5mLのEtOH中の0.28g(1.14mmol)の化合物1−2の溶液に、0.31g(1.14mmol)の化合物2−2および0.026g(0.23mmol)のTFAを室温で加えた。密封チューブ内の混合物をN2雰囲気下で90℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル10mLと水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−3を得た。LC−MS:m/e=435[M+H]+。
8mLのTHFおよび0.08mLの水中の0.16g(0.37mmol)の化合物1−3の溶液に、0.12g(0.55mmol)の化合物3−2、0.23g(1.10mmol)のK3PO4、0.070g(0.15mmol)のXPhos、および0.083g(0.04mmol)のPd(OAc)2を加えた。密封チューブ内の混合物を、N2雰囲気下で70℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。水50mLを加えて反応を停止し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−4を得た。LC−MS:m/e=526[M+H]+。
1mLのMeOH中の0.13g(0.25mmol)の化合物1−4の溶液に、0.13gの20%Pd(OH)2/Cを室温で加えた。混合物を水素雰囲気下で、室温で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを20mLのMeOHで3回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、化合物1−5を得た。LC−MS:m/e=528[M+H]+。
0.9mLのDCMおよび0.3mLのTFAの撹拌溶液に、0.11g(0.21mmol)の化合物1−5を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮して残留物を得、これをジクロロメタン中の10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−6を得た。LC−MS:m/e=428[M+H]+。
1mLのEtOHおよび0.1mLのH2O中の0.070g(0.16mmol)の化合物1−6の溶液に、0.066g(1.64mmol)のNaOHを加えた。密封チューブ内の混合物を70℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。これを20mLの水で希釈し、1N HCLで酸性化してpH5にし、次に10mLのDCMで3回抽出した。水層を真空下で濃縮して残留物を得、これを10mLのMeOHに懸濁し、室温で2分間撹拌した。これを濾過し、濾過ケーキを10mLのMeOHで3回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、化合物1−7を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS:m/e=400[M+H]+。
0.9mLのDMFおよび1.8mLのDCM中の0.05g(0.13mmol)の化合物1−7の攪拌溶液に、0.05g(0.35mmol)のHOBTおよび0.07g(0.40mmol)のEDCIを加えた。10分後、0.038g(0.4mmol)のTEAを滴下して加えた。混合物を室温でさらに6時間撹拌し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(カラム、Poroshell HPH−C18、3.0×50mm、2.7μm;移動相A:水/5mM NH4HCO3、移動相B:アセトニトリル;流量:1.2mL/分;勾配:2.1分で10%B〜95%B、0.6分間保持;254nm UV)で化合物1−8を得た。LC−MS:m/e=382[M+H]+。
(R,13E,14E)−6−メチル−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2(1,2)−ピラゾリジナ−3(1,2)−ベンザシクロオクタファン−8−オン(化合物1−17)の合成
MeOH中の、8.0g(36mmol)の(2−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩および10.2g(46.5mol)の(Boc)2Oの撹拌溶液に、10.9g(107mmol)のEt3Nを室温で滴下して加えた。混合物を窒素雰囲気下で、50℃で5時間撹拌し、酢酸エチル500mLで希釈した。100mLの水で3回洗浄した。有機相をブライン200mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−9を得た。LC−MS:m/e=287[M+H]+。
80mLのDMF中の5.9g(29mol)の1,3−ジブロモプロパンの撹拌溶液に、1.4g(59mmol)のNaH(石炭油中60%)を0℃で少しずつ加え、次に8.4g(29mol)の化合物1−9を少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。400mLの氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチル200mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗化合物1−10を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS:m/e=327[M+H]+。
1,4−ジオキサン中の8.5g(26mmol)の化合物1−10の撹拌溶液に、ジオキサン中の40mLのHCl(4M)を室温で滴下して加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮して残留物を得、これを以下の条件の逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、塩酸塩として化合物1−11を得た:カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.05%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル、30分で60%〜70%の勾配;検出器、UV 254nm。LC−MS:m/e=227[M+H]+。
50mLのEtOH中の2.8g(11mmol)の化合物1−11塩化水素塩および2.9g(11mmol)の化合物2の溶液に、4.35g(43.1mmol)のEt3Nを加えた。混合物を窒素雰囲気下で、90℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−12を得た。LC−MS:m/e=416[M+H]+。
30mLのDME中の0.30g(0.72mmol)の化合物1−12を溶液に、0.21g(0.72mmol)の化合物3、0.05g(0.04mmol)のPd(PPh3)4および6mLの飽和NaHCO3溶液を加えた。溶液を窒素雰囲気下で、100℃で3時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル50mLで希釈し、水20mLで3回洗浄した。有機相をブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.05%炭酸水素アンモニウム水溶液、B:アセトニトリル、30分間で0%〜60%の勾配;検出器、UV254nm)で化合物1−13が得られる。LC−MS:m/e=507[M+H]+。
5mLのMeOH中の0.26g(0.51mmol)の化合物1−13の溶液に、0.23gの20重量%Pd(OH)2/Cを窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で30分間撹拌し、セライトパッドで濾過した;濾過ケーキを20mLのMeOHで3回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物1−14を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS:m/e=509[M+H]+。
4mLのCH2Cl2中の0.26g(0.51mmol)の化合物1−14の溶液に、2mLのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮して、粗化合物1−15をTFA塩として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS:m/e=409[M+H]+。
10mLのEtOHおよび1mLの水中の0.26g(0.64mmol)の化合物1−15TFA塩の溶液に、0.25g(6.4mmol)のNaOHを加えた。溶液を70℃で30分間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得、これを、酢酸エチル中の33%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1−16を得た。LC−MS:m/e=381[M+H]+。
3mLのDMFおよび5mLのCH2Cl2中の0.12g(0.32mmol)の化合物1−16の溶液に、0.13g(0.95mmol)のHOBt、181mg(0.950mmol)のEDCIおよび0.096g(0.95mmol)のEt3Nを加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。20mLのCH2Cl2で希釈し、10mLの水で2回洗浄した。有機相をブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、分取HPLC(カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm 5um;移動相、水(10mM NH4HCO3)およびACN(8分で25%相B〜43%;検出器、UV)で精製し、化合物1−17を得た。LC−MS:m/e=363[M+H]+。
35mLのトルエン中の5.0g(24mmol)の3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシピリジンの撹拌溶液に、3.2g(24mmol)の(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド、1.0g(1.4mmol)のPd(dppf)Cl2および4.0g(12mmol)のCs2CO3を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、105℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜10%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2−1を得た。LC−MS:m/e=258[M+H]+。
20mLのDMF中の1.6g(6.2mmol)の化合物2−1の撹拌溶液に、4.1g(13mmol)のCs2CO3および1.3g(6.4mmol)の1,3−ジブロモプロパンを室温で滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水100mLで希釈し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これをDCM中の0〜10%のMeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2−2を得た。LC−MS:m/e=298[M+H]+。
10mLの1,4−ジオキサン中の1.5g(5.0mmol)の化合物2−2の撹拌溶液に、室温で、1,4−ジオキサン中のHCl(4M)10mLを滴下して加えた。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをCH2Cl2中の0〜15%勾配のMeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2−3を塩酸塩として得た。LC−MS:m/e=198[M+H]+。
8mLのDMSO中の0.48g(2.1mmol)の化合物2−3の塩酸塩の撹拌溶液に、KF0.95g(16.4mmol)を室温で少しずつ加えた。30分後、上記の溶液に0.55g(2.1mmol)の化合物2を加えた。混合物を80℃でさらに2時間撹拌し、室温まで冷却した。水50mLで希釈し、30mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜50%の勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2−4を得た。LC−MS:m/e=387[M+H]+。
アセトニトリル10mL中の0.10g(0.26mmol)の化合物2−4の攪拌溶液に、0.35g(2.6mmol)のAlCl3および0.43g(2.9mmol)のNaIを0℃で少しずつ加えた。混合物をN2雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。10mLのH2Oを0℃で添加することにより反応を停止し、30mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜50%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2−5を得た。LC−MS:m/e=373[M+H]+。
3mLのDMF中の0.25g(0.70mmol)の化合物2−5の撹拌溶液に、0.28g(1.0mmol)の化合物10および0.027g(3.4mmol)の水素化リチウムを少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、70℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、酢酸エチル20mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物を20mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、DCM中の5%MeOHで溶出する分取TLCにより精製し、化合物2−6および2−7を得た。化合物2−6のLC−MS:m/e=574[M+H]+。化合物2−7のLC−MS:m/e=574[M+H]+。
2mLのEtOH中の0.14g(0.24mmol)の化合物2−6の撹拌溶液に、0.058g(1.2mmol)のヒドラジン水和物を少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、70℃で1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。それを15mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル30mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物を30mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗化合物3−1を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LC−MS:m/e=444[M+H]+。
化合物3−1は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物3−2に変換された。LC−MS:m/e=416[M+H]+。
化合物3−2は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物3−3に変換された。LC−MS:m/e=398[M+H]+。
化合物2−7は、方法3、ステップ1に記載されたものと同様の手順に従って化合物4−1に変換された。LC−MS:m/e=444[M+H]+。
化合物4−1は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物4−2に変換された。LC−MS:m/e=416[M+H]+。
化合物4−2は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物4−3に変換された。LC−MS:m/e=398[M+H]+。
エタノール20mL中の1.6g(7.8mmol)の2−ブロモ−5−フルオロ−3−ヒドラジニルピリジンの攪拌溶液に、3.2g(47mmol)のEtONaと1.3g(16mmol)のメチルプロプ−2−エノエートを室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、60℃で2時間撹拌し、100mLの水で希釈した。水層を100mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を100mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム、C18シリカゲル、移動相、A:0.05%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル、30分で0%〜100%の勾配;検出器、UV254nm)で精製し、化合物5−1を得た。LC−MS:m/e=260[M+H]+。
10mLのジオキサン中の0.40g(1.5mmol)の化合物5−1、1.0g(3.1mmol)の化合物22−2の溶液に、2.2mg(0.0030mmol)のXantPhos、3.5mg(0.0030mmol)のPd2(dba)3および19mg(0.060mmol)のCs2CO3を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物を50mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物5−2を得た。LC−MS:m/e=511[M+H]+。
20mLの密封チューブにおける8mLのDMFに、180mg(0.35mmol)の化合物5−2、119mg(0.700mmol)のtert−ブチルN−[(2R)−ブト−3−イン−2−イル]カルバメート、13mg(0.070mmol)のCuI、89mg(0.88mmol)のi−Pr2NH、および50mg(0.07mmol)のPdCl2(PPh3)2を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、65℃で3時間撹拌した。混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物を50mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物5−3を得た。LC−MS:m/e=600[M+H]+。
化合物5−3は、方法1、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物5−4に変換された。LC−MS:m/e=514[M+H]+。
化合物5−4は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物5−5に変換された。LC−MS:m/e=414[M+H]+。
化合物5−5は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物5−6に変換された。LC−MS:m/e=396[M+H]+。
DMSO20mL中の1.78g(4.80mmol)の化合物2−1および2.2g(9.7mmol)の1,1−ビス(ブロモメチル)シクロプロパンの撹拌溶液に、3.2g(9.7mmol)のCs2CO3を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で、室温で3時間撹拌し、次に水50mLで希釈し、酢酸エチル100mLで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、PE中の0〜15%勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物6−1を得た。LC−MS:m/e=324[M+H]+。
化合物6−1は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物6−2に変換された。LC−MS:m/e=224[M+H]+。
30mlのEtOH中の1.1g(4.2mmol)の化合物6−2塩酸塩および1.4g(6.4mmol)のエチル5−クロロピラゾロ[1、5−a]ピリミジン−3−カルボキシレートの撹拌溶液に、(17mmol)のDIPEAを2.2gを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で、100℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮して残留物を得、逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム、C18シリカゲル;移動相、MeCN水溶液、30分で5〜44%勾配;検出器、UV254nm)で精製し、化合物6−3を得た。LC−MS:m/e=413[M+H]+。
化合物6−3は、方法2、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物6−4に変換された。LC−MS:m/e=399[M+H]+。
DCM10mL中の1.12g(2.81mmol)の化合物6−4および1.19g(4.20mmol)のトリフルオロメタンスルホニルトリフルオロメタンスルホネートの撹拌溶液に、1.09g(8.5mmol)のDIPEAを室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム、C18シリカゲル;移動相、MeCN水溶液、40分で5%〜35%勾配;検出器、UV254nm)により精製し、化合物6−5を得た。LC−MS:m/e=531[M+H]+。
5mLのTHF中の360mg(0.70mmol)の化合物6−5および219mg(1.00mmol)の化合物23−2の撹拌溶液に、79mg(0.070mmol)のPd(PPh3)4および288mg(1.40mmol)のK3PO4を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で、70℃で3時間撹拌し、次に真空下で濃縮して残留物を得、これを、PE中の0〜10%勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物6−6を得た。LC−MS:m/e=552[M+H]+。
25mLのMeOH中の260mg(1.03mmol)の化合物6−6の撹拌溶液に、200mg(0.88mmol)のジオキソ白金を加えた。混合物を水素雰囲気下で、室温で1時間撹拌し、次に濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物6−7を得た。LC−MS:m/e=554[M+H]+。
化合物6−7は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物6−8に変換された。LC−MS:m/e=526[M+H]+。
化合物6−8は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物6−9に変換された。LC−MS:m/e=426[M+H]+。
化合物6−9は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物6−10に変換された。LC−MS:m/e=408[M+H]+。
100mLのTHFおよび10mLのH2O中の5.0g(24mmol)の3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシピリジンの溶液に、5.1g(24mmol)の[1−(tert−ブトキシ)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル]ボロン酸、0.27g(1.2mmol)のPd(OAc)2、2.3g(4.9mmol)のXPhos、および15.4g(72.8mmol)のK3PO4を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、70℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を500mLの水で希釈し、500mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜100%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物7−1を得た。LC−MS:m/e=293[M+H]+。
100mLのMeOH中の10.2g(3.04mmol)の化合物7−1の溶液に、10.2g(9.58mmol)の10重量% Pd/Cを室温で加えた。混合物を水素雰囲気下で、60℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。これを濾過し、濾過ケーキを100mLのMeOHで3回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物7−2を得た。LC−MS:m/e=297[M+H]+。
化合物7−2は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物7−3に変換された。LC−MS:m/e=197[M+H]+。
23mLのDMSO中の0.25g(0.92mmol)の化合物7−3二塩酸塩の溶液に、0.19g(0.86mmol)のエチル6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレートおよび、0.40g(6.8mmol)のKFを加えた。混合物を180℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。それを250mLの水で希釈し、250mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製し、化合物7−4を得た。LC−MS:m/e=386[M+H]+。
11mLのAcOH中の0.21g(0.56mmol)の化合物7−4の溶液に、AcOH中の1.36g(5.60mmol)のHBr(33%)を室温で加えた。混合物を90℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化してpH8にし、酢酸エチル250mLで2回抽出した。合わせた有機層を250mLのブラインで3回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、DCM中の6%MeOHで溶出する分取TLCにより精製し、化合物7−5を得た。LC−MS:m/e=372[M+H]+。
1.9mLのCH2Cl2中の0.060g(0.16mmol)の化合物7−5の溶液に、45.8mg(0.450mmol)のEt3Nおよび、80.6mg(0.230mmol)の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメタン)スルホニルメタンスルホンアミドを室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、0℃で2時間撹拌した。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩攪拌した。2.66mLの飽和NaHCO3溶液で反応を停止した。それを酢酸エチル50mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、DCM中の5%MeOHで溶出する分取TLCにより精製し、化合物7−6を得た。LC−MS:m/e=504[M+H]+。
9mLのTHF中の0.3g(0.6mmol)の化合物7−6の溶液に、0.16g(0.74mmol)の[(1E,3R)−3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]ブト−1−エン−1−イル]ボロン酸、20.7mg(0.02mmol)のPd(PPh3)4および、0.24g(1.13mmol)のK3PO4を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、50℃で一晩撹拌し、酢酸エチル25mLで2回希釈した。合わせた有機層を25mLのブラインで洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.05%重炭酸アンモニウム水溶液、B:アセトニトリル、50分で0〜40%の勾配;検出器、UV254nm)により精製し、化合物7−7を得た。LC−MS:m/e=523[M+H]+。
化合物7−7は、方法1、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物7−8に変換された。LC−MS:m/e=527[M+H]+。
化合物7−8は、方法1、ステップ7に記載されたものと同様の手順に従って化合物7−9に変換された。LC−MS:m/e=427[M+H]+。
化合物7−9は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物7−10に変換された。LC−MS:m/e=399[M+H]+。
化合物7−10は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って、化合物7−11および7−12に変換された。ジアステレオ異性体混合物は、分取HPLC(カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5um;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3・H2O)および移動相B:ACN、勾配:8分で27%相B〜37%;254nmUV)により分離された。化合物7−11のLC−MS:m/e=381[M+H]+。化合物7−12のLC−MS:m/e=381[M+H]+。
0.5mLのDMF中の39mg(0.20mmol)の化合物7−3のHCl塩の溶液に、20mg(0.15mmol)のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オール、77mg(0.17mmol)のBOP、および0.13mLのDIPEAを加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌し、10mLの10%クエン酸を加えて停止した。溶液を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。合わせた有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜60%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物8−1を得た。LC−MS:m/e=314[M+H]+。
1.5mLのトリフルオロ酢酸中の200mg(0.64mmol)の化合物8−1の溶液に、1mLのトリフルオロ酢酸中の0.2mLのHNO3を室温で加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、10mLの水で希釈した。それを酢酸エチル10mLで2回抽出し、合わせた有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、混合物を濃縮し、化合物8−2を得た。LC−MS:m/e=359[M+H]+。
化合物8−2は、方法7、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物8−3に変換された。LC−MS:m/e=345[M+H]+。
化合物8−3は、方法7、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物8−4に変換された。LC−MS:m/e=477[M+H]+。
化合物8−4は、方法1のステップ5に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりにベンジル(3E)−4−(4,5−ジオキソ−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)−2,2−ジメチルブト−3−エノエートを用いて、化合物8−5に変換された。LC−MS:m/e=455[M+H]+。
化合物8−5は、方法1、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物8−6に変換された。LC−MS:m/e=427[M+H]+。
2mLのCH3OHおよび1mLの水中の180mg(0.36mmol)の化合物8−6の溶液に、86mg(3.6mmol)のLiOHを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、10mLのH2Oで希釈した。混合物を2N HClで酸性化してpH5にし、酢酸エチル10mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を20mlのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して化合物8−7を得た。LC−MS:m/e=413[M+H]+。
化合物8−7は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物8−8(ラセミ体)に変換された。LC−MS:m/e=395[M+H]+。
化合物7−3は、方法1、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物9−1に変換された。LC−MS:m/e=386[M+H]+。
化合物9−1は、方法7、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物9−2に変換された。LC−MS:m/e=372[M+H]+。
化合物9−2は、方法7、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物9−3に変換された。LC−MS:m/e=504[M+H]+。
化合物9−3は、方法1、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物9−4に変換された。LC−MS:m/e=525[M+H]+。
化合物9−4は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物9−5に変換された。LC−MS:m/e=497[M+H]+。
化合物9−5は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物9−6に変換された。LC−MS:m/e=397[M+H]+。
化合物9−6は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物9−7および9−8に変換された。ジアステレオ異性体混合物は、分取HPLC(カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、30×150mm、5um;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(8分間で20%相B〜40%);検出器、UV)により分離された。化合物9−7のLC−MS:m/e=379[M+H]+。化合物9−8のLC−MS:m/e=379[M+H]+。
化合物9−3は、方法5、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物10−1に変換された。LC−MS:m/e=523[M+H]+。
30mLのTHF中の1.5g(2.9mmol)の化合物10−1の溶液に、1.5g、10重量% Pd/Cを加えた。得られた溶液を10〜15℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを20mLのTHFで3回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗化合物10−2を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS:m/e=525[M+H]+。
化合物10−2は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物10−3に変換された。LC−MS:m/e=497[M+H]+。
化合物10−3は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物10−4に変換された。LC−MS:m/e=397[M+H]+。
化合物10−4は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物10−5および10−6に変換された。ジアステレオ異性体混合物は、分取HPLC(カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm、5um;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(8分間で20%相B〜32%);検出器、UV)により分離された。化合物10−5のLC−MS:m/e=379[M+H]+。化合物10−6のLC−MS:m/e=379[M+H]+。
化合物9−3は、方法1のステップ5に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりにボロン酸エステル7を用いて、化合物11−1に変換された。LC−MS:m/e=525[M+H]+。
化合物11−1は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物11−2に変換された。LC−MS:m/e=497[M+H]+。
化合物11−2は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物11−3に変換された。LC−MS:m/e=397[M+H]+。
化合物11−3は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物11−4および11−5に変換された。化合物11−4のLC−MS:m/e=379[M+H]+。化合物11−5のLC−MS:m/e=379[M+H]+。
化合物11−4は、方法1、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物11−6に変換された。LC−MS:m/e=381[M+H]+。メチル基の立体配置は決定されない。
化合物12−1は、方法7、ステップ1に記載されたものと同様の手順に従って、4−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシピリジンから調製された。LC−MS:m/e=293[M+H]+。
化合物12−1は、方法10、ステップ2に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−2に変換された。LC−MS:m/e=297[M+H]+。
化合物12−2は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−3に変換された。LC−MS:m/e=197[M+H]+。
化合物12−3は、方法1、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−4に変換された。LC−MS:m/e=386[M+H]+。
2mLのDME中の440mg(1.14mmol)の化合物12−4の攪拌溶液に、2.0mL(21mmol)のBBr3を0℃で滴下して加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。MeOHで0℃で反応を停止し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー(Kinextex XB−C18(50×3.0mm)2.6μm;A:0.1%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル、30分で10%〜30%の勾配;検出器、UV254nm)で精製し、化合物12−5を得た。LC−MS:m/e=344[M+H]+。
3mgのDCM中の190mg(0.55mmol)の化合物12−5の攪拌溶液に、3mLの塩化オキサリルおよび0.01mLのDMFを加え、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。上記の混合物に2mLのEtOHを0℃で滴下して加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをDCM中の6%MeOHで溶出する分取TLCにより精製し、化合物12−6を得た。LC−MS:m/e=372[M+H]+。
化合物12−6は、方法6、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−7に変換された。LC−MS:m/e=504[M+H]+。
化合物12−7は、方法1、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−8に変換された。LC−MS:m/e=525[M+H]+。
化合物12−8は、方法1、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−9に変換された。LC−MS:m/e=527[M+H]+。
化合物12−9は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−10に変換された。LC−MS:m/e=499[M+H]+。
化合物12−10は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物12−11に変換された。LC−MS:m/e=399[M+H]+。
化合物12−11は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って、2つのジアステレオ異性体の混合物として、さらに分離することなく化合物12−12に変換された。LC−MS:m/e=381[M+H]+。
化合物13−1は、方法7、ステップ1に記載されたものと同様の手順に従って、5−ブロモ−4−メトキシピリミジンから調製された。LC−MS:m/e=276[M+H]+。
化合物13−1は、方法7、ステップ2に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−2に変換された。LC−MS:m/e=280[M+H]+。
化合物13−2は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−3に変換された。LC−MS:m/e=180[M+H]+。
化合物13−3は、方法1、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−4に変換された。LC−MS:m/e=369[M+H]+。
6mLのDMF中の0.75g(2.0mmol)の化合物13−4の攪拌溶液に、1.36g(10.2mmol)のLiIおよび1.75g(10.2mmol)のPTSAを加えた。混合物を120℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。それを濃縮して残留物を得、以下の条件下で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物13−5を得た:カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.05%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル、30分で5%〜40%の勾配;検出器、UV254nm。LC−MS:m/e=355[M+H]+。
6mLのトルエン中の0.29g(0.82mmol)の化合物13−5の撹拌溶液に、0.38g(2.5mmol)のPOCl3および0.26g(2.1mmol)のDIEAを加えた。混合物を70℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。それを濃縮して残留物を得、これを、MeOH中の0〜5%勾配のDCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物13−6を得た。LC−MS:m/e=373[M+H]+。
化合物13−6は、方法6、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−7に変換された。LC−MS:m/e=508[M+H]+。
化合物13−7は、方法1、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−8に変換された。LC−MS:m/e=510M+H]+。
化合物13−8は、方法1、ステップ7に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−9に変換された。LC−MS:m/e=410[M+H]+。
化合物13−9は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−10に変換された。LC−MS:m/e=382[M+H]+。
化合物13−10は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物13−11に変換された。化合物13−11のLC−MS:m/e=364[M+H]+。化合物13−12のLC−MS:m/e=364[M+H]+。
化合物14−1は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートから調製した。それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
化合物14−1は、方法1、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物14−2に変換された。LC−MS:m/e=285[M+H]+。
5mLのt−BuOHおよび0.5mLのH2O中の300mg(1.1mmol)の化合物14−2の攪拌溶液に、271.3mg(1.300mmol)の化合物27−2、5.3mg(0.020mmol)のCuSO4・5H2O、および21mg(0.11mmol)のアスコルビン酸ナトリウムを室温で加えた。混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、DCM中の2%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物14−3を得た。LC−MS:m/e=499[M+H]+。
化合物14−3は、方法1、ステップ7に記載されたものと同様の手順に従って化合物14−4に変換された。LC−MS:m/e=399[M+H]+。
化合物14−4は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物14−5に変換された。LC−MS:m/e=371[M+H]+。
化合物14−5は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物14−6および14−7に変換された。化合物14−6のLC−MS:m/e=353[M+H]+。化合物14−7のLC−MS:m/e=353[M+H]+。
DCM200mL中の5.0g(25mmol)のtert−ブチル(R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの攪拌溶液に、15.8g(37.3mmol)のデス−マーチンペルヨーディナンを0℃で少しずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLのNa2S2O3溶液を加えることで停止した。それを酢酸エチル100mLで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、MeOH中の0〜20%勾配のDCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物15−1を得た。
40mLのCH2Cl2中の2.90g(11.1mmol)のPPh3および1.66g(5.00mmol)のCBr4の攪拌溶液に、5mLのCH2Cl2中の0.50g(2.5mmol)の化合物15−1を、室温で滴下して加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、50mLの飽和NaHCO3溶液を加えることで停止した。それを100mLのCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、CH2Cl2中の0〜5%勾配のMeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物15−2を得た。
20mLのTHF中の800mg(2.3mmol)の化合物15−2の撹拌溶液に、3.49mL(ヘキサン中1.3M)のs−BuLiを、窒素雰囲気下で、−78℃で滴下して加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で停止した。それを酢酸エチル30mLで3回抽出し、合わせた有機層を20mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜20%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物15−3を得た。
化合物15−3は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物15−4に変換された。
化合物15−4は、方法1、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物15−5に変換された。
10mLのDMF−MeOH(10:1)の溶液に、500mg(1.8mmol)の化合物15−5、306mg(2.70mmol)のアジドトリメチルシラン、および34mg(0.18mmol)のCuIを室温で加えた。混合物に100℃で1時間マイクロ波を照射し、室温まで冷却した。それを減圧下で濃縮して残留物を得、それを以下の条件下で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物15−6を得た:カラム、C18シリカゲル、移動相、A:0.05%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル、30分で0%〜20%の勾配;検出器、UV254nm。LC−MS:m/e=328[M+H]+。
14mgのDMF中の280mg(0.86mmol)の化合物15−6の撹拌混合物に、323.5mg(1.28mmol)のtert−ブチルN−[(2R)−4−ブロモブタン−2−イル]カルバメート化合物および、355mg(2.57mmol)のK2CO3を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム、C18シリカゲル、移動相、A:0.05%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル、30分で0〜40%の勾配;検出器、UV254nm)で精製し、化合物15−7を得た。LC−MS:m/e=499[M+H]+。
化合物15−7は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物15−8に変換された。LC−MS:m/e=471[M+H]+。
化合物15−8は、方法1、ステップ7に記載されたものと同様の手順に従って化合物15−9に変換された。LC−MS:m/e=371[M+H]+。
化合物15−9は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物15−10に変換された。LC−MS:m/e=353[M+H]+。
トルエン200mL中の5.0g(24mmol)の3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシピリジンの溶液に、5.2g(31mmol)のピロリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩、3.0g(4.9mmol)のBINAP、31.6g(97.0mmol)のCs2CO3および2.5g(2.4mmol)のPd2(dba)3・CHCl3を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、90℃で一晩撹拌した。それを200mLの酢酸エチルで希釈し、50mLの水で3回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の18%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、化合物16−1を得た。LC−MS:m/e=255[M+H]+。
化合物16−1は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物16−2に変換された。LC−MS:m/e=241[M+H]+。
DMF80mL中の0.58g(2.4mmol)の化合物16−2の溶液に、0.54g(2.0mmol)の5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル、0.24g(0.9mmol)のdtbbpy、2.0g(6.0mmol)のCs2CO3、0.055g(0.050mmol)の[Ir(dF−CF3−ppy)]2(dtbbpy)PF6および0.055g(0.25mmol)のNiCl2・glymeを加えた。窒素流を20分間バブリングすることで混合物を脱気し、40Wの青色LEDを25℃で一晩照射した。それを300mLの飽和NaHCO3溶液で希釈し、100mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を100mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物16−3を得た。LC−MS:m/e=386[M+H]+。
化合物16−3は、方法2、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物16−4に変換された。LC−MS:m/e=372[M+H]+。
化合物16−4は、方法7、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物16−5に変換された。LC−MS:m/e=504[M+H]+。
化合物16−5は、方法1、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物16−6に変換された。LC−MS:m/e=525[M+H]+。
10mLの酢酸エチル中の0.39g(0.74mmol)の化合物16−6の溶液に、0.20gの50重量%のRh/Cを加えた。混合物を水素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを20mLの酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物16−7を得た。LC−MS:m/e=527[M+H]+。
化合物16−7は、方法1、ステップ7に記載されたものと同様の手順に従って化合物16−8に変換された。LC−MS:m/e=427[M+H]+。
2mLのTHFおよび1mLのH2O中の0.20g(0.47mmol)の化合物16−8のTFA塩の溶液に、0.056g(2.4mmol)のLiOHを加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を2NのHClで酸性化してpH6にした。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム、C18シリカゲル、移動相、A:0.05%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル、30分で5%〜16%の勾配;検出器、UV254nm)で精製し、化合物16−9を得た。LC−MS:m/e=399[M+H]+。
化合物16−9は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物16−10および16−11に変換された。化合物16−10のLC−MS:m/e=381[M+H]+。化合物16−11のLC−MS:m/e=381[M+H]+。ピロリジン環の配置は任意に割り当てられる。
150mLのAcOH中の10.0g(71.4mmol)の6,6−ジメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンの攪拌溶液に、11.9g(71.4mmol)の(2、4−ジメトキシフェニル)メチルアミンおよび0.87g(7.1mmol)のDMAPを室温で加えた。混合物をAr雰囲気下で8時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、残留物を200mLの飽和NaHCO3で希釈し、30mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を50mLの1N HClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、PE中の0〜30%勾配のEAで溶離するシリカゲルカラムにより精製し、化合物17−1を得た。LC−MS:m/e=290[M+H]+。
63mLの無水THF中の18.0g(87.4mmol)の3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシピリジンの溶液に、67.0mL(87.1mmol、THF中1.3M)のi−PrMgCl・LiClを0℃でゆっくりと加えた。混合物をAr雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。
10mLのDCM中の12.6g(43.6mmol)の化合物17−1の攪拌溶液に、130mLの上記グリニャール試薬(THF中約0.4M)を−78℃で加えた。混合物をAr雰囲気下で、室温で一晩撹拌し、次に200mLの飽和NH4Clを0℃で加えることで停止した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、H2O中の0〜30%勾配のACN(0.5%NH4HCO3)で溶出するC18カラムにより精製し、化合物17−2を得た。LC−MS:m/e=417[M+H]+。
120mLの無水THF中の2.0g(4.8mmol)の化合物17−2の溶液に、12mL(12mmol、THF中1M)のLAHを室温で加えた。混合物を3時間加熱還流し、0℃に冷却し、50mLの飽和NH4Clの添加により停止した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、H2O中の0〜80%勾配のACN(0.5%NH4HCO3)で溶出するC18カラムにより精製し、化合物17−3を得た。LC−MS:m/e=387[M+H]+。
30mLのTFA中の550mg(1.4mmol)の化合物17−3の溶液を、Ar雰囲気下で5時間加熱還流し、次に真空下で濃縮して粗製化合物17−4をTFA塩として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS:m/e=237[M+H]+。
化合物17−4は、方法7、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物17−5に変換された。LC−MS:m/e=426[M+H]+。
化合物17−5は、方法2、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物17−6に変換された。LC−MS:m/e=412[M+H]+。
化合物17−6は、方法6、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物17−7に変換された。LC−MS:m/e=544[M+H]+。
化合物17−7は、方法6、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物17−8に変換された。LC−MS:m/e=565[M+H]+。
化合物17−8は、方法7、ステップ2に記載されたものと同様の手順に従って化合物17−9に変換された。LC−MS:m/e=567[M+H]+。
化合物7−9は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物17−10に変換された。LC−MS:m/e=539[M+H]+。
化合物17−10は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物17−11に変換された。LC−MS:m/e=439[M+H]+。
化合物17−11は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従い、HOBTの代わりにHOATを用いて、化合物17−12および17−13に変換された。化合物17−12のLC−MS:m/e=421[M+H]+。化合物17−13のLC−MS:m/e=421[M+H]+。
300mLのジオキサン中の15.0g(72.8mmol)の3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシピリジンの溶液に、17.2g(102mmol)のtert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート、3.80g(14.5mmol)のPPh3、30.30g(219.2mmol)のK2CO3および、1.6g(7.3mmol)のPd(OAc)2を加えた。溶液を窒素雰囲気下で、100℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を水1000mLで希釈し、酢酸エチル300mLで3回抽出した。合わせた有機層を300mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の6%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物18−1を得た。LC−MS:m/e=295[M+H]+。
20mLのエーテル中の400mg(1.4mmol)の化合物18−1の撹拌溶液に、30.5mg(0.14mmol)のPd(OAc)2および85mL(エーテル中0.2M)の新たに調製されたジアゾメタンを0℃で滴下して加えた。混合物を室温で1時間撹拌して濾過し、濾過ケーキを50mLのエーテルで2回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを以下の条件下で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物18−2を得た:カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.05%ギ酸水溶液、B:ACN、30分で5%〜70%の勾配;検出器、UV220nm。LC−MS:m/e=309[M+H]+。
化合物18−2は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−3に変換された。LC−MS:m/e=209[M+H]+。
化合物18−3は、方法1、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−4に変換された。LC−MS:m/e=398[M+H]+。
化合物18−4は、方法7、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−5に変換された。LC−MS:m/e=384[M+H]+。
化合物18−5は、方法6、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−6に変換された。LC−MS:m/e=516[M+H]+。
化合物18−6は、方法1、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−7に変換された。LC−MS:m/e=537[M+H]+。
化合物18−7は、方法7、ステップ2に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−8に変換された。LC−MS:m/e=539[M+H]+。
化合物18−8は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−9に変換された。LC−MS:m/e=511[M+H]+。
化合物18−9は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−10に変換された。LC−MS:m/e=411[M+H]+。
化合物18−10は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物18−11および18−12に変換された。化合物18−11のLC−MS:m/e=393[M+H]+。化合物18−12のLC−MS:m/e=393[M+H]+。
化合物18−6は、方法1、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従い、代わりにボロン酸エステル8を用いて、化合物19−1に変換された。LC−MS:m/e=549[M+H]+。
化合物19−1は、方法1、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物19−2に変換された。LC−MS:m/e=551[M+H]+。
化合物19−2は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物19−3に変換された。LC−MS:m/e=523[M+H]+。
化合物19−3は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物19−4変換された。LC−MS:m/e=423[M+H]+。
化合物19−4は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物19−5および19−6に変換された。化合物19−5のLC−MS:m/e=405[M+H]+。化合物19−6のLC−MS:m/e=405[M+H]+。
化合物18−6は、方法5、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりに中間体14を用いて、化合物20−1に変換された。LC−MS:m/e=565[M+H]+。
化合物20−1は、方法7、ステップ2に記載されたものと同様の手順に従って化合物20−2変換された。LC−MS:m/e=569[M+H]+。
化合物20−2は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物20−3変換された。LC−MS:m/e=541[M+H]+。
化合物20−3は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物20−4変換された。LC−MS:m/e=437[M+H]+。
化合物20−4は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物20−5および20−6に変換された。化合物20−5のLC−MS:m/e=419[M+H]+。
化合物18−6は、方法1、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従い、カップリング試薬として代わりにボロン酸エステル7を用いて、化合物21−1に変換された。LC−MS:m/e=537[M+H]+。
化合物21−1は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物21−2に変換された。LC−MS:m/e=509[M+H]+。
化合物21−2は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物21−3に変換された。LC−MS:m/e=409[M+H]+。
化合物21−3は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物21−4および21−5に変換された。2つのジアステレオ異性体を、分取HPLC[XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3・H2O)およびアセトニトリル(10分間で27%相B〜33%);検出器、254nmUV]で分離した。化合物21−4のLC−MS:m/e=391[M+H]+。化合物21−5のLC−MS:m/e=391[M+H]+。
300mg(0.78mmol)の化合物18−5および206mg(1.17mmol)のtert−ブチルN−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートの混合物を、DCM/トルエンとの共蒸発により乾燥させ、8mLのDCMに溶解させた。上記の混合物に、308mg(1.17mmol)のPPh3をAr雰囲気下で、室温で少しずつ加えた。出発物質が完全に溶解するまで混合物を室温で30分間撹拌し、204mg(1.17mmol)のDEADを滴下して加えた。混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、ブラインで洗浄し(3x10mL)、無水Na2SO4で乾燥させた。それを濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、これをDCM中の2%MeOHで溶出する分取TLCにより精製し、主生成物として化合物22−1、および少量の化合物22−2を得た。化合物22−1のLC−MS:m/e=541[M+H]+。化合物22−2のLC−MS:m/e=541[M+H]+。
化合物22−1は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物22−3に変換された。LC−MS:m/e=513[M+H]+。
化合物22−3は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物22−4および22−5に変換された。2つのジアステレオ異性体を、分取HPLC[XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3・H2O)、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:11分で15%B〜24%B;220nm]で分離した。化合物22−4のLC−MS:m/e=413[M+H]+。化合物22−5のLC−MS:m/e=413[M+H]+。
化合物22−4は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物22−6に変換された。LC−MS:m/e=395[M+H]+。
化合物22−2は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物23−1に変換された。LC−MS:m/e=513[M+H]+。
化合物23−1は、方法2、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物23−2に変換された。LC−MS:m/e=413[M+H]+。
化合物23−2は、方法1、ステップ9に記載されたものと同様の手順に従って化合物23−3および23−4に変換された。2つのジアステレオ異性体を、分取HPLC[Xselect CSH OBD、30×150mm、5μm;移動相A:水(10mM NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:60mL/分;勾配:9分で12%B〜42%B;254/220nm]で分離した。化合物23−3のLC−MS:m/e=395[M+H]+。化合物23−4のLC−MS:m/e=395[M+H]+。
2mLのACNおよび15mLのH2O中の827mg(20.7mmol)のNaOHおよび2670mg(9.9mmol)のペルオキシ二硫酸カリウムの撹拌溶液に、1000mg(9.0mmol)の6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンをアルゴン雰囲気下で、−5℃で添加した。混合物を−3℃で4時間撹拌した。上記の混合物に、0.5mLの水中の15.3mg(0.09mmol)のAgNO3を−5℃で滴下して加えた。混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、30mLのTBMEで3回抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して化合物24−1を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS:m/e=110[M+H]+。
30mLのTHF中の5.40g(26.0mmol)の3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシピリジンの撹拌溶液に、19.9mL(26.0mmol)のクロロ(プロパン−2−イル)マグネシウムを、窒素雰囲気下で、0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、−78℃に冷却し、10mLのTHF中の700mg(6.40mmol)の化合物24−1の溶液を滴下して加えた。混合物を室温まで加熱し、2時間撹拌し、0℃で水により停止した。1N HClでpH6に調整し、20mLの酢酸エチルで2回抽出した。水層を減圧下で濃縮して化合物24−2をHCl塩として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS:m/e=237[M+H]+。
化合物24−2は、方法7、ステップ4に記載されたものと同様の手順に従って化合物24−3に変換された。LC−MS:m/e=426[M+H]+。
化合物24−3は、方法2、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物24−4に変換された。LC−MS:m/e=412[M+H]+。
化合物24−4は、方法6、ステップ5に記載されたものと同様の手順に従って化合物24−5に変換された。LC−MS:m/e=544[M+H]+。
化合物24−5は、方法6、ステップ6に記載されたものと同様の手順に従って化合物24−6に変換された。LC−MS:m/e=565[M+H]+。
化合物24−6は、方法6、ステップ7に記載されたものと同様の手順に従って化合物24−7に変換された。LC−MS:m/e=567[M+H]+。
化合物24−7は、方法1、ステップ8に記載されたものと同様の手順に従って化合物24−8に変換された。LC−MS:m/e=539[M+H]+。
化合物24−8は、方法1、ステップ3に記載されたものと同様の手順に従って化合物24−9に変換された。LC−MS:m/e=439[M+H]+。
3.5mLのDMF/DCM(2.5/1)中の15.0mg(0.034mmol)の化合物24−9および44.2mg(0.34mmol)のDIEAの撹拌溶液に、13.67mg(0.036mmol)のFDPPを加えた。混合物をN2雰囲気下で、室温で4時間撹拌し、濃縮した。それを10mLのH2Oで希釈し、20mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機層を10mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これをEtOAcで溶離するPrep−TLCにより精製して残留物を得、これを分取HPLC[Xselect CSH OBDカラム 30×150mm 5μm;移動相、水(0.1%FA)およびACN(9分で30%相B〜58%);流量:60mL/分、検出器、UV]により精製し、化合物24−10および24−11を得た。化合物24−10のLC−MS:m/e=421[M+H]+。LC−MS化合物24−11:m/e=421[M+H]+。
250mLのDMF中の27.9g(193mmol)のエチル(2E)−3−エトキシプロプ−2−エノエートの溶液に、20.0g(129mmol)のエチル3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートおよび63.0g(193mmol)のCs2CO3を加えた。混合物をN2雰囲気下で、100℃で15時間攪拌し、1Lの水で希釈し、次に500mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を廃棄し、水相を1N HClで酸性化してpH3にし、酢酸エチル500mLで4回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を約500mLの容積に濃縮し、その時点で、溶液から多くの固形物が沈殿した。濾過後、固体を真空下で乾燥させて、化合物1を得た。LC−MS:m/e=208[M+H]+。
30mLのMeCN中の3.0g(14.48mmol)の化合物1の溶液に、0.041g(0.14mmol)のPOBr3を加えた。混合物をN2雰囲気下で、60℃で2時間撹拌し、0℃の氷水を100mL加えて停止した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化してH7にし、100mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2を得た。LC−MS:m/e=270[M+H]+。
18mLのジオキサン中の0.50g(2.95mmol)のtert−ブチルN−[(2R)−ブト−3−イン−2−イル]カルバメートの溶液に、0.90g(3.5mmol)のB2Pin2、0.028g(0.30mmol)のt−BuONa、0.053g(0.15mmol)のCu(OTf)2、0.078g(0.30mmol)のPPh3および、0.28g(8.9mmol)のMeOHを室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、50mLの水を加えて停止した。それを酢酸エチル50mLで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の5%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3を得た。LC−MS:m/e=242[M+H−tBu]+。
80mLのアセトンおよび40mLの水中の0.78g(2.6mmol)の化合物23−1の溶液に、1.74g(8.14mmol)のNaIO4および0.61g(7.9mmol)のNH4OAcを加えた。混合物をN2雰囲気下で、室温で一晩撹拌し、200mLの水を加えることで停止した。それを200mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4を得た。LC−MS:m/e=160[M+H−tBu]+。
化合物5は、スキーム21、ステップ1に記載されたものと同様の手順に従って、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ベンジルから調製された。LC−MS:m/e=270[M+H]+。
化合物5は、スキーム21、ステップ2に記載されたものと同様の手順に従って化合物6に変換された。LC−MS:m/e=332[M+H]+。
60mLのトルエン中の2.5g(14.8mmol)のtert−ブチルN−[(2R)−ブト−3−イン−2−イル]カルバメートの撹拌混合物に、0.15g(1.5mmol)のCuCl、4.13g(0.016mmol)の4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび、0.21g(2.1mmol)のt−BuONaを加えた。上記の溶液に、アルゴン雰囲気下で、5mL(2mmol、トルエン中10%)のP(t−Bu)3を−50℃で滴下して加え、0.95g(0.030mmol)のメタノールを加えた。混合物を−50℃で1時間撹拌し、真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中の0〜30%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物7を得た。LC−MS:m/e=298[M+H]+。
10mLジオキサン中の500mg(2.78mmol)のtert−ブチルN−(1−エチニルシクロプロピル)カルバメートの溶液に、841mg(3.30mmol)の4,4,5,5−テトラメチル−2−(4、4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン、49.9mg(0.140mmol)のCu(OTf)2、72.4mg(0.280mmol)のPPh3、26.5mg(0.280mmol)のナトリウム2−メチルプロパン−2−オレートおよび、265mg(8.30mmol)のMeOHを加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で2時間撹拌し、50mLの水を加えて停止した。それを15mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を30mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の0〜5%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物8を得た。LC−MS:m/e=295[M−Me+H]+。
キシレン30mL中の1.6g(18mmol)の(R)−3−アミノブタン−1−オールの撹拌溶液に、2.8g(19mmol)の1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオンを室温で加えた。混合物を140℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。それを100mLの酢酸エチルで希釈し、50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLの10%クエン酸溶液で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物9を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS:m/e=220[M+H]+。
30mLのCH2Cl2中の1.0g(4.6mmol)の化合物9の撹拌溶液に、1.8g(5.5mmol)のCBr4を0℃で少しずつ加えた。上記の混合物に、1.3g(5.0mmol)のPPh3を0℃で少しずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物10を得た。LC−MS:m/e=282、284[M+H]+。
10mLのCH2Cl2中の0.50g(5.6mmol)(3R)−3−アミノブタン−1−オールおよび0.85g(8.4mmol)のEt3Nの攪拌溶液に、1.35g(6.2mmol)のBoc2Oを0℃で少しずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、20mLの水で希釈した。それを20mLのCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を20mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物11を得た。1H NMR:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ6.62(d、J=8.4Hz、1H)、4.34(t、J=5.1Hz、1H)、3.55(p、J=7.0Hz、1H)、3.40(ddt、J=10.1、6.8、3.4Hz、2H)、1.63−1.40(m、2H)、1.39(s、9H)、1.02(d、J=6.6Hz、3H)。
20mLのトルエン中の0.70g(3.7mmol)の化合物11および1.3g(4.8mmol)のDPPAの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、0.73g(4.1mmol)のDBUを滴下して加えた。得られた混合物を室温で1時間、その後80℃でさらに2時間撹拌した。それを100mLの水で希釈し、100mLのCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の5%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物12を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.67−7.15(m、1H)、6.75(d、J=8.4Hz、1H)、3.60−3.49(m、1H)、3.32(dd、J=14.2、1.7Hz、1H)、1.60(qd、J=7.1、3.5Hz、2H)、1.39(s、9H)、1.04(d、J=6.6Hz、3H)。
120mLのTHF中の2.00g(28.5mmol)のシクロプロパンカルバルデヒドの攪拌溶液に、3.80g(31.4mmol)の(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドおよび、13.0g(57.1mmol)のTi(OEt)4を加えた。混合物を75℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。それを100mLの酢酸エチルおよび100mLの水で希釈し、濾過して、濾過ケーキを50mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を60mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を100mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物13を得た。LC−MS:m/e=174[M+H]+。
3mLのCH2Cl2中の200mg(1.15mmol)の化合物13の撹拌溶液に、7mL(0.35mmol、THF中0.5M)のブロモ(エチニル)マグネシウムを窒素雰囲気下で、0℃で滴下して加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩攪拌し、0℃の飽和NH4Cl溶液を10mL加えることにより停止した。10mLのCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出物を10mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル中の25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物14を得た。LC−MS:m/e=200[M+H]+。
条件A:Shimadzu LC20AD/LCMS2020;カラム:Shim−pack XR−ODS(50×3.0mm)2.2μm;移動相:A:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液、B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:1.1分間で95:5〜0:100(A:B)、0.55分間で0:100(A:B)、流速:1.2ml/分。UV検出:190−400nm。
本開示の化合物の記述された効力を決定するために使用され得るプロトコルを、以下に記載する。
(付記1)
式
XおよびYは、独立してNまたはCRAであり、
Dは、化学的に適切な、0、1、2、3、4、5、または6個の置換基を有するC2−3アルキレンであり、Dの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1−6アルキルまたはC1−6シクロアルキルであり、Dの置換基の1つまたは2つは、
Lは、−C(O)NRA−または−NRA(CO)−であり、
Eは、化学的に適切な、0、1、2、3、4、5、または6個の置換基を有するC1−3アルキレンであり、Eの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1−6アルキルまたはC1−6シクロアルキルであり、Eの置換基のうちの2つは、結合して環を形成していてもよく、
Wは共有結合、O、NRA、CRA1RB1、CRA1=CRB1、またはC=CRA1RB1であり、
RA1およびRB1は、独立して、H、F、Cl、Br、I、またはC1−6ヒドロカルビルであり、
RAは、HまたはC1−6ヒドロカルビルである、
化合物。
環Aが、任意に置換されたピリジン−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたピリジン−2,3−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された5−フルオロ−ピリジン−2,3−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたピリダジン−3,4−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1,3−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−2,4−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたベンゼン−1,2−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された1H−ピラゾール−1,5−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたオキサゾール−2,5−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された1H−1,2,3−トリアゾール−1,5−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された1H−イミダゾール−2,5−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたチアゾール−2,5−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたピリミジン−4,5−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された1H−1,2,3−トリアゾール−1,4−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された(ピリジン−3−イル)2−オキシ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたピリジン−3,4−ジ−イルを含む、付記1に記載の化合物。
環Bが、任意に置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換されたイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3,6−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換されたイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3,6−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換された1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3,5−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3,6−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換されたピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換された1,7−ナフチリジン−2,8−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換されたピリド[3,4−b]ピラジン−3,5−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、任意に置換されたプテリジン−4,6−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の化合物。
環Bが、置換されていないピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジ−イルであり、環Bのピラゾール環がLに結合している、付記20に記載の化合物。
XがNである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30に記載の化合物。
YがNである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30に記載の化合物。
XがCRAである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30に記載の化合物。
YがCRAである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30に記載の化合物。
XおよびYの両方がNである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30に記載の化合物。
XがNであり、YがCHである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30に記載の化合物。
Lが−C(O)NRA−である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48に記載の化合物。
Lが−C(O)NRA−であり、LのC原子が環Bに結合している、付記49に記載の化合物。
Lが−C(O)NRA−であり、LのC原子が環Bに結合しており、環Aがピリジン−2,3−ジ−イル、ベンゼン−1,2−ジ−イル,2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1,3−ジ−イル、またはピリジン−2,6−ジ−イルである、付記20に記載の化合物。
Lが−C(O)NH−であり、LのC原子が環Bに結合している、付記50に記載の化合物。
Lが−NRA(CO)−である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48に記載の化合物。
Lが−NH(CO)−であり、LのN原子が環Bに結合している、付記54に記載の化合物。
Eが任意に置換されたC2アルキレンである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、または55に記載の化合物。
Eが任意に置換されたC3アルキレンである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、または55に記載の化合物。
WがCRA1RB1である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、または57に記載の化合物。
Wが共有結合である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、または57に記載の化合物。
WがOである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、または57に記載の化合物。
E−Wが
E−Wが
E−Wが
E−Wが
E−Wが
E−Wが
E−Wが
任意に置換された(13E,14E)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピラゾリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(22R,E)−7−アザ−1(6,3)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジナ−3(5,4)−ピリミジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−2(1,2)−ピラゾリジナ−3(1,2)−ベンゼナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(22S,E)−7−アザ−1(6,3)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジナ−3(5,4)−ピリミジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E)−31,32−ジヒドロ−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,1)−ピリジナ−2(1,2)−ピラゾリジナシクロオクタファン−32,8−ジオン、任意に置換された(13E,14E,22R,34Z)−31H−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(4,1)−トリアゾラ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E)−4−オキサ−8−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピラゾリジナシクロノナファン−9−オン、任意に置換された(13E,14E,22S,34Z)−31H−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(4,1)−トリアゾラ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピラゾリジナシクロオクタファン−25,8−ジオン、任意に置換された(R,13E,14E)31H−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(5,1)−トリアゾラ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(3’E,4’E)−スピロ[シクロプロパン−1,4’−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピラゾリジナシクロオクタファン]−8’−オン、任意に置換された(S,13E,14E)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(2,1)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(22R,E)−7−アザ−1(6,3)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(R,13E,14E)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(2,1)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(22S,E)−7−アザ−1(6,3)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E,22R)−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E)−8−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−7−オン、任意に置換された(13E,14E,22S)−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(R,13E,14E,4E)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−4−エン−8−オン、任意に置換された(S,13E,14E,4E)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−4−エン−8−オン、任意に置換された(R,13E,14E,4Z)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−4−エン−8−オン、任意に置換された(S,13E,14E,4Z)−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−4−エン−8−オン、任意に置換された(R,13E,14E)−4−メチレン−6−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロヘプタファン−7−オン、任意に置換された(S,13E,14E)−4−メチレン−6−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロヘプタファン−7−オン、任意に置換された(R,13E,14E)−6−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロヘプタファン−7−オン、任意に置換された(E)−7−アザ−1(6,3)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジナ−3(4,3)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,22R,25S)−4−メチレン−23,6−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロヘプタファン−7−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,24S,25S)−4−メチレン−23,6−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロヘプタファン−7−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,22R,25S)−4−オキサ−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,24S,25S)−4−オキサ−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,22R,25S)−31,32−ジヒドロ−23,6−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,1)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロヘプタファン−32,7−ジオン、任意に置換された(13E,14E,21R,24S,25S)−31,32−ジヒドロ−23,6−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,1)−ピリジナ−2(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロヘプタファン−32,7−ジオン、任意に置換された(13E,14E,21R,22R,25S)−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、または任意に置換された(13E,14E,21S,24S,25R)−26,26−ジメチル−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物がR−エナンチオマーである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、または69に記載の化合物。
前記化合物がS−エナンチオマーである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、または69に記載の化合物。
前記化合物が単一のジアステレオマーである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、または69に記載の化合物。
前記化合物が重水素化されている、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、または69に記載の化合物。
癌および他のTRKキナーゼ関連疾患または障害の治療方法であって、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、または73に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
癌および他のTRKキナーゼ関連疾患または障害の治療のための医薬の製造における、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、または73に記載の化合物の使用。
少なくとも1つの薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、または73に記載の化合物を含む、医薬組成物。
治療有効量の付記76に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌および他のTRKキナーゼ関連疾患または障害の治療方法。
付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、または73に記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物の製造方法。
Claims (23)
- 式
Lは、炭素原子が環Bに結合した−C(O)NRA −であり、
Eは、化学的に適切な、0、1、2、3、4、5、または6個の置換基を有するC1−3アルキレンであり、Eの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1−6アルキルまたはC1−6シクロアルキルであり、Eの置換基のうちの2つは、Eの結合した炭素原子とともに結合して飽和3員環を形成していてもよく、
Wは共有結合、O、NRA、CRA1RB1、CRA1=CRB1、またはC=CRA1RB1であり、
RA1およびRB1は、独立して、H、F、Cl、Br、I、またはC1−6ヒドロカルビルであり、
RA およびR B は、独立してHまたはC1−6ヒドロカルビルであり、
R 1a およびR 2a は、独立してH、OH、C 1−3 アルキル、F、Cl、またはBrであり、
Rは、ピロリジン環の任意の環炭素原子における0、1、2、3、4、または5個の置換基を表し、各Rは、独立してH、OH、C 1−3 アルキル、F、Cl、またはBrである、
化合物。 - 環Aが、任意に置換されたピリジン−2,3−ジ−イルである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、任意に置換された5−フルオロ−ピリジン−2,3−ジ−イルである、請求項1に記載の化合物。
- R、R 1a 、またはR 2a が、独立してHまたはCH 3 である、請求項5に記載の化合物。
- WがCH 2 である、請求項1に記載の化合物。
- WがOである、請求項1に記載の化合物。
- WがC=CH 2 である、請求項1に記載の化合物。
- 任意に置換された(13E,14E,21R,22R,25S)−4−メチレン−23,6−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロヘプタファン−7−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,24S,25S)−4−メチレン−23,6−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロヘプタファン−7−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,22R,25S)−4−オキサ−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,24S,25S)−4−オキサ−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、任意に置換された(13E,14E,21R,22R,25S)−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,2)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オン、または任意に置換された(13E,14E,21S,24S,25R)−26,26−ジメチル−23,7−ジアザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロオクタファン−8−オンである請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が重水素化されている、請求項1に記載の化合物。
- TRKキナーゼ関連癌または他のTRKキナーゼ関連疾患もしくは障害の治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
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