KR20200085830A - Trk 키나제 억제제로서의 거대 고리 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 신규한 TRK 키나제 억제제 및 이를 제조하는 방법을 설명한다. 상기 TRK 키나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 암, 감염성 질환 및 다른 장애의 치료에 사용하는 방법이 또한 설명된다.

Description

TRK 키나제 억제제로서의 거대 고리 화합물 및 그의 용도

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 11월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/584,466호 및 2018년 5월 29일에 출원된 62/677,391호의 이익을 주장하고; 이들 출원은 그 전문이 참고로 포함된다.

분야

본 개시내용은 TRK 키나제 억제제로서의 거대 고리 화합물, 예를 들어 (R, 1³E, 1⁴E)-3⁵-플루오로-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라잘리디나시클로-옥타판-8-온(화합물 1-8) 유사체, 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 암, 만성 통증, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환 및 특정 감염성 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

뉴로트로핀 수용체의 TRK 패밀리, 즉 TRKA, TRKB 및 TRKC(각각 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자에 의해 코딩됨) 및 이들의 뉴로트로핀 리간드는 뉴런의 성장, 분화 및 생존을 조절한다. NTRK 키나제 도메인을 포함하는 전좌, TRK 리간드 결합 부위를 포함하는 돌연변이, NTRK의 증폭, TRK 스플라이스 변이체 및 자가분비/주변분비 신호전달은 매우 다양한 종양 유형에서 설명되고 있고, 종양 형성에 기여할 수 있다. 특히, 게놈 재배열은 이러한 수용체 패밀리에 대한 발암 활성화의 가장 일반적인 메커니즘이며, MAPK 및 AKT 하류 경로의 활성화를 통해 암세포의 증식을 지속시킨다. NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자의 재배열은 특히 폐암 및 결장직장암을 포함한 상이한 종양에 걸쳐서 발생한다. 소아 악성 종양에서, NTRK 유전자 융합은 매우 드문 종양에서 높은 빈도로 발생하거나, 또는 보다 흔한 종양에서 낮은 빈도로 발생한다. 발암성 TRKA, TRKB 또는 TRKC 키나제의 약리학적 억제는 관련 임상 항종양 활성을 입증하였다.

또한, TRK 경로는 통증, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 감염성 질환 및 골 장애와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, TRK 키나제 패밀리의 활성을 억제하는 소분자의 확인 및 개발은 다양한 TRK 키나제 관련 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 효과적인 치료 접근법으로서 작용할 것이다.

본 개시내용은 거대 고리 시스템 내에 적어도 2개의 고리를 포함하는 특정한 선택적으로 치환된 거대 고리 화합물, 예를 들어 (1³E, 1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-8-온에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물은 선택적으로 치환된 (1³E, 1⁴E)-3⁵-플루오로-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (R, 1³E, 1⁴E)-3⁵-플루오로-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-8-온, 또는 선택적으로 치환된 (S, 1³E, 1⁴E)-3⁵-플루오로-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-8-온이다.

일부 실시양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 포함한다:

(화학식 1)

여기서,

(고리 A)는 선택적으로 치환된 모든 6원 방향족 탄소 고리, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이고;

(고리 B)는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 융합된 이환식 헤테로방향족 고리 시스템이고; X 및 Y는 독립적으로 N 또는 CR^A1이고, X, Y 및 D는 함께

의 고리 시스템을 형성하고; D는 화학적으로 적절한 경우, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 C_2-3 알킬렌이고, 여기서 D의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 시클로알킬이고, 여기서 D의 치환기 중 하나 또는 2개는

의 고리 시스템과 함께 융합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 융합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템은 선택적으로 치환될 수 있으며; L은 -C(O)NR^A 또는 -NR^A(CO)-이고; E는 화학적으로 적절한 경우, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 C_1-3 알킬렌이고, 여기서 E의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 시클로알킬이고, 여기서, E의 치환기 중 2개는 연결되어 고리를 형성할 수 있고; W는 공유 결합, O, NR^A, CR^A1R^B1, CR^A1=CR^B1, 또는 C=CR^A1R^B1이고; R^A1 및 R^B1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C_1-6 히드로카르빌이고; R^A는 H 또는 C_1-6 히드로카르빌이다.

일부 실시양태는 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및 다른 TRK 키나제 관련 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.

일부 실시양태는 암 및 다른 TRK 키나제 관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 용도를 포함한다.

일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 적어도 하나의 약제학상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 적어도 하나의 약제학상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및 다른 TRK 키나제 관련 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.

일부 실시양태는 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학상 허용되는 담체를 조합하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의한 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 약제학상 허용되는 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염; 프로드러그, 예를 들어 에스테르 프로드러그; 대체 고체 형태, 예를 들어 다형체, 용매화물, 수화물 등; 호변 이성질체; 또는 본원에서 설명되는 바와 같이 화합물이 사용되는 조건 하에 본원에서 설명되는 화합물로 빠르게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학물질 종을 포함한다.

입체화학이 지시되지 않으면, 본원에서 설명되는 명칭 또는 구조적 묘사는 임의의 입체 이성질체 또는 임의의 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 R-거울상 이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 S-거울상 이성질체이다.

화학식 1의 화합물의 임의의 위치에서 수소 원자는 중수소로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 중수소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 다수의 중수소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 자연 존재비, 예를 들어 자연 존재비보다 적어도 10% 또는 적어도 50% 더 많은 중수소를 함유하는 화학식 1의 화합물을 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 아릴과 같은 화합물 또는 화학적 구조적 특징이 "선택적으로 치환된" 것으로 언급될 때, 이것은 치환기를 갖지 않는 특징(즉, 비치환됨) 또는 하나 이상의 치환기를 갖는다는 것을 의미하는 "치환된" 특징을 포함한다. 용어 "치환기"는 광범위하며, 모 화합물 또는 구조적 특징에 부착된 하나 이상의 수소 원자에 의해 일반적으로 점유되는 위치를 점유하는 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 15 g/mol 내지 100 g/mol, 15 g/mol 내지 150 g/mol, 15 g/mol 내지 200 g/mol, 15 g/mol 내지 300 g/mol, 또는 15 g/mol 내지 500 g/mol의 분자량 (예를 들어, 치환기 원자의 원자 질량의 합)을 가질 수 있는, 관련 기술 분야에 공지된 통상의 유기 모이어티일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환기는 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 탄소 원자; 및 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 헤테로원자를 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I일 수 있고; 치환기가 하나의 C, N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I 원자를 포함하는 경우, N 또는 S는 산화될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬카르복실레이트, 티올, 알킬티오, 시아노, 할로, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술포나미도, N-술폰아미도, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕실, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 아미노, 포스폰산 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

편의상, 용어 "분자량"은 분자의 모이어터 또는 일부에 대해 완전한 분자가 아닐 수 있을지라도 분자의 모이어터 또는 일부 내의 원자의 원자 질량의 합을 나타내기 위해 사용된다.

본원에서 언급되는 일부 화학물질 명칭과 관련된 구조는 아래에서 도시된다. 이들 구조는 아래에서 나타낸 바와 같이 비치환될 수 있거나, 구조가 비치환될 때 수소 원자에 의해 일반적으로 점유되는 임의의 위치에 독립적으로 존재할 수 있는 치환기로 치환될 수 있다. 부착 지점이

에 의해 지시되지 않는 한, 부착은 일반적으로 수소 원자에 의해 점유되는 임의의 위치에서 일어날 수 있다.

피리디-2,3-디-일 피리다진-3,4-디-일

2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1,3-디-일

3-옥소-2,3-디히드로피리다진-2,4-디-일 벤젠-1,2-디-일 피리딘-디-일

1H-피라졸-1,5-디-일 옥사졸-2,5-디-일 1H-1,2,3-트리아졸-1,5-디-일

1H-이미다졸-2,5-디-일 티아졸-2,5-디-일 피리미딘-4,5-디-일

1H-1,2,3-트리아졸-1,4-디-일 (피리딘-3-일)2-옥시-일 피리딘-3,4-디-일

피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일 이미다졸[1,2-b]피리다진-3,6-디-일

이미다조[1,2-a]피라진-3,6-디-일 이미다조[1,2-a]피리딘-3,6-디-일

1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3,5-디-일 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,6-디-일

피리도[3,2-d]피리미딘-4,6-디-일 1,7-나프티리딘-2,8-디-일

피리도[3,4-b]피라진-3,5-디-일 프테린-4,6-디-일

피라졸리딘-1,2-디-일 3-옥소피라졸리딘-1,2-디-일 5-옥소피롤리딘-1,2-디-일

3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디-일

5,6-디아자스피로[2,4]헵탄-5,6-디-일 피롤리딘-1,2-디-일

2-옥소옥사졸리딘-3,4-디-일 2-옥소아제티딘-1,4-디-일

화학식 1과 같은 임의의 관련되는 구조적 표현과 관련하여, 고리 A는 선택적으로 치환된 모든 6원 방향족 탄소 고리; 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 치환기 중 임의의 치환기 또는 각각의 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 100 g/mol 또는 300 g/mol의 분자량을 가질 수 있다. 고리 A의 잠재적인 치환기는 할로, 예컨대 F, Cl, Br, I; 히드로카르빌, 예컨대 메틸, C₂ 알킬, C₂ 알케닐, C₂ 알키닐, C₃ 알킬, C₃ 시클로알킬, C₃ 알케닐, C₃ 알키닐, C₄ 알킬, C₄ 시클로알킬, C₄ 알케닐, C₄ 알키닐, C₅ 알킬, C₅ 시클로알킬, C₅ 알케닐, C₅ 알키닐, C₆ 알킬, C₆ 시클로알킬, C₆ 알케닐, C₆ 알키닐, 페닐 등; CN_0-1O_0-2F_0-3H_0-4; C₂N_0-1O_0-3F_0-5H_0-6; C₃N_0-1O_0-3F_0-7H_0-8; C₄N_0-1O_0-3F_0-9H_0-10; C₅N_0-1O_0-3F_0-11H_0-12; C₆N_0-1O_0-3F_0-13H_0-14 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 피리딘-디-일, 예컨대 F, Cl, Br, C_1-6 알킬, -CO₂H, -CN, -CO-C_1-6-알킬, -C(O)O-C_1-6-알킬, -C_1-6 알킬-OH, OH, NH₂ 등으로 치환된 피리딘-2,3-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 피리딘-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 피리딘-2,6-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 피리딘-2,3-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 피리딘-2,3-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 2개의 치환기를 갖는 피리딘-2,3-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 1개의 치환기를 갖는 피리딘-2,3-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 5-플루오로-피리딘-2,3-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1,3-디-일이다. 일부 실시양태에서, W-A는 선택적으로 치환된 (피리딘-3-일)2-옥시-일이다.

화학식 1과 관련하여, 일부 실시양태에서, 고리 A는 화학식 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12 또는 A14로 표시된다:

일부 실시양태에서, 고리 A는 화학식 A1로 표시된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 화학식 A3으로 표시된다.

화학식 1과 관련하여, 일부 실시양태에서

는 하기 화학식 A13으로 표시된다.

화학식 A1, A2, A3, A4 A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13 또는 A14와 같은 임의의 관련되는 구조적 표현과 관련하여, R¹은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A , CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 부착점이 있는 일부 구조가 아래에서 제시된다. 일부 실시양태에서, R¹은 H; F; Cl; CN; CF₃; OH; NH₂; C_1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 이성질체 중 어느 하나(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 시클로프로필, 부틸 이성질체 중 어느 하나, 시클로부틸 이성질체 중 어느 하나(예를 들어, 시클로부틸 및 메틸시클로프로필), 펜틸 이성질체 중 어느 하나, 시클로펜틸 이성질체 중 어느 하나, 헥실 이성질체 중 어느 하나 및 시클로헥실 이성질체 중 어느 하나 등; 또는 C_1-6 알콕시, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필의 이성질체 중 어느 하나, -O-부틸의 이성질체 중 어느 하나, -O-시클로부틸의 이성질체 중 어느 하나, -O-펜틸의 이성질체 중 어느 하나, -O-시클로펜틸의 이성질체 중 어느 하나, -O-헥실의 이성질체 중 어느 하나, -O-시클로헥실의 이성질체 중 어느 하나 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹은 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹은 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현과 관련하여, 각각의 R^A는 독립적으로 H, 또는 C_1-12 히드로카르빌, 예를 들어 C_1-12 알킬, C_1-12 알케닐, C_1-12 알키닐, 페닐 등, 예를 들어 화학식 C_aH_2a+1을 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 화학식 C_aH_2a-1을 갖는 시클로알킬(여기서, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12임), 예를 들어 화학식 CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, C₅H₁₁, C₆H₁₃, C₇H₁₅, C₈H₁₇, C₉H₁₉, C₁₀H₂₁ 등을 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C₃H₅, C₄H₇, C₅H₉, C₆H₁₁, C₇H₁₃, C₈H₁₅, C₉H₁₇, C₁₀H₁₉ 등을 갖는 시클로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^A는 H 또는 C_1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^A는 H 또는 C_1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^A는 H 또는 CH₃일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^A는 H일 수 있다.

임의의 관련되는 구조적 표현과 관련하여, 각각의 R^B는 독립적으로 H 또는 C_1-12 히드로카르빌, 예를 들어 C_1-12 알킬, C_1-12 알케닐, C_1-12 알키닐, 페닐 등, 예를 들어 화학식 C_aH_2a+1을 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 화학식 C_aH_2a-1을 갖는 시클로알킬(여기서, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12임), 예를 들어 화학식 CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, C₅H₁₁, C₆H₁₃, C₇H₁₅, C₈H₁₇, C₉H₁₉, C₁₀H₂₁ 등을 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C₃H₅, C₄H₇, C₅H₉, C₆H₁₁, C₇H₁₃, C₈H₁₅, C₉H₁₇, C₁₀H₁₉ 등을 갖는 시클로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^B는 H 또는 C_1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^B는 H 또는 CH₃일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^B는 H일 수 있다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A13 또는 A14와 관련하여, R²는 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R²는 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R²는 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R²는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R²는 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 A1, A3, A5, A13 또는 A14와 관련하여, R³은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R³은 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R³은 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R³은 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R³은 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 A5와 관련하여, R⁴는 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁴는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁴는 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 A1과 관련하여, R²는 F이다. 일부 실시양태에서, R¹ 및 R³은 모두 H이다. 일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 H이고, R²는 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 1과 관련하여, 고리 B는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 융합된 이환식 헤테로방향족 고리 시스템이다. 일부 실시양태에서, 고리 B의 임의의 또는 각각의 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 100 g/mol 또는 300 g/mol의 분자량을 가질 수 있다. 고리 B의 잠재적 치환기는 할로, 예컨대 F, Cl, Br, I; 히드로카르빌, 예컨대 메틸, C₂ 알킬, C₂ 알케닐, C₂ 알키닐, C₃ 알킬, C₃ 시클로알킬, C₃ 알케닐, C₃ 알키닐, C₄ 알킬, C₄ 시클로알킬, C₄ 알케닐, C₄ 알키닐, C₅ 알킬, C₅ 시클로알킬, C₅ 알케닐, C₅ 알키닐, C₆ 알킬, C₆ 시클로알킬, C₆ 알케닐, C₆ 알키닐, 페닐 등; CN_0-1O_0-2F_0-3H_0-4; C₂N_0-1O_0-3F_0-5H_0-6; C₃N_0-1O_0-3F_0-7H_0-8; C₄N_0-1O_0-3F_0-9H_0-10; C₅N_0-1O_0-3F_0-11H_0-12; 또는 C₆N_0-1O_0-3F_0-13H_0-14 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일, 예컨대 F, Cl, Br, C_1-6 알킬, -CO₂H, -CN, -CO-C_1-6-알킬, -C(O)O-C_1-6-알킬, -C_1-6 알킬-OH, OH, NH₂ 등으로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2개의 치환기를 갖는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개의 치환기를 갖는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일이고, 고리 B의 피라졸 고리는 L에 부착된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2개의 치환기를 갖는 이미다조[1,2-b]피리다진-3,6-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개의 치환기를 갖는 이미다조[1,2-b]피리다진-3,6-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 비치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3,6-디-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 비치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3,6-디-일이고, 고리 B의 이미다졸 고리는 L에 부착된다.

일부 실시양태에서, 고리 B는 화학식 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 또는 B10으로 표시된다:

일부 실시양태에서, B는 화학식 B1로 표시된다. 일부 실시양태에서, B는 화학식 B2로 표시된다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, 또는 B10과 관련하여, R⁵는 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁵는 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁵는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁵는 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, 또는 B10과 관련하여, R⁶은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁶은 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁶은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁶은 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, 또는 B9와 관련하여, R⁷은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁷은 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁷은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁷은 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 B4 또는 B10과 관련하여, R⁸은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NO₂, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁸은 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁸은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁸은 F이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 1과 관련하여, X 및 Y는 독립적으로 N 또는 CR^A이고, X, Y 및 D는 함께

의 고리 시스템을 형성한다. 일부 실시양태에서, X는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR^A이다. 일부 실시양태에서, Y는 CR^A이다. 일부 실시양태에서, X 및 Y는 둘 모두 N이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 CH이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 1과 관련하여, D는 화학적으로 적절한 경우, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 C_2-3 알킬렌이고, 여기서 D의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 시클로알킬이고, 여기서 D의 치환기 중 하나 또는 2개는

의 모체 고리와 함께 융합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 융합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템은 선택적으로 치환될 수 있다.

일부 실시양태에서,

는 화학식 C1, C2, C3, C4, C5, C6 또는 C7로 표시된다:

일부 실시양태에서,

는 화학식 C4로 표시된다. 일부 실시양태에서,

는 화학식 C1로 표시된다. 일부 실시양태에서,

는 화학식 C5로 표시된다. 일부 실시양태에서,

는 화학식 C6으로 표시된다. 임의의 관련되는 구조적 표현, 예컨대 화학식 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8과 관련하여, R⁹는 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R⁹는 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁹는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R⁹는 F이다.

화학식 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8과 관련하여, R¹⁰은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R¹⁰은 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹⁰은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹⁰은 F이다.

화학식 C1, C3, C4, C5, 또는 C6과 관련하여, R¹¹은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R¹¹은 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹¹은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹¹은 F이다.

화학식 C4, C5, 또는 C6과 관련하여, R¹²는 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R¹²는 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹²는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹²는 F이다.

화학식 C4와 관련하여, R¹³은 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R¹³은 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹³은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹³은 F이다. 일부 실시양태에서, R¹⁴는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R¹³ 및 R¹⁴는 메틸이다.

화학식 C4와 관련하여, R¹⁴는 H 또는 임의의 치환기, 예를 들어 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R¹⁴는 H, F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹⁴는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹⁴는 F이다. 일부 실시양태에서, R¹⁴는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R¹³ 및 R¹⁴는 메틸이다.

임의의 관련되는 구조적 표현과 관련하여, 화학식 C1에서 치환기, 예를 들어 예컨대 R⁹는 단일 치환기를 나타낼 수 있거나, 2개의 치환기, 예를 들어 R^9' 및 R^9"를 나타낼 수 있다. R^9' 및 R^9"는 동일할 수 있고, 예를 들어 R^9'는 메틸일 수 있고, R^9"는 제2 메틸일 수 있다. 대안적으로, R^9' 및 R^9"는 상이할 수 있고, 예를 들어 R^9'는 메틸일 수 있고, R^9"는 F일 수 있다. 이와 유사하게, 화학식 C1에서 R¹⁰ 또는 R¹¹, 화학식 C2에서 R⁹ 또는 R¹⁰, 화학식 C3에서 R¹⁰ 또는 R¹¹, 화학식 C4에서 R¹¹, 화학식 C5에서 R⁹, R¹⁰, R¹¹ 또는 R¹², 화학식 C6에서 R¹⁰, R¹¹ 또는 R¹², 화학식 C7에서 R¹⁰, 또는 화학식 C8에서 R⁹는 R^9' 및 R^9", R^10' 및 R^10", R^11' 및 R^11", 또는 R^12' 및 R^12"를 나타낼 수 있다. R^9', R^9", R^10', R^10", R^11', R^11", R^12', 또는 R^12"의 치환기는 임의의 치환기, 예컨대 R^A, F, Cl, CN, -OR^A, CF₃, -NR^AR^B, -COR^A, -CO₂R^A, -OCOR^A, -NR^ACOR^B 또는 -CONR^AR^B 등이다. 일부 실시양태에서, R^9', R^9", R^10', R^10", R^11', R^11", R^12', 또는 R^12"는 F, Cl, CN, CF₃, OH, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^9', R^9", R^10', R^10", R^11', R^11", R^12', 또는 R^12"는 F이다. 일부 실시양태에서, R^9', R^9", R^10', R^10", R^11', R^11", R^12', 또는 R^12"는 메틸이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예를 들어 화학식 1과 관련하여, 일부 실시양태에서, 고리 B가 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일 때, L은 -C(O)NR^A-이고, 여기서 L의 C 원자는 고리 B에 부착되고, 고리 A는 선택적으로 치환된 피리딘-2,3-디-일, 선택적으로 치환된 벤젠-1,2-디-일, 선택적으로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1,3-디-일, 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2,6-디-일이고,

는 비융합된 피롤리딘-1,2-디-일이 아니거나, 또는 2 옥소옥사졸리딘-3,4-디-일이 아니거나, 또는 X가 N일 때 피롤리딘-1,2-디-일이 아니다. 일부 실시양태에서,

는 비융합된 피롤리딘-1,2-디-일이 아니다.

는 2 옥소옥사졸리딘-3,4-디-일이 아니다. 일부 실시양태에서,

는 X가 N일 때 피롤리딘-1,2-디-일이 아니다.

일부 실시양태에서,

는 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디-일이다. 일부 실시양태에서,

는 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디-일이다. 일부 실시양태에서,

는 피롤리딘-1,2-디-일이다. 일부 실시양태에서,

는 6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디-일이다.

임의의 관련되는 구조적 표현, 예를 들어 화학식 1과 관련하여, L은 -C(O)NR^A- 또는 -NR^A(CO)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -NR^A(CO)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -C(O)NR^A-이다. 일부 실시양태에서, L은 -C(O)NR^A-이고, 여기서 L의 C 원자는 고리 B에 직접 부착된다. 일부 실시양태에서, L은 -C(O)NH-이고, 여기서 C 원자는 고리 B에 직접 부착된다. 일부 실시양태에서, L은 -NHC(O)-이고, 여기서 N 원자는 고리 B에 직접 부착된다.

화학식 1과 관련하여, E는 화학적으로 적절한 경우, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 C_1-3 알킬렌이고, 여기서 E의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 시클로알킬이고, 여기서, E의 치환기 중 2개는 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, E는 0, 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C₁ 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, E는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C₂ 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, E는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 치환된 C₃ 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, E는 비치환된 C_1-3 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, E는 선택적으로 치환된 시클로프로필 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 선택적으로 치환된 시클로프로필메틸렌이다. 일부 실시양태에서, E는 시클로프로필메틸렌이다. 일부 실시양태에서, E는 선택적으로 치환된 시클로프로필에틸렌이다. 일부 실시양태에서, E는 시클로프로필에틸렌이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 치환기를 갖고, 여기서 치환기는 메틸이다.

화학식 1과 관련하여, W는 공유 결합, O, NR^A , CR^A1R^B1 또는 CR^A1=CR^B1이고, 여기서 R^A1 및 R^B1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 또는 C_1-6 히드로카르빌이다. 일부 실시양태에서, W는 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, W는 O이다. 일부 실시양태에서, W는 NR^A이다. 일부 실시양태에서, W는 CR^A1R^B1이다. 일부 실시양태에서, W는 CR^A1=CR^B1이다. 일부 실시양태에서, W는 -CH₂-이다. 일부 실시양태에서, W는 -CH(CH₃)-이다. 일부 실시양태에서, W는 C=CH₂이다. 일부 실시양태에서, EW는 다음과 같다:

여기서, 별표는 C 원자가 L에 부착되는 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, E-W는

이다. 일부 실시양태에서, E-W는

이다. 일부 실시양태에서, E-W는

이다. 일부 실시양태에서, E-W는

이다. 일부 실시양태에서, E-W는

이다. 일부 실시양태에서, E-W는

이다.

일부 실시양태는 다음을 포함한다: 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2-(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²R,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,4)-피리미디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-2(1,2)-피라졸리디나-3(1,2)-벤제나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²S,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,4)-피리미디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-3¹,3²-디히드로-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-32,8-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²R,3⁴Z)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3-(4,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-4-옥사-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로노나판-9-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²S,3⁴Z)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-2⁵,8-디온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (3'E,4'E)-스피로[시클로프로판-1,4'-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판]-8'-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²R,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²S,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²R)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²S)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E,4E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E,4E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E,4Z)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E,4Z)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-4-메틸렌-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E)-4-메틸렌-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(4,3)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-4-메틸렌-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-4-메틸렌-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-4-옥사-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-4-옥사-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-3¹,3²-디히드로-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-3²,7-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-3¹,3²-디히드로-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-3²,7-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 또는 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹S,2⁴S,2⁵R)-2⁶,2⁶-디메틸-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온.

일부 실시양태는 하기 표 1에 제시된 화합물 중 하나를 포함하며, 여기서 각각의 구조는 선택적으로 치환될 수 있다:

표 1. 화합물 구조 및 그의 ID 번호

일부 실시양태는 표 1로부터 선택적으로 치환된 화합물 또는 코어 구조를 포함한다. 코어 구조는 CH₃ 및 F기의 치환기가 제거된 표 1의 화합물이다.

본원에서 설명되는 화합물, 예컨대 화학식 1의 화합물, 예를 들어 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2-(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²R,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,4)-피리미디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-2(1,2)-피라졸리디나-3(1,2)-벤제나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²S,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,4)-피리미디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E, 1⁴E)-3¹,3²-디히드로-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-32,8-디온, 선택적으로 치환된 (1³E, 1⁴E, 2²R, 3⁴Z)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-4-옥사-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로노나판-9-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²S,3⁴Z)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-2⁵,8-디온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (3'E,4'E)-스피로[시클로프로판-1,4'-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판]-8'-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²R,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²S,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²R)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²S)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E,4E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E,4E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E,4Z)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E,4Z)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3-(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-4-메틸렌-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E)-4-메틸렌-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(4,3)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-4-메틸렌-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-7-온, 임의적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-4-메틸렌-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-4-옥사-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-4-옥사-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-3¹,3²-디히드로-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-3²,7-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-3¹,3²-디히드로-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-3²,7-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 또는 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹S,2⁴S,2⁵R)-2⁶,2⁶-디메틸-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온 또는 그의 약제학상 허용되는 염(본원에서 "대상 화합물"로 지칭됨)을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 국소, 복강내, 비강, 협측, 설하 또는 피하 투여를 위해, 또는 에어로졸 또는 공기 현탁된(air-suspended) 미세 분말의 형태로 호흡관을 통한 투여를 위해 적합하게 만들 수 있다. 대상 화합물의 투여량은 투여 경로, 체중, 연령, 치료되는 질환의 유형 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 추가의 치료제없이 2종 이상의 대상 화합물을 선택적으로 포함할 수 있거나, 추가의 치료제(즉, 본원에서 제공되는 화합물 이외의 다른 치료제)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 관련 기술 분야에 공지된 항생제, 항구토제, 항우울제 및 항진균제, 항염증제, 항바이러스제 및 항암제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약제학적 조성물은 환자의 암, 만성 통증, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환, 및 특정 감염성 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본원에서 용어 "환자"는 포유동물(예를 들어, 인간 또는 동물)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 앓고 있다.

본원에서 설명되는 약제학적 조성물은 대상 화합물을, 선택된 투여 경로 및 예를 들어 그 개시내용 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005]에 기술된 바와 같은 표준 제약 실무에 기초하여 선택된 적어도 하나의 약제학상 허용 가능한 불활성 성분, 예를 들어 담체, 부형제, 충전제, 윤활제, 향미제, 완충제 등과 배합하여 제조될 수 있다. 활성 성분 및 담체의 상대적인 비율은 예를 들어 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 의해 결정될 수 있다.

일부 실시양태는 치료 유효량의 대상 화합물 또는 대상 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, TRK 키나제와 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료 방법을 포함한다. 본원에서 용어 "치료 유효량"은 TRK 키나제 효소를 억제하는데 효과적이며 따라서 암, 감염성 질환 및 다른 TRK 키나제 관련 장애의 치료시에 이점을 제공하기 위해, 암, 감염성 질환 및 다른 TRK 키나제 관련 장애와 관련된 증상을 지연하거나 최소화하기 위해, 또는 질환 또는 감염 또는 그 원인을 개선하기 위해 충분한, 본원에서 제공되는 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상 화합물의 약 0.01-1000 mg이 치료 유효량일 수 있다. "치료"라는 용어는 기존 증상의 개선, 증상의 근본 원인의 개선, 장애의 추가 발병의 연기, 예방, 또는 치료가 없으면 발병될 것으로 예상되는 증상의 중증도 감소와 같은 치료적으로 유익한 효과를 일으키는 것을 의미한다.

실험 섹션:

화합물의 제조

본 개시내용의 화합물은 관련 기술 분야에 공지된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 하기 반응식은 전형적인 절차를 나타내지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 다른 절차가 또한 이들 화합물을 제조하는데 사용하기에 적합할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, R^A, R^B 또는 R^C가 수소가 아닌 화학식 I에서, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 아래에서 개요가 제시되는 합성 방법의 적절한 단계에서 필요한 시약을 변경할 수 있음을 인식할 것이다. 반응은 출발 물질의 소비에 대한 모니터링을 포함할 수 있으며, 박막 크로마토그래피(TLC), 액체 크로마토그래피 질량 분광 분석법(LCMS) 및 핵 자기 공명 분광법(NMR)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 많은 모니터링 방법이 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 하기 실시예에서 구체적으로 설명되는 임의의 합성 방법이 적절한 경우 다른 비제한적인 방법으로 대체될 수 있음을 인식할 것이다.

일부 기술, 용매 및 시약은 다음과 같이 그에 대한 약어로 지칭될 수 있다:

아세토니트릴: MeCN 또는 ACN

수성: aq.

벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트: BOP

벤질: Bn

비스(피나콜라토)디보론: B₂(pin)₂

구리(II) 트리플레이트: Cu(OTf)₂

1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트: HATU

[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II): Pd(dppf)Cl₂

1,8-디아자비시클로(5.4.0)운덱-7-엔: DBU

디클로로메탄: DCM

디에틸 아조디카르복실레이트: DEAD

디이소프로필에틸아민: DIPEA, DIEA 또는 iPr₂Net

디메틸아미노피리딘: DMAP

디메톡시에탄: DME

디메틸포름아미드: DMF

디메틸술폭시드: DMSO

디페닐포스포릴 아지드: DPPA

디-tert-부틸 디카르보네이트: (BOC)₂O

4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜: dtbbpy

1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드: EDCI

당량: equiv.

에테르 또는 디에틸 에테르: Et₂O

에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc

에틸 마그네슘 브로마이드: EtMgBr

실시예: Ex. 또는 ex.

펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트: FDPP

그램: g

고성능 액체 크로마토그래피: HPLC

1-히드록시-7-아자벤조트리아졸: HOAT

1-히드록시벤조트리아졸: HOBT 또는 HOBt

억제: Inh.

액체 크로마토그래피 질량 분광 분석법: LCMS

수소화알루미늄리튬: LAH

메탄술포닐 클로라이드: MeSO₂Cl

요오드화메틸: MeI

메탄올: MeOH

마이크로리터: μl

마이크로미터: μm

밀리그램: mg

밀리리터: mL

밀리몰: mmol

n-부틸리튬: n-BuLi

s-부틸리튬: s-BuLi

핵 자기 공명 분광법: NMR

팔라듐(II) 아세테이트: Pd(OAc)₂

활성탄 상의 팔라듐: Pd/C

팔라듐 테트라-트리페닐포스핀: Pd(PPh₃)₄

트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐: Pd₂(dba)₃

N-페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드): PhNTf₂

p-톨루엔술폰산: PTSA

분취 HPLC: Prep-HPLC

체류 시간: t_R

활성탄 상의 로듐: Rh/C

실온(주변 온도, ~25℃): rt 또는 RT

초임계 유체 크로마토그래피: SFC

tert-부틸 메틸 에테르: TBME

온도: temp.

테트라히드로푸란: THF

박막 크로마토그래피: TLC

트리에틸아민: Et₃N

트리플루오로아세트산: TFA

트리플산 무수물: (Tf)₂O

4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐: Xantphos

2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐: X-phos

[4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1, N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2 피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트: [Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆

아래에서 설명되는 합성 반응식에서, 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시되고, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 시약 및 용매는 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)와 같은 상업적 공급업체로부터 구입하였고, 달리 지시되지 않는 한, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 테트라히드로푸란(THF) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)는 슈어 실(Sure Seal) 병에 삽입된 상태로 상업적 공급원으로부터 구입하고, 수령한 상태 그대로 사용하였다.

아래에서 제시되는 반응은 일반적으로 무수 용매에서 주변 온도(달리 언급되지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압 하에서 수행되었다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조되었다. 반응을 TLC 및/또는 LC-MS에 의해 검정하고, 출발 물질의 소비에 의해 판단되는 바에 따라 종결시켰다. 실리카 겔 60 F254 0.25 mm 플레이트(EM Science)로 사전 코팅된 유리 플레이트 상에서 분석 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, UV 광(254 nm) 및/또는 상업적 에탄올 포스포몰리브덴산에 의한 가열을 통해 가시화하였다. 실리카 겔 60 F254 0.5 mm 플레이트(상업용 공급원으로부터 20 x 20 cm)로 사전 코팅된 유리 플레이트 상에서 분취 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, UV 광(254 nm)으로 가시화하였다.

마무리 처리는 전형적으로 반응 부피를 반응 용매 또는 추출 용매로 배가시킨 다음, 달리 지시되지 않는 한, 25 부피%의 추출 부피를 사용하여 지시된 수용액으로 세척함으로써 수행된다. 회전 증발기에서 감압 하에 용매를 여과 및 증발시키기 전에 생성물 용액을 무수 Na₂SO₄ 및/또는 Mg₂SO₄ 상에서 건조시키고, 때때로 용매는 진공 하에 제거되었다. 230-400 메시 실리카 겔을 사용하여 양압 하에 컬럼 크로마토그래피를 완료하였다.

전형적인 합성 방법 중 하나가 아래에서 설명된다.

방법 1A:

(R,1 ³ E,1 ⁴ E)-3 ⁵ -플루오로-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피라잘리디나시클로옥타판-8-온(화합물 1-8)의 합성

반응식 1A

단계 1: 2-브로모-5-플루오로-3-히드라지닐피리딘의 합성

58.5 mL의 6 N HCl 내의 10.0 g(52.36 mmol)의 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민의 교반된 용액에 0℃에서 5.8 mL의 H₂O 내의 3.6 g의 NaNO₂(52.36 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 11.7 mL의 6 N HCl 내의 29.8 g(157.28 mmol)의 SnCl₂ 용액을 5분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 100 mL의 40% KOH를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 각각 400 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 206 [M+H]⁺.

단계 2:

2 mL의 DMF 내의 0.50 g(2.43 mmol)의 화합물 1-1의 용액에 1.50 g(4.85 mmol)의 Cs₂CO₃, 이어서 0.49 g(2.43 mmol)의 1,3-디브로모프로판을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하였다. 10 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 33% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 246 [M+H]+.

단계 3:

1.5 mL의 EtOH 내의 0.28 g(1.14 mmol)의 화합물 1-2의 용액에 0.31 g(1.14 mmol)의 화합물 2-2 및 0.026 g(0.23 mmol)의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 밀봉된 튜브 내의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 밤새 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 10 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물로 희석하고, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 435 [M+H]⁺.

단계 4:

8 mL의 THF 및 0.08 mL의 물 내의 0.16 g(0.37 mmol)의 화합물 1-3의 용액에 0.12 g(0.55 mmol)의 화합물 3-2, 0.23 g(1.10 mmol)의 K₃PO₄, 0.070 g(0.15 mmol)의 XPhos, 및 0.083 g(0.04 mmol)의 Pd(OAc)₂를 첨가하였다. 밀봉된 튜브 내의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 50 mL의 물을 첨가하여 켄칭한 후, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-4를 수득하였다. LC-MS: m/e = 526 [M+H]⁺.

단계 5:

1 mL의 MeOH 내의 0.13 g(0.25 mmol)의 화합물 1-4의 용액에 0.13 g의 20% Pd(OH)₂/C를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 각각 20 ml 분량의 MeOH로 3회 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 화합물 1-5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 528 [M+H]⁺.

단계 6:

0.9 mL의 DCM 및 0.3 mL의 TFA의 교반된 용액에 0.11 g(0.21 mmol)의 화합물 1-5를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 내의 10% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-6을 수득하였다. LC-MS: m/e = 428 [M+H]⁺.

단계 7:

1 mL의 EtOH 및 0.1 mL의 H₂O 내의 화합물 1-6의 0.070 g(0.16 mmol)의 용액에 0.066 g(1.64 mmol)의 NaOH를 첨가하였다. 밀봉된 튜브 내의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 20 mL의 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 산성으로 만든 다음, 각각 10 mL 분량의 DCM으로 3회 추출하였다. 수성 층을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 10 mL의 MeOH에 현탁시키고, 실온에서 2분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 필터 케이크를 각각 10 mL 분량의 MeOH로 3회 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 화합물 1-7을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/e = 400 [M+H]⁺.

단계 8:

0.9 mL의 DMF 및 1.8 mL의 DCM 내의 0.05 g(0.13 mmol)의 화합물 1-7의 교반된 용액에 0.05 g(0.35 mmol)의 HOBT 및 0.07 g(0.40 mmol)의 EDCl을 첨가하였다. 10분 후, 0.038 g(0.4 mmol)의 TEA를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하고, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC(컬럼, Poroshell HPH-C18, 3.0*50 mm, 2.7 μm; 이동상 A: 물/5 mM NH₄HCO₃, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 1.2 mL/분; 구배: 2.1분 동안 10% B 내지 95% B, 0.6분 유지; 254 nm UV)에 의해 정제하여 화합물 1-8을 수득하였다. LC-MS: m/e = 382 [M+H]⁺.

방법 1B:

(R,1 ³ E,1 ⁴ E)-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2(1,2)-피라졸리디나-3(1,2)-벤자시클로옥타판-8-온(화합물 1-17)

반응식 1B

단계 1:

MeOH 내의 8.0 g(36 mmol)의 (2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 및 10.2 g(46.5 mol)의 (Boc)₂O의 교반된 용액에 10.9 g(107 mmol)의 Et₃N을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 각각 100 mL 분량의 물로 3회 세척하고; 유기상을 200 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 석유 에테르 내의 0-50%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-9를 수득하였다. LC-MS: m/e = 287 [M+H]⁺.

단계 2:

80 mL의 DMF 내의 5.9 g(29 mol)의 1,3-디브로모프로판의 교반된 용액에 1.4 g(59 mmol)의 NaH(석유 중 60%)를 0℃에서 조금씩 첨가한 다음, 8.4 g(29 mol)의 화합물 1-9를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 400 mL의 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 각각 200 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 미정제 화합물 1-10을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/e = 327 [M+H]⁺.

단계 3:

1,4-디옥산 내의 8.5 g(26 mmol)의 화합물 1-10의 교반된 용액에, 40 mL의 디옥산 내의 HCl(4 M)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 다음과 같은 조건으로 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 히드로클로라이드 염으로서 화합물 1-11을 수득하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 내의 0.05% 포름산, B: 아세토니트릴, 30분 동안 60% 내지 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. LC-MS: m/e = 227 [M+H]⁺.

단계 4:

50 mL의 EtOH 내의 2.8 g(11 mmol)의 화합물 1-11 염화수소 염 및 2.9 g(11 mmol)의 화합물 2의 용액에 4.35 g(43.1 mmol)의 Et₃N을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 90℃에서 실온으로 냉각하였다. 이를 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 20%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-12를 수득하였다. LC-MS: m/e = 416 [M+H]⁺.

단계 5:

30 mL의 DME 내의 0.30 g(0.72 mmol)의 화합물 1-12의 용액에 0.21 g(0.72 mmol)의 화합물 3, 0.05 g(0.04 mmol)의 Pd(PPh₃)₄ 및 6 mL의 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 20 mL 분량의 물로 3회 세척하였다. 유기상을 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 내의 0.05% 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴, 30분 동안 0% 내지 60% 구배; 검출기, UV 254 nm))에 의해 정제하여 화합물 1-13을 수득하였다. LC-MS: m/e = 507 [M+H]⁺.

단계 6:

5 mL의 MeOH 내의 0.26 g(0.51 mmol)의 화합물 1-13의 용액에 질소 분위기 하에 0.23 g의 20 중량% Pd(OH)₂/C를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고; 필터 케이크를 각각 20 mL 분량의 MeOH로 3회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 1-14를 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/e = 509 [M+H]+.

단계 7:

4 mL의 CH₂Cl₂ 내의 0.26 g(0.51 mmol)의 화합물 1-14의 용액에 2 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 미정제 화합물 1-15를 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/e = 409 [M+H]⁺.

단계 8:

10 mL의 EtOH 및 1 mL의 물 내의 0.26 g(0.64 mmol)의 화합물 1-15 TFA 염의 용액에 0.25 g(6.4 mmol)의 NaOH를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 내의 33% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-16을 수득하였다. LC-MS: m/e = 381 [M+H]⁺.

단계 9:

3 mL의 DMF 및 5 mL의 CH₂Cl₂ 내의 0.12 g(0.32 mmol)의 화합물 1-16의 용액에 0.13 g(0.95 mmol)의 HOBt 및 181 mg(0.950 mmol)의 EDCl 및 0.096 g(0.95 mmol)의 Et₃N을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 20 mL의 CH₂Cl₂로 희석하고, 각각 10 mL 분량의 물로 2회 세척하였다. 유기상을 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC(컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH₄HCO₃) 및 ACN(8분 동안 25% 상 B 내지 43%; 검출기, UV)에 의해 정제하여 화합물 1-17을 수득하였다. LC-MS: m/e = 363 [M+H]⁺.

방법 2:

반응식 2

단계 1:

35 mL의 톨루엔 내의 5.0 g(24 mmol)의 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 교반된 용액에 3.2 g(24 mmol)의 (tert-부톡시)카르보히드라지드, 1.0 g(1.4 mmol)의 Pd(dppf)Cl₂ 및 4.0 g(12 mmol)의 Cs₂CO₃을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 105℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 10% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 258 [M+H]⁺.

단계 2:

20 mL의 DMF 내의 1.6 g(6.2 mmol)의 화합물 2-1의 교반된 용액에 4.1 g(13 mmol)의 Cs₂CO₃ 및 1.3 g(6.4 mmol)의 1,3-디브로모프로판을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 100 mL의 물로 희석하고, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 내의 0 내지 10%의 MeOH로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 298 [M+H]⁺.

단계 3:

10 mL의 1,4-디옥산 내의 1.5 g(5.0 mmol)의 화합물 2-2의 교반된 용액에 1,4-디옥산 내의 10 mL의 HCl(4 M)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH₂Cl₂ 내의 MeOH의 0 내지 15% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-3을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. LC-MS: m/e = 198 [M+H]⁺.

단계 4:

8 mL의 DMSO 내의 0.48 g(2.1 mmol)의 화합물 2-3 히드로클로라이드 염의 교반된 용액에 0.95 g(16.4 mmol)의 KF를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 상기 용액에 0.55 g(2.1 mmol)의 화합물 2를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 이를 50 mL의 물로 희석하고, 각각 30 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 50% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-4를 수득하였다. LC-MS: m/e = 387 [M+H]⁺.

단계 5:

10 mL의 아세토니트릴 내의 0.10 g(0.26 mmol)의 화합물 2-4의 교반된 용액에 0.35 g(2.6 mmol)의 AlCl₃ 및 0.43 g(2.9 mmol)의 NaI를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 N₂ 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 0℃에서 10 mL의 H₂O를 첨가하여 켄칭시키고, 각각 30 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 50% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 373 [M+H]⁺.

단계 6:

3 mL의 DMF 내의 0.25 g(0.70 mmol)의 화합물 2-5의 교반된 용액에 0.28 g(1.0 mmol)의 화합물 10 및 0.027 g(3.4 mmol)의 수소화리튬을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 각각 20 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 DCM 내의 5% MeOH로 용리하는 Prep. TLC에 의해 정제하여 화합물 2-6 및 2-7을 수득하였다. 화합물 2-6에 대한 LC-MS: m/e = 574 [M+H]⁺. 화합물 2-7에 대한 LC-MS: m/e = 574 [M+H]⁺.

방법 3:

반응식 3

단계 1:

2 mL의 EtOH 내의 0.14 g(0.24 mmol)의 화합물 2-6의 교반된 용액에 0.058 g(1.2 mmol)의 히드라진 수화물을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 15 mL의 H₂O로 희석하고, 각각 30 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 미정제 화합물 3-1을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 444 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 3-1을 화합물 3-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 416 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 3-2를 화합물 3-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 398 [M+H]⁺.

방법 4:

반응식 4

단계 1:

방법 3, 단계 1에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 2-7을 화합물 4-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 444 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 4-1을 화합물 4-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 416 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 4-2를 화합물 4-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 398 [M+H]⁺.

방법 5:

반응식 5

단계 1:

20 mL의 에탄올 내의 1.6 g(7.8mmol)의 2-브로모-5-플루오로-3-히드라지닐피리딘의 교반된 용액에 3.2 g(47 mmol)의 EtONa 및 1.3 g(16 mmol)의 메틸 프로프-2-에노에이트를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 100 mL의 물로 희석하였다. 수성 층을 각각 100 mL 분량의 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔, 이동상, A: 물 내의 0.05% 포름산, B: 아세토니트릴, 30분 동안 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 화합물 5-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 260 [M+H]⁺.

단계 2:

10 mL의 디옥산 내의 0.40 g(1.5 mmol)의 화합물 5-1, 1.0 g(3.1 mmol)의 화합물 22-2의 용액에 2.2 mg(0.0030 mmol)의 XantPhos, 3.5 mg(0.0030 mmol)의 Pd₂(dba)₃ 및 19 mg(0.060 mmol)의 Cs₂CO₃을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5-2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 511 [M+H]⁺.

단계 3:

20 mL 밀봉된 튜브에 8 mL의 DMF 내의 180 mg(0.35 mmol)의 화합물 5-2, 119 mg(0.700 mmol)의 tert-부틸 N-[(2R)-부트-3-인-2-일]카르바메이트, 13 mg(0.070 mmol)의 CuI, 89 mg(0.88 mmol)의 i-Pr₂ NH 및 50 mg(0.07 mmol)의 PdCl₂(PPh₃)₂를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5-3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 600 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 5-3을 화합물 5-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 514 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 5-4를 화합물 5-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 414 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 5-5를 화합물 5-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 396 [M+H]⁺.

방법 6:

반응식 6

단계 1:

20 mL의 DMSO 내의 1.78 g(4.80 mmol)의 화합물 2-1 및 2.2 g(9.7 mmol)의 1,1-비스(브로모메틸)시클로프로판의 교반된 용액에 3.2 g(9.7 mmol)의 Cs₂CO₃을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 50 mL의 물로 희석하고, 각각 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 PE 내의 EtOAc의 0 내지 15% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 324 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 6-1을 화합물 6-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 224 [M+H]⁺.

단계 3:

30 mL의 EtOH 내의 1.1 g(4.2 mmol)의 화합물 6-2 히드로클로라이드 및 1.4 g(6.4 mmol)의 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 교반된 용액에 2.2 g(17 mmol)의 DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 100℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 내의 MeCN, 30분 동안 5 내지 44% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 화합물 6-3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 413 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 2, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 6-3을 화합물 6-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 399 [M+H]⁺.

단계 5:

실온에서 10 mL DCM 내의 1.12 g(2.81 mmol)의 화합물 6-4 및 1.19 g(4.20 mmol)의 트리플루오로메탄술포닐 트리플루오로메탄술포네이트의 교반된 용액에 1.09 g(8.5 mmol)의 DIPEA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 내의 MeCN, 40분 동안 5% 내지 35% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 화합물 6-5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 531 [M+H]⁺.

단계 6:

5 mL의 THF 내의 360 mg(0.70 mmol)의 화합물 6-5 및 219 mg(1.00 mmol)의 화합물 23-2의 교반된 용액에 79 mg(0.070 mmol)의 Pd(PPh₃)₄ 및 288 mg(1.40 mmol)의 K₃PO₄를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 PE 내의 EtOAc의 0 내지 10% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6-6을 수득하였다. LC-MS: m/e = 552 [M+H]⁺.

단계 7:

25 mL의 MeOH 내의 260 mg(1.03 mmol)의 화합물 6-6의 교반된 용액에 200 mg(0.88 mmol)의 디옥소플라티늄을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 6-7을 얻었다. LC-MS: m/e = 554 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 6-7을 화합물 6-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 526 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 6-8을 화합물 6-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 426 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 6-9를 화합물 6-10으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 408 [M+H]⁺.

방법 7:

반응식 7

단계 1:

100 mL의 THF 및 10 mL의 H₂O 내의 5.0 g(24 mmol)의 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 용액에 5.1 g(24 mmol)의 [1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H-피롤-2-일]보론산, 0.27 g(1.2 mmol)의 Pd(OAc)₂, 2.3 g(4.9 mmol)의 XPhos 및 15.4 g(72.8 mmol)의 K₃PO₄를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 70℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 500 mL의 물로 희석하고, 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 100% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 293 [M+H]⁺.

단계 2:

100 mL의 MeOH 내의 10.2 g(3.04 mmol)의 화합물 7-1의 용액에 실온에서 10.2 g(9.58 mmol)의 10 중량% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 여과하고, 필터 케이크를 각각 100 mL 분량의 MeOH로 3회 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 0 내지 30%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7-2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 297 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 7-2를 화합물 7-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 197 [M+H]⁺.

단계 4:

23 mL의 DMSO 내의 0.25 g(0.92 mmol)의 화합물 7-3 디히드로클로라이드 염의 용액에 0.19 g(0.86 mmol)의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 및 0.40 g(6.8 mmol)의 KF를 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 250 mL의 물로 희석하고, 250 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-TLC(에틸 아세테이트/석유 에에르 = 1:1)에 의해 정제하여 화합물 7-4를 수득하였다. LC-MS: m/e = 386 [M+H]⁺.

단계 5:

11 mL의 AcOH 내의 0.21 g(0.56 mmol)의 화합물 7-4의 용액에 실온에서 AcOH 내의 1.36 g(5.60 mmol)의 HBr(33%)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액을 사용하여 pH 8로 염기성으로 만들고, 각각 250 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 각각 250 mL 분량의 염수로 3회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 내의 6% MeOH로 용리시키는 Prep-TLC에 의해 정제하여 화합물 7-5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 372 [M+H]⁺.

단계 6:

1.9 mL의 CH₂Cl₂ 내의 0.060 g(0.16 mmol)의 화합물 7-5의 용액에 45.8 mg(0.450 mmol)의 Et₃N 및 80.6 mg(0.230 mmol)의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메탄)술포닐메탄술폰아미드를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 2.66 mL의 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하였다. 이를 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 내의 5% MeOH로 용리시키는 Prep-TLC에 의해 정제하여 화합물 7-6을 수득하였다. LC-MS: m/e = 504 [M+H]⁺.

단계 7:

9 mL의 THF 내의 0.3 g(0.6 mmol)의 화합물 7-6의 용액에 0.16 g(0.74 mmol)의 [(1E,3R)-3-[[((tert-부톡시)카르보닐]아미노]부트-1-엔-1-일]보론산, 20.7 mg(0.02 mmol)의 Pd(PPh₃)₄ 및 0.24 g(1.13 mmol) K₃PO₄를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 50℃에서 밤새 교반하고, 각각 25 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 희석하였다. 합한 유기층을 25 mL의 염수로 세척한 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 내의 0.05% 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴, 50분 동안 0 내지 40% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 화합물 7-7을 수득하였다. LC-MS: m/e = 523 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 7-7을 화합물 7-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 527 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 1, 단계 7에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 7-8을 화합물 7-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 427 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 7-9를 화합물 7-10으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 399 [M+H]⁺.

단계 11:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 7-10을 화합물 7-11 및 7-12로 전환하였다. 부분 입체 이성질체 혼합물을 Prep-HPLC(컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, A: 물(10 mmol/L NH₄HCO₃ + 0.1% NH₃.H₂O) 및 이동상 B: ACN, 구배: 8분 동안 27% 상 B 내지 37%; 254 nm UV)에 의해 분리하였다. 화합물 7-11에 대한 LC-MS: m/e = 381 [M+H]⁺. 화합물 7-12에 대한 LC-MS: m/e = 381 [M+H]⁺.

방법 8:

반응식 8

단계 1:

0.5 mL의 DMF 내의 39 mg(0.20 mmol)의 화합물 7-3 HCl 염의 용액에 20 mg(0.15 mmol)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-올, 77 mg(0.17 mmol)의 BOP 및 0.13 mL의 DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에 교반한 다음, 10 mL의 10% 시트르산을 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 10 mL 분량의 포화 NaHCO₃ 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 60% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 314 [M+H]⁺.

단계 2:

1.5 mL의 트리플루오로아세트산 내의 200 mg(0.64 mmol)의 화합물 8-1의 용액에 1 mL의 트리플루오로아세트산 내의 0.2 mL의 HNO₃를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 10 mL의 물로 희석하였다. 이를 각각 10 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고; 합한 유기 추출물을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 혼합물을 농축하여 화합물 8-2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 359 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 7, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 8-2를 화합물 8-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 345 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 7, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 8-3을 화합물 8-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 477 [M+H]⁺.

단계 5:

커플링 시약으로서 벤질 (3E)-4-(4,5-디옥소-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,2-디메틸부트-3-에노에이트를 사용하여, 방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 8-4를 화합물 8-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 455 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 1, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 8-5를 화합물 8-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 427 [M+H]⁺.

단계 7:

2 mL의 CH₃OH 및 1 mL의 물 내의 180 mg(0.36 mmol)의 화합물 8-6의 용액에 86 mg(3.6 mmol)의 LiOH를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 10 mL의 H₂O로 희석하였다. 혼합물을 2 N의 HCl를 사용하여 pH 5로 산성으로 만들고, 각각 10 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 ml의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 화합물 8-7을 수득하였다. LC-MS: m/e = 413 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 8-7을 화합물 8-8 (라세미체)로 전환하였다. LC-MS: m/e = 395 [M+H]⁺.

방법 9:

반응식 9

단계 1:

방법 1, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 7-3을 화합물 9-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 386 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 7, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-1을 화합물 9-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 372 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 7, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-2를 화합물 9-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 504 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-3을 화합물 9-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 525 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-4를 화합물 9-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 497 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-5를 화합물 9-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 397 [M+H]⁺.

단계 7:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-6을 화합물 9-7 및 9-8로 전환하였다. 부분 입체 이성질체 혼합물을 Prep-HPLC(컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm 5 um; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(8분 동안 20% 상 B 내지 최대 40%); 검출기, UV)에 의해 분리하였다. 화합물 9-7에 대한 LC-MS: m/e = 379 [M+H]⁺. 화합물 9-8에 대한 LC-MS: m/e = 379 [M+H]⁺.

방법 10:

반응식 10

단계 1:

방법 5, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-3을 화합물 10-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 523 [M+H]⁺.

단계 2:

30 mL의 THF 내의 1.5 g(2.9 mmol)의 화합물 10-1의 용액에 1.5 g, 10 중량% Pd/C를 첨가하였다. 생성된 용액을 10 내지 15 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 각각 20 mL 분량의 THF로 3회 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 10-2를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/e = 525 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 10-2를 화합물 10-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 497 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 10-3을 화합물 10-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 397 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 1, 단계 9에 기술된 유사한 절차에 따라 화합물 10-4를 화합물 10-5 및 10-6으로 전환하였다. 부분 입체 이성질체 혼합물을 Prep-HPLC(컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm 5 um; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(8분 동안 20% 상 B 내지 최대 32%); 검출기, UV)에 의해 분리하였다. 화합물 10-5에 대한 LC-MS: m/e = 379 [M+H]⁺. 화합물 10-6에 대한 LC-MS: m/e = 379 [M+H]⁺.

방법 11:

반응식 11

단계 1:

보론산 에스테르 7을 커플링제로 사용하여 방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 9-3을 화합물 11-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 525 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 11-1을 화합물 11-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 497 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 11-2를 화합물 11-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 397 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 11-3을 화합물 11-4 및 11-5로 전환하였다. 화합물 11-4에 대한 LC-MS: m/e = 379 [M+H]⁺. 화합물 11-5에 대한 LC-MS: m/e = 379 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 1, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 11-4를 화합물 11-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 381 [M+H]⁺. 메틸기의 배열은 결정되지 않았다.

방법 12:

반응식 12

단계 1:

방법 7, 단계 1에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 4-브로모-2-플루오로-5-메톡시피리딘으로부터 화합물 12-1을 제조하였다. LC-MS: m/e = 293 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 10, 단계 2에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-1을 화합물 12-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 297 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-2를 화합물 12-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 197 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-3을 화합물 12-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 386 [M+H]⁺.

단계 5:

2 mL의 DME 내의 440 mg(1.14 mmol)의 화합물 12-4의 교반된 용액에 2.0 mL(21 mmol)의 BBr₃을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(Kinextex XB-C18(50*3.0 mm) 2.6 μm; A: 물 내의 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴, 30분 동안 10% 내지 30% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 화합물 12-5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 344 [M+H]⁺.

단계 6:

3 mL의 DCM 내의 190 mg(0.55 mmol)의 화합물 12-5의 교반된 용액에 3 mL의 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 0.01 mL의 DMF를 실온에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 혼합물에 2 mL의 EtOH를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 DCM 내의 6% MeOH로 용리시키는 Prep-TLC에 의해 정제하여 화합물 12-6을 수득하였다. LC-MS: m/e = 372 [M+H]⁺.

단계 7:

방법 6, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-6을 화합물 12-7로 전환하였다. LC-MS: m/e = 504 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-7을 화합물 12-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 525 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 1, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-8을 화합물 12-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 527 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-9를 화합물 12-10으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 499 [M+H]⁺.

단계 11:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-10을 화합물 12-11로 전환하였다. LC-MS: m/e = 399 [M+H]⁺.

단계 12:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 12-11을 추가의 분리없이 2개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 화합물 12-12로 전환하였다. LC-MS: m/e = 381 [M+H]⁺.

방법 13:

반응식 13

단계 1:

방법 7, 단계 1에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 5-브로모-4-메톡시피리미딘으로부터 화합물 13-1을 제조하였다. LC-MS: m/e = 276 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 7, 단계 2에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-1을 화합물 13-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 280 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-2를 화합물 13-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 180 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-3을 화합물 13-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 369 [M+H]⁺.

단계 5:

6 mL의 DMF 내의 0.75 g(2.0 mmol)의 화합물 13-4의 교반된 용액에 1.36 g(10.2 mmol)의 LiI 및 1.75 g(10.2 mmol)의 PTSA를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 이를 농축하여 잔류물을 얻고, 다음과 같은 조건 하에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13-5를 수득하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물 내의 0.05% 포름산, B: 아세토니트릴, 30분 동안 5% 내지 40% 구배; 검출기, UV 254 nm. LC-MS: m/e = 355 [M+H]⁺.

단계 6:

6 mL의 톨루엔 내의 0.29 g(0.82 mmol)의 화합물 13-5의 교반된 용액에 0.38 g(2.5 mmol)의 POCl₃ 및 0.26 g(2.1 mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 이를 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH 내의 DCM의 0 내지 5% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13-6을 수득하였다. LC-MS: m/e = 373 [M+H]⁺.

단계 7:

방법 6, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-6을 화합물 13-7로 전환하였다. LC-MS: m/e = 508 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-7을 화합물 13-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 510 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 1, 단계 7에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-8을 화합물 13-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 410 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-9를 화합물 13-10으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 382 [M+H]⁺.

단계 11:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 13-10을 화합물 13-11로 전환하였다. 화합물 13-11에 대한 LC-MS: m/e = 364 [M+H]⁺. 화합물 13-12에 대한 LC-MS: m/e = 364 [M+H]⁺.

방법 14:

반응식 14

단계 1:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 화합물 14-1을 제조하였다. 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2:

방법 1, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 14-1을 화합물 14-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 285 [M+H]⁺.

단계 3:

5 mL의 t-BuOH 및 0.5 mL의 H₂O 내의 화합물 14-2의 300 mg(1.1 mmol)의 교반된 용액에 271.3 mg(1.300 mmol)의 화합물 27-2, 5.3 mg(0.020 mmol)의 CuSO₄.5H₂O, 21 mg(0.11 mmol)의 아스코르브산나트륨을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고, 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 내의 2% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 14-3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 499 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 7에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 14-3을 화합물 14-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 399 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 14-4를 화합물 14-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 371 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 14-5를 화합물 14-6 및 14-7로 전환하였다. 화합물 14-6에 대한 LC-MS: m/e = 353 [M+H]⁺. 화합물 14-7에 대한 LC-MS: m/e = 353 [M+H]⁺.

방법 15:

반응식 15

단계 1:

200 mL의 DCM 내의 5.0 g(25 mmol)의 tert-부틸 (R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 교반된 용액에 15.8 g(37.3 mmol)의 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50 mL의 포화 NaHCO₃ 용액 및 50 mL의 Na₂S₂O₃ 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이를 각각 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH 내의 DCM의 0 내지 20% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15-1을 수득하였다.

단계 2:

40 mL의 CH₂Cl₂ 내의 2.90 g(11.1 mmol)의 PPh₃ 및 1.66 g(5.00 mmol)의 CBr₄의 교반된 용액에 5 mL의 CH₂Cl₂ 내의 0.50 g(2.5 mmol)의 화합물 15-1을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50 mL의 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이를 각각 100 mL 분량의 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH₂Cl₂ 내의 MeOH의 0 내지 5% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15-2를 수득하였다.

단계 3:

20 mL의 THF 내의 800 mg(2.3 mmol)의 화합물 15-2의 교반된 용액에 3.49 mL(헥산 내의 1.3 M)의 s-BuLi을 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. 각각 30 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 합한 유기층을 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 20% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15-3을 수득하였다.

단계 4:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 15-3을 화합물 15-4로 전환하였다.

단계 5:

방법 1, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 15-4를 화합물 15-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 285 [M+H]⁺.

단계 6:

10 mL의 DMF-MeOH(10:1)의 용액에 500 mg(1.8 mmol)의 화합물 15-5, 306 mg(2.70 mmol)의 아지도트리메틸실란 및 34 mg(0.18 mmol)의 CuI를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 다음과 같은 조건 하에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15-6을 수득하였다: 컬럼, C18 실리카 겔, 이동상, A: 물 내의 0.05% 포름산, B: 아세토니트릴, 30분 동안 0% 내지 20% 구배; 검출기, UV 254 nm. LC-MS: m/e = 328 [M+H]⁺.

단계 7:

14 mL의 DMF 내의 280 mg(0.86 mmol)의 화합물 15-6의 교반된 혼합물에 323.5 mg(1.28 mmol)의 tert-부틸 N-[(2R)-4-브로모부탄-2-일]카르바메이트 화합물 및 355 mg(2.57 mmol)의 K₂CO₃을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔, 이동상, A: 물 내의 0.05% 포름산, B: 아세토니트릴, 30분 동안 0 내지 40% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 화합물 15-7을 수득하였다. LC-MS: m/e = 499 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 15-7을 화합물 15-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 471 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 1, 단계 7에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 15-8을 화합물 15-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 371 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 15-9를 화합물 15-10으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 353 [M+H]⁺.

방법 16:

반응식 16

단계 1:

200 mL의 톨루엔 내의 5.0 g(24 mmol) 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 용액에 5.2 g(31 mmol)의 메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드, 3.0 g(4.9 mmol)의 BINAP, 31.6 g(97.0 mmol)의 Cs₂CO₃ 및 2.5 g(2.4 mmol)의 Pd₂(dba)₃· CHCl₃을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 이를 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 50 mL 분량의 물로 3회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 18% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 255 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 16-1을 화합물 16-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 241 [M+H]⁺.

단계 3:

80 mL의 DMF 내의 0.58 g(2.4 mmol)의 화합물 16-2의 용액에 0.54 g(2.0 mmol)의 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트, 0.24 g(0.9 mmol) dtbbpy, 2.0 g(6.0 mmol)의 Cs₂CO₃, 0.055 g(0.050 mmol)의 [Ir(dF-CF₃-ppy)]₂(dtbbpy)PF₆ 및 0.055 g(0.25 mmol)의 NiCl₂.글라임을 첨가하였다. 질소 스트림을 20분 동안 버블링함으로써 혼합물을 탈기시킨 후, 25℃에서 밤새 40 W 청색 LED를 조사하였다. 이를 300 mL의 포화 NaHCO₃ 용액으로 희석하고, 각각 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 25%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16-3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 386 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 2, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 16-3을 화합물 16-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 372 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 7, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 16-4를 화합물 16-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 504 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 16-5를 화합물 16-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 525 [M+H]⁺.

단계 7:

10 mL의 에틸 아세테이트 내의 0.39 g(0.74 mmol)의 화합물 16-6의 용액에 0.20 g의 50 중량%의 Rh/C를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 각각 20 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 16-7을 수득하였다. LC-MS: m/e = 527 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 7에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 16-7을 화합물 16-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 427 [M+H]⁺.

단계 9:

2 mL의 THF 및 1 mL의 H₂O 내의 0.20 g(0.47 mmol)의 화합물 16-8 TFA 염의 용액에 0.056 g(2.4 mmol)의 LiOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH 6으로 산성으로 만들었다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔, 이동상, A: 물 내의 0.05% 포름산, B: 아세토니트릴, 30분 동안 5% 내지 16% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 화합물 16-9를 수득하였다. LC-MS: m/e = 399 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 16-9를 화합물 16-10 및 16-11로 전환하였다. 화합물 16-10에 대한 LC-MS: m/e = 381 [M+H]⁺. 화합물 16-11에 대한 LC-MS: m/e = 381 [M+H]⁺. 피롤리딘 고리에서의 배열은 임의로 할당된다.

방법 17:

반응식 17

단계 1:

50 mL의 AcOH 내의 10.0 g(71.4 mmol)의 6,6-디메틸-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온의 교반된 용액에 11.9 g(71.4 mmol)의 (2,4-디메톡시페닐)메틸아민 및 0.87 g(7.1 mmol)의 DMAP를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 Ar 분위기 하에서 8시간 동안 환류에서 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축하고; 잔류물을 200 mL의 포화 NaHCO₃로 희석하고, 각각 30 mL 분량의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 1 N HCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 PE 내의 EA의 0 내지 30% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 화합물 17-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 290 [M+H]⁺.

단계 2:

63 mL의 무수 THF 내의 18.0 g(87.4 mmol)의 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 용액에 67.0 mL(87.1mmol, THF 내의 1.3 M)의 i-PrMgCl·LiCl을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 Ar 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다.

10 mL의 DCM 내의 12.6 g(43.6 mmol)의 화합물 17-1의 교반된 용액에 -78℃에서 130 mL의 상기 그리냐드 시약(THF 내의 ~0.4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 Ar 분위기 하에 밤새 교반한 다음, 200 mL의 포화 NH₄Cl을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 H₂O(0.5% NH₄HCO₃) 내의 ACN의 0 내지 30% 구배로 용리시키는 C₁₈ 컬럼에 의해 정제하여 화합물 17-2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 417 [M+H]⁺.

단계 3:

120 mL의 무수 THF 내의 2.0 g(4.8 mmol)의 화합물 17-2의 용액에 12 mL(12 mmol, THF 내의 1 M)의 LAH를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각하고, 50 mL의 포화 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 H₂O(0.5% NH₄HCO₃) 내의 ACN의 0 내지 80% 구배로 용리시키는 C₁₈ 컬럼에 의해 정제하여 화합물 17-3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 387 [M+H]⁺.

단계 4:

30 mL의 TFA 내의 550 mg(1.4 mmol)의 화합물 17-3의 용액을 Ar 분위기 하에서 5시간 동안 환류에서 가열한 다음, 진공 하에서 농축하여 미정제 화합물 17-4를 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/e = 237 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 7, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-4를 화합물 17-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 426 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 2, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-5를 화합물 17-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 412 [M+H]⁺.

단계 7:

방법 6, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-6을 화합물 17-7로 전환하였다. LC-MS: m/e = 544 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 6, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-7을 화합물 17-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 565 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 7, 단계 2에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-8을 화합물 17-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 567 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-9를 화합물 17-10으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 539 [M+H]⁺.

단계 11:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-10을 화합물 17-11로 전환하였다. LC-MS: m/e = 439 [M+H]⁺.

단계 12:

HOBT 대신 HOAT를 사용하여 방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 17-11을 화합물 17-12 및 17-13으로 전환하였다. 화합물 17-12에 대한 LC-MS: m/e = 421 [M+H]⁺. 화합물 17-13에 대한 LC-MS: m/e = 421 [M+H]⁺.

방법 18:

반응식 18

단계 1:

300 mL의 디옥산 내의 15.0 g(72.8 mmol)의 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 용액에 17.2 g(102 mmol)의 tert-부틸 2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트, 3.80 g(14.5 mmol)의 PPh₃, 30.30 g(219.2 mmol)의 K₂CO₃ 및 1.6 g(7.3 mmol)의 Pd(OAc)₂를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에서 밤새 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 1000 mL의 물로 희석하고, 각각 300 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 300 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 6% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 295 [M+H]⁺.

단계 2:

20 mL의 에테르 내의 400 mg(1.4 mmol)의 화합물 18-1의 교반된 용액에 30.5 mg(0.14 mmol)의 Pd(OAc)₂ 및 85 mL(에테르 내의 0.2 M)를 새로 제조된 디아조메탄을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 각각 50 mL 분량의 에테르로 2회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 다음과 같은 조건 하에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18-2를 수득하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 내의 0.05% 포름산, B: ACN, 30분 동안 5% 내지 70% 구배; 검출기, UV 220 nm. LC-MS: m/e = 309 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-2를 화합물 18-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 209 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-3을 화합물 18-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 398 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 7, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-4를 화합물 18-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 384 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 6, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-5를 화합물 18-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 516 [M+H]⁺.

단계 7:

방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-6을 화합물 18-7로 전환하였다. LC-MS: m/e = 537 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 7, 단계 2에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-7을 화합물 18-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 539 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-8을 화합물 18-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 511 [M+H]⁺.

단계 10:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-9를 화합물 18-10으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 411 [M+H]⁺.

단계 11:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-10을 화합물 18-11 및 18-12로 전환하였다. 화합물 18-11에 대한 LC-MS: m/e = 393 [M+H]⁺. 화합물 18-12에 대한 LC-MS: m/e = 393 [M+H]⁺.

방법 19:

반응식 19

단계 1:

보론산 에스테르 8을 대신 사용하여 방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-6을 화합물 19-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 549 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 1, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 19-1을 화합물 19-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 551 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 19-2를 화합물 19-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 523 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 19-3을 화합물 19-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 423 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 19-4를 화합물 19-5 및 19-6으로 전환하였다. 화합물 19-5에 대한 LC-MS: m/e = 405 [M+H]⁺. 화합물 19-5에 대한 LC-MS: m/e = 405 [M+H]⁺.

방법 20:

반응식 20

단계 1:

커플링 시약으로서 중간체 14를 대신 사용하여 방법 5, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-6을 화합물 20-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 565 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 7, 단계 2에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 20-1을 화합물 20-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 569 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 20-2를 화합물 20-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 541 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 20-3을 화합물 20-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 437 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 20-4를 화합물 20-5 및 20-6으로 전환하였다. 화합물 20-5에 대한 LC-MS: m/e = 419 [M+H]⁺.

방법 21:

반응식 21

단계 1:

보론산 에스테르 7을 커플링 시약으로 사용하여 방법 1, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 18-6을 화합물 21-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 537 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 21-1을 화합물 21-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 509 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 21-2를 화합물 21-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 409 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 21-3을 화합물 21-4 및 21-5로 전환하였다. 2개의 부분 입체 이성질체를 Prep-HPLC[XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상, 물(10 mM NH₄HCO₃ + 0.1% NH₃.H₂O) 및 아세토니트릴(10분 동안 27% 상 B 내지 최대 33%); 검출기, 254 nm UV]에 의해 분리하였다. 화합물 21-4에 대한 LC-MS: m/e = 391 [M+H]⁺. 화합물 21-5에 대한 LC-MS: m/e = 391 [M+H]⁺.

방법 22:

반응식 22

단계 1:

300 mg(0.78 mmol)의 화합물 18-5 및 206 mg(1.17 mmol)의 tert-부틸 N-[(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트의 혼합물을 DCM/톨루엔과의 공증발을 통해 건조시킨 후, 8 mL의 DCM에 용해시켰다. 상기 혼합물에 308 mg(1.17 mmol)의 PPh₃을 Ar 분위기 하에서 실온에서 조금씩 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 204 mg(1.17 mmol)의 DEAD를 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 내의 2% MeOH로 용리시키는 Prep-TLC에 의해 정제하여 화합물 22-1을 주요 생성물로서, 화합물 22-2를 부생성물로서 수득하였다. 화합물 22-1에 대한 LC-MS: m/e = 541 [M+H]⁺. 화합물 22-2에 대한 LC-MS: m/e = 541 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 22-1을 화합물 22-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 513 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 22-3을 화합물 22-4 및 22-5로 전환하였다. 2개의 부분 입체 이성질체를 Prep-HPLC[XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상 A: 물(10 mM NH₄HCO₃ + 0.1% NH₃.H₂O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 11분 동안 15% B 내지 24% B; 220 nm]에 의해 분리하였다. 화합물 22-4에 대한 LC-MS: m/e = 413 [M+H]⁺. 화합물 22-5에 대한 LC-MS: m/e = 413 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 22-4를 화합물 22-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 395 [M+H]⁺.

이와 유사하게, 방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 22-5를 화합물 22-7로 전환하였다. LC-MS: m/e = 395 [M+H]⁺.

방법 23:

반응식 23

단계 1:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 22-2를 화합물 23-1로 전환하였다. LC-MS: m/e = 513 [M+H]⁺.

단계 2:

방법 2, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 23-1을 화합물 23-2로 전환하였다. LC-MS: m/e = 413 [M+H

단계 3:

방법 1, 단계 9에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 23-2를 화합물 23-3 및 23-4로 전환하였다. 2개의 부분 입체 이성질체를 Prep-HPLC[Xselect CSH OBD 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH₄HCO₃), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 동안 12% B 내지 42% B; 254/220 nm]에 의해 분리하였다. 화합물 23-3에 대한 LC-MS: m/e = 395 [M+H]⁺. 화합물 23-4에 대한 LC-MS: m/e = 395 [M+H]⁺.

방법 24:

반응식 24

단계 1:

2 mL의 ACN 및 15 mL의 H₂O 내의 NaOH를 827 mg(20.7 mmol)의 NaOH 및 2670 mg(9.9 mmol)의 칼륨 퍼옥시디술페이트의 교반된 용액에 1,000 mg(9.0 mmol)의 6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 아르곤 분위기 하에서 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -3℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0.5 mL의 물 내의 15.3 mg(0.09 mmol)의 AgNO₃를 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 각각 30 mL 분량의 TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 24-1을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 110 [M+H]⁺.

단계 2:

30 mL의 THF 내의 5.40 g(26.0 mmol)의 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 교반된 용액에 19.9 mL(26.0 mmol)의 클로로(프로판-2-일)마그네슘을 질소 분위기 하에서 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각하고, 10 mL의 THF 내의 700 mg(6.40 mmol)의 화합물 24-1의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 물로 켄칭하였다. 이를 1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 각각 20 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 감압 하에 농축하여 화합물 24-2를 HCl 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/e = 237 [M+H]⁺.

단계 3:

방법 7, 단계 4에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 24-2를 화합물 24-3으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 426 [M+H]⁺.

단계 4:

방법 2, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 24-3을 화합물 24-4로 전환하였다. LC-MS: m/e = 412 [M+H]⁺.

단계 5:

방법 6, 단계 5에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 24-4를 화합물 24-5로 전환하였다. LC-MS: m/e = 544 [M+H]⁺.

단계 6:

방법 6, 단계 6에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 24-5를 화합물 24-6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 565 [M+H]⁺.

단계 7:

방법 6, 단계 7에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 24-6을 화합물 24-7로 전환하였다. LC-MS: m/e = 567 [M+H]⁺.

단계 8:

방법 1, 단계 8에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 24-7을 화합물 24-8로 전환하였다. LC-MS: m/e = 539 [M+H]⁺.

단계 9:

방법 1, 단계 3에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 24-8을 화합물 24-9로 전환하였다. LC-MS: m/e = 439 [M+H]⁺.

단계 10:

3.5 mL의 DMF/DCM(2.5/1) 내의 15.0 mg(0.034 mmol)의 화합물 24-9 및 44.2 mg(0.34 mmol)의 DIEA의 교반된 용액에 13.67 mg(0.036 mmol)의 FDPP를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하고 농축하였다. 이를 10 mL의 H₂O로 희석하고, 20 mL 분량의 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc로 용리시키는 Prep-TLC에 의해 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC[Xselect CSH OBD 컬럼 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(0.1% FA) 및 ACN(9분 동안 30% 상 B 내지 최대 58%); 유속: 60 mL/분. 검출기, UV]에 의해 정제하여 화합물 24-10 및 24-11을 수득하였다. 화합물 24-10에 대한 LC-MS: m/e = 421 [M+H]⁺. 화합물 24-11에 대한 LC-MS: m/e = 421 [M+H]⁺.

중간체의 합성

1. 중간체 2의 합성:

반응식 25

단계 1:

250 mL의 DMF 내의 27.9 g(193 mmol)의 에틸 (2E)-3-에톡시프로프-2-에노에이트의 용액에 20.0 g(129 mmol)의 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 63.0 g(193 mmol)의 Cs₂CO₃를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 분위기 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하고, 1 L의 물로 희석한 다음, 각각 500 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 버리고; 수성 상을 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성으로 만든 다음, 500 mL 분량의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 약 500 mL의 부피로 농축하였고, 이 시점에서 많은 고형물이 용액으로부터 침전되었다. 여과 후에, 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 208 [M+H]⁺.

단계 2:

30 mL의 MeCN 내의 3.0 g(14.48 mmol)의 화합물 1의 용액에 0.041 g(0.14 mmol)의 POBr₃을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하고, 0℃에서 100 mL의 빙수를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃을 사용하여 pH 7로 염기성으로 만들고, 각각 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 20%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 270 [M+H]⁺.

3. 중간체 3 및 4의 합성

반응식 26

단계 1:

18 mL의 디옥산 내의 0.50 g(2.95 mmol) tert-부틸 N-[(2R)-부트-3-인-2-일]카르바메이트의 용액에 0.90 g(3.5 mmol)의 B₂Pin₂, 0.028 g(0.30 mmol)의 t-BuONa, 0.053 g(0.15 mmol)의 Cu(OTf)₂, 0.078 g(0.30 mmol)의 PPh₃ 및 0.28 g(8.9 mmol)의 MeOH를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 이를 각각 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 5%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 242 [M+H-^tBu]⁺.

단계 2:

80 mL의 아세톤 및 40 mL의 물 내의 0.78 g(2.6 mmol)의 화합물 23-1에 1.74 g(8.14 mmol)의 NaIO₄ 및 0.61 g(7.9 mmol)의 NH₄OAc를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 N₂ 분위기 하에서 교반하고, 200 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 이를 각각 200 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 50%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4를 수득하였다. LC-MS: m/e = 160 [M+H-^tBu]⁺.

3. 중간체 6의 합성:

반응식 27

단계 1:

반응식 21, 단계 1에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 벤질 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 화합물 5를 제조하였다. LC-MS: m/e = 270 [M+H]⁺.

단계 2:

반응식 21, 단계 2에서 설명된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 5를 화합물 6으로 전환하였다. LC-MS: m/e = 332 [M+H]⁺.

4. 중간체 7의 합성:

반응식 28

단계 1:

60 mL의 톨루엔 내의 2.5 g(14.8 mmol)의 tert-부틸 N-[(2R)-부트-3-인-2-일]카르바메이트의 교반된 혼합물에 0.15 g(1.5 mmol)의 CuCl, 4.13 g(0.016 mmol)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 및 0.21 g(2.1 mmol)의 t-BuONa를 첨가하였다. 상기 용액에 5 mL(2 mmol, 톨루엔 내의 10%)의 P(t-Bu)₃을 아르곤 분위기 하에서 -50℃에서 적가하고, 0.95 g(0.030 mmol)의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 30% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7을 수득하였다. LC- MS: m/e = 298 [M+H]⁺.

5. 중간체 8의 합성:

반응식 29

단계 1:

10 mL의 디옥산 내의 500 mg(2.78 mmol)의 tert-부틸 N-(1-에티닐시클로프로필)카르바메이트 용액에 841 mg(3.30 mmol)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란, 49.9 mg(0.140 mmol)의 Cu(OTf)₂, 72.4 mg(0.280 mmol)의 PPh₃, 26.5 mg(0.280 mmol)의 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 및 265 mg(8.30 mmol)의 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, 50 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 이를 각각 15 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추출하고; 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트의 0 내지 5% 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8을 수득하였다. LC-MS: m/e = 295 [M-Me+H]⁺.

6. 중간체 10의 합성:

반응식 30

단계 1:

30 mL의 크실렌 내의 1.6 g(18 mmol)의 (R)-3-아미노부탄-1-올의 교반된 용액에 2.8 g(19 mmol)의 1,3-디히드로-2-벤조푸란-1,3-디온을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 mL의 포화 NaHCO₃ 용액 및 50 mL의 10% 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 9를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/e = 220 [M+H]⁺.

단계 2:

30 mL의 CH₂Cl₂ 내의 1.0 g(4.6 mmol)의 화합물 9의 교반된 용액에 1.8 g(5.5 mmol)의 CBr₄를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물에 1.3 g(5.0 mmol)의 PPh₃을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 15%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 10을 수득하였다. LC-MS: m/e = 282, 284 [M+H]⁺.

7. 중간체 12의 합성:

반응식 31

단계 1:

10 mL의 CH₂Cl₂ 내의 0.50 g(5.6 mmol)의 (3R)-3-아미노부탄-1-올 및 0.85 g(8.4 mmol)의 Et₃N의 교반된 용액에 1.35 g(6.2 mmol)의 Boc₂O를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 20 mL의 물로 희석하였다. 이를 각각 20 mL 분량의 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11을 수득하였다.

단계 2:

20 mL의 톨루엔 내의 0.70 g(3.7 mmol) 화합물 11 및 1.3 g(4.8 mmol)의 DPPA의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 0.73 g(4.1 mmol)의 DBU를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이를 100 mL의 물로 희석하고, 각각 100 mL 분량의 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 5% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 12를 수득하였다.

8. 중간체 14의 합성:

반응식 32

단계 1:

120 mL의 THF 내의 2.00 g(28.5 mmol)의 시클로프로판카르브알데히드의 교반된 용액에 3.80 g(31.4 mmol)의 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 13.0 g(57.1 mmol)의 Ti(OEt)₄를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 물로 희석한 다음, 여과하고; 필터 케이크를 50 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 각각 60 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 20%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13을 수득하였다. LC-MS: m/e = 174 [M+H]⁺.

단계 2:

3 mL의 CH₂Cl₂ 내의 200 mg(1.15 mmol)의 화합물 13의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 7 mL(0.35 mmol, THF 내의 0.5 M)의 브로모(에티닐)마그네슘을 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 0℃에서 10 mL의 포화 NH₄Cl 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이를 각각 10 mL 분량의 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 내의 25%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 14를 수득하였다. LC-MS: m/e = 200 [M+H]⁺.

상기 설명된 실험 절차에 사용된 LC-MS 조건:

조건 A: 시마즈(Shimadzu) LC20AD/LCMS2020; 컬럼: 심-팩(Shim-pack) XR-ODS(50*3.0 mm) 2.2 μm; 이동상: A: 물 내의 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 내의 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.1분에 걸쳐 95:5 내지 0:100(A: B), 0.55분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.2 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.

조건 B: 시마즈 LC30AD/LCMS2020, 컬럼: CORTECS-C18(50*2.1 mm) 2.7 μm; 이동상: A: 물 내의 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 내의 0.1% 포름산; 구배: 1.1분에 걸쳐 90:10 내지 0:100(A:B), 0.50분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.0 ml/분. UV 검출: 190-400 nm.

조건 C: 시마즈 LC3OAD/LCMS2020, 컬럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express)(50*3.0 mm) 2.7 μm; 이동상: A: 물 내의 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 내의 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.2분에 걸쳐 95:5 내지 0:100(A:B), 0.50분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.5 ml/분. UV 검출: 190-400 nm.

조건 D: 시마즈 LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: 포로쉘(Poroshell) HPH-C18(50*3.0 mm) 2.7 μm; 이동상: A: 물 내의 5 mM 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴; 구배: 1.2분에 걸쳐 90:10 내지 5:95(A:B), 0.50분 동안 5:95(A:B), 유속: 1.2 mL/분. UV 검출: 190-400 nm.

조건 E: 시마즈 LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: 키넥스텍스(Kinextex) EVO C18(50*3.0 mm) 2.6 μm; 이동상: A: 물 내의 5 mM 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴; 구배: 1.2분에 걸쳐 90:10 내지 5:95(A:B), 0.50분 동안 5:95(A:B), 유속: 1.2 ml/분. UV 검출: 190-400 nm.

조건 F: 시마즈 LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: 키넥스텍스 XB-C18(50*3.0 mm) 2.6 μm; 이동상: A: 물 내의 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 내의 0.1% 포름산; 구배: 1.1분에 걸쳐 90:10 내지 0:100(A:B), 0.50분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.5 ml/분. UV 검출: 190-400 nm.

검정

본 개시내용의 화합물에 대한 언급된 효능을 결정하기 위해 사용될 수 있는 프로토콜이 아래에서 설명된다.

핫스팟(HotSpot) 검정 플랫폼을 문헌 [Anastassiadis et al., Nat Biotechnol. 29:1039-45, 2011]에 기재된 바와 같이 키나제/억제제 상호작용을 측정하기 위해 사용하였다. 간단히 설명하면, 각각의 반응에 대해 키나제 및 기질을 20 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na₃VO₄, 2 mM DTT 및 1% DMSO를 함유하는 완충제에서 혼합하였다. 이어서, 화합물을 각각의 반응 혼합물에 첨가하였다. 20분 동안 인큐베이션한 후, ATP(Sigma-Aldrich) 및 [γ-33Ρ] ATP(PerkinElmer)를 100 μM의 최종 총 농도로 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하고, P81 이온 교환 셀룰로스 크로마토그래피 종이(Whatman) 상에 스팟팅하였다. 여과지를 0.75% 인산으로 세척하여 혼입되지 않은 ATP를 제거하였다. 비히클 함유 (DMSO) 키나제 반응물과 비교한 잔류 키나제 활성 백분율을 각각의 키나제/억제제 쌍에 대해 계산하였다다. 문헌 [Anastassiadis et al., Nat Biotechnol. 29:1039-45, 2011]에 기재된 바와 같이 특이치를 확인하고, 제거하였다. IC₅₀ 값은 Prism 5 (GraphPad)를 사용하여 계산하였다. 선택된 화합물에 대한 시험 결과는 표 2에 요약되어 있으며, 여기서 A는 100 nM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내고; B는 100-1000 nM의 IC₅₀ 값을 나타내고; C는 1000 nM 초과의 IC₅₀ 값을 나타낸다.

표 2. 대표적인 실시예의 TRK 억제 활성

^*비교를 위한 참조 화합물: CAS 번호 [1223405-08-0].

달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 각각 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수를 고려하여 일반 반올림 기술을 적용하여 해석하여야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 수치 파라미터는 달성하고자 하는 원하는 특성에 따라 수정될 수 있으며, 따라서 본 개시내용의 일부로서 고려되어야 한다. 적어도, 본원에서 제시된 예는 단지 예시를 위한 것으로서, 본 개시내용의 범위를 제한하기 위한 시도가 아니다.

본 개시내용의 실시양태를 설명하는 맥락에서(특히, 다음의 청구범위의 맥락에서) 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시대상은 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 고려되어야 한다. 본원에서 설명되는 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용의 실시양태를 보다 잘 설명하기 위한 것이며, 임의의 청구항의 범위에 대한 제한을 제시하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 본 개시내용의 실시양태의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.

본원에서 개시된 대안적인 요소들 또는 실시양태들의 그룹은 제한적인 의미로 해석되지 않아야 한다. 각각의 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있는 것으로 예상된다.

실시양태를 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 방식을 포함한 특정 실시양태가 본원에서 설명된다. 물론, 이들 설명된 실시양태에 대한 변형은 전술 한 설명을 읽을 때 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명자들은 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절히 채택할 것을 기대하고, 본 발명자들은 본 발명의 개시내용의 실시양태가 본원에서 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되도록 의도한다. 따라서, 청구항들은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 청구항에서 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 그에 대한 모든 가능한 변형에서 상기 설명된 요소의 임의의 조합이 고려된다.

결론적으로, 본원에서 개시된 실시양태는 청구범위의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 청구항들의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 대안적인 실시양태가 본 명세서의 교시내용에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 청구항들은 정확히 도시되고 설명된 실시양태로 제한되지 않는다.

Claims (78)

1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염:
   

   

   
   여기서,

   

   (고리 A)는 선택적으로 치환된 페닐렌, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이고;
   

   

   (고리 B)는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 융합된 이환식 헤테로방향족 고리 시스템이고;
   X 및 Y는 독립적으로 N 또는 CR^A이고;
   D는, 화학적으로 적절한 경우, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 C_2-3 알킬렌이고, 여기서 D의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 시클로알킬이고, 여기서 D의 치환기 중 하나 또는 2개는,

   

   의 모체 고리와 함께, 융합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 형성할 수 있고;
   L은 -C(O)NR^A- 또는 -NR^A(CO)-이고;
   E는, 화학적으로 적절한 경우, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 C_1-3 알킬렌이고, 여기서 E의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 시클로알킬이고, 여기서, E의 치환기 중 2개는 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
   W는 공유 결합, O, NR^A, CR^A1R^B1, CR^A1=CR^B1, 또는 C=CR^A1R^B1이고;
   R^A1 및 R^B1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C_1-6 히드로카르빌이고;
   R^A는 H 또는 C_1-6 히드로카르빌이다.
2. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 피리딘-디-일을 포함하는 것인 화합물.
3. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 피리딘-2,3-디-일을 포함하는 것인 화합물.
4. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 5-플루오로-피리딘-2,3-디-일을 포함하는 것인 화합물.
5. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 피리다진-3,4-디-일을 포함하는 것인 화합물.
6. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1,3-디-일을 포함하는 것인 화합물.
7. 제1항에 있어서,

   

   가 선택적으로 치환된 (피리딘-3-일)2-옥시-일을 포함하는 것인 화합물.
8. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 3-옥소-2,3-디히드로피리다진-2,4-디-일을 포함하는 것인 화합물.
9. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 벤젠-1,2-디-일을 포함하는 것인 화합물.
10. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 1H-피라졸-1,5-디-일을 포함하는 것인 화합물.
11. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 옥사졸-2,5-디-일을 포함하는 것인 화합물.
12. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-1,5-디-일을 포함하는 것인 화합물.
13. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 1H-이미다졸-2,5-디-일을 포함하는 것인 화합물.
14. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 티아졸-2,5-디-일을 포함하는 것인 화합물.
15. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 피리미딘-4,5-디-일을 포함하는 것인 화합물.
16. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-1,4-디-일을 포함하는 것인 화합물.
17. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 (피리딘-3-일)2-옥시-일을 포함하는 것인 화합물.
18. 제1항에 있어서, 고리 A가 선택적으로 치환된 피리딘-3,4-디-일을 포함하는 것인 화합물.
19. 제3항에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염:
    

    

    .
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일인 화합물.
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3,6-디-일인 화합물.
22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피라진-3,6-디-일인 화합물.
23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3,6-디-일인 화합물.
24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3,5-디-일인 화합물.
25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,6-디-일인 화합물.
26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 피리도[3,2-d]피리미딘-4,6-디-일인 화합물.
27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 1,7-나프티리딘-2,8-디-일인 화합물.
28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 피리도[3,4-b]피라진-3,5-디-일인 화합물.
29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 선택적으로 치환된 프테리딘-4,6-디-일인 화합물.
30. 제20항에 있어서, 고리 B가 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,5-디-일이고, 고리 B의 피라졸 고리가 L에 부착되는 것인 화합물.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물.
33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR^A인 화합물.
34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR^A인 화합물.
35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 둘 모두가 N인 화합물.
36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N이고 Y가 CH인 화합물.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 피라졸리딘-1,2-디-일을 포함하는 것인 화합물.
38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 3-옥소피라졸리딘-1,2-디-일을 포함하는 것인 화합물.
39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 5-옥소피롤리딘-1,2-디-일을 포함하는 것인 화합물.
40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디-일을 포함하는 것인 화합물.
41. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디-일을 포함하는 것인 화합물.
42. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 피롤리딘-1,2-디-일을 포함하는 것인 화합물.
43. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디-일을 포함하는 것인 화합물.
44. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 2-옥소옥사졸리딘-3,4-디-일을 포함하는 것인 화합물.
45. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 선택적으로 치환된 2-옥소아제티딘-1,4-디-일을 포함하는 것인 화합물.
46. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 비치환된 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디-일을 포함하는 것인 화합물.
47. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 비치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디-일을 포함하는 것인 화합물.
48. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

    

    가 비치환된 피롤리딘-1,2-디-일을 포함하는 것인 화합물.
49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -C(O)NR^A-인 화합물.
50. 제49항에 있어서, L이 -C(O)NR^A-이고, L의 C 원자가 고리 B에 부착되는 것인 화합물.
51. 제20항에 있어서, L이 -C(O)NR^A-이고, L의 C 원자가 고리 B에 부착되고, 고리 A가 피리딘-2,3-디-일, 벤젠-1,2-디-일, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1,3-디-일 또는 피리딘-2,6-디-일인 화합물.
52. 제51항에 있어서,

    

    가 1) 비융합된 피롤리딘-1,2-디-일이 아니거나, 또는 2) 2 옥소옥사졸리딘-3,4-디-일이 아니거나, 또는 3) X가 N일 때 피롤리딘-1,2-디-일이 아닌 것인 화합물.
53. 제50항에 있어서, L이 -C(O)NH-이고, L의 C 원자가 고리 B에 부착되는 것인 화합물.
54. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -NR^A(CO)-인 화합물.
55. 제54항에 있어서, L이 -NH(CO)-이고, L의 N 원자가 고리 B에 부착되는 것인 화합물.
56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, E가 선택적으로 치환된 C₂ 알킬렌인 화합물.
57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, E가 선택적으로 치환된 C₃ 알킬렌인 화합물.
58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CR^A1R^B1인 화합물.
59. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, W가 공유 결합인 화합물.
60. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O인 화합물.
61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, E-W가
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    이고, 여기서, 별표는 C 원자가 L에 부착되는 지점을 나타내는 것인 화합물.
62. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, E-W가

    

    인 화합물.
63. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, E-W가

    

    인 화합물.
64. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, E-W가

    

    인 화합물.
65. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, E-W가

    

    인 화합물.
66. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, E-W가

    

    인 화합물.
67. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, E-W가

    

    인 화합물.
68. 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2-(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²R,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,4)-피리미디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-2(1,2)-피라졸리디나-3(1,2)-벤제나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²S,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,4)-피리미디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-3¹,3²-디히드로-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-32,8-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²R,3⁴Z)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-4-옥사-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로노나판-9-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²S,3⁴Z)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판-2⁵,8-디온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-3¹H-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,1)-트리아졸라-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (3'E,4'E)-스피로[시클로프로판-1,4'-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피라졸리디나시클로옥타판]-8'-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²R,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (2²S,E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²R)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E)-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2²S)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E,4E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E,4E)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E,4Z)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E,4Z)-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-4-엔-8-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-4-메틸렌-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (S,1³E,1⁴E)-4-메틸렌-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (R,1³E,1⁴E)-6-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (E)-7-아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(4,3)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-4-메틸렌-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-4-메틸렌-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-7-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-4-옥사-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-4-옥사-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-3¹,3²-디히드로-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-3²,7-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2⁴S,2⁵S)-3¹,3²-디히드로-2³,6-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,1)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로헵타판-3²,7-디온, 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹R,2²R,2⁵S)-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,2)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온, 또는 선택적으로 치환된 (1³E,1⁴E,2¹S,2⁴S,2⁵R)-2⁶,2⁶-디메틸-2³,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(3,4)-비시클로[3.1.0]헥사나시클로옥타판-8-온인 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
69. 다음을 포함하는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R-거울상 이성질체인 화합물.
71. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, S-거울상 이성질체인 화합물.
72. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 부분 입체 이성질체인 화합물.
73. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화된 것인 화합물.
74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및 다른 TRK 키나제 관련 질환 또는 장애의 치료 방법.
75. 암 또는 다른 TRK 키나제 관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
76. 치료 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물을 적어도 하나의 약제학상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
77. 제76항의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및 다른 TRK 키나제 관련 질환 또는 장애의 치료 방법.
78. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물을 적어도 하나의 약제학상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.