KR20220042135A - 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법 및 장치를 개시한다. 상기 방법은, 제1 반응기에서 디아조메탄 전구체의 합성 반응을 연속적으로 수행하고, 제1 반응기의 반응 생성물을 분리기로 유입시켜 성층화하며, 성층화에 의해 얻어진 유기상은 제2 반응기에 오버플로우되고, 제2 반응기에서 디아조메탄 전구체를 연속적으로 소모하여 디아조메탄을 제조하며 전자가 풍부한 모노올레핀의 시클로프로판화 반응을 제자리에서 수행하여 시클로프로판계 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 본 발명의 기술적 해결수단에 의하면, 자동화 제어가 가능하고 고위험 물질의 이동을 감소시킬 수 있으며, 디아조메탄 용액의 파이프라인 이동 위험을 방지하여 생산 안전성을 효과적으로 향상시킬 수 있다. 또한 기기가 간단하여 기기에 대한 투자를 감소시킬 수 있으며 디아조메탄의 생성과 올레핀의 시클로프로판화 반응을 동시에 안전하고 정량적으로 수행할 수 있다.
Description
본 발명은 의약 및 화학 산업 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법 및 장치에 관한 것이다.
시클로프로판계 화합물은 3원 고리의 장력 및 독특한 이중 결합 특성으로 인해 다양한 헤테고리 화합물 골격의 구축에 참여할 수 있다. 많은 천연 생성물과 활성 성분은 모두 시클로프로판계 화합물이거나 시클로프로판계 화합물로부터 유래되어 의약 및 화학 산업 분야에서 중요한 적용 가치를 갖는다. 올레핀의 시클로프로판화를 통해 시클로프로판계 화합물을 합성하는 것은 일반적인 방식이다.
Simmons-Smith 반응은 올레핀의 시클로프로판화 반응에 널리 사용되는 반응으로, 디에틸아연 또는 아연-구리제, 디요오드메탄(또는 디브로모메탄)에 의해 생성된 카르벤 중간체가 올레핀과 반응하여 시클로프로판계 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 생산 확대에 용이하고 양호한 수율을 얻을 수 있으나, 금속 유기 시약의 사용량이 화학양론적이므로 반응 완료 후 대량의 금속 폐기물이 발생하여 환경 오염 및 폐기물 처리 비용을 증가시킨다.
촉매량의 전이 금속에 의해 촉매화되는 디아조늄 화합물을 올레핀에 고리화 첨가하여 시클로프로판 화합물을 합성하는 것은 매우 효과적인 경로이다. 전이 금속 착물의 존재 하에 디아조늄 화합물은 매우 쉽게 분해되어 금속 카르벤 중간체를 형성하고 질소를 방출하며, 금속 카르벤은 에틸렌 결합과 반응하여 시클로프로판 생성물을 생성하는데, 이러한 반응은 이론적으로 부산물로 질소만을 생성하므로, 원자 경제성이 높고 후처리 비용이 크게 절감된다. 디아조메탄은 치환되지 않은 3원 고리의 합성을 위해 일반적으로 사용되는 디아조늄 화합물이다. 그러나 디아조메탄은 쉽게 휘발되고 독성이 강하며 발암성을 가지고, 디아조메탄 전구체를 포함한 화합물은 모두 빛, 고온, 충격, 마찰에 민감하여 분해 및 폭발을 일으킬 수 있다. 이러한 요인으로 인해 종래의 배치 반응에서 디아조메탄의 대규모 적용을 제한한다.
최근 Hansjoerg Lehmann 등은 디아조메탄 전구체(MNU)의 연속 제조, 디아조메탄 용액의 연속 제조 및 적용을 수행하여 디아조메탄 전구체와 디아조메탄의 분리 및 사용 위험을 대폭으로 감소시킬 수 있으나, 연속 반응 기기 체인이 길고 디아조메탄 용액의 파이프라인 이동 위험이 존재한다. Doris Dallinger 등은 디아조메탄을 연속적으로 제조하고 투과막 기술을 통해 순수한 디아조메탄을 분리하여 기질과 제자리 반응(in-situ reaction)시킴으로써 디아조메탄의 제조와 적용의 동시 수행을 성공적으로 구현하고 기기 체인을 단축시켰으나, 투과막의 제조 비용이 높고 생산 능력이 낮으며 짧은 시간 내에 대규모 적용을 구현할 수 없다. Oleg M. Nefedov 등은 디아조메탄을 제자리 생성하는 방식으로 전자가 풍부한 모노올레핀(명백한 공액 구조가 없음)의 제자리 시클로프로판화를 구현하였으며, 해당 방식은 종래의 팔라듐 촉매를 사용하여 고효율적으로 수행할 수 있다. Bill Morandi 등은 개선된 철계 촉매 및 원-포트(one-pot) 방법을 이용하여 디아조메탄의 제자라 생성과 공액 올레핀에 대한 고선택성 시클로프로판화를 구현하였다. 상기 두 연구는 모두 디아조메탄 전구체의 첨가를 제어하는 것에 의존하고, 2상 시스템에서 디아조메탄의 생성과 올레핀의 시클로프로판화 반응이 동시에 진행되는데, 디아조메탄 전구체의 첨가 속도가 너무 빠르면 단위 시간 내 디아조메탄의 생성량이 많아져 촉매가 디아조메탄 분해를 가속화하여 에틸렌 등 부산물이 생성되고, 첨가 속도가 너무 느리면 촉매가 석출되어 촉매 활성에 영향을 미치게 되는 바, 이러한 요인들은 모두 디아조메탄 전구체의 작업 위험을 증가시킨다.
상술한 바와 같이, 종래 기술은 주로 다음과 같은 단점이 존재한다. 1) 디아조메탄 전구체의 연속 제조, 디아조메탄 용액의 연속 제조 및 적용을 구현하고, 디아조메탄 전구체 및 디아조메탄의 분리 및 사용 위험을 대폭으로 감소시킬 수 있으나, 연속 반응 기기 체인이 길고 디아조메탄 용액의 파이프라인 이동 위험이 존재한다. 2) 연속 반응을 통해 디아조메탄을 제조하고, 투과막에 의해 디아조메탄을 분리하여 디아조메탄과 기질 간의 제자리 반응을 구현할 수 있으나, 투과막의 제조 비용이 높고 생산 능력이 낮으며 짧은 시간 내에 대규모 적용이 불가능하다. 3) 배치 원-포트 방법으로 디아조메탄의 생성 및 올레핀의 시클로프로판화 반응의 동시 수행을 구현하나, 디아조메탄 전구체의 작업 위험을 증가시킨다.
본 발명은 디아조메탄 용액의 파이프라인 이동 위험을 방지하기 위한 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법 및 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 측면에 따르면, 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법을 제공한다. 상기 방법은, 제1 반응기에서 디아조메탄 전구체의 합성 반응을 연속적으로 수행하고, 제1 반응기의 반응 생성물을 분리기로 유입시켜 성층화하며, 성층화에 의해 얻어진 유기상은 제2 반응기에 오버플로우되고, 제2 반응기에서 디아조메탄 전구체를 연속적으로 소모하여 디아조메탄을 제조하며 전자가 풍부한 모노올레핀의 시클로프로판화 반응을 제자리에서 수행하여 시클로프로판계 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
진일보로, 제1 반응기는 코일관 형 반응기 또는 연속 교반 반응기이고; 제2 반응기는 연속 교반 반응기 또는 컬럼형 반응기이다.
진일보로, 제1 반응기의 온도는 -5~20℃로 제어되고, 바람직하게는 0~10℃로 제어되며; 제2 반응기의 온도는 0~25℃로 제어되고, 바람직하게는 10~20℃로 제어된다.
진일보로, 제1 공급 펌프, 제2 공급 펌프 및 제3 공급 펌프를 통해 메틸우레아/염산 수용액, 2-메틸테트라히드로퓨란 및 아질산나트륨 수용액을 각각 제1 반응기에 연속적으로 펌핑하고; 바람직하게는, 메틸우레아/염산 수용액 중 메틸우레아는 1.0eq이며, 36% 농염산은 1.1~2.0eq이고, 정제수는 2~8v이며; 보다 바람직하게는, 36% 농염산은 1.4~1.6eq이고, 정제수는 3~5v이며; 바람직하게는, 2-메틸테트라히드로퓨란은 10~50v이고, 보다 바람직하게는 20~30v이며; 바람직하게는, 아질산나트륨 수용액 중 아질산나트륨은 1.1~2.0eq이며, 물은 2~8v이고; 보다 바람직하게는, 아질산나트륨은 1.4~1.6eq이며, 물은 3~5v이다.
진일보로, 제1 반응기에서 물질의 체류 시간은 5~50분이고, 바람직하게는 15~30분이며; 제2 반응기에서 물질의 체류 시간은 10~60분이고, 바람직하게는 20~40분이다.
진일보로, 올레핀 화합물과 팔라듐 함유 촉매를 테트라히드로퓨란에 용해시키고 제4 공급 펌프를 통해 제2 반응기에 연속적으로 펌핑하는 동시에 수산화칼륨 수용액을 제5 공급 펌프를 통해 제2 반응기에 연속적으로 펌핑하며; 바람직하게는, 팔라듐 함유 촉매는 팔라듐 아세테이트이고; 바람직하게는, 올레핀 화합물은 0.1~0.5eq이고, 보다 바람직하게는 0.1~0.2eq이며; 촉매는 0.0005~0.005eq이고, 보다 바람직하게는 0.001~0.002eq이며; 테트라히드로퓨란은 0.5~5v이고, 보다 바람직하게는 2~3v이며; 바람직하게는, 수산화칼륨 수용액 중 수산화칼륨은 2~10eq이고, 보다 바람직하게는; 정제수는 5~20V이고, 보다 바람직하게는 5~10V이다.
진일보로, 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법은 제2 반응기의 생성물을 후처리하는 단계를 더 포함하고; 바람직하게는, 후처리 단계는 1) 제2 반응기의 반응 생성물을 정치하여 수상과 유기상으로 분리하는 단계; 2) 수상을 2-메틸테트라히드로퓨란 5~10v로 추출하여 유기상과 합치는 단계; 3) 합친 후의 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키는 단계; 및 4) 건조된 유기상을 농축시키는 단계를 포함하고, 바람직하게는, 올레핀 화합물은 이하의 구조를 가지며,
, 상기 식에서, R1은 수소, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타내고; R2는 수소, 페닐, 메틸 또는 피리딜을 나타내며; R3은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 장치를 제공한다. 상기 장치는, 제1 반응기, 분리기 및 제2 반응기를 포함하고, 상기 제1 반응기는 디아조메탄 전구체의 합성 반응을 연속적으로 수행하며; 상기 분리기는 분리기 재료 투입구를 통해 제1 반응기의 재료 배출구와 연통되고; 상기 제2 반응기에는 분리기의 재료 배출구와 연통되는 제2 반응기 재료 투입구가 설치된다.
진일보로, 제1 반응기는 코일관 형 반응기 또는 연속 교반 반응기이고; 제2 반응기는 연속 교반 반응기 또는 컬럼형 반응기이다.
진일보로, 장치는, 메틸우레아/염산 수용액을 담기 위한 제1 용액 탱크, 2-메틸테트라히드로퓨란을 담기 위한 제2 용액 탱크, 아질산나트륨 수용액을 담기 위한 제3 용액 탱크, 올레핀 화합물과 팔라듐 함유 촉매가 용해된 테트라히드로퓨란을 담기 위한 제4 용액 탱크, 및 수산화칼륨 수용액을 담기 위한 제5 용액 탱크를 더 포함하되, 제1 용액 탱크, 제2 용액 탱크 및 제3 용액 탱크는 각각 제1 공급 펌프, 제2 공급 펌프 및 제3 공급 펌프를 통해 제1 반응기와 연통되고, 제4 용액 탱크와 제5 용액 탱크는 각각 제4 공급 펌프와 제5 공급 펌프를 통해 제2 반응기와 연통된다.
본 발명의 기술적 해결수단에 의하면, 제1 반응기에서 디아조메탄 전구체(MNU)가 연속적으로 제조되고, 디아조메탄은 연속적으로 제조된 후 제2 반응기로 유입되어 제자리에서 올레핀의 시클로프로판화 연속 반응에 참여하여, 자동화 제어가 가능하고 고위험 물질의 이동을 감소시킬 수 있으며, 디아조메탄 용액의 파이프라인 이동 위험을 방지하여 생산 안전성을 효과적으로 향상시킬 수 있다. 또한 기기가 간단하여 기기에 대한 투자를 감소시킬 수 있으며 디아조메탄의 생성과 올레핀의 시클로프로판화 반응을 동시에 안전하고 정량적으로 수행할 수 있다.
본 발명의 일부를 구성하는 명세서의 도면은 본 발명에 대한 추가 이해를 위해 제공된 것이고, 본 발명의 예시적인 실시예 및 설명은 본 발명을 해석하기 위해 사용된 것일 뿐 본 발명을 부당하게 제한하는 것은 아니다. 첨부된 도면에서,
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 올레핀의 시클로프로판화 흐름 모식도를 도시한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 올레핀의 시클로프로판화 흐름 모식도를 도시한다.
본 발명의 실시예와 실시예의 특징은 모순되지 않는 한 서로 결합될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이하, 도면을 참조하면서 실시예와 함께 본 발명을 상세히 설명한다.
종래 기술에 존재하는 일련의 기술적 과제에 대하여, 본 발명은 디아조메탄 전구체(MNU)가 제1 반응기(코일관 형 또는 연속 교반 반응기)에서 연속적으로 제조되고, 제2 반응기(연속 교반 반응기 또는 컬럼형 반응기)에서 디아조메탄 전구체를 연속적으로 소모하여 디아조메탄을 제조하고 전자가 풍부한 모노올레핀의 시클로프로판화 반응을 제자리에서 수행하는 연속 공정을 개발하였다. 대표적인 일 실시예에서, 주요 화학 반응은 다음과 같다.
상기 식에서, R1=수소, tert-부톡시카르보닐, R1은 수소, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타내고; R2는 수소, 페닐, 메틸 또는 피리딜을 나타내며; R3은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 일 실시형태에 따르면, 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법을 제공한다. 상기 방법은, 제1 반응기에서 디아조메탄 전구체의 합성 반응을 연속적으로 수행하고, 제1 반응기의 반응 생성물을 분리기로 유입시켜 성층화하며, 성층화에 의해 얻어진 유기상은 제2 반응기에 오버플로우되고, 제2 반응기에서 디아조메탄 전구체를 연속적으로 소모하여 디아조메탄을 제조하며 전자가 풍부한 모노올레핀의 시클로프로판화 반응을 제자리에서 수행하여 시클로프로판계 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 기술적 해결수단에 의하면, 제1 반응기에서 디아조메탄 전구체(MNU)가 연속적으로 제조되고, 디아조메탄은 연속적으로 제조된 후 제2 반응기로 유입되어 제자리에서 올레핀의 시클로프로판화 연속 반응에 참여하여, 자동화 제어가 가능하고 고위험 물질의 이동을 감소시킬 수 있으며, 디아조메탄 용액의 파이프라인 이동 위험을 방지하여 생산 안전성을 효과적으로 향상시킬 수 있다. 또한 기기가 간단하여 기기에 대한 투자를 감소시킬 수 있으며 디아조메탄의 생성과 올레핀의 시클로프로판화 반응을 동시에 안전하고 정량적으로 수행할 수 있다.
제1 반응기의 제1 단계 반응은 2상 용액 반응이므로 밀봉성이 우수한 코일관을 사용하거나 2상 반응에 유리한 연속 교반 반응기를 사용할 수도 있다. 제2 반응기의 제2 단계 반응 역시 2상 용액 반응이나 반응 과정에서 가스가 방출되어 혼합에 불리하다는 차이점이 있으므로 코일관 형 반응기를 사용하는 것이 적합하지 않다. 연속 교반 반응기와 컬럼형 반응기는 모두 가스 방출 시 반응 용액의 혼합 효과를 보장할 수 있다.
온도가 너무 낮으면 침전이 생겨 유동성에 영향을 미치게 되고; 온도가 너무 높으면 제1 반응기 내 생성물의 안정성에 영향을 미치게 된다. 따라서 제1 반응기의 온도는 바람직하게는 -5~20℃, 보다 바람직하게는 0~10℃로 제어되고, 제2 반응기의 온도는 0~25℃로 제어되고, 바람직하게는 10~20℃로 제어된다.
연속적 자동 생성을 용이하게 구현하기 위해, 본 발명의 대표적인 일 실시형태에서는 각각 제1 공급 펌프, 제2 공급 펌프 및 제3 공급 펌프를 통해 메틸우레아/염산 수용액, 2-메틸테트라히드로퓨란 및 아질산나트륨 수용액을 제1 반응기에 연속적으로 펌핑하고;
바람직하게는, 메틸우레아/염산 수용액 중 메틸우레아는 1.0eq이며, 36% 농염산은 1.1~2.0eq이고, 정제수는 2~8v이며; 보다 바람직하게는, 36% 농염산은 1.4~1.6eq이고, 정제수는 3~5v이다(여기서, v는 메틸우레아에 대한 부피를 의미하는 바, 예를 들어 1g의 메틸우레아가 투입된 경우, 3~5v 정제수는 정제수 투입량이 3~5ml임을 의미함). 이러한 방식으로 용액의 유동성을 보장할 수 있을 뿐만 아니라 반응 효과가 용매의 과다로 인한 영향을 받지 않는다.
반응의 원활하고 효율적인 진행을 위하여 2-메틸테트라히드로퓨란은 10~50v인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 20~30v이며; 바람직하게는, 아질산나트륨 수용액 중 아질산나트륨은 1.1~2.0eq이며, 물은 2~8v이고; 보다 바람직하게는, 아질산나트륨은 1.4~1.6eq이며, 물은 3~5v이다.
물질이 충분히 반응하도록, 제1 반응기에서 물질의 체류 시간은 5~50분이고, 바람직하게는 15~30분이며; 제2 반응기에서 물질의 체류 시간은 10~60분이고, 바람직하게는 20~40분이다.
본 발명의 대표적인 일 실시형태에서, 올레핀 화합물과 팔라듐 함유 촉매를 테트라히드로퓨란에 용해시키고 제4 공급 펌프를 통해 제2 반응기에 연속적으로 펌핑하는 동시에 수산화칼륨 수용액을 제5 공급 펌프를 통해 제2 반응기에 연속적으로 펌핑하며; 바람직하게는, 팔라듐 함유 촉매는 팔라듐 아세테이트이고; 바람직하게는, 올레핀 화합물은 0.1~0.5eq이고, 보다 바람직하게는 0.1~0.2eq이며; 촉매는 0.0005~0.005eq이고, 보다 바람직하게는 0.001~0.002eq이며; 테트라히드로퓨란은 0.5~5v이고, 보다 바람직하게는 2~3v이며; 바람직하게는, 수산화칼륨 수용액 중 수산화칼륨은 2~10eq이고, 보다 바람직하게는; 정제수는 5~20V이고, 보다 바람직하게는 5~10V이다. 이에 따라 반응의 고효율적인 진행을 보장한다.
본 발명의 대표적인 일 실시형태에 따르면, 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법은 제2 반응기의 생성물을 후처리하는 단계를 더 포함하고; 바람직하게는, 후처리 단계는 1) 상기 제2 반응기의 반응 생성물을 정치하여 수상과 유기상으로 분리하는 단계; 2) 상기 수상을 2-메틸테트라히드로퓨란 5~10v로 추출하여 상기 유기상과 합치는 단계; 3) 합친 후의 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키는 단계; 및 4) 건조된 유기상을 농축시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 대표적인 일 실시형태에 따르면, 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 장치를 제공한다. 상기 장치는, 제1 반응기, 분리기 및 제2 반응기를 포함하고, 상기 제1 반응기는 디아조메탄 전구체의 합성 반응을 연속적으로 수행하며; 상기 분리기는 분리기 재료 투입구를 통해 제1 반응기의 재료 배출구와 연통되고; 상기 제2 반응기에는 분리기의 재료 배출구와 연통되는 제2 반응기 재료 투입구가 설치된다. 상기 장치를 사용하여 상술한 기술적 해결수단을 구현할 수 있다.
바람직하게는, 제1 반응기는 코일관 형 반응기 또는 연속 교반 반응기이고; 제2 반응기는 연속 교반 반응기 또는 컬럼형 반응기이다.
바람직하게는, 장치는, 메틸우레아/염산 수용액을 담기 위한 제1 용액 탱크, 2-메틸테트라히드로퓨란을 담기 위한 제2 용액 탱크, 아질산나트륨 수용액을 담기 위한 제3 용액 탱크, 올레핀 화합물과 팔라듐 함유 촉매가 용해된 테트라히드로퓨란을 담기 위한 제4 용액 탱크, 및 수산화칼륨 수용액을 담기 위한 제5 용액 탱크를 더 포함하되, 제1 용액 탱크, 제2 용액 탱크 및 제3 용액 탱크는 각각 제1 공급 펌프, 제2 공급 펌프 및 제3 공급 펌프를 통해 제1 반응기와 연통되고, 제4 용액 탱크와 제5 용액 탱크는 각각 제4 공급 펌프와 제5 공급 펌프를 통해 제2 반응기와 연통된다.
이하, 실시예와 함께 본 발명의 유익한 효과를 추가로 설명한다.
실시예 1
올레핀 화합물: 
연속 반응: 공급 펌프 속도 및 반응 파라미터 통계는 표 1에 나타내고, 반응 흐름 모식도는 도 1에 도시된 바와 같다.
(1) 용액 조제: 2L 삼각 플라스크에 정제수 370g, N-메틸우레아 82.5g을 넣고 완전히 용해될 때까지 교반한 후, 농염산(질량분율: 36%) 190g을 천천히 넣어 균일하게 교반하여 준비해 둔다(메틸우레아/염산 용액). 1L 삼각 플라스크에 정제수 370g, 고체 아질산나트륨 130g을 넣고 완전히 용해될 때까지 교반하여 준비해 둔다(아질산나트륨 수용액). 1L 삼각 플라스크에 2-메틸테트라히드로퓨란 250ml, 올레핀 화합물(20.38mmol) 50g, 팔라듐 아세테이트 0.4g을 넣고 완전히 용해될 때까지 교반하여 준비해 둔다(올레핀/촉매 용액). 1L 삼각 플라스크에 정제수 600g을 넣고, 수산화칼륨 210g을 여러 번에 나누어 넣고 완전히 용해될 때까지 교반하여 준비해 둔다(수산화칼륨 용액).
(2) 제1 반응기(10)의 온도를 0~10℃로 제어하고, 제2 반응기(20)의 온도를10~20℃로 제어하는 동시에 제1 공급 펌프(P-1)(메틸우레아/염산 용액)와 제2 공급 펌프(P-2)(2-메틸테트라히드로퓨란)를 가동시킨 후, 잠시 뒤 제3 공급 펌프(P-3)(아질산나트륨 수용액)를 가동시켜 세가지 물질이 동시에 제1 반응기(10)에 유입되도록 한다. 반응체계는 제1 반응기(10)로부터 분리기(30)로 진입하여 성층화를 수행한다. 유기상이 제2 반응기(20)에 유입되면, 제4 공급 펌프(P-4)(올레핀/촉매 용액)와 제5 공급 펌프(P-5)(수산화칼륨 용액)를 가동시키고, 30분 후 제2 반응기(20)에서 샘플을 취하여 반응 효과를 추적한다. 제2 반응기(20)의 체계는 액체 분리, 여과, 농축 등 작업을 거쳐 82%의 수율로 시클로프로판 생성물(수용 탱크로 유입)을 얻는다. 피딩 시작부터 피딩 종료까지 전체 작업 시간은 ~4시간이다.
| 공급 펌프 | 물질 명칭 | 공급량(g/min) | 반응기 | 반응기 내 물질의 부피 (ml) |
온도 (℃) |
체류 시간 (min) |
대표적인 샘플 |
| P1 | 메틸우레아/HCl 수용액 | 2.8 | 제1 반응기1 | ~290 | 0~10 | 20 | 올레핀 원료: 1.2% 시클로프로판 생성물: 84.6% |
| P2 | 2-메틸테트라히드로퓨란 | 8.5 | |||||
| P3 | 아질산나트륨 수용액 | 2.1 | |||||
| P4 | 올레핀/촉매 용액 | 1.2 | 제2 반응기2 | ~500 | 10~20 | 30 | |
| P5 | 수산화칼륨 수용액 | 3.5 |
비교예 1
배치 반응:
(1) 질소 보호 하에, 2L 4구 플라스크(기계적 교반)에 정제수 135g, N-메틸우레아 16.5g, 고체 아질산나트륨 26g을 넣고 완전히 용해될 때까지 교반한 후, 4구 플라스크에 2-메틸테트라히드로퓨란 400g을 넣고, 체계 온도를 0~10℃로 낮춘 후, 정압 적하 깔때기를 통해 4구 플라스크에 농염산(질량분율: 36%) 38g을 천천히 적가한다. 적가 과정에서 고체가 석출되어 빠르게 용해되지 않으면 적가를 멈추고 고체가 용해될 때까지 기다렸다가 적가를 수행하며, 전체 적가 과정은 1시간 동안 지속된다. 적가가 완료된 후, 20~30분 동안 온도를 유지하여 교반하고, 액체 분리를 위해 정치하며, 유기상은 후속 반응에 사용된다.
(2) 질소 보호 하에, 다른 1L 4구 플라스크에 테트라히드로퓨란 50ml, 올레핀 화합물 10g, 팔라듐 아세테이트 0.4g을 넣고 완전히 용해될 때까지 균일하게 교반하여 준비해 둔다. 미리 조제된 수산화칼륨 수용액(수산화칼륨 42g, 정제수 120g)을 넣고 온도를 10~20℃로 낮춘 후, 1L 4구 플라스크에 작업 (1)의 유기상을 넣고, 적가 초기에는 가스 방출 속도가 빨라서 첨가 속도를 감소시키며, 전체 적가 과정에서 적가 속도를 제어하여 가스 방출이 평온하게 이루어지도록 하고, 후기 단계에서는 적가 속도를 증가시킬 수 있으며, 적가가 완료된 후 온도를 30분 동안 유지하고 샘플을 취하여 반응 효과를 검출한다. 전체 적가 과정은 약 2.5시간 소요된다. 체계는 액체 분리, 여과, 농축 등 작업을 거쳐 시클로프로판 생성물을 얻는다.
대표적인 샘플: 올레핀 원료가 1.8%, 시클로프로판 생성물이 85.2%, 수율이 83%이다.
실시예 2
실시예 1과의 차이점은 제1 반응기의 온도를 30~35℃로 제어한다는 점이다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 18.8%, 시클로프로판 생성물이 65.2%, 수율이 63%이다.
실시예 3
실시예 1과의 차이점은 제1 반응기에서의 체류 시간이 5분인 점이다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 8.2%, 시클로프로판 생성물이 75.2%, 수율이 73%이다.
실시예 4
실시예 1과의 차이점은 2-메틸테트라히드로퓨란의 사용량이 50v인 점이다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 5.7%, 시클로프로판 생성물이 78.2%, 수율이 77%이다.
실시예 5
실시예 1과의 차이점은 제2 반응기의 온도를 30~35℃로 제어한다는 점이다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 34.8%, 시클로프로판 생성물이 52.2%, 수율이 47%이다.
실시예 6
실시예 1과의 차이점은 제2 반응기에서의 체류 시간이 10분인 점이다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 6.2%, 시클로프로판 생성물이 83.9%, 수율이 81%이다.
실시예 7
올레핀 화합물: 
연속 반응으로 실시형태는 실시예 1과 동일하다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 0.9%, 시클로프로판 생성물이 88.2%, 수율이 84%이다.
실시예 8
올레핀 화합물: 
연속 반응으로 실시형태는 실시예 1과 동일하다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 2.2%, 시클로프로판 생성물이 84.2%, 수율이 80%이다.
실시예 9
올레핀 화합물: 
연속 반응으로 실시형태는 실시예 1과 동일하다. 대표적인 샘플: 올레핀 원료가 0.7%, 시클로프로판 생성물이 86.2%, 수율이 84%이다.
이상은 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명을 한정하지 않으며, 당업자는 본 발명을 다양하게 수정 및 변경할 수 있다. 본 발명의 사상과 원칙 내에서 이루어진 모든 수정, 균등 교체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호 범위에 포함되어야 한다.
Claims (10)
- 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법으로서,
제1 반응기에서 디아조메탄 전구체의 합성 반응을 연속적으로 수행하고, 상기 제1 반응기의 반응 생성물을 분리기로 유입시켜 성층화하며, 성층화에 의해 얻어진 유기상은 제2 반응기에 오버플로우되고, 상기 제2 반응기에서 상기 디아조메탄 전구체를 연속적으로 소모하여 디아조메탄을 제조하고 전자가 풍부한 모노올레핀의 시클로프로판화 반응을 제자리에서 수행하여 상기 시클로프로판계 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1 반응기는 코일관 형 반응기 또는 연속 교반 반응기이고; 상기 제2 반응기는 연속 교반 반응기 또는 컬럼형 반응기인 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1 반응기의 온도는 -5~20℃로 제어되고, 바람직하게는 0~10℃로 제어되며; 상기 제2 반응기의 온도는 0~25℃로 제어되고, 바람직하게는 10~20℃로 제어되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서,
제1 공급 펌프, 제2 공급 펌프 및 제3 공급 펌프를 통해 메틸우레아/염산 수용액, 2-메틸테트라히드로퓨란 및 아질산나트륨 수용액을 각각 상기 제1 반응기에 연속적으로 펌핑하고;
바람직하게는, 상기 메틸우레아/염산 수용액 중, 메틸우레아는 1.0eq이며, 36% 농염산은 1.1~2.0eq이고, 정제수는 2~8v이며; 보다 바람직하게는, 36% 농염산은 1.4~1.6eq이고, 정제수는 3~5v이며;
바람직하게는, 상기 2-메틸테트라히드로퓨란은 10~50v이고, 보다 바람직하게는 20~30v이며;
바람직하게는, 상기 아질산나트륨 수용액 중, 아질산나트륨은 1.1~2.0eq이며, 물은 2~8v이고; 보다 바람직하게는, 아질산나트륨은 1.4~1.6eq이며, 물은 3~5v인 것을 특징으로 하는 방법. - 제4항에 있어서,
상기 제1 반응기에서 물질의 체류 시간은 5~50분이고, 바람직하게는 15~30분이며; 상기 제2 반응기에서 물질의 체류 시간은 10~60분이고, 바람직하게는 20~40분인 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서,
올레핀 화합물과 팔라듐 함유 촉매를 테트라히드로퓨란에 용해시키고 제4 공급 펌프를 통해 상기 제2 반응기에 연속적으로 펌핑하는 동시에 수산화칼륨 수용액을 제5 공급 펌프를 통해 상기 제2 반응기에 연속적으로 펌핑하며;
바람직하게는, 상기 팔라듐 함유 촉매는 팔라듐 아세테이트이고;
바람직하게는, 올레핀 화합물은 0.1~0.5eq이고, 보다 바람직하게는 0.1~0.2eq이며; 촉매는 0.0005~0.005eq이고, 보다 바람직하게는 0.001~0.002eq이며; 테트라히드로퓨란은 0.5~5v이고, 보다 바람직하게는 2~3v이며;
바람직하게는, 상기 수산화칼륨 수용액 중, 수산화칼륨은 2~10eq이고, 보다 바람직하게는; 정제수는 5~20V이고, 보다 바람직하게는 5~10V인 것을 특징으로 하는 방법. - 제6항에 있어서,
상기 제2 반응기의 생성물을 후처리하는 단계를 더 포함하고;
바람직하게는, 상기 후처리 단계는 1) 상기 제2 반응기의 반응 생성물을 정치하여 수상과 유기상으로 분리하는 단계; 2) 상기 수상을 2-메틸테트라히드로퓨란 5~10v로 추출하여 상기 유기상과 합치는 단계; 3) 합친 후의 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키는 단계; 및 4) 건조된 유기상을 농축시키는 단계를 포함하고,
바람직하게는, 상기 올레핀 화합물은 이하의 구조를 가지며,
상기 식에서, R1은 수소, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타내고; R2는 수소, 페닐, 메틸 또는 피리딜을 나타내며; R3은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법. - 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 장치로서,
디아조메탄 전구체의 합성 반응을 연속적으로 수행하는 제1 반응기;
분리기 재료 투입구를 통해 상기 제1 반응기의 재료 배출구와 연통되는 상기분리기; 및
상기 분리기의 재료 배출구와 연통되는 제2 반응기 재료 투입구가 설치된 제2 반응기를 포함하는 것을 특징으로 하는 시클로프로판계 화합물의 연속 합성 장치. - 제8항에 있어서,
상기 제1 반응기는 코일관 형 반응기 또는 연속 교반 반응기이고; 상기 제2 반응기는 연속 교반 반응기 또는 컬럼형 반응기인 것을 특징으로 하는 장치. - 제8항에 있어서,
메틸우레아/염산 수용액을 담기 위한 제1 용액 탱크, 2-메틸테트라히드로퓨란을 담기 위한 제2 용액 탱크, 아질산나트륨 수용액을 담기 위한 제3 용액 탱크, 올레핀 화합물과 팔라듐 함유 촉매가 용해된 테트라히드로퓨란을 담기 위한 제4 용액 탱크, 및 수산화칼륨 수용액을 담기 위한 제5 용액 탱크를 더 포함하되;
상기 제1 용액 탱크, 제2 용액 탱크 및 제3 용액 탱크는 각각 제1 공급 펌프, 제2 공급 펌프 및 제3 공급 펌프를 통해 상기 제1 반응기와 연통되고, 상기 제4 용액 탱크와 제5 용액 탱크는 각각 제4 공급 펌프와 제5 공급 펌프를 통해 상기 제2 반응기와 연통되는 것을 특징으로 하는 장치.
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