KR20190039567A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20190039567A
KR20190039567A KR1020197007353A KR20197007353A KR20190039567A KR 20190039567 A KR20190039567 A KR 20190039567A KR 1020197007353 A KR1020197007353 A KR 1020197007353A KR 20197007353 A KR20197007353 A KR 20197007353A KR 20190039567 A KR20190039567 A KR 20190039567A
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KR
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protein
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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KR1020197007353A
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존 데이비드 하를링
크리스토퍼 틴워스
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

비정상적인 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 키나제가 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC), 세린/트레오닌-단백질 키나제 Wee1(WEE1), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 초점 유착 키나제(PTK2), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1)이며, 상기 방법이 상기 키나제를 분해하는 것을 포함하는 방법.

Description

신규 화합물
본 발명은 화합물, 조성물, 조합물 및 상기 화합물을 함유하는 의약 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 표적 단백질을 분해하는 것을 포함하는 표적 단백질 활성의 억제제로서의 상기 화합물, 조성물, 조성물 및 의약의 용도 및 표적 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료에 관한 것이다.
효소의 중요한 큰 군은 단백질 키나제 효소 군이다. 현재 약 500개의 상이한 단백질 키나제가 공지되어 있다. 단백질 키나제는 ATP-Mg2+ 복합체의 γ-포스페이트를 아미노산 측쇄에 전달함으로써 다양한 단백질에서 상기 아미노산 측쇄의 인산화를 촉매하는 작용을 한다. 이러한 효소는 세포 내의 대부분의 신호 전달 과정을 조정하고, 이에 의해 단백질 중 세린, 트레오닌 및 티로신 잔기의 하이드록실 기의 가역적인 인산화를 통해 세포 기능, 성장, 분화 및 파괴(아폽토시스)를 통제한다. 연구에 따르면 단백질 키나제는 신호 전달, 전사 조절, 세포 운동성, 및 세포 분열을 포함하는 많은 세포 기능의 주요 조절 인자이다. 또한, 여러 종양유전자가 단백질 키나제를 인코딩하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 키나제가 종양 형성에 역할을 담당한다는 것을 시사한다. 이들 과정은 종종 복잡하게 얽힌 경로에 의해 고도로 조절되며, 이 때 각 키나제는 하나 이상의 키나제에 의해 자체 조절될 것이다. 결론적으로, 비정상적이거나 부적절한 단백질 키나제 활성은 그러한 비정상적인 키나제 활성과 관련된 질병 상태의 발생에 기여할 수 있다. 이들의 생리학적 관련성, 다양성 및 편재성으로 인해, 단백질 키나제는 생화학 및 의학 연구에서 가장 중요하고 널리 연구된 효소 군 중 하나가 되었다.
단백질 키나제 효소 군은 전형적으로 2개의 주요 하위군으로 분류된다: 이들이 인산화시키는 아미노산 잔기에 기반하여, 단백질 티로신 키나제(PTK) 및 단백질 세린/트레오닌 키나제. 세린/트레오닌 키나제(PSTK)는 사이클릭 AMP- 및 사이클릭 GMP-의존성 단백질 키나제, 칼슘- 및 인지질-의존성 단백질 키나제, 칼슘- 및 칼모둘린-의존성 단백질 키나제, 카세인 키나제, 세포 분열 사이클 단백질 키나제 및 기타를 포함한다. 이러한 키나제는 대개 세포질이거나, 가능하게는 단백질 고정에 의한 세포의 미립자 분획과 관련이 있다. 비정상적인 단백질 세린/트레오닌 키나제 활성은 류마티스 관절염, 건선, 패혈성 쇼크, 뼈 손실, 많은 암 및 기타 증식성 질환과 같은 다수의 병리학에 연루되거나 의심된다. 따라서, 세린/트레오닌 키나제 및 이들이 일부가 되는 신호 전달 경로는 약물 설계의 중요한 표적이다. 티로신 키나제는 티로신 잔기를 인산화시킨다. 티로신 키나제는 세포 조절에서 동등하게 중요한 역할을 담당한다. 이러한 키나제는 표피 성장 인자 수용체, 인슐린 수용체, 혈소판 유래된 성장 인자 수용체 및 기타를 포함하는 성장 인자 및 호르몬과 같은 분자에 대한 여러 수용체를 포함한다. 연구에 의하면 많은 티로신 키나제는 막통과 단백질로서, 이들의 수용체 도메인은 세포 외부에 위치하며 이들의 키나제 도메인은 내부에 위치하는 것으로 나타났다. 또한, 키나제 조절인자를 확인하기 위한 많은 연구가 진행 중이다.
비정상적인 키나제 활성과 관련된 장애의 잠재적 치료법으로서 키나제 활성의 억제제를 확인하는 것이 바람직하다.
소분자를 이용한 표적 단백질의 선택적 분해는 다양한 질병의 치료에 대한 새로운 접근법이다. 단백질분해 표적화 키메라 분자(Protac: Proteolysis Targeting Chimeric molecule)는 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제에 동시에 결합하여 리가제와 표적이 아주 근접하게 만들 수 있는 이작용성 분자이다. 이러한 이작용성 분자는 리가제 복합체로부터 표적 단백질로 효율적인 유비퀴틴 전달을 가능하게 하고, 이후에 표적 단백질은 프로테아솜에 의해 인식되고 분해된다. 이러한 표적 단백질의 분해는 환자의 세포에서 표적 단백질의 수준을 효과적으로 낮춤으로써 상기 표적 단백질을 통해 조절되는 질병 또는 질환의 치료를 제공한다. Protac의 이점은 사실상 모든 부류 또는 군으로부터의 표적화된 단백질의 분해/억제와도 일관되게 광범위한 약리학적 활동이 가능하다는 점이다.
E3 유비퀴틴 리가제(이 중 수 백 가지가 사람에게 알려져 있음)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하며, 따라서, 특정 단백질 기질에 대한 이들의 특이성으로 인해 일반적인 프로테아솜 억제제보다 더욱 매력적인 치료 표적이다. E3 리가제에 대한 리간드의 개발은 어려운 것으로 입증되었다.
탈리도미드는 거의 60년 전에 임상 환경에서 처음 사용되었지만 최근에서야 이의 작용 메커니즘은 그 주된 표적이 CRL4 E3 RING Cullin 리가제 복합체의 일부인 세레블론(cereblon)임을 보여주는 명쾌한 작업으로 더욱 완벽하게 특성화되었다(J. B. Bartlett, K. Dredge and A. G. Dalgleish, Nat. Rev. Cancer, 2004, 4, 314-322). 세레블론에 결합시, 탈리도미드와 이의 유사체인 포말리도미드(pomalidomide) 및 레날리도미드(lenalidomide)(집합적으로 IMiD: 면역조절 약물로 알려짐)는 전사 인자 Ikaros 및 Aiolos의 동원, 유비퀴틴화, 및 후속 분해를 허용하는 네오모르픽(neomorphic) 표면을 생성한다. 이는 IL-2 분비 및 T 세포의 자극을 발생시키고, 이 메커니즘을 통해 IMiD는 다발성 골수종에서 임상 효능을 입증한다.
이에 따라 E3 리가제 세레블론에 표적 단백질을 동원하는데 사용되는 Protac이 제안되었고, 예를 들어, WO2015/160845를 참조하라.
본 발명자들은 E3 리가제로서 세레블론에 결합하는 모이어티를 포함하는 Protac에 의해 분해될 수 있는 키나제 표적, 특히, 표적 어댑터(Adaptor)-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라(Auorora) 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼(Bruton's) 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)을 확인하였다.
발명의 개요
본 발명의 일 양태에서, 비정상적인 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 키나제는 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)이며, 상기 방법은 상기 키나제를 분해하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)로부터 선택되는 표적 단백질을 분해하는 방법으로서, 직접적으로 또는 연결 모이어티를 통해 연결되는 표적 단백질 결합 모이어티와 E3 리가제 결합 모이어티를 포함하는 Protac 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 구성하여, 표적 단백질을 E3 리가제에 동원시켜 유비퀴틴이 리가제로부터 표적 단백질에 전달되게 하여 표적 단백질이 프로테아솜에 의해 인식되고 분해될 수 있게 하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 직접적으로 또는 연결 모이어티를 통해 연결되는 세레블론에 결합하는 모이어티 및 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)로부터 선택되는 표적 단백질에 결합하는 모이어티를 포함하는 Protac 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
표적 단백질 결합제 - 링커 - 세레블론 결합제 (I)
상기 식에서, 표적 단백질은 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 양태에서, 표적 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가의 양태에서, 치료법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 표적 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가의 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 표적 단백질의 분해를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 표적 단백질을 분해하는 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 모든 용매화물, 복합체, 다형체, 방사성 표지된 유도체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체에 비해 질병, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 본 발명의 화합물은 완전한 무정형 내지 완전한 결정형에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 규칙성이 부족하고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 나타낸다. 통상적으로, 상기 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 발생시키지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만 더 공식적으로는 액체로 기재된다. 가열시, 통상적으로는 2차('유리 전이')의 상태 변화를 특징으로 하는 고체 특성으로부터 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 용어 '결정형'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 나타낸다. 그러한 물질은 충분히 가열되는 경우 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는, 통상적으로 1차('융점')의 상 변화를 특징으로 한다.
화학식 (I)의 화합물은 용매화 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염) 및 용매에 의해 형성되는 가변 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적상 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 당업자는 약학적으로 허용되는 용매화물이 결정화 동안 용매 분자가 결정 격자 내로 혼입되는 결정형 화합물에 대해 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 혼입된 용매 분자는 물 분자 또는 비-수성, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트 분자일 수 있다. 물 분자가 혼입된 결정 격자는 통상적으로 "수화물"로 언급된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 상기 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다형성으로 공지된 특징인 하나 초과의 형태로 결정화하는 능력을 가질 수 있으며, 그러한 다형 형태("다형체")가 본 발명의 범위에 있는 것으로 이해된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 모두에서의 변화에 대한 반응으로 발생할 수 있으며, 결정화 과정의 변화로부터 또한 발생할 수 있다. 다형체는 당 분야에 공지된 다양한 물리적 특징, 예를 들어, x-선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 호변이성질체를 형성할 수 있음이 또한 인지된다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 본 발명의 화합물의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
표적 키나제 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)에 결합하는 화합물은 당 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 일 양태에서, 링커는 화학적 링커 기이다.
일 양태에서, 링커 기는 가장 짧은 길이가 4-20개 원자이다.
일 양태에서, 링커 기는 4-20개 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 기이며, 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -NH-, -N(CH3)-, -CO-, 피페리딘, 피페라진, 피리미딘, 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 기에 의해 대체된다.
일 양태에서, 링커는 하기와 같다(키나제 결합제-세레블론 결합제 방향):
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 식에서, X는 -O(CH2CH2)0-4-이며,
Y는 -CONH-, -O- 또는 -CO-이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 세레블론 결합 모이어티는 화합물 탈리도미드(7), 포말리도미드(8) 및 레날리도미드(9)이다:
Figure pct00003
본 발명의 추가의 양태에서, 표적 단백질에 결합하는 화합물에 링커를 통해 연결되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 Protac 화합물이 제공되고, 상기 표적 단백질은 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 오로라 키나제 A(AURKA)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 오로라 키나제 B(AURKB)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 브루튼 티로신 키나제(BTK)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 사이클린 G-결합 키나제(GAK)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 초점 유착 키나제(PTK2)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1)이다.
추가의 양태에서, 표적 단백질은 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3)이다.
화학식 (I)의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 내에 포함된 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 적합한 염에 대한 개관을 위해, 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
적합한 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은 선택적으로 적합한 용매, 예를 들어, 유기 용매 중에서 화학식 (I)의 화합물과 적합한 무기산 또는 유기산(예를 들어, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어, 2-나프탈렌설폰산)을 반응시켜 염을 생성시킴으로써 형성될 수 있으며, 일반적으로 상기 염은, 예를 들어, 결정화 및 여과에 의해 분리된다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 염이거나 이들을 포함할 수 있다.
다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 트리플루오로아세테이트가, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 분리에서 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 모든 가능한 화학량론 및 비-화학량론 형태를 포함한다.
치료법에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 미가공 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 약학적 조성물로 제공하는 것이 가능하다. 상기 조성물은 약학 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 적어도 하나의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 부형제(들)는 조성물의 다른 성분과 상용되고, 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 질환 중 임의의 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 것일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료되는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제, 비히클 또는 담체와 회합된 요망되는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 통상적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전 충전되고 사전 계량된 앰풀 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환약, 정제, 캡슐 등을 포함한다.
바람직한 단위 투여 조성물은 일일 용량 또는 하위용량, 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 따라서, 상기 단위 용량은 하루에 1회 또는 1회 초과로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)을 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 부형제, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고, 유사하게 제조된 약학적 부형제, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조된다. 착향제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 껍질을 충전시킴으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 부형제가 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 캡슐이 섭취되는 경우 의약의 이용 가능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 착향제, 붕해제 및 착색제를 포함하는 부형제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러그화시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 선택적으로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알리기네이트(aliginate), 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 염 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린을 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 타정기를 통해 이동할 수 있으며, 결과는 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유의 첨가에 의해 정제 형성 다이에 대한 점착을 방지하도록 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이후 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 비활성 담체와 조합될 수 있고, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압착될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이들 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예를 들어, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서는 제공된 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게 착향된 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 비독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 화합물을 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 착향 첨가제, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅시키거나, 이에 포매시킴으로써 방출을 연장하거나 지속하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학적 조성물은 장기간 동안 수용자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로 제공될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 구강 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로 도포된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
안구로의 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다.
구강에서의 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 로젠지(lozenge), 파스틸(pastille) 및 구강세정제를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 약학적 조성물은 좌약, 직장 포움, 직장 젤 또는 관장제로 제공될 수 있다.
비내 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸, 용액, 현탁 점적, 젤 또는 건조 분말로 제형화될 수 있다.
질 투여에 적합화된 약학적 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특별히 상기 언급된 성분에 더하여 조성물은 당해 제형의 유형을 고려하여 당 분야에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있음이 이해되어야 하며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 조성물은 착향제를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 약학적 조성물은 위장관으로의 비-전신 또는 국소 전달을 위한 경구 또는 직장 투여에 적합하거나, 피하 전달용으로 제형화된다.
제제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 특히, 치료되는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 약학적 활성제(들)는 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여되는 경우, 투여는 별개의 약학적 조성물 또는 조합된 약학적 조성물로 임의의 편리한 경로에 의해 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 다른 약학적 활성제(들)의 양 및 상대 투여 시기는 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 화합물 및 추가 치료제(들)는 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약학적 조성물로의 동시 투여에 의해 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고, 나머지 화합물이 두 번째로 투여되거나, 그 반대로 투여되는 순차적 방식으로 화합물 중 하나를 각각 포함하는 별개의 약학적 조성물로 별개로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 시간이 가깝거나(예를 들어, 동시), 시간이 떨어져 있을 수 있다. 또한, 화합물이 동일 투여 형태로 투여되는 지의 여부는 중요하지 않으며, 예를 들어, 한 화합물은 국소 투여될 수 있고, 나머지 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합하게는, 둘 모두의 화합물은 경구 투여된다.
조합물은 조합 키트로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "조합 키트" 또는 "부품 키트(kit of parts)"는 본 발명에 따른 조합물을 투여하기 위해 사용되는 약학적 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 둘 모두의 화합물이 동시 투여되는 경우, 조합 키트는 단일 약학적 조성물, 예를 들어, 정제, 또는 별개의 약학적 조성물 내에 둘 모두의 화합물을 함유할 수 있다. 화합물이 동시에 투여되지 않는 경우, 조합 키트는 단일 패키지 내의 별개의 약학적 조성물 또는 별개의 패키지 내의 별개의 약학적 조성물 내에 각각의 화합물을 함유할 것이다.
조합 키트는 또한 설명서, 예를 들어, 투여량 및 투여 설명서를 구비할 수 있다. 상기 투여량 및 투여 설명서는, 예를 들어, 약물 제품 표지에 의해 의사에게 제공되는 종류의 것일 수 있거나, 이들은 환자에 대한 설명서와 같은 의사에 의해 제공되는 종류의 것일 수 있다.
조합물이 하나가 먼저 투여되고, 나머지가 두 번째로 투여되거나 그 반대로 투여되는 순차적 방식으로 별개로 투여되는 경우, 상기 순차적 투여는 시간이 가깝거나, 시간이 떨어져 있을 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 제제의 투여 후 수분 내지 수십분 후의 나머지 제제의 투여, 및 첫 번째 제제의 투여 후 수 시간 내지 수일 후의 나머지 제제의 투여가 포함되며, 시간의 경과는 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나의 제제는 하루에 1회 투여될 수 있고, 나머지 제제는 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있거나, 하나의 제제는 1주일에 1회 투여될 수 있고, 나머지 제제는 하루에 1회 투여될 수 있거나, 기타 방식이 있을 수 있다.
적절한 경우, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예를 들어, 용해도를 최적화시키기 위해 다른 치료 성분(들)이 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
동일 조성물에서 조합되는 경우, 2개의 화합물은 안정적이어야 하고, 서로 및 조성물의 다른 성분과 상용되어야 하며, 투여를 위해 제형화될 수 있음이 인지될 것이다. 별개로 제형화되는 경우, 이들은 편리하게는 당 분야의 상기 성분에 대해 공지된 방식으로 임의의 편리한 조성물로 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 동일 질병, 질환 또는 장애에 대해 활성인 제2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법 및 용도에서의 포유동물은 인간이다.
본 발명자들은 본 발명의 세레블론 함유 Protac 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 약학적 조성물이 표적 단백질을 분해할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 표적 화합물에 의해 부분적으로 또는 단독으로 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에서 잠재적으로 유용한 제제인 것으로 예상된다. 표적 단백질에 의해 매개되는 질병, 장애 및 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
따라서, 일 양태에서, 표적 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
따라서, 일 양태에서, 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 양태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 표적 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 표적 단백질에 의해 매개되는 장애는 대상체에서 표적 단백질의 기능 또는 활성을 조절함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 의미하며, 여기에서 치료는 질환 또는 장애의 예방, 부분적 완화 또는 치유를 포함한다. 조절은, 예를 들어, 대상체의 특정 조직 내에서 국소적으로, 또는 더욱 광범위하게는 이러한 질환 또는 장애가 치료되는 대상체 전반에 걸쳐 발생할 수 있다.
제제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 특히, 치료되는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
제제는 일일 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 하루에 단일 용량으로 제공될 수 있거나, 더욱 일반적으로는 전체 일일 용량이 동일하도록 하루에 다수(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 하위 용량으로 제공될 수 있다.
적합하게는, 본 발명에 따라 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 하루에 0.01 mg 내지 1 g(자유 화합물 또는 무염 화합물로 계산됨)으로부터 선택된 양일 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 약학적 활성제(들)는 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여되는 경우, 투여는 별개의 약학적 조성물 또는 조합된 약학적 조성물로 임의의 편리한 경로에 의해 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 다른 약학적 활성제(들)의 양 및 상대 투여 시기는 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 화합물 및 추가 치료제(들)는 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약학적 조성물로의 동시 투여에 의해 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고, 나머지 화합물이 두 번째로 투여되거나, 그 반대로 투여되는 순차적 방식으로 화합물 중 하나를 각각 포함하는 별개의 약학적 조성물로 별개로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 시간이 가깝거나(예를 들어, 동시), 시간이 떨어져 있을 수 있다. 또한, 화합물이 동일 투여 형태로 투여되는 지의 여부는 중요하지 않으며, 예를 들어, 한 화합물은 국소 투여될 수 있고, 나머지 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합하게는, 둘 모두의 화합물은 경구 투여된다.
조합물은 조합 키트로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "조합 키트" 또는 "부품 키트"는 본 발명에 따른 조합물을 투여하기 위해 사용되는 약학적 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 둘 모두의 화합물이 동시 투여되는 경우, 조합 키트는 단일 약학적 조성물, 예를 들어, 정제, 또는 별개의 약학적 조성물 내에 둘 모두의 화합물을 함유할 수 있다. 화합물이 동시에 투여되지 않는 경우, 조합 키트는 단일 패키지 내의 별개의 약학적 조성물 또는 별개의 패키지 내의 별개의 약학적 조성물 내에 각각의 화합물을 함유할 것이다.
조합 키트는 또한 설명서, 예를 들어, 투여량 및 투여 설명서를 구비할 수 있다. 상기 투여량 및 투여 설명서는, 예를 들어, 약물 제품 표지에 의해 의사에게 제공되는 종류의 것일 수 있거나, 이들은 환자에 대한 설명서와 같은 의사에 의해 제공되는 종류의 것일 수 있다.
조합물이 하나가 먼저 투여되고, 나머지가 두 번째로 투여되거나 그 반대로 투여되는 순차적 방식으로 별개로 투여되는 경우, 상기 순차적 투여는 시간이 가깝거나, 시간이 떨어져 있을 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 제제의 투여 후 수분 내지 수십분 후의 나머지 제제의 투여, 및 첫 번째 제제의 투여 후 수 시간 내지 수일 후의 나머지 제제의 투여가 포함되며, 시간의 경과는 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나의 제제는 하루에 1회 투여될 수 있고, 나머지 제제는 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있거나, 하나의 제제는 1주일에 1회 투여될 수 있고, 나머지 제제는 하루에 1회 투여될 수 있거나, 기타 방식이 있을 수 있다.
적절한 경우, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예를 들어, 용해도를 최적화시키기 위해 다른 치료 성분(들)이 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
동일 조성물에서 조합되는 경우, 2개의 화합물은 안정적이어야 하고, 서로 및 조성물의 다른 성분과 상용되어야 하며, 투여를 위해 제형화될 수 있음이 인지될 것이다. 별개로 제형화되는 경우, 이들은 편리하게는 당 분야의 상기 성분에 대해 공지된 방식으로 임의의 편리한 조성물로 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 동일 질병, 질환 또는 장애에 대해 활성인 제2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법 및 용도에서의 포유동물은 인간이다.
본 발명의 화합물은 키나제-매개되는 장애, 특히 염증성 장애, 많은 암 및 기타 증식성 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다.
일 양태에서, 장애는 염증이다.
염증은 외상에 대한 혈관, 세포 및 신경학적 반응의 그룹을 나타낸다. 염증은 단핵구, 호중구 및 과립구와 같은 염증성 세포의 조직으로의 이동을 특징으로 할 수 있다. 이는 일반적으로 감소된 내피 장벽 기능 및 조직으로의 부종 발생과 관련된다. 염증은 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 염증은 유해한 자극에 대한 신체의 최초 반응이며, 혈액으로부터 손상된 조직으로의 혈장 및 백혈구의 증가된 이동에 의해 달성된다. 생화학적 사건의 캐스케이드가 국소 혈관계, 면역계, 및 손상된 조직 내의 다양한 세포를 수반하는 염증 반응을 증식시키고 성숙시킨다. 만성 염증으로 공지된 지속적인 염증은 염증 부위에 존재하는 세포 유형의 점진적인 변화를 발생시키고, 염증 과정으로부터 조직의 동시적 파괴 및 치유를 특징으로 한다.
감염에 대한 면역 반응의 일부 또는 외상에 대한 급성 반응으로서 발생하는 경우, 염증은 이로울 수 있으며, 일반적으로 자체-제한적이다. 그러나, 염증은 다양한 조건 하에서 해로울 수 있다. 이는 감염 인자에 반응한 과도한 염증의 발생을 포함하며, 이는 유의한 장기 손상 및 사망(예를 들어, 패혈증의 상태)을 초래할 수 있다. 또한, 만성 염증은 일반적으로 유해하며, 조직에 심각하고 비가역적인 손상을 야기시키는 다수의 만성 질병의 근원이다. 이러한 환경에서, 면역 반응은 자가 조직에 대해 종종 유도되나(자가면역), 외래 존재물에 대한 만성 반응이 또한 자가 조직에 대한 방관자 손상을 초래할 수 있다.
따라서, 항염증 치료법의 목적은 상기 염증을 감소시켜 존재하는 경우 자가면역을 억제하고, 생리학적 과정 또는 치유 및 조직 수복이 진행되게 하는 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 예시되는 바와 같은 근골격계 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화계 염증, 안구 염증, 생식계의 염증, 및 기타 염증을 포함하는 신체의 임의의 조직 및 장기의 염증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
근골격계 염증은 근골격계의 임의의 염증성 질환, 특히 손, 손목, 팔꿈치, 어깨, 턱, 척추, 목, 엉덩이, 무릎, 발목, 및 발의 관절을 포함하는 골격 관절에 영향을 미치는 질환, 및 힘줄과 같은 뼈에 근육을 연결시키는 조직에 영향을 미치는 질환을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 근골격계 염증의 예는 관절염(예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직척추염, 급성 및 만성 감염 관절염, 통풍 및 가성통풍과 관련된 관절염, 및 소아기 특발성 관절염을 포함함), 힘줄염, 윤활막염, 건초염, 윤활낭염, 섬유염(섬유근육통), 위관절융기염, 근육염, 및 골염(예를 들어, 파제트병, 치골염, 및 낭성 섬유뼈염을 포함함)을 포함한다.
안구 염증은 눈꺼풀을 포함하는 안구의 임의의 구조의 염증을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 안구 염증의 예는 눈꺼풀염, 안검이완증, 결막염, 눈물샘염, 각막염, 건성각막결막염(건성안), 공막염, 속눈썹증, 및 포도막염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 신경계 염증의 예는 뇌염, 길랑-바레 증후군, 수막염, 신경근육긴장증, 기면증, 다발경화증, 척수염 및 정신분열병을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 혈관계 또는 림프계 염증의 예는 관절경화증, 관절염, 정맥염, 혈관염, 및 림프관염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 소화계의 염증성 질환의 예는 담관염, 담낭염, 장염, 소장결장염, 위염, 위장염, 염증성 장질병(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 회장염, 및 직장염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 생식계의 염증성 질환의 예는 자궁경부염, 융모양막염, 자궁내막염, 부고환염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 자궁관염, 난관-난소 농양, 요도염, 질염, 외음염, 및 여성외음부통을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 염증성 성분을 갖는 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 질환은 급성 파종 전신탈모증, 베체트병, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경기능이상, 뇌척수염, 강직척추염, 재생불량빈혈, 화농땀샘염, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 복강병, 크론병, 1형 당뇨병, 거세포 동맥염, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 헤노흐-쇤라인 자색반, 가와사키병, 홍반성 루푸스, 현미경적 결장염, 현미경적 다발동맥염, 혼합 결합조직병, 다발경화증, 중증근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 오드 갑상샘염, 천포창, 결절다발동맥염, 다발근육통증, 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 관자동맥염, 베게너 육아종증, 웜 자가면역 용혈성 빈혈(warm autoimmune haemolytic anemia), 사이질 방광염, 라임병, 국소피부경화증, 건선, 사코이드증, 공피증, 궤양성 대장염, 및 백반증을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 염증성 성분을 갖는 T-세포 매개 과민성 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 질환은 접촉 과민, 접촉 피부염(독담쟁이로 인한 것을 포함함), 두드러기, 피부 알레르기, 호흡 알레르기(건초열, 알레르기 비염) 및 글루텐-민감성 장병증(셀리악병)을 포함한다.
상기 제제로 치료될 수 있는 다른 염증성 질환은, 예를 들어, 충수염, 피부염, 피부근육염, 심장내막염, 섬유염, 치은염, 설염, 간염, 화농땀샘염, 홍채염, 후두염, 유방염, 심근염, 신장염, 이염, 췌장염, 귀밑샘염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 폐렴, 전립샘염, 신우신염, 및 구강병, 이식 거부(장기, 예를 들어, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예를 들어, 섬세포), 골수, 각막, 소장, 피부 타가이식(skin allograft), 피부 자가이식(skin homograft), 및 심장판막 이종이식, 혈청병, 및 이식편 대 숙주병을 포함함), 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 세자리 증후군(Sexary's syndrome), 선천 부신 과다형성, 비화농성 갑상샘염, 암과 관련된 고칼슘혈증, 천포창, 수포성 포진피부염, 중증 다형 홍반, 박탈피부염, 지루피부염, 계절성 또는 사계절 알레르기 비염, 기관지천식, 접촉피부염, 아토피 피부염, 약물 과민성 반응, 알레르기 결막염, 각막염, 눈대상포진, 홍채염 및 오이리도사이클리티스(oiridocyclitis), 맥락망막염, 시신경염, 대증 사코이드증, 전격성 또는 파종성 폐결핵 화학요법, 성인에서의 특발성 저혈소판 자색반병, 성인에서의 이차 저혈소판증, 후천성(자가면역) 용혈 빈혈, 성인에서의 백혈병 및 림프종, 소아의 급성 백혈병, 국소창자염, 자가면역 혈관염, 다발경화증, 만성폐쇄폐병, 고형 장기 이식 거부, 패혈증을 포함한다. 바람직한 치료는 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발경화증, 1형 당뇨병, 천식, 염증성 장질병, 전신홍반루푸스, 건선, 만성폐쇄폐병, 및 염증 수반 감염성 질환(예를 들어, 패혈증)의 치료를 포함한다.
키나제-매개되는 질병 또는 장애의 치료, 또는 더욱 광범위하게는 알레르기 질병, 자가면역 질병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 매개 질병의 치료, 이식 거부의 예방 등은 단일요법으로서 본 발명의 화합물을 이용하여 달성될 수 있거나, 예를 들어, NSAIDS, 코르티코스테로이드, COX-2 억제제, 사이토카인 억제제, 항-TNF 제제, 억제제 온코스타틴 M, 항-말라리아제, 면역억제제 및 세포증식 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 이중 또는 다중 조합 요법으로 달성될 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 질병은 암이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 잠재적으로 유익한 항종양 효과를 가질 수 있는 암 질환 및 질병의 예는 비제한적으로, 폐, 뼈, 췌장, 피부, 두, 경부, 자궁, 난소, 위, 결장, 유방, 식도, 소장, 장, 내분비계, 갑상선, 부갑상선, 부신선, 요도, 전립선, 음경, 고환, 요관, 방광, 신장 또는 간의 암; 직장암; 항문부의 암; 난관, 자궁 내막, 자궁 경부, 질, 외음부, 신장 골반, 신장 세포의 암종; 연조직의 육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종; 기형종; 담관암종; 간모세포종; 혈관 육종; 혈관종; 간암(hepatoma); 섬유 육종; 연골 육종; 골수종; 만성 또는 급성 백혈병; 림프구성 림프종; 원발성 CNS 림프종; CNS 신생물; 척추 축 종양; 편평 세포 암종; 활액막 육종; 악성 흉막 중피종; 뇌줄기 신경아교종; 뇌하수체 선종; 기관지 선종; 연골종성 과오종(chondromatous hanlartoma); 내피종(inesothelioma); 호지킨병 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 암은 유방암이다.
본 발명의 화합물은 또한, 관절염(류마티스 관절염) 및 재협착을 포함하는 혈관 증식성 장애를 포함하는 신생-혈관구조화 및/또는 혈관 투과능과 관련된 장애; 간경화 및 죽상동맥경화증을 포함하는 섬유성 장애; 사구체신염, 당뇨병성 신장병, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 증식성 망막병증, 장기 이식 거부 및 사구체병증(glomerulopathies)을 포함하는 혈관사이 세포 증식성 장애; 및 건선, 당뇨병, 만성 상처 치유, 염증 및 신경퇴행성 질환을 포함하는 대사 장애의 부위에서 세포 증식을 특징으로 하는 포유동물을 괴롭히는 하나 이상의 질환의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 암 치료의 다른 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 항-신생물 치료법에서, 상기 언급된 것 이외의 다른 화학요법, 호르몬, 항체 제제는 물론 수술 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 구상된다.
일 구체예에서, 추가의 항-암 요법은 수술 및/또는 방사선 요법이다.
일 구체예에서, 추가의 항-암 요법은 적어도 하나의 추가의 항-신생물제이다.
치료되는 민감한 종양 대비 활성을 갖는 임의의 항-신생물제가 조합되어 사용될 수 있다. 유용한 통상적인 항-신생물제는 비제한적으로, 항-미세소관 제제, 예컨대, 디테르페노이드(diterpenoids) 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠; 항생제, 예컨대, 안트라사이클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포아이소머라제 II 억제제, 예컨대, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin); 항대사산물, 예컨대, 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대, 캄프토테신(camptothecin); 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 혈관신생 억제제; 면역치료제; 프로아폽토틱 제제(proapoptotic agent); 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함한다.
추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 표적 단백질의 억제에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물 및 약학적으로 허용되는 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일반 합성 방법
일반 화학식 (I)의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 민감한 기 또는 반응성 기에 대한 보호기가 일반 화학 원리에 따라 필요한 경우에 이용될 수 있음이 잘 이해된다. 보호기는 표준 유기 합성 방법에 따라 조작된다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 과정뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행 순서의 선택은 화학식 (I)의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
특히, 본 발명에 포함되는 세레블론 화합물을 제조하기 위한 방법은 WO2016024286에서 발견될 수 있거나 상업적으로 이용 가능하다.
무차별 세레블론 Protac 합성
무차별 키나제 결합제를 WO2013/75167A1(또는 RSC Adv., 2015, 5, 93433-93437)에 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00004
14-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(메틸카르바모일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-오산
Figure pct00005
DMF(2.5 mL) 중 2-((5-클로로-2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드(150 mg, 0.343 mmol), 메틸 14-클로로-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노에이트(117 mg, 0.411 mmol), 소듐 아이오다이드(52 mg, 0.347 mmol) 및 디이소프로필아민(0.179 mL, 1.03 mmol)의 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 n-BuOH(15 mL) 및 물(30 mL)로 희석시킨 다음, 상을 분리하였다. 수용액을 n-BuOH(15 mL)로 역-추출한 다음, 유기층을 합치고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 다음, 물(1 mL) 중 LiOH(82 mg, 3.43 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 다음, 최소 DMSO에 용해시키고, 12 컬럼 부피 이상의 0-50% 아세토니트릴-물(+0.1% 암모늄 바이카르보네이트 개질제) 구배를 사용하여 역상(C18) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 요구되는 생성물(153 mg, 67% 수율)을 금색 고체로서 제공하였다
LCMS (고 pH 개질제) (ES +ve) m/z 672.2 (M + H)+ Rt 0.78 min (>95% 순수)
14-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(메틸카르바모일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-아미드 포르메이트
Figure pct00006
DMF(1.5 mL) 중 14-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(메틸카르바모일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸산(109 mg, 0.162 mmol), 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(46.2 mg, 0.178 mmol) 및 디이소프로필아민(0.085 mL, 0.486 mmol)의 교반된 용액에 HATU(74.0 mg, 0.195 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질량 유도 자동 정제(포름산 개질제 구배)에 의해 직접 정제시킨 다음, 적절한 분획을 질소의 스트림 하에 농축시켜 요구되는 생성물(57 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (포름산 개질제) (ES +ve) m/z 913.3 (M - 포르메이트)+ Rt 0.60 min (>95% 순수)
LCMS (고 pH 개질제) (ES +ve) m/z 1116.4 (M + H)+ Rt 1.35 min (>95%)
발현 단백질체 실험을 위한 세포 처리
THP-1 세포를 60 mL 성장 배지(RPMI1640 + 10% FBS)를 지닌 T175 플라스크에 3x106 세포 농도로 시딩하였다. 성장 배지(DMSO), CEREBLON_PROTAC) 중 제조된 10x 화합물 용액 6 μL를 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 지시된 시점(6 또는 24 h) 동안 처리하였다. 수확을 위해, 세포를 얼음 상의 팔콘 튜브 내에 수집하고, 원심분리하고 냉 PBS(Life technologies)로 2회 세척하였다. 마지막 세척 단계 후, 상청액을 제거하고, 펠렛을 액체 N2에서 급속-냉동시키고, -80℃에서 저장하고, 써모믹서(Thermo Fisher Scientific)에서 95℃에서 3분 동안 2% SDS에 용해시킨 후, DNA를 37℃에서 1.5 h 동안 벤조나제(Benzonase)로 분해하였다. 용해물을 원심분리에 의해 제거하고, 상청액 중 단백질 농도를 BCA 검정에 의해 측정하였다. 단백질을 DTT에 의해 환원시키고, 아이오드아세트아미드로 알킬화시키고, 4-12% NuPAGE(Invitrogen) 상에서 분리하고, 콜로이드 코마시에(colloidal Coomassie)로 염색한 후(Becher, I. et al. Chemoproteomics Reveals Time-Dependent Binding of Histone Deacetylase Inhibitors to Endogenous Repressor Complexes. ACS Chem. Biol. 9, 1736-1746 (2014)) 트립신 분해 및 질량 분광계 분석(하기 참조)을 진행하였다.
키노비드 검정
경쟁 결합 검정을 개질된 비드 기질을 사용하여 수행하였다. (Bantscheff,M. et al. Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors. Nat Biotech 25, 1035-1044 (2007), Werner, T. et al. High-Resolution Enabled TMT 8-plexing. Anal. Chem. 84, 7188-7194 (2012), Bergamini, G. et al. A selective inhibitor reveals PI3Kγ dependence of TH17 cell differentiation. Nat Chem Biol 8, 576-582 (2012)).
간략하게는, 1 ml(5 mg 단백질) 세포 추출물을 시험 화합물 또는 비히클과 4℃에서 45분 동안 사전-인큐베이션시킨 후, 4℃에서 1시간 동안 키노비드(샘플 당 35 μl 비드)와 인큐베이션하였다. 비드를 DP 완충액(50 mM Tris-HCl, 0.8% (v/v) Igepal-CA630, 5% (v/v) 글리세롤, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 25 mM NaF, 1 mM 소듐 바나데이트, 1 mM 디티오트레이톨, 완전 EDTA-비함유 프로테아제 억제제 정제 (Roche), pH 7.5)으로 세척하여 비결합된 분획을 제거하였다. 잔류된 단백질을 50 μl 2x SDS 샘플 완충액으로 용리시켰다. 단백질을 30분 동안 200 mg/ml 아이오도아세트아미드로 알킬화시키고, 4-12% NuPAGE(Invitrogen) 상에서 부분적으로 분리하고, 콜로이드 코마시에로 염색하였다. 20, 5, 0.31, 0.078, 0.020, 0.005 μM의 CEREBLON_PROTAC을 검사하고, 10, 2.5, 0.63, 0.16, 0.04, 0.01, 0.0024 μM의 무차별 키나제-결합제를 검사하였다.
MS를 위한 샘플 제조
겔 레인을 전체 분리 범위(약 2cm)를 포괄하는 3개의 슬라이스로 절단하고, 겔내 분해(in-gel digestion)로 처리하였다(Bantscheff, M. et al. Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors. Nat Biotech 25, 1035-1044 (2007)). 펩티드 샘플을 10-plex TMT (TMT10, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) 시약으로 라벨링하여, 단일 실험으로 광범위한 10개 상태의 상대적 정량화를 가능하게 하였다. 라벨링 반응은 40 mM 트리에틸암모늄바이카르보네이트, pH 8.53, 22℃에서 수행하고, 하이드록실아민으로 켄칭하였다. 라벨링된 펩티드 추출물을 실험 당 단일 샘플로 합치고, 문헌 [Kruse, U. et al. Chemoproteomics-based kinome profiling and target deconvolution of clinical multi-kinase inhibitors in primary chronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia 25, 89-100 (2011)]에 기술된 바와 같이 pH 12에서의 역상 크로마토그래피[1 mm Xbridge 컬럼(Waters, Milford, MA)]를 사용하여 Ultimate3000(Dionex, Sunnyvale, CA) 상에서 추가적으로 분획 처리하였다.
LC-MS/MS 분석
샘플을 진공 하에 건조시키고, 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산에 재현탁시켰다. 샘플 중 50%는 Q Exactive HF(Thermo Fisher Scientific)에 결합된 Ultimate3000 nanoRLSC(Dionex, Sunnyvale, CA)에 주입하였다. 펩티드를 0.05% TFA를 갖는 물 중에서 5 mm x 300 μm C18 컬럼(Pepmap100, 5 ㎛, 300 Å Thermo Fisher Scientific) 상에 60℃에서 트랩핑시켰다. 맞춤형 50 cm x 100 μM (ID) 역상 컬럼(Reprosil) 상에서 55℃에서 분리를 수행하였다. 구배 용리는 0.1% 포름산 및 3.5% DMSO 중 2% 아세토니트릴에서 40% 아세토니트릴까지 2시간에 걸쳐 수행하였다. 샘플을 데이터-의존적 탑 10 방법으로 작동되는 Q-Exactive HF 질량 분광계 내로 온라인 주입하였다. MS 스펙트럼을 60.000 해상도 및 3x106의 이온 표적을 이용하여 획득하였다. 고에너지 충돌 분리(HCD) 스캔은 30.000 해상도(m/z 200)에서 35% NCE로 수행하고, 이온 표적 설정은 2x105로 설정하여 융합을 회피하였다(Werner, T. et al. Ion Coalescence of Neutron Encoded TMT 10-Plex Reporter Ions. Anal. Chem. 86, 3594-3601 (2014)).
장치를 Tune 2.5 및 Xcalibur 3.0.63에서 작동시켰다.
펩티드 및 단백질 식별
문헌[Cox et.al Cox, J., Michalski, A. & Mann, M. Software Lock Mass by Two-dimensional Minimization of Peptide Mass Errors. Journal of The American Society for Mass Spectrometry 22, 1373-1380 (2011)]에 기술된 방법을 기초로 하여 소프트웨어 록 매스(software lock mass)를 사용하는 Mascot 2.5.1(Matrix Science, Boston, MA)를 단백질 식별에 사용하였다.
첫 번째 검색은 펩티드 전구체에 있어서 30 백만분율 질량값 허용치 및 단편 이온에 있어서 30 mD(HCD) 질량값 허용치로 수행하고, 이어서 최종 검색은 펩티드 전구체에 있어서 10 백만분율 질량값 허용치 및 단편 이온에 있어서 20 mD(HCD) 질량값 허용치를 이용한 보정된 데이터를 사용하였다. 시스테인 잔기의 카르브아미도메틸화 및 리신 잔기의 TMT 변형은 고정된 변형 및 메티오닌 산화로서 설정하였으며, 단백질의 N-말단 아세틸화 및 펩티드 N-말단의 TMT 변형은 가변적 변형으로 설정하였다. 검색 데이터베이스는 Matrix Science에서 제공하는 스트립트를 사용하여 만든 이러한 데이터베이스의 디코이 버젼과 결합된 International Protein Index 단백질 서열 데이터베이스의 맞춤형 버젼으로 구성되었다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명자들은 하기와 같은 단백질 식별을 인정하였다: (i) 서열 정렬에 대한 단일 스펙트럼에 있어서, 본 발명자들은 가장 잘 일치하는 이러한 정렬 및 31의 최소 Mascot 스코어 및 차선 정렬에 비해 이 정렬의 10x 차이를 필요로 하였다. 이러한 기준에 따르면, 디코이 검색 결과는 <1% 허위 발견율(FDR)을 나타내었다. (ii) 서열 정렬에 대한 다중 스펙트럼에 있어서, 동일한 변수를 이용하여, 디코이 검색 결과는 <0.1% FDR을 나타냈다.
펩티드 및 단백질 정량화
리포터 이온 세기는 미가공 데이터로부터 판독되고, 여기에 이온 축적 시간(단위는 밀리초임)을 곱하여 이온 수에 비례하는 측정치가 산출되게 하였다; (Bantscheff, M. et al. Chemoproteomics profiling of HDAC inhibitors reveals selective targeting of HDAC complexes. Nat Biotech 29, 255-265 (2011)). 이러한 측정치는 이온 면적으로 언급된다(Savitski, M. M. et al. Delayed Fragmentation and Optimized Isolation Width Settings for Improvement of Protein Identification and Accuracy of Isobaric Mass Tag Quantification on Orbitrap-Type Mass Spectrometers. Analytical Chemistry 83, 8959-8967 (2011)). 펩티드에 매칭되는 스펙트럼은 다음 기준에 따라 필터링하였다: 마스코트 이온 스코어 >15, 전구체 이온의 신호 대 배경 >4, 및 신호 대 간섭 >0.5. (Savitski, M. M. et al. Targeted data acquisition for improved reproducibility and robustness of proteomic mass spectrometry assays. Journal of the American Society for Mass Spectrometry 21, 1668-1679 (2010)).
배수-변화는 기술된 바와 같이 동위원소 순도에 대해 보정하고, 신호 대 간섭 측정치에 의해 추정되는 거의 등압의 피크를 함께 용리시킴으로써 야기된 간섭에 대해 조정되었다. (Savitski, M. M. et al. Measuring and Managing Ratio Compression for Accurate iTRAQ/TMT Quantification. Journal of Proteome Research 12, 3586-3598 (2013)). 단백질 정량화는 합계 기반 부트스트랩 알고리즘을 사용하여 구별되는 펩티드에 대해 매칭되는 개별 스펙트럼으로부터 유래되었다; 95% 신뢰 구간은 3개 초과의 스펙트럼으로 정량화된 모든 단백질 배수-변화에 대해 계산되었다(Savitski, M. M. et al. Delayed Fragmentation and Optimized Isolation Width Settings for Improvement of Protein Identification and Accuracy of Isobaric Mass Tag Quantification on Orbitrap-Type Mass Spectrometers. Analytical Chemistry 83, 8959-8967 (2011)).
단백질 배수 변화는 적어도 2개의 정량화된 고유 펩티드 매치(match)를 갖는 단백질에 대해서만 보고되었다. 용량-반응 곡선은 이전에 기술된 바와 같이 R(http://www.r-project.org/) 및 drc 패키지(http://www.bioassay.dk)를 사용하여 핏팅되었다. (Bantscheff, M. et al. Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors. Nat Biotech 25, 1035-1044 (2007)).
모든 측정된 반-최대 억제 농도(IC50)를 Cheng-Prusoff 관계를 사용하여 결합 평형에 대한 고정화된 리간드의 영향에 대해 보정하였다. (Sharma, K. et al. Proteomics strategy for quantitative protein interaction profiling in cell extracts. Nat Meth 6, 741-744 (2009). Sharma, K. et al. Proteomics strategy for quantitative protein interaction profiling in cell extracts. Nat Meth 6, 741-744 (2009)).
통계 분석
정량화된 단백질을 빈(bin)으로 나누었다. 빈은 정량화된 스펙트럼 서열 매치의 수에 따라 구성된다. 각 빈은 적어도 300개 단백질로 구성된다. 각 빈이 완료되면, 나머지 단백질 수가 계수된다; 이러한 수가 300 미만이면, 나머지 단백질은 마지막으로 완성된 빈에 첨가된다. 이러한 데이터 정성-의존적 비닝(binning) 전략은 문헌[Cox et al. Savitski, M. M. et al. Delayed Fragmentation and Optimized Isolation Width Settings for Improvement of Protein Identification and Accuracy of Isobaric Mass Tag Quantification on Orbitrap-Type Mass Spectrometers. Analytical Chemistry 83, 8959-8967 (2011)]에 기술된 절차와 유사하다. 단백질 배수 변화의 차이의 통계적 유의성은 표준 편차(15.87, 50 및 84.13 백분위 수를 사용)의 견고한 추정과 함께 z-테스트를 사용하여 계산되었고, 정확히 이전에 문헌[Cox, J. & Mann, M. MaxQuant enables high peptide identification rates, individualized p.p.b.-range mass accuracies and proteome-wide protein quantification. Nat Biotech 26, 1367-1372 (2008)]에 기술된 바와 같이 특정 빈에 대한 모든 측정치에 대하여 P 값을 계산하였다. 그 후, Benjamini-Hochberg(BH) 보정을 이용하여 여러 가지 가설 검정을 위한 조정이 각각 비교를 위해 수행되었다. (Benjamini, Y. & Hochberg, Y. Controlling the False Discovery Rate: A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing. Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological) 57, 289-300 (1995)). 최종적으로, 단백질은 p-값이 ≤0.05일 때 조절되는 것으로 계산되었고, 적어도 1회 복제에서 이들의 발현이 50% 만큼 변화되었다.
Figure pct00007

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    표적 단백질 결합제 - 링커 - 세레블론(cereblon) 결합제 (I)
    상기 식에서, 상기 표적 단백질은 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)이다.
  2. 제1항에 있어서, 링커가 화학적 링커 기인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 링커 기의 가장 짧은 길이가 4-20개 원자인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 기가 4-20개 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 기이며, 여기에서 하나 이상의 탄소 원자가 -O-, -NH-, -N(CH3)-, -CO-, 피페리딘, 피페라진, 피리미딘, 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 기에 의해 대체되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 하기와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(키나제 결합제-세레블론 결합제 방향):
    Figure pct00008

    Figure pct00009

    상기 식에서, X는 -O(CH2CH2)0-4-이며,
    Y는 -CONH-, -O- 또는 -CO-이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세레블론 결합 모이어티가 화합물 탈리도미드(7), 포말리도미드(8) 또는 레날리도미드(9)인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00010
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  11. 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물.
  13. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물.
  15. 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 표적 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  17. 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물의 용도.
  18. 치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 표적 단백질의 분해를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 표적 단백질을 분해하는 방법.
  19. 비정상적인 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 키나제가 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)이며, 상기 방법이 상기 키나제를 분해하는 것을 포함하는, 방법.
  20. 어댑터-결합 단백질 키나제 1(AAK1), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(ABL1), 오로라 키나제 A(AURKA), 오로라 키나제 B(AURKB), 브루튼 티로신 키나제(BTK), 사이클린 G-결합 키나제(GAK), 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 3(IRAK3), 큰 종양 억제제 1 키나제(LATS1), 미토겐-활성화 단백질 키나제 9(MAPK9), 단백질 키나제 AMP-활성화 알파-1(PRKAA1), 초점 유착 키나제(PTK2), 단백질 티로신 키나제 2 베타(PTK2B), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-1(RPS6KA1), 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-3(RPS6KA3), 티로신-단백질 키나제 Tec(TEC)로부터 선택되는 표적 단백질을 분해하는 방법으로서, 직접적으로 또는 연결 모이어티를 통해 연결되는 표적 단백질 결합 모이어티와 E3 리가제 결합 모이어티를 포함하는 Protac 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 구성하여, 상기 표적 단백질을 상기 E3 리가제에 동원시켜 유비퀴틴이 상기 리가제로부터 상기 표적 단백질에 전달되게 하여 상기 표적 단백질이 프로테아솜에 의해 인식되고 분해될 수 있게 하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, Protac이 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 것인 방법.
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