TW202416977A - 含氮雜環類化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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本發明關於含氮雜環類化合物及其醫藥用途。具體地，本發明關於通式(I)所示的含氮雜環類化合物，其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其作為多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制劑，用於治療與PARP1活性相關的疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

含氮雜環類化合物及其醫藥用途
本發明關於含氮雜環類化合物及其醫藥用途。具體地，本發明關於通式(I)所示的含氮雜環類化合物，其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其作為多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制劑，用於治療與PARP1活性相關的疾病的用途。
多聚ADP核糖聚合酶(PARPs)在DNA複製、重組、染色質重塑和DNA損傷修復等過程中發揮重要作用。該家族包括18個成員，具有ADP-核糖轉移酶活性，催化ADP-核糖單位添加到DNA或不同的受體蛋白，影響多種細胞過程。PARP1和PARP2因為其在DNA損傷修復中的作用，是研究最廣泛的PARPs。PARP1是PARP家族中最主要的成員，是一種核蛋白，由三個結構域組成：N端含有兩個鋅指的DNA結合結構域、自修飾結構域和C端催化結構域，其在細胞中承擔著PARPs家族90%以上的功能，是DNA損傷修復中的關鍵作用因子。PARP2與PARP1功能類似，但兩者在受質的選擇上不同。PARP1和PARP2能修復DNA單鏈斷裂(SSBs)，PARP1還能修復DNA雙鏈斷裂(DSBs)以及複製叉損傷。PARP1作為DNA斷裂的感受器，在DNA損傷後被激活，藉 由鋅指結構域識別並結合到DNA斷裂部位，減少重組發生並避免受損DNA受到核酸外切酶的作用。在與DNA缺口結合後，藉由自身的糖基化來催化煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分解為煙醯胺和ADP核糖，再以ADP核糖為受質，使受體蛋白以及PARP1自身發生“PAR化”，形成PARP-ADP-核糖支鏈，一方面可防止附近的DNA分子與損傷的DNA進行重組，另一方面能夠吸引DNA修復蛋白結合並降低PARP1與DNA的親和性，使PARP1從DNA斷裂處解離，然後DNA修復蛋白與DNA缺口結合，對損傷部位進行修復。而PARP1的“PAR化”會被其他酶清除，使得PARP1恢復活性，尋找下一個DNA斷裂。在真核細胞中，不僅有PAR鏈的形成，還有由多聚ADP核糖酵解酶(poly(ADP-ribose)glycohydrolase，PARG]、3型ADP核糖水解酶(ADP-ribosylhydrolase 3，ARH3)催化的PAR鏈的降解。PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B四種酶可以催化合成PAR鏈。超家族中的其他絕大多數酶僅能催化合成單個ADP核糖單元，因此它們也被稱為單ADP-核糖基酶(mono(ADP-ribosyl)ases，MARs)。
PARP與DNA損傷位點的結合、催化活性以及從DNA中釋放都是腫瘤細胞對化療藥物和放療引起的DNA損傷做出反應的重要步驟。抑制PARP家族酶已被作為一種策略，藉由抑制DNA修復途徑選擇性地殺死腫瘤細胞。小分子抑制PARP1已被證明可使腫瘤細胞對細胞毒性治療敏感(例如：替莫唑胺、鉑、拓撲異構酶抑制劑和放療)。大量臨床前和臨床研究表明，具有有害的BRCA1或BRCA2突變的腫瘤細胞，對PARP抑制劑敏感，突變攜帶者產生的腫瘤通常失去了野生型等位基因，會導致雙鏈斷裂時出現腫瘤特異性同源重組修復(HRR)功能障礙，因而依賴於PARP的功能生存。當PARP1被抑制時，鹼基切除修復減少，正常細胞週期中產生的單鏈斷裂持續存在，複製叉遇到未修復 的斷裂可以形成雙鏈斷裂，因此，與野生型細胞相比，缺乏同源重組修復的腫瘤細胞，如BRCA1和BRCA2突變體，對PARP抑制高度敏感。目前PARP抑制劑治療主要針對BRCA突變的癌症患者，但具有同源重組修復缺陷的癌症，每一個相關基因都可能成為PARP抑制劑合成致死的潛在靶點，PARP抑制劑有著巨大的治療價值。例如在T淋巴細胞白血病、B細胞慢性淋巴細胞白血病和乳腺癌患者中發現的ATM缺失，在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和腦腫瘤中發現的CHK2生殖系突變，FANCC和FANCG突變在胰腺癌中被證實，FANCF啟動子甲基化在卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌中也均有發生。其他同源重組修復相關基因也被證明與PARP構成合成致死。同源重組修復是一個多因素的過程，確保了在受損的複製叉處修復DNA雙鍵斷裂，PARP1將MRE11招募到複製叉以促進鹼基切除，PARP1/2結合到5‘-脫氧核糖核酸上，PARP活化後利用DNA聚合酶β(Polβ)和連接酶III招募BER支架蛋白XRCC1，XRCC1和Polβ缺陷的細胞對PARPis高度敏感。PARP-DNA複合物是複製的障礙，在對複製損傷和應激的反應中，共濟失調毛細血管擴張和rad3相關蛋白激酶(ATR)和週期檢查點激酶1(CHK1)激活S期檢查點，減慢複製叉並阻止複製起始，保持基因組的穩定性，抑制ATR或CHK1導致S期檢查點丟失，複製起始，引起雙鍵斷裂，與PARP抑制劑聯合使用顯示出協同效應。FANCI-FANCD2可穩定RAD51-DNA複合體，PALB2與BRCA2結合，促進BRCA2核內穩定和積累，BRCA1與許多HRR相關因子相互作用(BARD1、CtIP、RAD51、BRCA2、PALB2、Abraxas和RAP80)，並在多個步驟加速HRR。BRD家族和BET蛋白識別和招募多種蛋白到染色質和轉錄位點，以及結合乙醯化的組蛋白，BET/BRD4抑制劑藉由阻斷DNA修復基因(如 CtIP、BRCA1、WEE1、TOPBP1、RAD51)的轉錄抑制HRR，在BRCA正常的細胞中顯示與PARPis的協同作用。
目前已上市或處於臨床的PARP1/2抑制劑作為單一治療藥物，有嚴重的血液學毒性，限制了慢性治療計劃或聯合治療，因此需要開發對PARP1具有高選擇性、毒性更小的PARP1抑制劑以滿足臨床需求。
本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列含氮雜環類化合物，其顯示出多聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)的抑制活性，可以被開發為預防或治療與PARP1活性相關的疾病的藥物。
因此，本發明的目的是提供一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 112137143-A0202-12-0004-4
其中，
X1、X2、X3、X4獨立地選自N或C(R3)；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自獨立地選自N或C(R4)；
環A選自雜環基，其視需要被R2取代；
R1選自C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
R2選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基；
每個R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素；
每個R4各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
L選自鍵、-C(R5R6)-、N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基，其中該亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5、R6各自獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、硫基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代。
在本發明的一個實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環A為4-10員雜環基，較佳4-8員單環雜環基、6-10員橋雜環基、7-11員螺雜環基、8-10員稠雜環基；環A視需要被R2取代；R2如通式(I)所定義。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環A選自：
Figure 112137143-A0202-12-0007-7
Figure 112137143-A0202-12-0008-8
Figure 112137143-A0202-12-0008-9
、
Figure 112137143-A0202-12-0008-10
；環A視需要被R2取代；R2如通式(I)所定義。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 112137143-A0202-12-0008-6
其中，
R2選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基；
m、n分別為0至3的整數。
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R1、L如通式(I)所定義。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IIA)或(IIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 112137143-A0202-12-0009-11
Figure 112137143-A0202-12-0009-12
其中，
p為0至2的整數；
R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、m、n如通式(II)所定義。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(IIA)、(IIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5獨立地選自N或C(R4)；
R1選自C1-6烷基或C1-6鹵烷基，較佳C1-6烷基或C1-6氟烷基，更佳C1-4烷基；
R2選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基；較佳氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基；
每個R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素；
每個R4各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc；較佳氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基，較佳選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基；其中該亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代 的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
R5、R6各自獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、硫基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，較佳選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
R7選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，較佳選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取 代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一種或多種；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
p為0至2的整數；
m、n分別為0至3的整數。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(IIA)、(IIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 112137143-A0202-12-0013-13
Figure 112137143-A0202-12-0013-14
其中，
p為0至2的整數；
Y4、Y5各自獨立地選自N或CH；
R4a和R4b各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；較佳選自鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基；該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷 基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
R1、R2、R3、Ra、Rb、L、m、n如通式(II)所定義。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(IIIA)、(IIIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R4a選自-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb，較佳-C(O)NRaRb；Ra和Rb如通式(I)所定義。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IVA)或(IVB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 112137143-A0202-12-0014-15
Figure 112137143-A0202-12-0015-16
其中，
p為0至2的整數；
Y4、Y5各自獨立地選自N或CH；
R4b選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；較佳選自鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基；該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、 芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
R1、R2、R3、L、m、n如通式(II)所定義。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(V)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、C3-8亞(伸)環烷基、4至10員亞(伸)雜環基、C6-10亞(伸)芳基、5至10員亞(伸)雜芳基，較佳選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10員亞(伸)雜環基，其中該4至10員亞(伸)雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基；
R5、R6各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，較佳選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基，其中該C3-8環烷基、4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、鹵素、氰基、羥基；
R7選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基，較佳選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝 基、氰基、羥基、烯基、炔基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(IIA)、(IIIA)、(IVA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 112137143-A0202-12-0018-17
其中，R1、Y4、Y5、R2、R3、R4b、L、m、n、p如通式(IVA)所定義。
Rb選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，該C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對 映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y4為N，Y5為CH；或者Y4為CH，Y5為N。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10員亞(伸)雜環基，其中該4至10員亞(伸)雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素，進一步佳選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
R5、R6各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基，進一步佳選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當 被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
R7選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基，進一步佳選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
Rb選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，較佳選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，該C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10員雜環基，較佳選自鍵、-N(R7)-、-O-、4至10員雜環基，其中該4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
R5、R6各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
R7選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯 基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
Rb選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，較佳選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基，該C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素，較佳選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
L選自鍵、-N(R7)-、O、4至10員雜環基，其中該4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、 巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
R7選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基，較佳選自氫、C1-6烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
Rb選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基，該C3-8環烷基、4至10員雜環基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
L選自鍵、-N(R7)-、-O-、4至10員雜環基，其中該4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
R7選自氫、C1-6烷基。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R2選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、羥基、氰基。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3選自氫或鹵素，p為0或1。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R4b選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；較佳選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4鹵烷基、 C3-8環烷基、4至10員雜環基；該烷基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，m為1或2，n為1或2。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，m為1，n為1或2。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，L為-O-。
在本發明的另一個實施方案中，該通式(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R4b選自氫、鹵素、C1-6烷基。
在一個具體的實施方案中，根據本發明所述的Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，較佳Ra為氫，Rb選自C1-6烷基和C3-6環烷基。
本發明的典型化合物，包括但不限於：
Figure 112137143-A0202-12-0026-18
Figure 112137143-A0202-12-0027-19
Figure 112137143-A0202-12-0028-20
Figure 112137143-A0202-12-0029-21
Figure 112137143-A0202-12-0030-22
Figure 112137143-A0202-12-0031-23
Figure 112137143-A0202-12-0032-24
Figure 112137143-A0202-12-0033-25
Figure 112137143-A0202-12-0034-26
Figure 112137143-A0202-12-0035-27
 或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(IVA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
Figure 112137143-A0202-12-0036-28
在鹼性條件下，化合物IVe與化合物IVf發生取代反應得到通式(IVA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽；
其中，Y4、Y5、R1、R2、R3、R4b、Ra、Rb、L、m、n、p如通式(IVA)所定義。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明進一步涉及根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制劑中的用途。
本發明進一步涉及根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療與多聚ADP-核糖聚合酶1活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳腫瘤疾病，該腫瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作多聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)抑制劑。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於預防和/或治療與多聚ADP-核糖聚合酶1活性相關的疾病，該疾病較佳腫瘤疾病，該腫瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物，該藥物用於預防和/或治療與多聚ADP-核糖聚合酶1活性相關的疾病，該疾病較佳腫瘤疾病，該腫瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
本發明進一步涉及一種抑制多聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種預防和/或治療與多聚ADP-核糖聚合酶1活性相關的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用預防或治療有效量的根據本發明所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；其中該疾病較佳腫瘤疾病，該腫瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備醫藥組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑， 以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便 地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
所屬技術領域中具有通常知識者熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組成物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療與聚ADP-核糖聚合酶1相關的疾病的藥物聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的 烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，進一步佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0043-29
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0043-30
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0043-31
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基 胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；進一步佳包含4至10個環原子，其中1~3個是雜原子；進一步佳包含4至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1,2,5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0044-32
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的 非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0045-36
Figure 112137143-A0202-12-0045-35
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0045-33
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0045-38
和
Figure 112137143-A0202-12-0045-39
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0046-40
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 112137143-A0202-12-0047-41
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環基”、“亞(伸)芳基”和“亞(伸)雜芳基”。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 112137143-A0202-12-0048-130
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 112137143-A0202-12-0048-131
”可以為“
Figure 112137143-A0202-12-0048-126
”或“
Figure 112137143-A0202-12-0048-127
”，或者同時包含“
Figure 112137143-A0202-12-0048-128
”和“
Figure 112137143-A0202-12-0048-129
”兩種構型。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指被一個或多個氘取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷氧基”指被一個或多個氘取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“硫基”指=S。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“烷基醯基”指-C(O)R基團，其中R為如上所定義的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“烷基磺醯基”指-S(O)2R基團，其中R為如上所定義的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“胺醯基”指-C(O)NHR基團，其中R為如上所定義的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
本發明化合物可以為氘化形式。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域中具有通常知識者能够參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成。
“視需要”或“視需要地”意味着隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味着烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
本發明通式(IVA)的化合物可以藉由以下方案製得。
Figure 112137143-A0202-12-0050-42
方案1
步驟1)在鹼的存在下，通式IVa化合物發生水解反應得到通式IVb化合物；
步驟2)在縮合劑存在下，通式IVb化合物與通式IVc化合物發生縮合反應得到通式IVd化合物；
步驟3)在酸性條件下，通式IVd化合物發生脫保護反應得到通式IVe化合物；
步驟4)在鹼性條件下，通式IVe化合物與通式IVf化合物發生取代反應得到通式(IVA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽；
其中，R1、R2、R3、R4b、Ra、Rb、Y4、Y5、L、m、n、p如通式(IVA)所定義。
提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸和甲酸。
提供鹼性條件的試劑包括但不限於氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
該縮合劑包括但不限於EDCI和HOBT、HATU、DCC、FDPP。
上述反應可以在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
進一步藉由實施例來理解本發明的化合物及其製備，這些實施例說明了一些製備或使用該化合物的方法。然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和要求保護的本發明範圍之內。
本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的莫耳比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。
另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為所屬技術領域中具有通常知識者廣泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機製備中的保護基團》(第3版，Wiley,New York,1999和書中的引用文獻)詳細描述了大量的保護基團的保護或脫保護。
化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、製備薄層板色譜、製備高效液相色譜或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用常規方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps 300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用LC(Agilent 1260 Infinity)/MS(G6125B)質譜儀(生產商：安捷倫)。
製備液相色譜法使用lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。色譜管柱為Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流動相：乙腈/水。
薄層色譜法(TLC)使用青島海洋化工GF254矽膠板，反應監測用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.20mm~0.25mm，分離純化用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得、南京藥石等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
反應溶劑、有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
本發明中所描述的化學反應一般在常壓下進行。反應時間和條件為，例如，一個大氣壓下，-78℃至200℃之間，大約1至24小時內完成。如果反應過夜，則反應時間一般為16小時。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的 體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與所屬術領域中具有通常知識者所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
實施例
實施例1：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(1)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0054-43
Figure 112137143-A0202-12-0055-44
步驟1：6-甲醯基-5-硝基煙酸乙酯(1a)的製備
將6-甲基-5-硝基-吡啶-3-羧酸乙酯(10.0g，47.6mmol)溶於1,4-二噁烷(50mL)中，加入二氧化硒(7.92g，71.4mmol)，氮氣氛下，於110℃攪拌12小時，將反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，EA洗濾餅(10mL x 2)，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物9.65g，收率90.6%。
LC-MS：m/z 225[M+H]+。
步驟2：6-[(E)-2-乙氧基羰基丁-1-烯基]-5-硝基-吡啶-3-羧酸乙酯(1b)的製備
將氫化鈉(2.03g，51.1mmol)溶於THF(100mL)中，於0℃慢慢加(二乙氧基磷醯基)丁酸乙酯(13.9g，55.1mmol)，於0℃攪拌10分鐘，於40℃攪拌5分鐘，於-78℃緩慢加入6-甲醯基-5-硝基煙酸乙酯(1a)(9.50g，42.4mmol)的THF溶液(20ml)。飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅，EA(100mL x 3)萃取。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=4：1)，得淡黃色固體標題化合物9.40g，收率69.1%。
LC-MS：m/z 323[M+H]+。
步驟3：5-胺基-6-(2-(乙氧基羰基)丁基)煙酸乙酯(1c)的製備。
於室溫，將6-[(E)-2-乙氧基羰基丁-1-烯基]-5-硝基-吡啶-3-羧酸乙酯(1b)(8.40g，26.5mmol)溶於100mL乙醇中，向反應液中加入Pd/C(1.25g)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。矽藻土過濾，MeOH洗滌濾餅(50mL x 1)，濾液減壓濃縮，得黃色油狀的標題化合物6.40g(粗品)。
LC-MS：m/z 295[M+H]+。
步驟4：7-乙基-6-側氧-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1d)的製備
於室溫，將5-胺基-6-(2-(乙氧基羰基)丁基)煙酸乙酯(1c)(1.00g，3.40mmol)溶於鹽酸二噁烷溶液(10ml)中，氮氣氛下，室溫攪拌過夜。加入30mL PE和EA混合溶液(PE/EA=5：1)，於室溫攪拌1小時。過濾，PE/EA=5：1的混合溶液(5mL x 3)洗滌濾餅，得黃色固體狀標題化合物600mg(粗品)。
LC-MS：m/z 249[M+H]+。
步驟5：7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1e)製備
於室溫，將7-乙基-6-側氧-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1d)(3.60g，14.5mmol)溶於40mL 1,4-二噁烷中，向反應液中加入DDQ(3.95g，17.4mmol)，氮氣氛下，於110℃攪拌4小時，加入50mL水，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(40mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得淺黃色固體的標題化合物2.8g，收率：77.7%。
LC-MS：m/z 247[M+H]+。
步驟6：3-乙基-7-(羥甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1f)的製備
將7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1e)(2.60g，1.02mmol)溶於THF(40ml)，於0℃加入LiAlH4(12.5mL，1mol/L)，於0℃攪拌1小時。依次加入0.5mL水，0.5mL 4mol/L氫氧化鈉溶液，1.5mL水淬滅，於室溫攪拌1小時，過濾，THF洗濾餅(20mL x 4)，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物1.8g粗品。
LC-MS：m/z 205[M+H]+。
步驟7：7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)的製備
於室溫，將3-乙基-7-(羥甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1f)(720mg，3.53mmol)溶於10mL DCM中，向反應液中加入SOCl2(2.50g，21.2mmol)，DMF(51.0mg，0.353mmol)，於室溫攪拌4小時。減壓濃縮，得白色固體標題化合物760mg(粗品)。
LC-MS：m/z 223[M+H]+。
步驟8：5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)的製備
將5-溴吡啶羧酸甲酯(500mg，2.33mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)中，加入3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(476mg，2.56mmol)、碳酸銫(1.51g，4.65mmol)、Ruphos pd G3(68.1mg，0.0814mmol)。氮氣氛下，於110℃攪拌16小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100：1-7：3)，得淺黃色固體狀標題化合物600mg，收率：67.4%。
LC-MS：m/z 322.2[M+H]+。
步驟9：5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸(1i)的製備
將5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)(600mg，1.87mmol)溶於水(2mL)、甲醇(6mL)中，加入氫氧化鋰(89.7mg，3.74mmol)。於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，得白色固體狀標題化合物730mg(粗品)。
LC-MS：m/z 308.2[M+H]+。
步驟10：3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)的製備
將5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸(1i)(680mg，2.21mmol)溶於DMF(7mL)中，加入甲胺鹽酸鹽(223mg，3.32mmol)、DIEA(857mg，6.64mmol)、HATU(1.26g，3.32mmol)，於室溫攪拌16小時。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100%)，得淺黃色固體狀標題化合物550mg，收率(71.3%)。
LC-MS：m/z 321.2[M+H]+。
步驟11：5-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(1k)的製備
於室溫，將3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)(80.0mg，0.250mmol)溶於甲醇(0.5mL)中，加入鹽酸二噁烷溶液(4mol/L，1.5mL)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，得淡黃色固體狀標題化合物60mg(粗品)。
LC-MS：m/z 221.1[M+H]+。
步驟12：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(1)製備
於室溫，將5-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(1k)(55.0mg，0.250mmol)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)(55.5mg，0.250mmol)溶於乙腈(2mL)中，加入DIEA(161mg，1.25mmol)、碘化鈉(7.50mg，0.0500mmol)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得白色固體狀標題化合物13.0mg，收率11.5%。
LC-MS：m/z 407.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),8.39-8.31(m,2H),8.04(d,J=2.8Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.34(p,J=6.8Hz,1H),3.74(s,2H),3.68(td,J=6.8,1.6Hz,2H), 3.13(td,J=6.8,1.6Hz,2H),2.98(s,3H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),2.57-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例2：5-(1'-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-[3,3'-二氮雜環丁烷]-1-基)-N-甲基吡啶醯胺(2)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0060-45
步驟1：1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(2a)的製備
於-20℃，將甲磺醯氯(11.4g，100mmol)加入到1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-醇(20.0g，83.7mmol)和吡啶(9.90g，125mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，氮氣氛下，於-20℃攪拌30分鐘。反應液加入到水(500mL)中，用二氯甲烷(300mL x 3)萃取，飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到28.3g白色固體標題化合物(粗品)。
LC-MS：m/z 318.1[M+H]+。
步驟2：2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)丙二酸二乙酯(2b)的製備
於0℃，將氫化鈉(7.07g，177mmol)加入到丙二酸二乙酯(31.1g，194mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液中，於0℃攪拌1小時。加入1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(2a)(28.0g，88.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液，氮氣氛下，於70℃攪拌過夜。反應液降至室溫，加入乙酸乙酯(500mL)稀釋，加水(300mL x 4)洗滌有機相，飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-4：1)，得到34.0g無色油狀液體標題化合物(粗品)。
LC-MS：m/z 382.1[M+H]+。
步驟3：2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,3-二醇(2c)的製備
於0℃，將氫化鋁鋰(8.14g，214mmol)加入到2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)丙二酸二乙酯(2b)(34.0g，89.2mmol)的四氫呋喃(400mL)溶液中，氮氣氛下，於室溫攪拌過夜，加水8mL淬滅，加入8mL 15%氫氧化鈉溶液，加入24mL水，攪拌半小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到16.0g無色油狀液體標題化合物(粗品)。
LC-MS：m/z 298.2[M+H]+。
步驟4：1-二苯甲基-3-(1,3-二溴丙烷-2-基)氮雜環丁烷(2d)的製備
於0℃，將溴素(25.9g，162mmol)溶於二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三苯基膦(42.3g，162mmol)，氮氣氛下，於0℃攪拌過夜1小時，加入三乙胺(16.3 mg,162mmol)，於0℃攪拌過夜1小時，加入2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,3-二醇(2c)(16.0g，53.9mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，於室溫攪拌過夜。加入飽和亞硫酸鈉溶液(300mL)淬滅，二氯甲烷(300mL x 3)萃取，飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-9/1)，得到無色油狀液體標題化合物17.7g，收率：78.0%。
LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
步驟5：1-二苯甲基-1'-(3,4-二甲基苄基)-3,3'-二氮雜環丁烷(2e)的製備
於室溫，將(3,4-二甲基苯基)甲胺(6.94g，41.6mmol)加入到1-二苯甲基-3-(1,3-二溴丙烷-2-基)氮雜環丁烷(2d)(17.5g，41.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(16.1g，125mmol)的乙腈(600mL)溶液中，氮氣氛下，於70℃攪拌過夜，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100/1-15/1)，得到16.0g黃色固體標題化合物，收率：89.9%。
LC-MS：m/z 397.3[M+H]+。
步驟6：1'-(3,4-二甲基苄基)-[3,3'-二氮雜環丁烷]-1-羧酸第三丁酯(2f)的製備
於室溫，將鈀碳(4.0g)加入到1-二苯甲基-1'-(3,4-二甲基苄基)-3,3'-二氮雜環丁烷(2e)(16.0g，37.4mmol)和二碳酸二第三丁酯(16.3g，74.5mmol)的乙醇(150mL)溶液中，氫氣氛下，於室溫攪拌過夜，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100/1-10/1)，得到6.79g類白色固體標題化合物，收率：50.0%。
LC-MS：m/z 331.2[M+H]+。
步驟7：[3,3'-二氮雜環丁烷]-1-羧酸第三丁酯(2g)的製備
於0℃，將1-氯乙基氯羧酸酯(2.36g，16.5mmol)加入到1'-(3,4-二甲基苄基)-[3,3'-二氮雜環丁烷]-1-羧酸第三丁酯(2f)(3.00g，8.26mmol)和三乙胺(3.34g，33.1mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，於80℃攪拌3小時，減壓濃縮，殘餘物加甲醇(20mL)溶解，於80℃攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物加水(50mL)溶解，加二氯甲烷(50mL x 3)洗滌。水相減壓濃縮，得到1.20g黃色油狀液體粗品標題化合物。
LC-MS：m/z 213[M+H]+。
步驟8：1'-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-[3,3'-二氮雜環丁烷]-1-羧酸第三丁酯(2i)的製備
於室溫，將5-氟吡啶羧酸甲酯(200mg，1.29mmol)溶於DMF(5mL)中，加入[3,3'-二氮雜環丁烷]-1-羧酸第三丁酯(270mg，1.29mmol)、碳酸鉀(530mg，3.87mmol)，於80℃攪拌16小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1/99-99/1)，得淺黃色固體狀標題化合物120mg，收率：26.7%。
LC-MS：m/z 348.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用1'-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-[3,3'-二氮雜環丁烷]-1-羧酸第三丁酯(2i)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物2。
LC-MS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.29(q,J=5.3,4.9Hz,1H),7.85(d,J=2.8Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.75(d,J=1.4Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),3.99(d,J=6.6Hz,1H),3.51(dt,J=6.6,4.2Hz,3H),3.08(dd,J=10.3,8.5Hz,2H),2.91(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),2.77(d,J=4.8Hz,2H),2.67(dd,J=10.4,8.3Hz,2H),2.55(td,J=7.4,1.2Hz,3H),2.40(t,J=5.2Hz,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例3：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(3)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0064-46
步驟1：5-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(3a)的製備
將5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2.00g，9.30mmol)溶於50mL二噁烷，加入4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.38g，11.2mmol)、碳酸銫(6.08g，18.6mmol)、Ruphos-Pd-G3(389mg，0.470mmol)，於105℃攪拌過夜。加入100mL EA稀釋，飽和食鹽水洗滌(100mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/1)，得黃色油狀標題化合物1.50g，收率：46.8%。
LC-MS：m/z 350.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(3a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物3。
LC-MS：m/z 435.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.39(d,1H),8.27(q,1H),8.11(d,1H),7.78-7.75(m,2H),7.60(d,1H),7.26-7.23(dd,1H),3.61(s,2H),2.90(d,2H),2.84(s,3H),2.78(d,3H),2.57-2.53(m,2H),2.49(s,1H),2.22-2.17(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.62(d,2H),1.18(t,3H)。
實施例4：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(4)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0065-47
步驟1：5-((1-(第三丁氧羰基)吡咯烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸酯(4a)的製備
將5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(500mg，2.33mmol)溶於5mL二噁烷，加入3-(甲基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(558mg，2.79mmol)、碳酸銫(1.52g，4.66mmol)、Ruphos-Pd-G3(97.5mg，0.12mmol)，於105℃攪拌過夜。加入50mL EA稀釋，飽和食鹽水洗滌(50mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用 矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-1：1)，得黃色油狀標題化合物107mg，收率：13.7%。
LC-MS：m/z 336.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-((1-(第三丁氧羰基)吡咯烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸酯(4a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物4。
LC-MS：m/z 421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),8.41(d,1H),8.30(d,1H),8.11(d,1H),7.77-7.74(m,2H),7.63(s,1H),7.23(dd,1H),4.64-4.62(m,1H),3.79(d,1H),3.65(d,1H),2.97-2.89(m,4H),2.78-2.71(m,4H),2.58-2.53(m,3H),2.36-2.22(m,2H),1.74(dd,1H),1.18(t,3H)。
實施例5：5-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)-N-甲基吡啶醯胺(5)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0066-49
步驟1：4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5a)的製備
將2-溴-5-碘吡啶(1.00g，3.52mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(15mL)中，氮氣氛下，於-20℃慢慢加入異丙基氯化鎂(2mol/L，1.76mL)，攪拌20分鐘，於-20℃ 慢慢加入4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(841mg，4.22mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)，於室溫攪拌過夜。於0℃，加入10%的檸檬酸溶液淬滅(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30mL x 1)，飽和食鹽水(30mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100/1-9/1)，得無色油狀標題化合物310mg，收率：24.7%。
LC-MS：m/z 357.1[M+H]+。
步驟2：5-(1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基)吡啶羧酸甲酯(5b)的製備
將4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5a)(260mg，0.728mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(26.6mg，0.0363mmol)、三乙胺(1.2mL)，一氧化碳氣氛下(壓力約為0.5kPa)，於90℃攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100/1-1/1)，得紅棕色固體標題化合物180mg，收率：73.4%。
LC-MS：m/z 337.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-(1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基)吡啶羧酸甲酯(5b)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物5。
LC-MS：m/z 422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(br,1H),8.78-8.68(m,2H),8.40(d,J=2.8Hz,1H),8.08-8.02(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),5.19(s,1H),3.64(s,2H),2.83(d,J=4.8Hz,3H),2.70-2.62(m,2H),2.58-2.52(m,4H),2.06-1.94(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例6：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(6)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0068-50
步驟1：5-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶羧酸甲酯(6a)的製備
將5-羥基吡啶羧酸甲酯(100mg，0.653mmol)溶於DMF(2mL)中，加入3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(221mg，0.784mmol)、碳酸鉀(135mg，0.980mmol)，氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色固體狀標題化合物150mg(粗品)。
LC-MS：m/z 309.1[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶羧酸甲酯(6a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物6。
LC-MS：m/z 394.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.85(s,1H),8.56(q,J=4.7Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J =1.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),5.02(p,J=5.5Hz,1H),3.83-3.74(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.59-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例7：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-6-氟-N-甲基吡啶醯胺(7)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0069-51
步驟1：5-溴-6-氟吡啶羧酸甲酯(7a)的製備
將5-溴哌啶羧酸甲酯(2.00g，9.30mmol)溶於乙腈(25mL)中，加入氟化銀(5.43g，37.2mmol)，氮氣氛下，於室溫攪拌16小時。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/1)，得白色固體狀標題化合物1.0g，收率：46.1%。
LC-MS：m/z 233.9[M+H]+。
步驟2：5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-6-氟吡啶羧酸甲酯(7b)的製備
將5-溴-6-氟吡啶羧酸甲酯(7a)(500mg，2.15mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)中，加入3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(439mg，2.36mmol)、碳酸銫(1.39g，4.29mmol)、Ruphos pd G3(62.9mg，0.0751mmol)，氮氣氛下，於110℃攪拌16小時。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/1)，得黃色油狀標題化合物620mg，收率：85.1%。
LC-MS：m/z 340.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-6-氟吡啶羧酸甲酯(7b)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物7。
LC-MS：m/z 425.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(s,1H),8.42-8.31(m,2H),7.82-7.70(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.34(dd,J=10.4,8.0Hz,1H),4.14(d,J=7.6Hz,1H),3.75(d,J=43.6Hz,4H),3.14(s,2H),2.85(d,J=1.6Hz,3H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.57-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例8：5-(乙基(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(8)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0070-52
Figure 112137143-A0202-12-0071-53
步驟1：5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)吡啶羧酸甲酯(8a)的製備
將5-溴吡啶羧酸甲酯(1.00g，4.65mmol)溶於1,4-二噁烷(15mL)中，加入3-胺基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(880mg，5.12mmol)、碳酸銫(3.02g，9.30mmol)、Ruphos pd G3(136mg，0.163mmol)。氮氣氛下，於110℃攪拌4小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-3/7)，得淺黃色固體狀標題化合物900mg，收率：63.0%。
LC-MS：m/z 308.2[M+H]+。
步驟2：5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)吡啶羧酸(8b)的製備
將5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)吡啶羧酸甲酯(8a)(900mg，2.93mmol)溶於水(3mL)與四氫呋喃(10mL)中，加入氫氧化鋰(141mg，5.86mmol)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，得白色固體狀標題化合物820mg(粗品)。
LC-MS；m/z 294.1[M+H]+。
步驟3：3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(8c)的製備
將5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)吡啶羧酸(8b)(770mg，2.63mmol)溶於DMF(10mL)中，加入甲胺鹽酸鹽(211mg，3.15mmol)、DIEA(1.02g，7.88mmol)、HATU(1.50g，3.94mmol)，於室溫攪拌16小時。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/9)，得淺黃色固體狀標題化合物810mg，兩步收率：90.3%。
LC-MS：m/z 307.2[M+H]+。
步驟4：3-(乙基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(8d)的製備
將3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(8c)(200mg，0.654mmol)溶於DMF(4mL)中，加入氫化鈉(52.3mg，1.31mmol)、碘乙烷(71.4mg，0.458mmol)，於室溫攪拌2小時。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE/EA=100/1-1/1)，得淺黃色固體狀標題化合物120mg，收率：54.9%。
LC-MS：m/z 335.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(8d)代替步驟11中的3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)，製得標題化合物8。
LC-MS：m/z 421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),8.33(q,J=4.8Hz,1H),8.00(d,J=2.8Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.14(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.25(p,J=6.8Hz,1H),3.80-3.68(m,4H),3.51(q,J=6.8Hz,2H),3.05(s,2H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),2.58-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.04(t,J=6.8Hz,3H)。
實施例9：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-烷基)(異丙基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(9)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0073-54
與實施例8的製備方法相同，除了用碘丙烷代替步驟4中的碘乙烷，製得標題化合物9。
LC-MS：m/z 435.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.44(q,J=4.8Hz,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.12(d,J=2.8Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),4.23(p,J=6.8Hz,1H),3.74-3.62(m,5H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.55(dd,J=7.2,1.2Hz,2H),1.22-1.09(m,9H)。
實施例10：5-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(10)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0073-55
 10
Figure 112137143-A0202-12-0074-56
步驟1：3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(10a)的製備
將2-溴-5-碘吡啶(2.00g，7.04mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(15mL)中，氮氣氛下，於-20℃慢慢加入異丙基氯化鎂(2mol/L，3.9mL)，攪拌20分鐘，於-20℃慢慢加入3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.44g，8.42mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)，於室溫攪拌過夜。於0℃，加入10%的檸檬酸溶液淬滅(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30mL x 1)，飽和食鹽水(30mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100/1-10/1)，得黃色油狀標題化合物660mg，收率：28.5%。
LC-MS：m/z 329.0[M+H]+。
步驟2：5-(1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)吡啶羧酸甲酯(10b)的製備
將3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(10a)(560mg，1.70mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(62.3mg，0.0851mmol)、三乙胺(2mL)，一氧化碳氣氛下(壓力約為0.5kPa)，於90℃攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100/1-1/1)，得紅棕色半固體標題化合物240mg，收率：45.8%。
LC-MS：m/z 309.1[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-(1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)吡啶羧酸甲酯(10b)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物10。
LC-MS：m/z 394.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(br,1H),8.88(d,1H),8.78-8.70(m,1H),8.40(d,J=2.8Hz,1H),8.27-8.21(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),6.31(s,1H),3.85(s,2H),3.67-3.59(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.83(d,J=4.8Hz,3H),2.59-2.54(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例11：5-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(11)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0075-57
步驟1：5-(1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)吡啶羧酸甲酯(11a)的製備
將5-溴吡啶羧酸甲酯(500mg，2.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(819mg，2.78mmol)和Pd(dppf)2Cl2(84.9mg，0.116mmol)溶於乙腈(15mL)中，加入磷酸鉀溶液(2mol/L， 3.5mL)，氮氣氛下，於85℃攪拌3小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100/1-3/2)，得類白色固體狀標題化合物360mg，收率：50.6%。
LC-MS：m/z 305.1[M+H]+。
步驟2：5-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶羧酸甲酯(11b)的製備
將5-(1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)吡啶羧酸甲酯(11a)(150mg，0.492mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入Pd/C(50mg)，氫氣氛下，於室溫攪拌過夜。過濾，甲醇洗濾餅，減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物190mg(粗品)。
LC-MS：m/z 307.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶羧酸甲酯(11b)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物11。
LC-MS：m/z 392.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(br,1H),8.72-8.63(m,1H),8.53(d,J=2.8Hz,1H),8.42(d,J=2.8Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),3.84-3.70(m,2H),3.51-3.43(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.81(d,J=4.8Hz,3H),2.70-2.63(m,1H),2.60-2.52(m,4H),2.41-2.38(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例12：5-(1-(5-氟-2-甲基-3-側氧-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(12)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0077-58
步驟1：1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(12a)的製備
將1,3-二氟-2-硝基苯(20.0g，126mmol)溶於濃硫酸(150mL)中，加入NBS(26.9g，151mmol)，於80℃攪拌16小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，飽和食鹽水(100mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=5%)，得黃色油狀標題化合物27.6g，收率：94.2%。
LC-MS：m/z 237.9[M+H]+。
步驟2：(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)丙胺酸甲酯(12b)的製備
將1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(12a)(27.6g，116mmol)、丙胺酸甲酯鹽酸鹽(16.2g，116mmol)溶於DMF(220mL)中，加入DIEA(45.1g，349mmol)，於室溫攪拌16小時。用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，飽和食鹽水(100mL x 2)洗滌，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用DCM(20mL)打漿，得紅色固體狀標題化合物14.5g，收率：39.1%。
LC-MS：m/z 321.0[M+H]+。
步驟3：(2-胺基-4-溴-3-氟苯基)丙胺酸甲酯(12c)的製備
將(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)丙胺酸甲酯(12b)(14.5g，45.3mmol)、鋅粉(23.6g，363mmol)、氯化銨(19.2g，363mmol)溶於水(5mL)與甲醇(150mL)中，於0℃攪拌0.5小時，室溫攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，飽和食鹽水(100mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物13.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 291.0[M+H]+。
步驟4：7-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(12d)的製備
將(2-胺基-4-溴-3-氟苯基)丙胺酸甲酯(12c)(12.5g，43.1mmol)溶於乙酸乙酯(12.5mL)與甲醇(12.5mL)中，加入濃鹽酸(0.5mL)，於室溫攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉調節pH>7，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，飽和食鹽水(100mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色固體狀標題化合物11.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 259.0[M+H]+。
步驟5：7-溴-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12e)的製備
將7-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(12d)(10.5g，40.7mmol)、二氧化錳(35.4g，407mmol)溶於1,4-二噁烷(210mL)中，於85℃攪拌16小時。過濾，濾液減壓濃縮，得棕色固體狀標題化合物10.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 257.0[M+H]+。
步驟6：8-氟-7-(羥甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12f)的製備
將7-溴-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12e)(6.72g，26.3mmol)、(三丁基錫烷基)甲醇(9.30g，28.9mmol)、Xphos Pd G2(1.03g，1.32mmol)溶於1,4-二噁烷(135mL)中，於0℃攪拌16小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：MeOH/DCM=10%)，得棕色固體狀標題化合物5.0g，收率：91.4%。
LC-MS：m/z 209.1[M+H]+。
步驟7：7-(溴甲基)-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12g)的製備
將8-氟-7-(羥甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12f)(500mg，2.40mmol)，溶於DCM(10mL)中，於0℃加入三溴化磷(714mg，2.64mmol)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，用EA/PE=1/10(10mL)打漿，得棕色固體狀標題化合物1.0g，收率：98.2%。
LC-MS：m/z 271.0[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用7-(溴甲基)-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12g)代替步驟12中的7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)，製得標題化合物12。
LC-MS：m/z 411.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.43(s,1H),8.35(q,J=4.8Hz,1H),8.02(d,J=2.8Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.31(p,J=6.8Hz,1H),3.75(d,J=1.6Hz,2H),3.68(td,J=6.4,1.8Hz,2H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),2.96(s,3H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),2.41(s,3H)。
實施例13：6-氟-5-(1-((5-氟-2-甲基-3-側氧-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(13)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0080-59
步驟1：5-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-6-氟-吡啶羧酸甲酯(13a)的製備
於室溫，將5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-6-氟吡啶羧酸甲酯(7b)(80.0mg，0.236mmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入TFA(0.2mL)，於室溫攪拌1.5小時，減壓濃縮，得淡黃色油狀標題化合物150mg(粗品)。
LC-MS：m/z 239.1[M+H]+。
步驟2：6-氟-5-(1-((5-氟-2-甲基-3-側氧-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(13)製備
於室溫，將5-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-6-氟-吡啶羧酸甲酯(13a)(55.0mg，0.250mmol)、7-(溴甲基)-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12g)(67.5mg，0.250mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入DIEA(161mg，1.25mmol)、碘化鈉(7.5mg，0.050mmol)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得白色固體狀標題化合物30.0mg，收率29.6%。
LC-MS：m/z 429.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.41(s,1H),8.36(q,J=4.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.33(dd,J=10.4,8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),4.07(p,J=6.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.62(dd,J=7.6,6.0Hz,2H),3.02(t,J=7.2Hz,2H),2.83(d,J=1.6Hz,3H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.41(s,3H)。
實施例14：6-(1-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基煙醯胺
Figure 112137143-A0202-12-0081-61
與實施例1的製備方法相同，除了用6-氯煙酸甲酯代替步驟8中的5-溴吡啶羧酸甲酯，製得標題化合物14。
LC-MS：m/z 407.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.60-8.53(m,2H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.28(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),7.80(q,J=1.2Hz,1H),7.64(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),7.08(dd,J=9.6,0.8Hz,1H),4.79(d,J=11.2Hz,1H),4.68(dd,J=12.4,6.8Hz,1H),4.37(ddt,J=10.8,7.2,3.6Hz,1H),3.95(d,J=3.2Hz,2H),3.19-3.09(m,4H),2.91(s,4H),2.65(qd,J=7.2,1.2Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
實施例15：4-(1-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(15)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0082-62
與實施例1的製備方法相同，除了4-溴苯甲酸甲酯代替步驟8中的5-溴吡啶羧酸甲酯，製得標題化合物15。
LC-MS：m/z 406.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(s,1H),8.41(s,1H),8.10(d,J=4.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.62(s,1H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),4.30(s,1H),3.81(s,6H),2.92(s,3H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.58-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例16：1'-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺(16)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0082-64
步驟1：1'-(第三丁基)6-甲基3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(16a)的製備
將5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(500mg，2.33mmol)溶於7.5mL二噁烷和0.75mL水的混合溶劑中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫 吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(862mg，2.79mmol)、碳酸鉀(643mg，4.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(85.3mg，0.120mmol)，氮氣氛下，於120℃攪拌過夜。加入10mL EA稀釋，飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：30%-70%)，得紅棕色油狀標題化合物125mg，收率：16.9%。
LC-MS：m/z 319.2[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用1'-(第三丁基)6-甲基3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(16a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物16。
LC-MS：m/z 404.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(br,1H),8.74-8.67(m,2H),8.43-8.39(m,1H),8.01-7.95(m,2H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),6.42(s,1H),3.72(s,2H),3.16(br,2H),2.82(d,3H),2.71(t,2H),2.58-2.54(m,4H),1.18(t,3H)。
實施例17：5-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(17)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0083-65
Figure 112137143-A0202-12-0084-66
步驟1：5-(1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)吡啶羧酸甲酯(17a)的製備
將5-溴吡啶羧酸甲酯(500mg，2.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(819mg，2.78mmol)和Pd(dppf)2Cl2(84.9mg，0.116mmol)溶於乙腈(15mL)中，加入磷酸鉀溶液(2mol/L，3.5mL)，氮氣氛下，於85℃攪拌3小時。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100/1-3/2)，得類白色固體狀標題化合物360mg，收率：50.6%。
LC-MS：m/z 305.1[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-(1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)吡啶羧酸甲酯(17a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物17。
LC-MS：m/z 390.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(br,1H),8.73-8.66(m,2H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),6.68(t,1H),3.99(br,2H),3.91-3.85(m,2H),3.72-3.66(m,2H),2.81(d,J=4.8Hz,3H),2.59-2.54(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例18：5-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(18)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0085-69
步驟1：5-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶羧酸甲酯(18a)的製備
將5-(1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)吡啶羧酸甲酯(17a)(150mg，0.492mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入Pd/C(50mg)，氫氣氛下，於室溫攪拌過夜。過濾，甲醇洗濾餅，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物190mg(粗品)。
LC-MS：m/z 307.2[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶羧酸甲酯(18a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物18。
LC-MS：m/z 392.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(br,1H),8.72-8.63(m,1H),8.53(d,J=2.8Hz,1H),8.42(d,J=2.8Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),3.84- 3.70(m,2H),3.51-3.43(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.81(d,J=4.8Hz,3H),2.70-2.63(m,1H),2.60-2.52(m,4H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例19：5-(3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-N-甲基吡啶醯胺(19)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0086-70
與實施例1的製備方法相同，除了用3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物19。
LC-MS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),8.35-8.28(m,2H),8.15(d,J=2.8Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.28(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),4.45(d,J=4.4Hz,2H),3.51(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.57-2.51(m,4H),2.38(d,J=10.8Hz,2H),2.05(q,J=6.0,5.2Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例20：5-(7-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-N-甲基吡啶醯胺(20)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0086-72
與實施例1的製備方法相同，除了用4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物20。
LC-MS：m/z 433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),8.41-8.38(m,1H),8.34(t,J=2.3Hz,2H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),3.70-3.38(m,4H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.57-2.54(m,4H),2.13(br,2H),1.17(t,J=7.4Hz,3H),0.80(br,4H)。
實施例21：5-(6-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基吡啶醯胺(21)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0087-73
與實施例1的製備方法相同，除了用2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物21。
LC-MS：m/z 419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1H),8.38-8.27(m,2H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),6.87(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),4.05(s,4H),3.66(s,2H),3.37(s,4H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),2.58-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例22：5-(6-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-甲基吡啶醯胺(22)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0088-74
與實施例1的製備方法相同，除了用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物22。
LC-MS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(s,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),8.26(q,J=4.5Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.67(d,J=2.9Hz,2H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),6.79(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),3.92-3.78(m,4H),3.63(s,2H),2.70(d,J=4.8Hz,5H),2.57-2.44(m,6H),2.02(t,J=7.0Hz,2H),1.11(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例23：5-(2-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-甲基吡啶醯胺(23)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0088-75
與實施例1的製備方法相同，除了用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物23。
LC-MS：m/z 433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),8.38-8.21(m,2H),7.87(d,J=2.8Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(s,1H),6.95(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),3.71(s,2H),3.49(s,2H),3.35(t,J=6.8Hz,2H),3.22(s,4H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),2.55(d,J=7.2Hz,2H),2.17(t,J=6.8Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例24：5-(7-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-N-甲基吡啶醯胺(24)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0089-76
與實施例1的製備方法相同，除了用2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物24。
LC-MS：m/z 447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.30-8.20(m,2H),7.85(d,J=2.8Hz,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),3.71(s,2H),3.40-3.28(m,4H),2.77(d,J=4.9Hz,3H),2.70-2.60(m,2H),2.57-2.52(m,4H),2.00(ddt,J=19.6,12.1,6.0Hz,2H),1.88-1.78(m,2H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例25：5-(5-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基吡啶醯胺(25)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0090-78
與實施例1的製備方法相同，除了用六氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物25。
LC-MS：m/z 433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.37-8.30(m,2H),7.96(d,J=2.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.56(dd,J=9.6,8.0Hz,2H),3.21(dd,J=10.0,3.3Hz,2H),2.96(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.62(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),2.57-2.52(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例26：5-(3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-N-甲基吡啶醯胺(26)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0090-79
與實施例1的製備方法相同，除了用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物26。
LC-MS：m/z 419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.76(s,1H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),7.81(dd,2H),7.68(s,1H),7.43(s,1H),6.98(dd,1H),4.42(d,2H),3.59(s,2H),3.07(d,2H),2.79(t,6H),2.59-2.53(m,2),1.97(d,1H),1.18(t,3H)。
實施例27：5-(4-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1,4-二氮雜-1-基)-N-甲基吡啶醯胺(27)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0091-80
與實施例1的製備方法相同，除了用1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物27。
LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.35-8.27(m,2H),8.06(d,1H),7.80-7.73(m,2H),7.61(s,1H),7.17(dd,1H),3.74(s,2H),3.62-3.58(m,3H),2.79-2.75(m,6H),2.56-2.52(m,4H),1.89(s,2H),1.18(t,3H)。
實施例28：5-(5-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-甲基吡啶醯胺(28)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0091-81
與實施例1的製備方法相同，除了用2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物28。
LC-MS：m/z 419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(s,1H),8.36(d,1H),8.30(dd,1H),7.96(d,1H),7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.60(d,1H),7.06(dd,1H),4.56(s,1H),3.80(s,2H),3.63(s,1H),3.47-3.44(m,1H),2.78-2.71(m,4H),2.55-2.51(m,4H),1.99(d,1H),1.83(d,1H),1.17(t,3H)。
實施例29：5-(1'-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(29)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0092-82
步驟1：5-溴吡啶酸(29a)的製備
將5-溴哌啶羧酸甲酯(2.00g，9.30mmol)溶於四氫呋喃(20mL)與水(10mL)中，加入氫氧化鋰(446mg，18.6mmol)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮，得白色油狀標題化合物2.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 201.9[M+H]+。
步驟2：5-溴-N-甲基吡啶醯胺(29b)的製備
將5-溴吡啶羧酸(29a)(2.50g，12.4mmol)溶於DMF(60mL)中，加入甲胺鹽酸鹽(1.00g，14.9mmol)、HATU(6.10g，16.2mmol)、DIEA(4.80g，37.3mmol)，於室溫攪拌16小時。加入100mL水，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，飽和食鹽水(50mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-4/1)，得淺黃色油狀標題化合物1.90g，收率：71.3%。
LC-MS：m/z 215.0[M+H]+。
步驟3：(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)硼酸(29c)的製備。
將5-溴-N-甲基吡啶醯胺(29b)(1.00g，4.67mmol)溶於1,4-二噁烷(4mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(1.78g，7.01mmol)、乙酸鉀(916mg，9.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(678mg，0.935mmol)，氮氣氛下，於110℃攪拌2小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-4/1)，得黃色油狀標題化合物700mg，收率：83.3%。
LC-MS：m/z 181.1[M+H]+。
步驟4：3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(29d)的製備
將(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)硼酸(29c)(1.40g，7.78mmol)溶於DMF(15mL)與水(3mL)中，加入3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(2.20g，7.78mmol)、碳酸鉀(3.22g，23.3mmol)、Pd(PPh3)4(898mg，0.778mmol)，氮氣氛下，於60℃攪拌16小時。加入30mL水，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，飽和食鹽水(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法 分離純化(流動相：PE/EA=100/1-3/7)，得淺黃色油狀標題化合物100mg，收率：4.42%。
LC-MS：m/z 292.2[M+H]+。
步驟5：5-(氮雜環丁烷-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(29e)的製備
於室溫，將3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(29d)(90.0mg，0.309mmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入TFA(0.2mL)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，得淡黃色油狀標題化合物100mg(粗品)。
LC-MS：m/z 192.1[M+H]+。
步驟6：3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-羧酸第三丁酯(29f)的製備
將5-(氮雜環丁烷-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(29e)(59.1mg，0.309mmol)溶於甲醇(2mL)中，加入3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(79.3mg，0.464mmol)、乙酸(1滴)，於室溫攪拌0.5小時，加入氰基硼氫化鈉(39.0mg，0.618mmol)，於室溫攪拌16小時。加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/1)，得淺黃色油狀標題化合物50.0mg，收率：46.8%。
LC-MS：m/z 347.2[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-羧酸第三丁酯(29f)代替步驟11中的3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)，製得標題化合物29。
LC-MS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),8.71(q,J=4.8Hz,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.04(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),4.35(t,J=8.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.38-3.27(m,2H),3.21(dt,J=14.4,6.8Hz,2H),3.15-3.06(m,1H),2.91(t,J=6.4Hz,1H),2.82(dd,J=9.2,5.6Hz,4H),2.55(dd,J=7.2,1.2Hz,2H),2.32(dtd,J=10.0,7.6,2.0Hz,1H),2.02(p,J=9.2Hz,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例30：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(30)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0095-83
與實施例6的製備方法相同，除了用3-碘吡咯烷-1-羧酸第三丁酯代替3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物30。
LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(s,1H),8.47(q,J=4.8Hz,1H),8.32(d,J=1.9Hz,1H),8.17(d,J=2.8Hz,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),4.98(s,1H),3.66(d,J=2.7Hz,2H),2.84(dd,J=10.6,6.0Hz,1H),2.75-2.63(m,5H),2.49(dd,J=7.4,1.2Hz,2H),2.42-2.24(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.11(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例31：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N,6-二甲基吡啶醯胺(31)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0096-84
步驟1：5-溴-N,6-二甲基吡啶醯胺(31a)的製備
將5-溴-6-甲基吡啶羧酸(300mg，1.40mmol)溶於DMF(4mL)中，加入甲胺鹽酸鹽(112mg，1.67mmol)、HATU(689mg，1.81mmol)、DIEA(540mg，4.19mmol)，於室溫攪拌2小時。加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-9/1)，得淺黃色固體狀標題化合物330mg，收率：88.8%。
LC-MS：m/z 229.0[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-溴-N,6-二甲基吡啶醯胺(31a)代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物31。
LC-MS：m/z 421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),8.41(q,J=4.8Hz,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),3.96(p,J=6.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.53(dd,J=7.6,6.0Hz,2H),2.95-2.85(m,2H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),2.61(s,3H),2.56-2.51(m,5H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例32：N-乙基-5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶醯胺(32)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0097-85
與實施例1的製備方法相同，除了用乙胺鹽酸鹽代替步驟10中的甲胺鹽酸鹽，製得標題化合物32。
LC-MS：m/z 420.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),8.42-8.33(m,2H),8.03(d,J=2.9Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.17(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),4.34(q,J=6.8Hz,1H),3.74(s,2H),3.68(td,J=6.6,1.7Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),3.16-3.09(m,2H),2.98(s,3H),2.55(td,J=7.4,1.2Hz,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H),1.09(t,J=7.2Hz,3H).
實施例33：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)-N,4-二甲基吡啶醯胺(33)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0097-86
與實施例1的製備方法相同，除了用5-溴-4-甲基吡啶羧酸甲酯代替步驟8中的5-溴吡啶羧酸甲酯，製得標題化合物33。
LC-MS：m/z 420.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.79(s,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),4.10(p,J=6.5Hz,1H),3.68(s,2H),3.60-3.53(m,2H),2.93(t,J=6.9Hz,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.64(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.33(s,3H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例34：N-乙基-5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶醯胺(34)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0098-87
與實施例1的製備方法相同，除了用3-((6-(乙基胺基甲醯基)吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(6a)代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，用乙胺鹽酸鹽代替步驟10中的甲胺鹽酸鹽，製得標題化合物34。
LC-MS：m/z 408.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.58(t,J=4.7Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),5.02(p,J=5.5Hz,1H),3.86-3.70(m,4H),3.29-3.24(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H),1.10(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例35：N-環丙基-5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶醯胺(35)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0099-88
與實施例1的製備方法相同，除了用3-((6-(乙基胺基甲醯基)吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(6a)代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，用環丙胺代替步驟10中的甲胺鹽酸鹽，製得標題化合物35。
LC-MS：m/z 420.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.51(d,J=12Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(br,1H),7.40(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),3.81-3.73(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.59-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H),0.69-0.60(m,4H)。
實施例36：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N,6-二甲基吡啶醯胺(36)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0099-89
步驟1：5-羥基-6-甲基吡啶羧酸甲酯(36a)的製備
於室溫，將6-氯-2-甲基吡啶-3-醇(500mg，3.50mmol)溶於甲醇(10mL)，加入三乙胺(4mL)和Pd(dppf)Cl2(100mg，0.137mmol)，一氧化碳氛下，於80℃攪拌16小時。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100/1-15/1)，得淺黃色固體狀標題化合物120mg，收率：20.1%。
LC-MS：m/z 168.1[M+H]+。
步驟2：5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-甲基吡啶羧酸甲酯(36b)的製備
於室溫，將5-羥基-6-甲基吡啶羧酸甲酯(36a)(100mg，0.595mmol)溶於DMF(2mL)，加入3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(238mg，0.835mmol)和K2CO3(132mg，0.955mmol)，氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-2/1)，得淺黃色固體狀標題化合物90mg，收率：48.3%。
LC-MS：m/z 323.2[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-甲基吡啶羧酸甲酯(36b)代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物36。
LC-MS：m/z 408.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.78(s,1H),8.39-8.25(m,2H),7.75-7.64(m,2H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),4.87(p,J=5.6Hz,1H),3.77-3.73 (m,1H),3.71(d,J=7.0Hz,2H),3.13-3.05(m,2H),2.72(d,J=4.9Hz,3H),2.48(dd,J=7.7,6.4Hz,3H),2.38(s,3H),1.11(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例37：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N,3-二甲基吡啶醯胺(37)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0101-90
與實施例36的製備方法相同，除了用6-溴-5-甲基吡啶-3-醇代替步驟1中的6-氯-2-甲基吡啶-3-醇，製得標題化合物37。
LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.43-8.34(m,2H),8.05(d,J=2.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.18(d,J=2.7Hz,1H),4.99(p,J=5.6Hz,1H),3.78(d,J=8.1Hz,4H),3.15(dd,J=8.0,5.2Hz,2H),2.74(d,J=4.7Hz,3H),2.53(d,J=5.5Hz,5H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例38：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3-氟-N-甲基吡啶醯胺(38)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0101-92
與實施例36的製備方法相同，除了用6-氯-5-氟吡啶-3-醇代替步驟1中的6-氯-2-甲基吡啶-3-醇，製得標題化合物38。
LC-MS：m/z 412.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(br,1H),8.47-8.41(m,1H),8.37-8.34(m,1H),8.14-8.10(m,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J=6.0Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.20-3.13(m,2H),2.74(d,J=4.7Hz,3H),2.57-2.52(m,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例39：5-(3-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基吡啶醯胺(39)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0102-93
步驟1：3-(1-(((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(39a)的製備
於室溫，將3-(吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(60.0mg，0.265mmol)和7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)(58.9mg，0.265mmol)溶於乙腈(2mL)中，加入DIEA(103mg，0.798mmol)和碘化鈉(7.96mg，0.0531mmol)。 於室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100/1-92/8)，得黃色油狀標題化合物98mg，收率：89.9%。
LC-MS：m/z 413.2[M+H]+。
步驟2：7-((3-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(39b)的製備
於室溫，將3-(1-(((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(39a)(98.0mg，0.238mmol)溶於DCM(2mL)中，加入鹽酸二噁烷溶液(0.5mL，4mol/L)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮，PE/EA=1/1打漿，過濾，收集濾餅，得黃色固體狀標題化合物80mg(粗品)。
LC-MS：m/z 313.2[M+H]+。
步驟3：5-(3-(1-(((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶羧酸甲酯(39c)的製備
將5-氟吡啶羧酸甲酯(36.9mg，0.238mmol)溶於DMF(2mL)中，加入7-((3-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(39b)(80.0mg，0.238mmol)和碳酸銫(155mg，0.476mmol)。氮氣氛下，於75℃攪拌過夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100/1-10/1)，得淺黃色油狀標題化合物22mg，收率：20.6%。
LC-MS：m/z 448.2[M+H]+。
步驟4：5-(3-(1-(((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基吡啶醯胺(39)的製備
將5-(3-(1-(((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶羧酸甲酯(39c)(20.0mg，0.0447mmol)溶於甲醇(0.5mL)中，加入甲胺水溶液(33%，0.5mL)。於室溫攪拌過夜，減壓濃縮，殘餘物藉由高效製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得白色固體狀標題化合物2.5mg，收率：12.5%。
LC-MS：m/z 447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(br,1H),8.36(d,1H),8.34-8.28(m,1H),8.22(s,1H),7.78(d,1H),7.74-7.69(m,2H),7.59(d,1H),6.83(dd,1H),4.09-3.96(m,2H),3.74-3.57(m,4H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.65-2.52(m,5H),2.47-2.39(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.45-1.35(m,1H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例40：5-(1-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-N-甲基吡啶醯胺(40)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0104-94
步驟1：3-(3-(6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(40a)的製備
將5-(氮雜環丁烷-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺(29e)(170mg，0.890mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入乙酸(3滴)和3-側氧吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(247mg，1.34 mmol)，於室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉(112mg，1.78mmol)，於室溫攪拌16小時。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100/1-98/2)，得黃色油狀標題化合物95.0mg，收率：29.7%。
LC-MS：m/z 361.2[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用3-(3-(6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(40a)代替步驟10中的3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)，製得標題化合物40。
LC-MS：m/z 447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.69(q,J=4.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.98(d,J=1.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),3.66(d,J=7.2Hz,3H),3.57(dt,J=14.0,7.2Hz,2H),3.10(q,J=6.4Hz,2H),3.02(tt,J=8.0,4.4Hz,1H),2.81(d,J=4.8Hz,3H),2.64-2.52(m,4H),2.27(dd,J=9.2,4.0Hz,2H),1.82(dt,J=14.4,7.2Hz,1H),1.51(q,J=4.8,3.5Hz,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例41：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N-異丙基吡啶醯胺(41)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0105-95
與實施例1的製備方法相同，除了用3-((6-(乙基胺基甲醯基)吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(6a)代替步驟8中的3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，用異丙胺代替步驟10中的甲胺鹽酸鹽，製得標題化合物41。
LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.37(d,1H),8.27-8.20(m,2H),7.94(d,1H),7.73(s,1H),7.57(br,1H),7.40(dd,1H),5.07-4.97(m,1H),4.14-4.02(m,1H),3.84-3.73(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.59-2.52(m,2H),1.22-1.12(m,9H)。
實施例42：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-氟-N-甲基吡啶醯胺(42)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0106-96
步驟1：5-氟-6-羥基煙酸甲酯(42a)的製備
於室溫，將5-氯-3-氟吡啶-2-醇(500mg，3.38mmol)溶於甲醇(10mL)，加入醋酸鉀(1.66g，16.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(124mg，0.169mmol)。一氧化碳氛下，於90℃攪拌過夜。加入水(20mL)，用DCM(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100/1-10/1)，得紅棕色油狀標題化合物170mg，收率：29.4%。
LC-MS：m/z 172.0[M+H]+。
步驟2：6-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-5-氟煙酸甲酯(42b)的製備
於室溫，將5-氟-6-羥基煙酸甲酯(42a)(150mg，0.877mmol)溶於DMF(20mL)，加入3-碘-氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(248mg，0.877mmol)和K2CO3(242mg，1.75mmol)。氮氣氛下，於80℃攪拌過夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/2)，得黃色油狀標題化合物130mg，收率：45.5%。
LC-MS：m/z 327.1[M+H]+。
步驟3：3-((3-氟-5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(42c)的製備
於室溫，將6-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-5-氟煙酸甲酯(42b)(100mg，0.307mmol)溶於甲醇(2mL)，加入甲胺水溶液30%(0.8mL)。氮氣氛下，於室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/9)，得淺黃色固體狀標題化合物15mg，收率：15.0%。
LC-MS：m/z 326.1[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用3-((3-氟-5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(42c)代替步驟10中的3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)，製得標題化合物42。
LC-MS：m/z 412.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(br,1H),8.50-8.44(m,1H),8.39-8.34(m,1H),7.85(d,1H),7.74(s,1H),7.60-7.52(m,2H),5.07-5.00(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.23-3.17(m,2H),2.77(d,3H),2.58-2.13(m,2H),1.18(t,3H)。
實施例43：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(43)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0108-97
步驟1：5-氟-N-甲基吡啶醯胺(43a)的製備
於室溫，將5-氟吡啶羧酸(1.00g，7.09mmol)溶於DMF(10mL)，加入DIEA(3.66g，28.4mmol)、甲胺鹽酸鹽(950mg，14.2mmol)和HATU(4.04g，10.6mmol)，於室溫攪拌16小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100/1-1/100)，得淺黃色固體狀標題化合物900mg，收率：81.8%。
LC-MS：m/z 155.1[M+H]+。
步驟2：3-甲基-3-((6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(43b)的製備
於室溫，將3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.642mmol)溶於DMF/ACN(1mL/1mL)，加入5-氟-N-甲基吡啶醯胺(43a)(100mg， 0.534mmol)和NaH(64.0mg，16.1mmol)。氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100%)，得淺黃色固體狀標題化合物60mg，收率：29.1%。
LC-MS：322.2[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了3-甲基-3-((6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(43b)代替步驟10中的3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)，製得標題化合物43。
LC-MS：m/z 408.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.53(d,1H),8.37(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=2.8Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.28(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),3.77(s,2H),3.61-3.54(m,2H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.55(dd,J=7.5,6.3Hz,4H),1.64(s,3H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例44：5-((3-乙基-1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(44)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0109-98
Figure 112137143-A0202-12-0110-99
步驟1：3-乙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(44a)的製備
將3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(5.00g，24.4mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中。氮氣氛下，於-78℃加入乙基溴化鎂(36.5mL，2M)，於室溫攪拌1小時。用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=50%)，得黃色固體狀標題化合物4.00g，收率：69.8%。
LC-MS：m/z 236.1[M+H]+。
步驟2：5-((1-((苄氧基)羰基)-3-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶羧酸甲酯(44b)的製備
將3-乙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(44a)(1.00g，4.26mmol)溶於1,4-二噁烷(15.0mL)中，加入5-氟吡啶羧酸甲酯(660mg，4.26mmol)和碳酸銫(2.77g，8.51mmol)。於110℃微波攪拌10小時。過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=40%)，得黃色油狀標題化合物130mg，收率：8.2%。
LC-MS：m/z 371.2[M+H]+。
步驟3：3-乙基-3-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(44c)的製備
將5-((1-((苄氧基)羰基)-3-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶羧酸甲酯(44b)(130mg，0.351mmol)溶於甲醇(2.5mL)中，加入甲胺水溶液(2.5mL，30%)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=95%)，得黃色油狀標題化合物130mg，收率：99.9%。
LC-MS：m/z 370.2[M+H]+。
步驟4：5-((3-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(44d)的製備
於室溫，將3-乙基-3-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(44c)(50.0mg，0.136mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入含水鈀炭(50mg)，氫氣氛下，於室溫攪拌2小時。過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀標題化合物50mg(粗品)。
LC-MS：m/z 236.1[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-((3-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(44d)代替步驟11中的5-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-N-甲基吡啶醯胺(1k)，製得標題化合物44。
LC-MS：m/z 422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.54(q,J=4.8Hz,1H),8.36(d,J=1.6Hz,1H),8.15(d,J=2.8Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),3.78(s,2H),3.66-3.59(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.55(td,J=7.2,1.2Hz,2H),2.10-1.98(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例45：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(45)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0112-100
步驟1：3-((6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(45a)的製備
於室溫，將3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.622mmol)溶於DMF(1mL)，加入5-氟-N-甲基吡啶醯胺(43a)(100mg，0.534mmol)和K2CO3(286mg，2.10mmol)。氮氣氛下，於110℃攪拌16小時。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=100%)，得淺黃色固體狀標題化合物110mg，收率：47.2%。
LC-MS：m/z 376.1[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用3-((6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(45a)代替步驟10中的3-(甲基(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1j)，製得標題化合物45。
LC-MS：m/z 462.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.64(d,J=4.9Hz,1H),8.33(dd,J=6.2,2.3Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.80(s,2H),3.58(d,J=9.6Hz,2H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),2.55(dd,J=7.9,6.7Hz,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例46：5-((1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(46)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0113-101
步驟1：5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶羧酸甲酯(46a)的製備
於室溫，將5-羥基吡啶羧酸甲酯(500mg，1.61mmol)溶於DMF(10mL)，加入4-碘哌啶-1-羧酸第三丁酯(291mg，1.93mmol)和K2CO3(630mg，4.83mmol)。氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得淺黃色固體狀標題化合物100mg粗品。
LC-MS：m/z 337.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶羧酸甲酯(46a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物46。
LC-MS：m/z 422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.38(d,J=1.7Hz,1H),8.27(d,J=2.9Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.64-7.49(m,2H),4.65-4.60(m,1H),3.62(s,2H),2.78(d,J=4.9Hz,3H),2.69(s,2H),2.60-2.51(m,2H),2.31(t,J=9.7Hz,2H),1.97(s,2H),1.68(d,J=9.2Hz,2H),1.24-1.08(m,3H)。
實施例47：5-((2-(((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(47)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0114-102
步驟1：6-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(47a)的製備
於室溫，將6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(330mg，1.55mmol)溶於DMF(4mL)中，加入5-氟吡啶羧酸甲酯(200mg，1.29mmol)和碳酸鉀(534mg，3.87mmol)。氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=60%)，得白色固體狀標題化合物100mg，收率：22.3%。
LC-MS：m/z 349.2[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用6-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(47a)代替步驟9中的5-((1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基)吡啶羧酸甲酯(1h)，製得標題化合物47。
LC-MS：m/z 434.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.18(d,J=2.8Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.73(q,J=1.0Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.39(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),4.78(t,J=6.8Hz,1H),3.62(s,2H),3.26(s,2H),3.17(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.70(ddd,J=10.1,6.9,3.1Hz,2H),2.54(td,J=7.4,1.2Hz,2H),2.24-2.15(m,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例48：5-(3-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基)-N-甲基吡啶醯胺(48)的製備
Figure 112137143-A0202-12-0115-103
與實施例39的製備方法相同，除了3-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯代替步驟1中的3-(吡咯烷-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，製得標題化合物48。
LC-MS：m/z 461.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),8.38-8.29(m,2H),8.22(s,1H),7.85(d,J=2.8Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),4.02(t,2H),3.70-3.65(m,2H),3.56(s,2H),2.82 (d,2H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),2.57-2.51(m,3H),1.96(t,2H),1.64(d,2H),1.53-1.46(m,1H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。
生物學測試
試驗例1：PARP1捕獲實驗
實驗材料：受試化合物，PARP1(BPS，80501)，NAD(Sigma，10127965001)，DSB DNA probe-1(康龍化成)，Mab anti GST-Tb cryptate(cisbio，61GSTTLA)。
實驗步驟：
(一)試劑配製
準備實驗緩衝液：10mM磷酸鉀(pH7.9)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.05% Brij-35，1mM DTT。
(二)實驗方法
藉由以上方法配製緩衝溶液，藉由DMSO溶解化合物並且梯度稀釋，使用實驗緩衝液將化合物稀釋到測試濃度，振盪器震盪15min。
使用實驗緩衝液將PARP1酶稀釋為4X，同時加入GST-Tb。
將準備好的酶溶液加入到實驗板中，4μL每孔。
使用實驗緩衝液將PARP1 probe1稀釋為4X，每孔4μL加入到實驗板中。
將待測化合物加入到實驗板中，每孔4μL，放置在室溫培養箱孵育1小時。
使用實驗緩衝液將NAD稀釋為4X，每孔4μL加入實驗板中，室溫培養箱孵育10分鐘。
藉由Envision(2105)讀取最終數值(Ex：340nm，Em 665nm和615nm)。
數據分析：
%抑制率計算如下：抑制%=(Signal cmpd-Signal Ave_PC)/(Signal Ave_VC-Signal Ave_PC)×100
Signal cmpd：不同濃度化合物的螢光信號值
SignalAve_PC：體系螢光信號最大值的平均值
SignalAve_VC：陰性對照螢光信號值的平均值
計算IC50，繪製化合物效應劑量曲線：
藉由使用Graphpad 5.0將化合物濃度的百分比抑制值和對數擬合到非線性回歸(劑量反應-可變斜率)，計算IC50。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：抑制劑濃度的對數值；Y：抑制率的百分比
表1提供了本發明的化合物對PARP1捕獲的體外活性(IC50)。
在表1中，化合物的PARP1捕獲體外活性值：A是指IC50<10nM；B是指10nM<IC50<100nM；C是指100nM<IC50<1000nM；D是指IC50>1000nM。
表1本發明化合物對PARP1捕獲的活性
Figure 112137143-A0202-12-0118-105
Figure 112137143-A0202-12-0119-106
 結果：本發明化合物對PARP1-DNA複合物具有很好的捕獲活性。
試驗例2：PARP2捕獲實驗
實驗材料：受試化合物，PARP2(BPS，80502)，NAD(Sigma,10127965001)，DSB DNA probe-2(康龍化成)，Mab anti GST-Tb cryptate(cisbio,61GSTTLA)
實驗步驟：
(一)試劑配製
準備實驗緩衝液：10mM磷酸鉀(pH7.9)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.05% Brij-35，1mM DTT。
(二)實驗方法：
藉由以上方法配製試劑。藉由DMSO溶解化合物並且梯度稀釋，使用實驗緩衝液將化合物稀釋到測試濃度，振盪器震盪15min。
使用實驗緩衝液將PARP2酶稀釋為4X，同時加入GST-Tb。
將準備好的酶溶液加入到實驗板中，4μL每孔。
使用實驗緩衝液將PARP2 probe2稀釋為4X，每孔4μL加入到實驗板中。
將待測化合物加入到實驗板中，每孔4μL，放置在室溫培養箱孵育1小時。
使用實驗緩衝液將NAD稀釋為4X，每孔4μL加入實驗板中，室溫培養箱孵育10分鐘。
藉由Envision(2105)讀取最終數值(Ex：340nm，Em 665nm和615nm)。
數據分析：
%抑制率計算如下：抑制%=(Signal cmpd-Signal Ave_PC)/(Signal Ave_VC-Signal Ave_PC)×100
Signal cmpd：不同濃度化合物的螢光信號值
SignalAve_PC：體系螢光信號最大值的平均值
SignalAve_VC：陰性對照螢光信號值的平均值
計算IC50，繪製化合物效應劑量曲線：
藉由使用Graphpad 5.0將化合物濃度的百分比抑制值和對數擬合到非線性回歸(劑量反應-可變斜率)，計算IC50。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：抑制劑濃度的對數值；Y：抑制率的百分比.
表2提供了本發明的化合物對PARP2捕獲的體外活性(IC50)。
在表2中，化合物的PARP2捕獲體外活性值：A是指IC50<10nM；B是指10nM<IC50<100nM；C是指100nM<IC50<1000nM；D是指IC50>1000nM。
表2本發明化合物對PARP2捕獲的活性
Figure 112137143-A0202-12-0121-107
 結果：本發明化合物對PARP2-DNA複合物的捕獲活性較低。
試驗例3：DLD-1野生型(WT)和DLD-1 BRCA2(-/-)細胞抗增殖實驗
實驗材料：受試化合物，RPMI1640培養基(Corning，10-040-CV)，胎牛血清(Aus GeneX，FBS500-S)，盤尼西林/鏈黴素抗生素(Gibco，15140-122)，CelltiterGlo分析試劑盒(CTG)(Promega，G7573)，DLD-1 WT(普諾賽，CL-0074)和DLD-1 BRCA2(-/-)(Horizon,HD 105-007)細胞系。
實驗方法如下：
第1天，Echo轉移40nl受試化合物(10mM，溶於DMSO)到384孔板中，將DLD-1 WT和DLD-1 BRCA2(-/-)細胞種於白色384孔板中，每孔加入40ul細胞 懸液，其中包含600個DLD-1WT或DLD-1 BRCA2(-/-)細胞，細胞板置於37℃，5%二氧化碳培養箱中培養7天。
然後進行Promega CellTiter-Glo檢測，將細胞板取出，室溫平衡30分鐘，每孔加入20μL CTG，振盪混勻，室溫孵育30分鐘，Envision(2105)多標記分析儀讀取Luminescence。
數據分析：
抑制率計算如下：抑制%=(Signal cmpd-Signal Ave_PC)/(Signal Ave_VC-Signal Ave_PC)×100
Signal cmpd：不同濃度化合物的化學發光值
SignalAve_PC：體系化學發光值最大值的平均值
SignalAve_VC：陰性對照化學發光值的平均值
計算IC50，繪製化合物效應劑量曲線：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度的對數值；Y：抑制率的百分比.
表3提供了本發明的化合物對DLD-1 WT和DLD-1 BRCA2(-/-)細胞增殖的抑制活性。
在表3中，化合物對DLD-1WT和DLD-1 BRCA2(-/-)細胞增殖的抑制活性值：A是指IC50<100nM；B是指100nM<IC50<1000nM；C是指1000nM<IC50<10000nM；D是指IC50>10000nM。
表3本發明化合物對DLD-1 WT和BRCA2(-/-)細胞增殖的抑制活性
Figure 112137143-A0202-12-0123-108
 結果：本發明化合物對BRCA2突變的DLD-1細胞具有良好的抗增殖活性，對野生型的DLD-1細胞抑制活性較差，說明本發明化合物對BRCA2突變的DLD-1細胞具有良好的選擇性。
試驗例4：本發明化合物對三陰乳腺癌MDA-MB-436細胞增殖活性抑制作用的測定
實驗目的：測定化合物對MDA-MB-436細胞增殖活性的抑制作用。
實驗材料：MDA-MB-436細胞(武漢普諾賽生命科技有限公司，CL-0383A)，Leibovitz's L-15細胞專用培養基(武漢普諾賽生命科技有限公司，CM-0383A)，PBS(Gibco，8121763)，CellTiter Glo試驗試劑盒(Promega，G7572)，384孔板(Thermo，164610)，酶標儀(Biotek，Cytation 3)。
實驗方法：MDA-MB-436細胞培養於專用Leibovitz's L-15培養基中，復蘇細胞後傳代1-3次，收集細胞，1000rpm，離心5min，製備細胞懸液，細胞計數，調整細胞密度達到1.33×104/mL。將細胞懸液加入384孔板中，每孔45μL，即600個活細胞/孔。使用DMSO以及培養基配製不同濃度的化合物溶液，同時設置溶媒對照孔和空白對照孔。取5μL化合物溶液加入384孔板的45μL細胞中，2個複孔，50μL反應體系中DMSO終濃度為0.1%。化合物終濃度為：10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39.06nM、9.77nM、2.44nM、0.61nM、0.15nM、0nM。將細胞培養板置於37℃，5% CO2培養箱中培養7天後取出，室溫平衡30min，每孔加入20μL CTG，振盪混勻，室溫孵育10min後，酶標儀讀取發光值(Luminescence)。
細胞增殖活性抑制率計算如下：抑制%=100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100
其中，Signalcmpd：各濃度化合物的化學發光值，SignalAve_VC：溶媒對照化學發光值的平均值，SignalAve_PC：空白對照化學發光值的平均值。
將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟體進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X：化合物濃度的對數值；Y：抑制率的百分比
表4提供了本發明的化合物對MDA-MB-436細胞增殖的抑制活性。
在表4中，化合物對MDA-MB-436細胞增殖的抑制活性值：A是指IC50<100nM；B是指100nM<IC50<1000nM；C是指1000nM<IC50<10000nM；D是指IC50>10000nM。
表4本發明化合物對MDA-MB-436細胞增殖活性抑制IC50
Figure 112137143-A0202-12-0125-109
 結果：本發明化合物對MDA-MB-436細胞具有良好的抗增殖活性。
試驗例5：本發明化合物在wistar大鼠體內藥物代謝動力學評價
對雄性6~8週齡wistar大鼠(北京市維通利華實驗動物技術有限公司)口服給予本發明化合物，化合物配製溶媒含5% DMSO以及20%羥丙基-β-環糊精，給藥體積為10mL/kg。分別於給藥前和給藥後0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00和24.00小時從眼眥靜脈叢進行採血，血液經肝素鈉抗凝，於4℃，3500rpm離心10分鐘，獲取血漿並在-20℃保存直至測試。取待測血漿樣品20μL加入96孔板中，加入200μL含有5ng/mL鹽酸維拉帕米(內標)(100223-200102，中國藥品生物製品檢測所)的乙腈工作液，渦旋5分鐘充分混勻，4000rpm離心10分鐘。移取上清液50μL，加入150μL乙腈混勻，4000rpm離心10min，取上清液，置於96孔進樣盤中經LC/MS(Waters UPLC I Class/LC 30AD，Waters)分析得 出血藥濃度，應用MassLynx V4.2 SCN977數據處理軟體分析藥物代謝動力學參數，本發明化合物藥物代謝動力學主要參數見下表。
表5單次口服給予雄性wistar大鼠本發明化合物的藥動學參數
Figure 112137143-A0202-12-0126-110
 結果：本發明化合物在大鼠體內具有較好的藥物代謝動力學性質。
Figure 112137143-A0202-11-0002-2

Claims (25)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 112137143-A0202-13-0001-111
    其中，
    X1、X2、X3、X4各自獨立地選自N或C(R3)；
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自獨立地選自N或C(R4)；
    環A選自雜環基，其視需要被R2取代；
    R1選自烷基或鹵烷基；
    R2選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基；
    每個R3各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、鹵素；
    每個R4各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷 基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    L選自鍵、-C(R5R6)-、N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基，其中該亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5、R6各自獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、硫基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未 取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
    Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
    Rc選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環A為4-10員雜環基，較佳4-8員單環雜環基、6-10員橋雜環基、7-11員螺雜環基、8-10員稠雜環基；環A視需要被R2取代；R2如請求項1所定義。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 112137143-A0202-13-0004-112
    其中，
    R2選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基；
    m、n分別為0至3的整數；
    X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R1、L如請求項1所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IIA)或(IIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 112137143-A0202-13-0004-113
    Figure 112137143-A0202-13-0005-116
    其中，
    p為0至2的整數；
    R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、m、n如請求項2所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5獨立地選自N或C(R4)；
    R1選自C1-6烷基或C1-6鹵烷基，較佳C1-6烷基或C1-6氟烷基，更佳C1-4烷基；
    R2選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基；較佳氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基；
    每個R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素；
    每個R4各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc；較佳氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視 需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
    L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基，較佳選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基；其中該亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
    R5、R6各自獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、硫基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，較佳選自 氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
    R7選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，較佳選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一種或多種；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
    Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
    Rc選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    p為0至2的整數；
    m、n分別為0至3的整數。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 112137143-A0202-13-0009-117
    Figure 112137143-A0202-13-0009-118
    其中，
    p為0至2的整數；
    Y4、Y5各自獨立地選自N或CH；
    R4a和R4b各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；較佳選自鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基；該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺 醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
    R1、R2、R3、Ra、Rb、L、m、n如請求項2所定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R4a選自-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb，較佳-C(O)NRaRb；Ra和Rb如請求項1所定義。
  8. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IVA)或(IVB)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 112137143-A0202-13-0010-119
    Figure 112137143-A0202-13-0010-120
    其中，
    p為0至2的整數；
    Y4、Y5各自獨立地選自N或CH；
    R4b選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；較佳選自鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8環烷基；該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
    Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧 基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
    R1、R2、R3、L、m、n如請求項2所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、C3-8亞(伸)環烷基、4至10員亞(伸)雜環基、C6-10亞(伸)芳基、5至10員亞(伸)雜芳基，較佳選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10員亞(伸)雜環基，其中該4至10員亞(伸)雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基；
    R5、R6各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，較佳選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基，其中該C3-8環烷基、4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代 的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、鹵素、氰基、羥基；
    R7選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基，較佳選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(VA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 112137143-A0202-13-0014-121
    其中，R1、Y4、Y5、R2、R3、R4b、L、m、n、p如請求項7所定義；
    Rb選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，該C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；較佳地Rb選自C1-6烷基和C3-6環烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y4為N，Y5為CH；或者Y4為CH，Y5為N。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10員亞(伸)雜環基，其中該4至10員亞(伸)雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素，進一步佳選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
    R5、R6各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基、4至10員雜環基，進一步佳選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
    R7選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基，進一步佳選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、 取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
    Rb選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，較佳選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，該C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    L選自鍵、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10員雜環基，較佳選自鍵、-N(R7)-、-O-、4至10員雜環基，其中該4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的 烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
    R5、R6各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
    R7選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
    Rb選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基，較佳選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基，該C3-8環烷基、4至10 員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素，較佳選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    L選自鍵、-N(R7)-、O、4至10員雜環基，其中該4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
    R7選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基，較佳選自氫、C1-6烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、 巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素；
    Rb選自C1-6烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基，該C3-8環烷基、4至10員雜環基進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵素。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    L選自鍵、-N(R7)-、-O-、4至10員雜環基，其中該4至10員雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當被取代時，取代基選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
    R7選自氫、C1-6烷基。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，L為-O-。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R2選自氫、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、鹵素、胺基、巰基、羥基、氰基。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3選自氫或鹵素，p為0或1。
  19. 如請求項6至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R4b選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基；較佳選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4鹵烷基、C3-8環烷基、4至10員雜環基；該烷基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的胺醯基、取代或未取代的烷基醯基、側氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代，當被取代時，取代基選自 氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一種或多種；較佳地，R4b選自氫、鹵素、C1-6烷基。
  20. 如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，m為1或2，n為1或2，較佳m為1，n為1或2。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
    Figure 112137143-A0202-13-0021-122
    Figure 112137143-A0202-13-0022-123
    Figure 112137143-A0202-13-0023-124
  22. 一種製備通式(IVA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
    Figure 112137143-A0202-13-0023-125
    在鹼性條件下，化合物IVe與化合物IVf發生取代反應得到通式(IVA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽；
    其中，Y4、Y5、R1、R2、R3、R4b、Ra、Rb、L、m、n、p如請求項8所定義。
  23. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至21中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  24. 一種如請求項1至21中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制劑中的用途。
  25. 一種如請求項1至21中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備預防或/和治療與多聚ADP核糖聚合酶1活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳腫瘤疾病，該腫瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌。
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