CN113004305A - 大环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大环类激酶抑制剂，该化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐如式(I)所示。实验表明，本发明公开的式(I)所示的新化合物，表现出了良好的TRK抑制活性，对TRK A和TRK C突变细胞生长具有显著抑制作用，并且展现出良好的体内肿瘤生长抑制作用，为临床治疗与TRK活性异常相关的疾病提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种大环类化合物、其制备方法以及其在治疗TRK激酶介导的疾病中的用途，属于医药化学领域。
背景技术
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)，为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。酪氨酸激酶NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成；其中，NGF(神经生长因子)结合TRKA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TRKB，以及NT3(神经营养因子3)结合TRKC。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。但是，TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。NTRK在肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等多种肿瘤中都有发现，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKINTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。虽然在常见肺癌、结直肠癌中的发病率低于5％，但该通路在各癌种致病中共享，目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。因此，近几年来，TRK融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点。
鉴于TRK激酶的重要生理功能，寻找有效的TRK激酶抑制剂是十分必要的。
发明内容
本发明提供一种结构新颖，具有较好酶抑制活性的TRK抑制剂。
本发明的目的之一为提供一种通式(I)所示的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐：
其中，R1选自H、氘、CF3、CN、氨基、亚氨基或C1-C3烷基；
R2选自H、氘或卤素；m＝0,1,2,3；
Y选自(CH2)n或C＝O；其中n＝0或1；
X1选自CH2、O或S；
X2为选自不存在、
或NH，其中*代表与B环相连接的一端；
L为C1-C4直链烷基，且任选地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-C3烷基的取代基所取代；
A为任选取代的苯、吡啶、哌啶、嘧啶；
B为任选取代的咪唑；
虚线代表可选的化学键。
本发明的一个或多个实施方式中所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于R2选自F；X2选自不存在；
本发明的一个或多个实施方式中所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于A任选取代的吡啶；进一步优选为
其中*代表与R2相连接的一端，**代表与吡咯环相连接的一端；
本发明的一个或多个实施方式中所述化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于B优选为取代或非取代的咪唑，进一步优选为
其中*代表与Y相连接的一端；
本发明的一个或多个实施方式中所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于A为
B为
X1为O；Y优选为(CH2)n，n＝0或1。
本发明的一个或多个实施方式中所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于R2优选为F，且A选自
B选自
本发明的一个或多个实施方式中所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，具有(II)结构所示的化合物：
其中，B环、X1、X2、L、Y、R1及R2、m如权利要求1所定义；
本发明的一个或多个实施方式中所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，具有如下的结构：
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含上述化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，以及药物可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一目的在于提供上述述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，或者上述药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自疼痛、癌症、炎症和神经退行性疾病。
作为优选所述疾病为癌症。
作为优选所述癌症选自成神经细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、黑素瘤、头和颈部的癌症、胃癌、肺癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、分泌性乳腺癌、唾液腺癌、甲状腺乳头状癌、成人髓细胞白血病、胰腺癌、前列腺癌、阑尾癌、胆管癌、胃肠道间质瘤和婴儿纤维肉瘤。
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。
本发明中使用的C1-6烷基指包含1～6个碳的直连烷基或支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
“烷氧基”指-O-烷基。
“烯基”，是指烷基的起始的两个原子形成双键，即烯基为-C(R)＝C(R)-R，其中，R是指烯基的其余部分，各R可以相同或不同。烯基可以是任意取代的，包括但不限于-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3、-CH＝CHCH2-等等。
“炔基”，是指烷基起始的两个原子形成三键，即炔基为-C≡C-R，其中，R是指炔基的其余部分，各R可以相同或不同。炔基可以是任意取代的，包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-和-C≡CCH2-等等。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，其中R选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“酯”是指具有式-COOR的化学结构，其中R选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳环或脂环)、杂环(例如芳杂环或脂杂环)。脂环是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的芳环)并且可以以单环、双环、螺环等存在的非芳香环。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环可以包括环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；含有杂原子构成的芳环为芳杂环；含有杂原子构成的非芳香环，为脂杂环。
“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自可以选自O、S、N、Si或P，但不限于此。
典型的脂杂环包括但不限于：
典型的杂芳基或杂芳香基包括但不限于：
“稠环”是由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环有机化合物。常见的典型稠环芳香化合物包括但不限于萘、蒽、菲等；稠环杂环化合物包括但不限于吲哚、喹啉、嘌呤等。
“芳环”，是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
“环烷基”是指单环或多环基，其中近含有碳和氢，可以是饱和的或者不饱和的。典型的环烷基结构包括但不限于：
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
“抑制剂”，是指使酶活性下降的物质。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括
该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型丽言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，丽没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为可药用的盐，例如可以提及金属盐、接盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。互变异构体的非限制性实例包括但不限于，
“对映异构体”是指具有相同分子式、官能团的化合物，由于原子在空间配置不同而引起的同分异构现象，同时所述化合物形成互为镜像而不可重叠的立体异构体。
“非对映异构体”是指具有相同分子式、官能团的化合物，由于原子在空间配置不同而引起的同分异构现象，同时所述化合物彼此之间不呈实物与镜像关系的立体异构体。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用作TRK激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用进行详细描述。
下面的缩写具有如下所示的意义：
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
NH3·H2O表示氨水；
i-PrOH表示异丙醇；
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
MeCN表示乙腈；
TMSI表示三甲基碘硅烷；
TsCl表示4-甲苯磺酰氯；
HATU表示2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
HBTU表示O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯；
PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
EDCI表示碳化二亚胺又称碳二亚胺；
Cs2CO3表示碳酸铯；
SEMCl表示氯甲基三甲基硅乙基醚；
NaH表示氢化钠；
THF表示四氢呋喃；
nBuLi表示正丁基锂；
TFA表示三氟乙酸；
Et3N表示三乙胺；
Et3SiH表示三乙基硅烷；
HCl/dioxane表示氯化氢二氧六环溶液；
CuI表示碘化亚铜；
AcOH表示冰醋酸；
DMSO表示二甲亚砜；
O2表示氧气；
BrCN表示溴化氰；
Pd/C表示钯碳；
6M/HCl表示6mol/L浓度的盐酸溶液；
6M/NaOH表示6mol/L浓度的氢氧化钠溶液；
POCl3表示三氯氧磷；
合成方法
本专利还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
方法1
本发明的另一目的是提供一种式(I)化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异
构体、非对映异构体或其混合物的合成方法，具体包括以下步骤:
1)通式结构W1与通式结构W2发生亲核取代得到通式结构W3；
2)通式结构W3发生醛基化或硝基化反应得到通式结构W4；
3)通式结构W4发生关环反应或偶联反应得到通式结构W5；
4)通式结构W5发生脱保护反应脱去Ra得到通式结构W6；
5)通式结构W6与通式结构7发生缩合反应得到式I化合物。
其中，R1、R2、L、A、B、Y、X2与前述定义一致；X1为O或S；Z为-NH2或-CHO；W为不存在或C＝O；Ra选自C1-6烷基、C1-6烷硅基；虚线表示该键向内、向外或其消旋体。
方法2：
1)通式结构1与通式结构2在碱的作用下反应生成通式结构3；
2)通式结构3发生关环反应得到通式结构4；
3)通式结构4反应脱去Ra得到通式结构5；
4)通式结构5和6在有机溶剂中在碱的作用下反应得到式III化合物或式IV化合物。
其中，R1、L与前述定义一致；X1选自O或S；Ra选自C1-6烷基、C1-6烷硅基；虚线表示该键向内、向外或其消旋体。
进一步地，步骤1)中所述的碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯或碳酸锂；
步骤4)中所述的有机溶剂优选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其共溶剂，所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或碳酸锂；步骤4)可选地在缩合试剂催化作用反应，所述缩合试剂选自HATU、HBTU、PyBOP或EDCI。
方法3：
1)通式结构1与通式结构2在碱作用下反应生成通式结构3；
2)通式结构3与化合物a在金属有机化合物作用下反应得到通式结构8；
3)通式结构8在酸性条件下，与硅烷还原剂反应得到通式结构9；
4)通式结构9反应脱去Ra得到通式结构10；
5)通式结构10和6在有机溶剂中，通过碱的作用下反应得到通式结构11a或11b；
6)通式结构11a在金属盐催化下与氧气反应得到式V-a化合物，或通式结构11b在金属盐催化下与氧气反应得到式V-b化合物。
作为选择本发明的式V-a或式V-b化合物的合成方法，还可采用以下步骤：
3a)通式8反应脱去Ra得到通式结构12；
4a)通式结构12和6在有机溶剂中，通过碱的作用下反应得到通式结构13a或13b；
5a)通式结构13a在羟基氧化剂作用下反应得到式V-a化合物，或通式结构13b在羟基氧化剂作用下反应得到式V-b化合物。
作为选择本发明的式V化合物的合成方法，还可采用以下步骤：
5b)通式结构13a在酸性条件下，与硅烷还原剂反应得到通式结构11a，或通式结构13b在酸性条件下，与硅烷还原剂反应得到通式结构11b；
6b)通式结构11a在金属盐催化下与氧气反应得到式V-a化合物，或通式结构11b在金属盐催化下与氧气反应得到式V-b化合物。
其中，R1、L与前述定义一致；X1选自O或S；Ra选自C1-6烷基、C1-6烷硅基；虚线表示该键向内、向外或其消旋体。
进一步地，步骤1)中所述的碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯或碳酸锂；
步骤2)中所述金属有机化合物优选自正丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁或异丙醇铝；
步骤3)与步骤5b)中所述硅烷还原剂优选自三乙基硅烷、三甲基硅烷或二异丙基甲硅烷；
步骤5)与步骤4a)中所述有机溶剂优选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其共溶剂，所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或碳酸锂；步骤5)与步骤4a)可选地在缩合试剂催化作用反应，所述缩合试剂选自HATU、HBTU、PyBOP或EDCI；
步骤5a)中所述羟基氧化剂优选自戴斯马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰、异丙醇铝/丙酮；
步骤6)与步骤6b)中所述金属盐优选自氯化亚铁、碘化亚铜、氯化铁或四氯化钛。
方法4：
1)通式结构1与14在碱作用下反应生成通式结构15；
2)通式结构15发生硝基化反应得到通式结构16；
3)通式结构16在金属还原催化剂催化下加氢反应得到通式结构17；
4)通式结构17在酸性条件下，通过有机磺酸催化关环反应得到通式结构18；
5)通式结构18通过卤代硅烷催化脱去Ra得到通式结构19；
6)通式结构19和6在有机溶剂中，通过碱作用下，反应得到通式结构VI-a或VI-b；
7)通式结构VI-a或VI-b在有机溶剂中，通过二氟化胺作用下，反应得到VI-c或VI-d。
其中，R1、L与前述定义一致；X1选自O或S；Ra选自C1-6烷基、C1-6烷硅基；W为不存在或C＝O；虚线表示该键向内、向外或其消旋体。
进一步地，步骤1)中所述的碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯或碳酸锂；
步骤3)中所述金属还原催化剂优选自钯碳、铂碳或雷尼镍；
步骤4)中所述有机磺酸优选自甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸；
步骤5)中所述的卤代硅烷优选三甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷；
步骤6)中所述的有机溶剂优选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其共溶剂，所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或碳酸锂；步骤16)可选地在缩合试剂催化作用反应，所述缩合试剂选自HATU、HBTU、PyBOP或EDCI；
步骤7)中所述有机溶剂优选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其共溶剂。
方法5：
1)以化合物c和化合物d为原料，在催化剂及碱的作用下，发生偶联反应生成化合物e；
2)化合物e与通式结构为f的炔烃通过偶联反应得到通式结构21；
3)通式结构21在氢化反应得到通式结构22；
4)通式结构22在酸的作用下，脱去保护基团-Boc，得到通式结构23；
5)通式结构23和2在碱作用下反应生成通式结构24；
6)通式结构24与氨水、乙二醛发生成环反应得到通式结构25；或通式结构24与化合物a在有机金属化合物作用下反应得到通式结构26；
7)通式结构25在有机溶剂中，通过碱的作用下，反应得到通式结构VII，或通式结构26在有机溶剂中，通过碱的作用下，反应得到27；
8)通式结构27在醇氧化剂作用下反应得到式IX化合物；
9)通式结构27在酸性条件下，与硅烷还原剂反应得到式VIII化合物。
其中，R1与前述定义一致；L1为不存在或C1～C4的直链烷烃，且可选择地被一个或多个选自卤素、甲基的基团取代。
进一步地，步骤1)中所述催化剂优选自四(三苯基膦)化钯、氯化钯、醋酸钯；所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯或碳酸锂；
步骤2)中所述偶联反应优选为Sonogashira偶联反应；
步骤5)中所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯或碳酸锂；
步骤6)中所述金属有机化合物优选自正丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁或异丙醇铝；
步骤7)中所述的有机溶剂优选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其共溶剂，所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或碳酸锂；步骤24)可选地在缩合试剂催化作用反应，所述缩合试剂选自HATU、HBTU、PyBOP或EDCI；
步骤8)所述醇氧化剂优选自戴斯马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰、异丙醇铝/丙酮
步骤9)所述硅烷还原剂优选自三乙基硅烷、三甲基硅烷或二异丙基甲硅烷。
方法6：
1)通式结构23和14在碱作用下反应生成通式结构28；
2)通式结构28发生硝基化反应得到通式结构29；
3)通式结构29在金属还原催化剂作用下加氢反应得到通式结构30；
4)通式结构30在酸性条件下，通过有机磺酸催化关环反应得到通式结构31；
5)通式结构31在有机溶剂中，通过碱的作用下得到式32化合物；
6)通式结构32在有机溶剂中，通过二氟化胺作用下得到通式结构X。
其中，R1与前述定义一致；L1为不存在或C1～C4的直链烷烃，且可选择地被一个或多个选自卤素、甲基的基团取代。
进一步地，步骤1)中所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯或碳酸锂；
步骤3)中所述金属还原催化剂优选自钯碳、铂碳或雷尼镍；
步骤4)中所述有机磺酸优选自甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸；
步骤5)中所述的有机溶剂优选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其共溶剂，所述碱优选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或碳酸锂；步骤31)可选地在缩合试剂催化作用反应，所述缩合试剂选自HATU、HBTU、PyBOP或EDCI；
步骤6)中所述的有机溶剂优选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其共溶剂。
具体实施例
中间体的制备
制备例1 5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶(化合物1)及(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶(化合物1a)
步骤A：2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(3.3g)，(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(4.1g)和碳酸钾(4.4g)分散于1,4-二氧六环/水(40mL/10mL)中，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(1.2g)，升温至90℃反应3小时。TLC显示原料消耗完毕。待反应体系冷却至室温后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～60/1(V:V))，得到标题化合物3.7g。MS(ESI)m/z(M+H-Boc)+：193.1。
步骤B：2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.7g)和Pt/C(1.0g)分散于醋酸/甲醇(7.5mL/250mL)中，氢气置换三次后，于40℃反应过夜。TLC显示原料消耗完毕。将反应体系垫硅藻土过滤。滤液旋浓缩至干，得到标题化合物粗品3.7g。MS(ESI)m/z(M+H-Boc)+：197.2。
步骤C：5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶的制备
将2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.7g)溶于盐酸二氧六环溶液(20mL)中，于室温反应两小时。TLC显示原料消耗完毕。将反应体系直接浓缩至干，游离得到标题化合物粗品2.3g。MS(ESI)m/z(M+H)+：197.2。
步骤D：(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶的制备
将5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶溶于乙醇，使用以下方法进行手性拆分：制备柱：CHIRALPAK AD-H,5μm,20*250mm；流动相：正己烷：异丙醇：乙醇：二乙胺＝100:1:1:0.2(V:V)；流速：1.0mL/min；柱温：30℃，检测波长：265nm，进样量：10μL；等度洗脱30min,得标题化合物0.9g。
制备例2 5-氯[1,5-a]并嘧啶-3-甲醛的制备
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(15.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，0℃下，缓慢滴加三氯氧磷(34mL)，滴毕后，室温反应过夜。TLC显示反应完全后，反应液倒入水(800mL)中，6M氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤得滤饼，滤饼用水(100mL)洗涤3次，旋干滤饼得标题化合物15.5g。MS(ESI)m/z 182.0(M+H)+。
制备例3丙烷-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸盐)的制备
称取1,3-丙二醇(5.00g)溶于吡啶(50mL)，0℃下，分批加入4-甲苯磺酰氯(50.0g)。加毕后，反应体系在0℃下反应2小时，TLC显示原料反应完全后，将体系倒入100mL水中，6M盐酸调节pH＝5，过滤，滤饼用水洗三次，滤饼用乙醇重结晶得标题化合物20.0g。MS(ESI)m/z402.1(M+NH4)+。
制备例4丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸盐)的制备
称取1,4-丁二醇(5.00g)溶于吡啶(50mL)，0℃下，分批加入4-甲苯磺酰氯(44.2g)。加毕后，反应体系在0℃下反应2小时，TLC显示原料反应完全后，将体系倒入100mL水中，6M盐酸调节pH＝5，过滤，滤饼用水洗三次，滤饼用乙醇重结晶得标题化合物10.0g。MS(ESI)m/z416.1(M+NH4)+。
制备例5 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的制备
将咪唑(6.8g)溶于四氢呋喃(100mL)，保持0℃且氮气保护下分批加入氢化钠(36.0g)，完毕体系于室温搅拌1小时，再将氯甲基三甲基硅乙基醚(20.0g)溶于四氢呋喃后缓慢加入反应体系中，该体系保持室温反应过夜，TLC和LCMS显示原料消耗完毕。将反应体系倒入水中，乙酸乙酯萃取两次，所得滤液用无水硫酸钠干燥后旋干。所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)得标题化合物7.7g。MS(ESI)m/z 199.1(M+H)+。
制备例6 2,2-二乙氧基-N-(亚氨基亚甲基)乙胺的制备
将2,2-二乙氧基乙胺(2.8g)溶于乙醚(10mL)和正己烷(10mL)，0℃下，分批加入溴化氰(2.2g)。加毕后室温反应0.5小时，TLC显示反应完全后，反应体系抽滤，滤饼用乙醚洗涤三次，滤液旋干得粗品。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝120/1(V:V))得标题化合物1.3g。MS(ESI)m/z 159.2(M+H)+。
实施例1 22(R)-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-8(1,2)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环八蕃的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：5-氯[1,5-a]并嘧啶-3-甲醛的制备
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(15.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，0℃下，缓慢滴加三氯氧磷(34mL)，滴毕后，室温反应过夜。TLC显示反应完全后，反应液倒入水(800mL)中，6M氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤得滤饼，滤饼用水(100mL)洗涤3次，旋干滤饼得标题化合物15.5g。MS(ESI)m/z 182.0(M+H)+。
步骤2：5-氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
称取5-氯[1,5-a]并嘧啶-3-甲醛(5.0g)悬浮于异丙醇/氨水(50mL/50mL)中，加入乙二醛水溶液(12.0g)。室温反应20小时，TLC显示原料反应完全后，体系直接旋干。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1～20/1(V:V))得标题化合物730mg。MS(ESI)m/z220.1(M+H)+。
步骤3：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
称取(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶(403mg)溶于乙腈(5mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(663mg)和5-氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(450mg)。体系于60℃下搅拌过夜，TLC显示原料消耗完毕后，体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1～40/1(V:V))得标题化合物420mg。MS(ESI)m/z 380.2(M+H)+。
步骤4：(R)-5-(2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(420mg)溶于乙腈(12mL)，室温滴加三甲基碘硅烷(1.33g)，加毕后室温反应过夜。反应完毕后，体系倒入1M硫代硫酸钠水溶液(30mL)中，直接旋干。反相HPLC纯化，冻干得标题化合物120mg。MS(ESI)m/z 366.1(M+H)+。
步骤5：22(R)-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-8(1,2)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环八蕃的制备
称取(R)-5-(2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入碳酸铯(112mg)和丙烷-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸盐)(53mg)。加毕后反应体系90℃反应2小时，TLC显示原料反应完全后，将体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品反相HPLC纯化，冻干得标题化合物2.1mg。MS(ESI)m/z:406.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46-8.48(1H,d,J＝8.0Hz),8.04(1H,s),7.72-7.73(1H,d,J＝4.0Hz),7.40-7.43(1H,dd,J＝8.0Hz,4.0Hz),7.33(1H,s),7.08(1H,s),6.58-6.60(1H,d,J＝8.0Hz),5.67-5.70(1H,m),5.42-5.50(1H,m),4.75-4.80(1H,m),4.26-4.30(1H,m),4.00-4.04(1H,m),3.76-3.87(2H,m),2.62-2.67(1H,m),2.40-2.53(3H,m),2.19-2.22(1H,m),1.91-1.96(1H,m).
实施例2 22(R)-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-9(1,2)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环九蕃的制备
合成步骤与实施例1步骤类似，通过重复步骤1～4制备得到化合物A。通过化合物A与制备例4所得目标物反应制得，合成路线如下：
称取(R)-5-(2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入碳酸铯(112mg)，丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸盐)(55mg)。加毕后反应体系90℃反应2小时，TLC显示原料反应完全后，将体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品反相HPLC纯化，冻干得标题化合物1.7mg。MS(ESI)m/z:420.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50-8.52(1H,d,J＝4.0Hz),7.92(1H,s),7.77-7.78(1H,d,J＝4.0Hz),7.23-7.26(1H,dd,J＝8.0Hz,4Hz),7.11(1H,s),6.9(1H,s),6.62-6.64(1H,d,J＝8.0Hz),5.46-5.48(1H,d,J＝8.0Hz),4.99-5.02(1H,m),4.31-4.35(1H,m),4.16-4.20(1H,m),4.00-4.02(1H,m),3.89-3.91(1H,m),3.69-3.73(1H,m),2.56-2.60(1H,m),2.39-2.47(1H,m),2.14-2.18(2H,m),1.78-1.96(4H,m).
实施例3 22(R)-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-7(1,2)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环八蕃的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的制备
称取(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶(7.0g)溶于乙腈(100mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(9.2g)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(6.5g)。体系于60℃下搅拌6小时，TLC显示原料消耗完毕后，体系倒入400mL水中，二氯甲烷萃取，干燥，旋干。所得粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)得标题化合物10.0g。MS(ESI)m/z 342.1(M+H)+。
步骤2：(5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇的制备
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(7.0g)溶于干燥四氢呋喃(100mL)，氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(21.2mL)，保持温度不高于-65℃，完毕保持该温度反应40分钟，将(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(9.6g)溶于干燥四氢呋喃(300mL)，缓慢滴入反应体系中，始终保持温度不高于-65℃，完毕保持该温度反应2小时，将反应体系倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干。所得粗品用反相制备纯化(乙腈/水)得标题化合物(2.0g)。MS(ESI)m/z 540.1(M+H)+。
步骤3：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
称取(5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(600mg)溶于三氟乙酸/水(30mL/10mL)中，搅拌条件下加入三乙基硅烷(644mg)，完毕体系于室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，将体系倒入水中，用饱和碳酸氢钠调节pH＝9，二氯甲烷萃取，干燥，旋干，得标题化合物粗品500mg，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z 524.1(M+H)+。
步骤4：(R)-3-(1-(3-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-醇的制备
将上步所得粗品溶于氯化氢/二氧六环(4M,20mL)中，90℃下反应过夜。反应完全后，将反应液浓缩以除去二氧六环。残余物用水溶解，然后采用反相制备纯化得标题化合物(255mg)。MS(ESI)m/z 380.1(M+H)+。
步骤5:22(R)-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-7(1,2)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环八蕃的制备
将(R)-3-(1-(3-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-醇(10mg)，乙烷-1,2-二基双(4-甲基苯磺酸)(11.1mg)和碳酸铯(16mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，体系于室温反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，采用反相制备纯化得标题化合物1.0mg。MS(ESI)m/z:406.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32-8.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.88-7.95(1H,d,J＝3.2Hz),7.35-7.38(1H,m),7.84(1H,s),6.90-7.15(1H,d,J＝1.2Hz),6.41-6.50(1H,d,J＝7.6Hz),5.40-5.44(1H,m),5.11-5.16(1H,m),4.83-4.86(1H,m),4.55-4.58(1H,m),4.17-4.22(1H,m),3.88-3.92(1H,m),3.64-3.69(2H,m),2.26-2.41(2H,m),2.03-2.12(1H,m),1.84-1.90(1H,m).
实施例4 22(R)-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-8(1,2)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环九蕃的制备
合成步骤与实施例3步骤类似，通过重复步骤1～4制备得到化合物B。通过化合物B与制备例3所得目标物反应制得，合成路线如下:
将(R)-3-(1-(3-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-醇(120mg)，丙烷-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸)(123mg)和碳酸铯(156mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，体系于室温反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，反相制备纯化得标题化合物22mg。MS(ESI)m/z:420.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34-8.56(1H,d,J＝7.6Hz),7.91-7.99(1H,d,J＝2.8Hz),7.82(1H,s),7.40-7.65(1H,dd,J＝8.6Hz,3.0Hz),6.98-7.15(1H,d,J＝1.2Hz),6.84-6.92(1H,d,J＝1.2Hz),6.50-6.63(1H,dd,J＝7.8Hz,1.8Hz),5.40-5.44(1H,m),5.17-5.22(1H,m),4.23-4.29(1H,m),3.95-4.04(2H,m),3.70-3.76(1H,m),3.63-3.72(1H,d,J＝15.2Hz),3.43-3.50(1H,d,J＝15.2Hz),2.43-2.53(2H,m),2.27-2.34(2H,m),2.16-2.21(1H,m),1.89-2.00(1H,m).
实施例5 22(R)-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-8(1,2)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环九蕃-9-酮的制备
合成路线如下：
在氧气氛中，将(R,33Z,34E-15)-氟51H-9-氧杂-3(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶1(3,2)-吡啶-5(2,1)-咪唑-2(2,1)-吡咯烷环壬烷(15mg)，碘化亚铜(2mg)和醋酸(1滴)溶于二甲基亚砜(1mL)中，120℃反应8小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，反相制备纯化得标题化合物2.0mg。MS(ESI)m/z 434.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45-8.69(1H,d,J＝7.6Hz),8.15(1H,s),7.76-7.85(1H,d,J＝2.8Hz),7.61-7.76(1H,d,J＝1.2Hz),7.17-7.26(1H,dd,J＝8.8Hz,3.2Hz),7.01-7.15(1H,d,J＝0.8Hz),6.55-6.76(1H,d,J＝7.6Hz),5.22-5.27(1H,m),5.15-5.19(1H,m),5.07-5.12(1H,m),4.18-4.24(2H,m),3.97-4.02(1H,m),3.65-3.69(1H,m),2.14-2.34(4H,m),1.95-1.98(1H,m),1.69-1.73(1H,m).
实施例6 22(R)-9-氮杂-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-10(2,1)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环十蕃和22(R)-8-氮杂-35-氟-32-氧代-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,1)-吡啶杂-9(2,1)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环九蕃的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
称取(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶(5.0g)溶于乙腈(50mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(9.9g)，5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.9g)。体系于70℃下搅拌8小时，TLC显示原料消耗完毕后，体系倒入150mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1(V:V))得标题化合物2.4g。MS(ESI)m/z314.2(M+H)+。
步骤2：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.4g)溶于三氟乙酸(24mL)，室温缓慢滴加硝酸(240mg)，加毕后室温反应0.5小时。TLC显示原料反应完全后，体系倒入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(V:V))得标题化合物2.44g。MS(ESI)m/z 359.1(M+H)+。
步骤3：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺的制备
称取(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.5g)，溶于甲醇(100mL)中，室温下加入钯碳(610mg)，氢气置换3次，室温搅拌反应2小时。TLC显示原料反应完全，反应体系抽滤，滤饼用300mL(二氯甲烷/甲醇＝10/1)洗涤，旋干。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V:V))得标题化合物1.9g。MS(ESI)m/z329.2(M+H)+。
步骤4：(R)-1-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑-2-胺的制备
将(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(1.3g)溶于乙醇(20ml)中，依次加入2,2-二乙氧基-N-(亚氨基亚甲基)乙胺(630mg)，甲基磺酸(760mg)，加毕后体系于80℃反应2小时。TLC显示反应完全后，将反应液浓缩除去乙醇。残余物用6M盐酸(20ml)悬浮，再于80℃反应1小时。TLC显示反应完全后，体系缓慢滴加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1(V:V))得标题化合物400mg。MS(ESI)m/z395.2(M+H)+。
步骤5：(R)-3-(1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶丙-2-醇的制备
将(R)-1-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑-2-胺(400mg)溶于乙腈(10mL)中，加入三甲基碘硅烷(2.0g)，加毕后反应体系于室温反应5小时。TLC显示原料反应完全，体系倒入1M硫代硫酸钠水溶液(30mL)中，直接旋干。反相HPLC纯化，冻干得标题化合物208mg。MS(ESI)m/z 381.1(M+H)+。
步骤6：22(R)-9-氮杂-4-氧杂-35-氟-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,2)-吡啶杂-10(2,1)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环十蕃和22(R)-8-氮杂-35-氟-32-氧代-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(3,1)-吡啶杂-9(2,1)-咪唑杂-2(1,2)-吡咯烷杂环九蕃的制备
将(R)-3-(1-(3-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶丙-2-醇(50mg)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，依次加入碳酸铯(94mg)和丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸盐)(207mg)。加毕后体系于室温反应过夜。将反应液浓缩以除去部分N,N-二甲基甲酰胺，残余物通过制备HPLC纯化，冻干得标题化合物A2.0mg和标题化合物B 2.0mg。MS(ESI)m/z:435.2(M+H)+。
A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53-8.55(1H,d,J＝8.0Hz),8.04(1H,s),7.79(1H,d,J＝1.2Hz),7.08-7.11(1H,dd,J＝12Hz,4.0Hz),6.91-6.92(1H,d,J＝4.0Hz),6.75(1H,s),6.68-6.70(1H,d,J＝8.0Hz),5.45(1H,brs),5.27-5.32(1H,m),4.18-4.22(1H,m),4.02-4.07(1H,m),3.88-3.94(1H,m),3.63-3.69(1H,m),2.33-2.38(1H,m),2.12-2.17(3H,m),1.81-1.88(2H,m),1.70-1.71(2H,m).
B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53-8.55(1H,d,J＝8.0Hz),8.00(1H,s),7.57-7.59(1H,dd,J＝8.0Hz,4.0Hz),7.21-7.23(1H,m),6.94(1H,s),6.83-6.84(1H,d,J＝4.0Hz),6.67-6.69(1H,d,J＝8.0Hz),5.24-5.27(1H,dd,J＝4.0Hz,8.0Hz),4.71-7-4.74(1H,m),4.05-4.09(1H,m),3.96-4.01(1H,m),3.85-3.91(1H,m),3.63-3.69(1H,m),3.40-3.46(1H,m),2.36-2.41(1H,m),2.13-2.19(2H,m),1.76-1.83(5H,m).
实施例7～38
采用相应的商品化试剂及前述制备例与实施例中产物为原料，使用上述实施例类似的制备方法，制备得到一系列化合物，所述化合物的结构及表征数据见表1。
表1
生物活性测试
试验一：检测化合物对TRK A激酶的活性抑制效应
1：试验材料：
TRKa(Carna,No.13CBS-0565G),Kinase substrate22(GL,No.P180803-SL112393),DMSO(Sigma,No.SHBG3288V),384well white plate(PerkinElmer,No.810712)
2：实验方法:
2.1化合物配制
化合物已由管理员接收并溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，-20℃冻存。
2.2激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为1000nM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Presision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate 22的混合溶液。
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
2.3数据分析
计算公式
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response–Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
化合物对TRK A激酶的抑制活性IC50见表2：
表2
| 实施例编号 | TRK AIC<sub>50</sub>(nM) | 实施例编号 | TRK AIC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 1.4 | 2 | 2.1 |
| 3 | 130 | 4 | 5.7 |
| 5 | 53 | 6A | >1000 |
| 6B | 899 | 7 | 545 |
试验二：检测化合物对TRK A(G595R)和TRK C(G623R)激酶的活性抑制效应
1：试验材料：
TRK A(G595R)(signalchem,NO.C1877-7),TRK C(G623R)(signalchem,NO.H2775-9),Kinase substrate22(GL,No.P190116-SL112393),DMSO(Sigma,No.SHBG3288V),384well white plate(PerkinElmer,No.810712)
2：实验方法:
同试验一
化合物对TRK A(G595R)和TRK C(G623R)激酶的抑制活性IC50见表3：
表3
| 实施例编号 | TRK A(G595R)IC<sub>50</sub>(nM) | TRK C(G623R)IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 17 | 107 |
从上述研究数据可以看出，本发明化合物对TRK活性具有明显的抑制作用，其TRKA上的具有明显的抑制活性。因此本发明具有广阔的抗恶性肿瘤疾病、炎症、神经退行性疾病、疼痛等应用前景。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明原理及说明书内容，所作的改进、修饰、等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (12)
1.通式(I)所示的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐：
其中，R1选自H、氘、CF3、CN、氨基、亚氨基或C1-C3烷基；
R2选自H、氘或卤素；m＝0,1,2,3；
Y选自(CH2)n或C＝O；其中n＝0或1；
X1选自CH2、O或S；
X2为选自不存在、
或NH，其中*代表与B环相连接的一端；
L为C1-C4直链烷基，且任选地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-C3烷基的取代基所取代；
A为任选取代的苯、吡啶、哌啶、嘧啶；
B为任选取代的咪唑；
虚线代表可选的化学键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于R2选自F；X2选自不存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于A任选取代的吡啶；进一步优选为
其中*代表与R2相连接的一端，**代表与吡咯环相连接的一端。
4.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于B优选为取代或非取代的咪唑，进一步优选为
其中*代表与Y相连接的一端。
5.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于A为
B为
X1为O；Y优选为(CH2)n，n＝0或1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，其特征在于R2优选为F，且A选自
B选自
7.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，具有(II)结构所示的化合物：
其中，B环、X1、X2、L、Y、R1及R2、m如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，具有如下的结构：
9.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，以及药物可接受的稀释剂或载体。
10.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自疼痛、癌症、炎症和神经退行性疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病或病症为癌症。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述癌症选自成神经细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、黑素瘤、头和颈部的癌症、胃癌、肺癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、分泌性乳腺癌、唾液腺癌、甲状腺乳头状癌、成人髓细胞白血病、胰腺癌、前列腺癌、阑尾癌、胆管癌、胃肠道间质瘤和婴儿纤维肉瘤。
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