CN110156813A - 作为trk抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法,和其作为TRK抑制剂的用途。所述化合物为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、多晶型体、异构体、稳定同位素衍生物。本发明还涉及所述化合物用于治疗或预防由TRK介导的相关疾病例如肿瘤的用途以及应用其治疗所述疾病的方法。

Description

作为TRK抑制剂的杂环化合物
技术领域
本发明涉及化合物、含有其的药物组合物和其作为TRK抑制剂的用途。更具体说，本发明提供了新的作为TRK 抑制剂的化合物、含有这种化合物的药物组合物和应用所述化合物治疗或预防由TRK介导的相关疾病的方法，所述相关疾病例如肿瘤。本发明还涉及制备下文所描述的化合物的方法。
背景技术
TRK(Tropomyosin-related kinase，原肌球蛋白相关激酶) 是存在于多种组织中神经营养受体的酪氨酸激酶，在细胞增值和成活过程中活化多种下游过程。TRK原癌基因家族有三个成员：TRK A、B和C，分别通过NTRK1、NTRK2、NTRK3编码。神经营养因子和TRK蛋白的结合导致受体二聚化、磷酸化和下游的信号通路激活，包括Ras/MAPK、PI3K/AKT和PLCγ通路，从而调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡（Brodeur G. M., Minturn J. E., Ho R, et al.Clinical Cancer Research, 2009, 15, 3244-50）。激酶融合的基因组学分析确认NTRK基因融合出现在多种癌症中：例如胶质瘤、肝胆管型肝癌、乳头状甲状腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、 头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、肉瘤和黑色素瘤 （Khotskaya, Y. B. et al.Pharmacology & Therapeutics, 2017, 173, 58-66）。研究和开发TRK抑制剂可以治疗NTRK融合蛋白的各种肿瘤，具有巨大的潜力和广阔的市场前景。在早期临床试验中用TRK抑制剂larotrectinib（LOXO-101）治疗的38名（76%）患者的病情得到客观缓解。其中6名（12%）患者病情完全缓解，用现有的手段检测不到肿瘤存在。在这些患者中，有30名患者的病情缓解时间超过一年（2017年美国临床肿瘤学会年会）。这一结果引起了医药界的极大兴趣。因此，有必要研发活性高，副作用小，并且对TRK突变有效的TRK抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用作TRK抑制剂的如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3选自N和CR4，优选X3选自N；
Ar选自亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个G1所取代，Ar 优选选自任选被一个或多个G1所取代的6至10元亚芳基和5至10元亚杂芳基，所述6至10元亚芳基例如亚苯基和亚萘基，最优选亚苯基，所述5至10元亚杂芳基优选5元或6元亚杂芳基，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚吡咯基、亚吡啶酮基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚咪唑基、亚四唑基、亚噁唑基和亚异噁唑基，优选亚吡啶基和亚吡啶酮基，更优选1,2-亚吡啶基和1,3亚吡啶酮基；
Y和Z独立选自-N(R5a)-和-C(R5bR5c)-，条件是Y和Z不同时选自-N(R5a)-，Y优选选自-N(R5a)-，Z优选选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-、-NR5CON(R6)-、-NR5S(O)m-和-NR5S(O)mN(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接，优选地，L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述双环的杂环连接；
L2选自C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基和C3-C8亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G2所取代，L2优选选自任选被一个或多个G2所取代的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，L2更优选选自任选被一个或多个G2所取代的C1-C4亚烷基；
L3选自化学单键、-O-和-N(Rx)-，L3优选选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)mR10、-NR11S(O)mR12、-SR10、-S(O)mNR11R12和-NR10S(O)mNR11R12的取代基所取代，优选R2、R3均为氢；更优选R1、R2、R3均为氢；
R4选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，进一步优选R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，更优选R4为氢；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C6烷基，进一步优选R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基、环基、单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的4～8元环基、杂环基，优选形成被G3任选取代的3～6元杂环基；
R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，进一步优选R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
G1选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，优选G1选自卤素、C1-C6烷基和C3-C6环基，更优选G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基，最优选G1选自卤素；
G2选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，优选G2选自卤素，C1-C6烷基，-OR7、-NR8R9；更优选G2选自卤素，C1-C4烷基，-OR7、-NR8R9；其中所述烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子上或者相邻碳原子上时，这两个G2任选与其连接的碳原子一起形成3-8元环基，优选形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，优选G3选自卤素，更优选G3为氟；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基；
m为1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3选自N和CR4；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的6至10元亚芳基和5至10元亚杂芳基；
Y和Z独立选自-N(R5a)-和-C(R5bR5c)-，条件是Y和Z不同时选自-N(R5a)-；
L1选自-NR5C(O)-、-NR5CON(R6)-、-NR5S(O)m-和-NR5S(O)mN(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基和C3-C6亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键、-O-和-N(Rx)-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环基、3-6元杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R4选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的4～8元环基、杂环基；
R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
G1选自卤素、C1-C6烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素和C1-C6烷基，-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基；所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、亚萘基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚吡咯基、亚吡啶酮基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚咪唑基、亚四唑基、亚噁唑基和亚异噁唑基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基和C3-C4亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C4-C6环基和4-6元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选被一个或多个选自卤素的取代基所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的4～6元环基、杂环基；
R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、亚萘基、亚吡啶基和亚吡啶酮基、亚嘧啶基和亚吡嗪基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基和C2-C4亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、亚吡啶基和亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基和C2-C4亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基和C2-C4亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素和C1-C4烷基，-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素和C1-C4烷基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
在本发明再一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或两个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或两个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢和卤素；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素和C1-C4烷基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
在本发明再一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基，所述取代基在L3的对位；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或两个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢和卤素；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；或者，连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素、-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
在本发明再一个优选的实施方案中，提供如通式I所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明任意一个实施方案中所述的化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。
本发明还涉及根据本发明任意一个实施方案中所述的化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐、或根据本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防TRK介导的疾病，例如癌症，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明还涉及一种治疗或者预防TRK介导的疾病（例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤）的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明任意一个实施方案中所述的化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐、或本发明所述的药物组合物。
本发明的另一方面涉及本发明任意一个实施方案中所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗或者预防TRK介导的疾病，例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤等疾病的本发明任意一个实施方案中所述的式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明的典型化合物包括，但并不限于：
以及它们的异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物为TRK抑制剂，因此本发明化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐可用于治疗或者预防TRK介导的疾病，例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。
本发明另一方面涉及式I所示的化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防TRK介导的疾病，例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明的另一方面涉及式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
根据本发明，所述药物可以是任何药物剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、溶液剂、冻干制剂、注射剂。
本发明的药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至300毫克的本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。
本发明药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或肠胃外（包括皮下、肌内、静脉内或皮内）方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
本发明还涉及一种治疗或者预防TRK介导的疾病（例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤）的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明所述的化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐、或本发明所述的药物组合物。
本发明的另一方面涉及式I所示的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗或者预防TRK介导的疾病，例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤等疾病的式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
制备流程
本发明还提供制备所述化合物的方法。
流程1
R5a、R5b各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；R5a和R5b可与其连接的碳原子一起形成4～8元杂环基，环上任选被一个或者多个卤素，-OR7、-NR8R9所取代；
R13各自独立选自氢、C1-C4烷基；
L2独立地选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或多个G2所取代；G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中烷基可以任意被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基可以任意被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
X1和X2之一为C，另一个为N；
M选自N或者CH；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
第一步：
在如正丁醇或者N,N-二甲基乙酰胺等溶剂中，加入例如N,N-二异丙基乙胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等，在60～150℃微波或油浴加热条件下进行取代反应，得到化合物(II)；
第二步：
LG1为卤素或OTf、OTs、OMs等离去基团，在如乙腈等溶剂中，加入碱如碳酸铯等，在50～100 ℃微波或油浴加热条件下进行取代反应，得到化合物(III)；
第三步：
LG2为卤素或OTf，OTs，OMs等离去基团，在如N, N-二甲基甲酰胺等溶剂中，同时加入碱如氢化钠等，在0～25 ℃条件下进行取代反应，得到化合物(IV)；
第四步：
使用例如锌粉作为还原剂，加入饱和的氯化铵溶液，在如二氯甲烷等溶剂中，在0～25℃条件下进行硝基的还原反应，得到化合物(V)；
第五步：
使用如三氟乙酸作为酸，在如二氯甲烷等溶剂中，在0～25 ℃条件下进行叔丁氧羰基的脱保护反应，得到化合物(VI)；
第六步：
使用如N,N'-羰基二咪唑或者N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)，在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中， 在20～50 ℃室温或油浴加热条件下进行二胺(VI)成脲的反应，得到化合物(VII)。
流程2
R5a、R5b各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；R5a和R5b可与其连接的碳原子一起形成4～8元杂环基，环上任选被一个或者多个卤素，-OR7、-NR8R9所取代；
R13选自氢、C1-C4烷基；
R14选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9；其中烷基可以任意被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
X1和X2之一为C，另一个为N；
M选自N或者CH；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
第一步：
在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，同时加入碱如三乙胺等，再加入N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)，在0～25 ℃条件下进行三氟磺酸酯的制备反应，得到化合物(VIII)；
第二步：
在氮气或氩气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，同时加入碱如三乙胺等，加入催化剂如二（三苯基膦）二氯化钯和碘化亚铜等，在80～120 ℃微波或油浴加热条件下进行化合物(VIII)与丙炔胺的Sonogashira偶联反应，得到化合物(IX)；
第三步：
LG2为卤素或OTf，OTs，OMs等离去基团，在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，同时加入碱如氢化钠等，在0～25 ℃条件下进行取代反应，得到化合物(X)；
第四步：
在氢气气氛下，在甲醇或乙醇等溶剂中，同时加入催化剂氢氧化钯或醋酸钯等，在0～25 ℃下进行炔基的还原反应，得到化合物(XI)；
第五步：
使用锌粉作为还原剂，加入饱和的氯化铵溶液，在二氯甲烷等溶剂中，在0～25℃下进行硝基的还原反应，得到化合物(XII)；
第六步：
使用三氟乙酸作为酸，在二氯甲烷等溶剂中，在0～25 ℃条件下进行叔丁氧羰基的脱保护反应，得到化合物(XIII)；
第七步：
使用N,N'-羰基二咪唑或者N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)，在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中， 在20～50 ℃室温或油浴加热条件下进行二胺(VII)成脲的反应，得到化合物(XIV)。
流程3
R5a、R5b各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；R5a和R5b可与其连接的碳原子一起形成4～8元杂环基，环上任选被一个或者多个卤素，-OR7、-NR8R9所取代；
L2独立地选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或多个G2所取代；G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中烷基可以任意被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基可以任意被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
X1和X2之一为C，另一个为N；
M选自N或者CH；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
第一步：
LG3为卤素或OTf，OTs，OMs等离去基团，在乙腈等溶剂中，同时加入碱如碳酸铯等，在50～100℃微波或油浴加热条件下进行取代反应，得到化合物(XV)；
第二步：
使用锌粉作为还原剂，加入饱和的氯化铵溶液，在二氯甲烷等溶剂中，在0～25℃条件下进行硝基的还原反应，得到化合物(XVI)；
第三步：
使用氢氧化锂作为碱，在水和甲醇或乙醇、四氢呋喃等溶剂中，在20～70℃室温或油浴加热条件下进行羧酸酯的水解反应，得到化合物(XVII)；
第四步：
使用2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）或1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑作为缩合剂，在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，同时加入碱如碳酸钾或三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等，在20～60℃室温或油浴加热条件下进行酸胺缩合环化反应，得到化合物(XVIII)。
流程4
R5a、R5b各自独立选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；R5a和R5b可与其连接的碳原子一起形成4～8元杂环基，环上任选被一个或者多个卤素，-OR7、-NR8R9所取代；
R15选自氢和C1-C4烷基；
X1和X2之一为C，另一个为N；
M选自N或者CH；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
第一步：
在氮气或氩气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，同时加入碱如三乙胺等，或直接用三乙胺等作为溶剂，加入催化剂二（三苯基膦）二氯化钯和碘化亚铜等，在80～120 ℃微波或油浴加热条件下进行化合物(XIX)与3-丁炔-1-醇的Sonogashira偶联反应，得到化合物(XX)；
第二步：
在氢气气氛下在甲醇或乙醇等溶剂中，同时加入催化剂氢氧化钯或醋酸钯等，在0～25℃条件下进行炔基的还原反应，得到化合物(XXI)；
第三步：
在丙酮等溶剂中、冷浴下控制内温0～15 ℃慢慢加入氧化剂琼斯试剂（Jonesreagent），滴加完毕，继续在0～25 ℃条件下进行反应进行醇的氧化及醛/酮羰基的脱保护，得到化合物(XXII)；
第四步：
醛/酮化合物(XXII)与相应的胺混合，在甲醇或乙醇等溶剂中，同时加入还原剂如硼氢化钠等，在0～25℃条件下进行醛/酮的还原氨化反应，得到化合物(XXIII)；
第五步：
在正丁醇或者N,N-二甲基乙酰胺等溶剂中，同时作为碱加入N,N-二异丙基乙胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等，在50～120 ℃微波或油浴加热条件下进行取代反应，得到化合物(XXIV)；
第六步：
使用锌粉作为还原剂，加入饱和的氯化铵溶液，在二氯甲烷等溶剂中，在0～25 ℃条件下进行硝基的还原反应，得到化合物(XXV)；
第七步：
使用2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）或1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑作为缩合剂，在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，同时加入碱如碳酸钾, 三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等，在20～60 ℃室温或油浴加热条件下进行酸胺缩合环化反应，得到化合物(XXVI)。
具体实施方式
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本文中使用的表示方式“Cx-Cy”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C3-C8环基表示具有3-8个碳原子的环基，C0-C2烷基表示具有0-2个碳原子的烷基，其中C0烷基是指化学单键。
在本文中,术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中,术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁烯-2-基、2-甲基丁烯基。所述的烯基可以被取代。
在本文中,术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语 “C2-4炔基”是指具有2-4个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和丁炔-2-基、3-甲基丁炔基。
在本文中,术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”分别指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的烷基、烯基和炔基，其是从两个端部碳原子的每个碳原子上除去一个氢原子所产生的；所述“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”通常具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子。“亚烷基”的非限制性实例包括取代或未取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等；“亚烯基”的非限制性实例包括取代或未取代的亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等；“亚炔基”的非限制性实例包括取代或未取代的亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等；
在本文中,术语“环基”指全碳饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是取代的或未取代的。
在本文中,术语“亚环基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的环基，环基具有前文所述定义。“亚环基”的非限制性实例包含亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环己二烯基、亚环庚基、亚环庚三烯基、亚环辛基等。亚环基可以是取代的或未取代的。
在本文中,术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子、更优选包括3至8个环原子，进一步优选3至6个环原子，最优选5元环或6元环，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。双环和多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环基和双螺环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环基。螺环基的非限制性实例包含
。
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包含
。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实例包含:
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中，术语“芳基”是指含有6至14个碳环原子的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团。芳基可以是单环或多环的(即，可以含有一个以上的环)。在多环芳环的情况下，只要求多环系统中的一个环是芳香环，而其余的环可以是饱和、部分饱和或不饱和环。芳基优选为6至10元的，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包含:
芳基可以是取代的或未取代的。
在本文中，术语“亚芳基”是指分别具有两个单价基团核心的取代或未取代的芳基，芳基的定义同前文所述。亚芳基的非限制性实例如亚苯基、亚萘基等。亚芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中，术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元。更优选是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包含:
杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中，术语“亚杂芳基”是指分别具有两个单价基团核心的取代或未取代的杂芳基，杂芳基的定义同前文所述。亚杂芳基的非限制性实例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚吡咯基、N-烷基亚吡咯基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚咪唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基等。亚杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指至少一个氢被卤素基团代替的烷基取代基。典型的卤素基团包括氯、氟、溴和碘。卤代烷基的例子包括氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、1-溴乙基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，则那些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。
“醛基”是指-CHO。
"羧基"是指-COOH。
“氰基”指-CN。
“杂烷基”是指稳定的直链或者支链烃基，由指定数目的碳原子和至少一个选自氧，氮，硫的杂原子组成，其中氮，硫原子可以任选氧化，氮原子可以任选季胺化，杂原子氧，氮，硫可位于杂烷基的任意内部位置，也可以位于烷基与分子余下部分相连的位置，两个或两个以上的杂原子可以是独立的，也可以是连续的。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
所述取代基包括但不限于前文所述的各取代基。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明所述“室温”是指15-30℃。
本发明的化合物也可以存在为其异构体、前药、溶剂合物或稳定的同位素衍生物。本领域技术人员将理解，这些异构体、前药、溶剂合物或稳定的同位素衍生物通常具有与本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有相似的活性，因而也涵盖在本发明的保护范围内。
本发明所述，“稳定的同位素衍生物”包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸（无机酸或有机酸）或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述“异构体”是指本发明的式（I）化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。所述几何异构体包括顺反异构体。
本发明包括所述化合物或其盐的任何多晶型物以及任何水合物或其它溶剂合物。
在本文中，术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如癌症。
在本文中，术语“癌症”包括TRK介导的的各种肿瘤，包括但不限于恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
在本文中，术语“治疗有效量”是指包括可有效治疗或预防由TRK介导的相关疾病的本发明化合物的量。
实施例
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振（1H NMR）和/或质谱检测（MS）鉴定。
1H NMR化学位移（δ）以ppm记录（单位：10-6 PPM）。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿（CDCl3），氘代甲醇（CD3OD），氘代二甲亚砜（DMSO-d 6 ），四甲基硅烷作为内标（TMS）。
低分辨率质谱（MS）由Agilent 1260HPLC/6120质谱仪测定，使用Agilent ZORBAXXDB- C18，4.6×50 mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：0: 95%溶剂A1和5%溶剂B1、1-2:5%溶剂A1和95%溶剂B1；2.01-2.50: 95%溶剂A1和5%溶剂B1。百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01%甲酸水溶液；溶剂B1：0.01%甲酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海100-200或200-300目硅胶作为载体。
制备液相色谱（prep-HPLC）使用Waters SQD2质谱导向高压液相色谱分离仪,XBridge -C18 ; 30 X 150 mm 制备柱，5 um; 方法一：乙腈-水 (0.2 % 甲酸), 流速25mL/分钟；方法二：乙腈-水(0.8 % 碳酸氢铵), 流速25 mL/分钟；
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela
ChemBio Inc)、上海毕得医药、上海阿拉丁化学、上海迈瑞尔化学、百灵威化学、安耐及化学等公司。
实施例中如无特殊说明，反应所用溶剂均为无水溶剂，其中无水四氢呋喃使用市售四氢呋喃，以钠块为除水剂，以二苯甲酮作为指示剂，氩气保护下回流至溶液呈蓝紫色，蒸馏收集，氩气保护下室温储存，其他无水溶剂购自安耐及化学及百灵威化学，所有无水溶剂的转移和使用如无特殊说明，均需在氩气保护下进行。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1 L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1 L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是15℃ -30 ℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A ：二氯甲烷和甲醇体系；B ：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A ：二氯甲烷和甲醇体系；B ：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
(3R,6S)-3,6-二甲基-45-氟-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
。
第一步
(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-氨基丙烷-2-醇1a（1.11 g，14.80 mmol）溶解于15 mL四氢呋喃中，缓慢加入二碳酸二叔丁酯（3.55 g，16.30 mmol），加完后室温搅拌反应30 分钟。反应结束后直接旋干，得到(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯1b（2.60 g，无色液体），粗品。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
第二步
(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基-4-甲基苯磺酸酯
将(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯1b（3.90 g，22.00 mmol）溶解于二氯甲烷（40mL）中，加入三乙胺（3.50 g，34.50 mmol）、对甲基苯磺酸氯 （4.18 g，22.00 mmol）和N,N-二甲基-4-氨基吡啶（0.39 g，3.20 mmol），加完后30 ℃搅拌反应18 h。反应液用饱和食盐水洗涤（30 mL × 3），无水硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基-4-甲基苯磺酸酯1c（7.00 g，黄色油状物，冷却后成黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI)：352 [M + 23]。
第三步
(S,E)-N-(5-氟-2-羟基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-氟水杨醛1d（14.00 g，0.10 mol）溶解在四氢呋喃（150 mL）中，搅拌下依次加入碳酸铯（49.00 g，0.15 mol）和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（13.30 g，0.11 mol），加完后室温反应18小时。反应结束后过滤，加入150 mL水，二氯甲烷萃取（200 mL × 3），无水硫酸钠干燥后旋干得到(S,E)-N-(5-氟-2-羟基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1e（24.00 g，黄色固体），不经过进一步提纯直接投入下一步。
MS m/z (ESI)：244 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H),6.99-6.97 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)。
第四步
(S)-N-((S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(S)-N-(5-氟-2-羟基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1e（24.00 g，0.10 mol）溶解在四氢呋喃（250 mL）中，降温至-65 ℃，氮气保护下缓慢滴加甲基氯化镁（3 M 四氢呋喃溶液，165 mL，0.50 mol），滴加结束后，自然升至室温搅拌反应18小时。冰浴条件下向反应液中加入150 mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（300 mL × 3），饱和食盐水洗涤（400 mL），无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 10：1 ～ 1：1）纯化得到(S)-N-((S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f’（10.00 g，浅黄色油状物，收率38.6%）和(S)-N-((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f（6.40 g，浅黄色固体，收率24.7 %）。
(S)-N-((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f
MS m/z (ESI)：260 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.75-6.73 (m,1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (s,9H).
(S)-N-((S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f’
MS m/z (ESI)：260 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m,1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 1.52 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H)。
第五步
(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚盐酸盐
将(S)-N-((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰1f（1.00 g，3.86mmol）溶解于盐酸的二氧六环溶液（10 mL，4 M）中，室温搅拌反应2小时。反应液旋干后加入50 mL乙酸乙酯，搅拌5分钟，过滤，滤饼旋干得到(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚盐酸盐1g（0.68 g，白色固体），收率92 % 。
MS m/z (ESI)：156 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.32 (s, 3H), 7.26-7.23 (m,1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 1.45 (d, J =6.4 Hz, 3H)。
第六步
(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚
将(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚盐酸1g（0.68 g，3.55 mmol）溶解于正丁醇（10 mL）中，依次加入二异丙基乙胺（1 mL）和5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶（0.74 g，3.73mmol），加完后60 ℃反应2小时。反应结束后旋干溶液，加入50 mL二氯甲烷和20 mL水，分液，50 mL二氯甲烷萃取，50 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干得到(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚1h（1.25 g，白色固体），粗品。
MS m/z (ESI)：318 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H),6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 1.54 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
第七步
((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚1h（0.20 g，0.63 mmol）和碳酸铯（0.62 g，1.89 mmol）溶于乙腈（20 mL）中，50 ℃油浴中搅拌10分钟，加入(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基-4-甲基苯磺酸酯（0.42 g，1.26mmol），温度升至50 ℃搅拌过夜。反应液用水（50 mL）稀释，用二氯甲烷（50 mL × 2）萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 =9：1～3：2）得到目标化合物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯1i（90 mg，黄色固体），产率：30 %。
MS m/z (ESI): 475 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.67(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H),3.32-3.13 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (d, J = 5.2Hz, 3H)。
第八步
((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯1i（90 mg，0.19 mmol），二氯甲烷（5 mL），甲醇（5 mL），饱和氯化铵（10 mL）和锌粉（0.12 g，1.90 mmol）混合，室温搅拌30分钟。加入二氯甲烷（30 mL），水洗（3 mL × 3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到目标化合物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯1j（80 mg，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 445 [M + 1]。
第九步
N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐
将化合物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯1j（80 mg, 0.18 mmol）溶于二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（1mL），室温搅拌1小时。反应液减压脱溶，得到目标化合物N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐1k（90 mg，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 345 [M + 1]。
第十步
(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐1k（90 mg，0.18 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），加入N,N'-羰基二咪唑（0.16 g，0.36 mmol）和三乙胺（1 mL），35 ℃油浴中搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯（50 mL）稀释，以饱和氯化钠溶液（5 mL × 3）洗涤，有机相减压脱溶，硅胶制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 15：1）得到目标化合物(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮1（14 mg，黄色固体），产率：20 %。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.2Hz, 1H),5.63-5.60 (m, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.83-3.76(m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 5.2 Hz,3H)。
实施例2
(3R,6R)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例1的操作步骤合成实施例2，得到目标化合物(3R,6R)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮2。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.29 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.64-7.62 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H),6.37-6.35 (m, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.65-4.63 (m,1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.22 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例3
(3S,6R)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例1的操作步骤合成实施例3，得到目标化合物(3S,6R)- 45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮3。
MS m/z (ESI)：371 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.52 (s，1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H),6.04-6.01 (m, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H),3.82-3.76 (m，1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J =6.0 Hz, 3H )。
实施例4
(3S,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例1的操作步骤合成实施例4，得到目标化合物(3S,6S)- 45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮4。
MS m/z (ESI)：371 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl6) δ 8.14-8.12 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.53 (s，1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 5.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H),4.19-4.17 (m，1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 1.54 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J =6.0 Hz, 3H )。
实施例5
(3R,7R)-45-氟-3,7-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例1的操作步骤合成实施例5，得到目标化合物(3R,7R)-45-氟-3,7-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮5。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.21 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.56 (s, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.44(s, 1H), 5.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.19-4.17(m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz,3H).
实施例6
(3R,7S)-45-氟-3,7-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例1的操作步骤合成实施例6，得到目标化合物(3R,7S)- 45-氟-3,7-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮6。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.86 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22-7.10 (m,1H), 7.07 (s, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 6.85-6.64 (m, 2H), 6.60-6.39 (m, 1H),5.98-5.80 (m, 1H), 5.74-5.47 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H),3.72-3.47 (m, 1H), 1.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
实施例7
(3R,6S)-45-氟-2,3,6-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
。
第一步
(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
冰浴条件下，将化合物(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯1h（0.22 g，0.71 mmol）和氢化钠（0.10 g，4.20 mmol，60 %，矿物油分散）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5 mL）中，室温搅拌20分钟，向其中加入碘甲烷7a（0.30 g，2.00 mmol）。混合物于室温反应1小时，加入饱和氯化铵水溶液（30 mL）淬灭反应，加入乙酸乙酯（40 mL）萃取，再以饱和食盐水（50 mL）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到油状物，制备硅胶板提纯（石油醚：乙酸乙酯 = 1：1）得到目标产物(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺7b（0.16 g，灰色油状物），产率：65%。
MS m/z (ESI): 346 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-4.01 (m, 2H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.73-6.32 (m, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
第二步
(R)-4-氟-2-(1-(甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚
冰浴条件下，将化合物(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺7b（0.16 g，0.46 mmol）溶于二氯甲烷（5 mL）中，向其中加入三溴化硼（8mL）。混合物于室温下搅拌反应1小时，反应液直接旋干得到黄色固体。将固体溶解在乙酸乙酯（50 mL）中， 用饱和碳酸氢钠水溶液（65 mL）洗涤，再以饱和食盐水（40 mL × 2）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物(R)-4-氟-2-(1-(甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚7c（0.12 g，黄色固体），产率：81 %。
MS m/z (ESI): 332 [M + 1]。
第三步
((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(甲基(3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-yl)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
冰浴条件下，将化合物(R)-4-氟-2-(1-(甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚7c（0.12 g，0.36 mmol）和化合物(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基-4-甲基苯磺酸酯1c（0.24 g，0.72 mmol）溶于N,N-二甲基乙酰胺（2 mL）中，向其中加入碳酸钾（0.25 g，1.80 mmol）。混合物于80 ℃反应22小时，加入水（50 mL），加入乙酸乙酯（50 mL），分液。再以饱和食盐水（50 mL）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到油状物，制备硅胶板提纯（石油醚：乙酸乙酯 = 1：1）得到目标产物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(甲基(3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-yl)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯7d（0.10 g，灰色油状物），产率：56 %。
MS m/z (ESI): 489 [M + 1]。
第四步
((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(甲基(3-氨基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-yl)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(甲基(3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-yl)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯7d（0.10 g，0.20 mmol），锌粉（0.18 g，2.70 mmol），饱和氯化铵水溶液（3 mL），二氯甲烷（10 mL），甲醇（5 mL）混合，于室温下搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液以二氯甲烷（40 mL）稀释，以饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(甲基(3-氨基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-yl)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯7e（90 mg，黄色固体），产率：98 %。
MS m/z (ESI): 459 [M + 1]。
第五步
N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)-N 5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐
将化合物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(甲基(3-氨基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-yl)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯7e（90 mg，0.19 mmol）溶于二氯甲烷（5 mL）中，向其中加入三氟乙酸（1 mL）。混合物于室温下搅拌反应1 h。反应液直接旋干得到目标产物N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)-N 5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐7f（0.10 g， 黄色固体）粗产品 ，直接投下一步。
MS m/z(ESI): 359 [M + 1]。
第六步
(3R,6S)-45-氟-2,3,6-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)-N 5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐7f（0.10 g，0.21 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（3mL）中，向其中加入N,N-羰基二咪唑（30 mg，0.18 mmol）和三乙胺（0.5 mL）。混合物于室温下搅拌反应1 h。反应液制备纯化（乙腈：水 = 20 % ～ 50 %）得到目标产物(3R,6S)-45-氟-2,3,6-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮7（5.8 mg，黄色固体），产率：8 %。
MS m/z (ESI)：385 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.69 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.99-6.84 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.50(s, 3H), 1.48 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
实施例8
(3S,6S)-45-氟-2,3,6-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例7的操作步骤合成实施例8，得到目标化合物(3S,6S)-45-氟-2,3,6-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮8。
MS m/z (ESI)：385 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.69 (s, 1H), 7.18-716 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H),3.49 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
实施例9
45-氟-3-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
。
第一步
吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇钠
将化合物1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮9a（24.50 g，0.18 mol）和1H-吡唑-3-胺（16.00 g，0.19 mol）溶于乙醇中（600 mL）,加入乙醇钠（52.50 g，0.77 mol），90 ℃油浴中回流过夜。冷却，过滤，乙醇（100 mL）洗涤，减压干燥，得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇钠9b（15.40 g，白色固体），产率：55 %。
MS m/z (ESI): 136 [M - Na + 1]。
第二步
3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇
冰浴条件下，将化合物吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇钠9b（10.00 g，74.00 mmol）溶于浓硫酸（80 mL）中，缓慢加入浓硝酸（20 mL）,升高温度到50 ℃，继续搅拌一个小时。反应液倒入水中，过滤，减压干燥滤饼，得到3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇9c（8.60 g，黄色固体），产率：65 %。
MS m/z (ESI): 181 [M + 1]。
第三步
5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶
将化合物3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇9c（8.60 g，48.00 mmol）溶于乙腈（50 mL）中，加入2,6-二甲基吡啶（7.70 g，72.00 mmol）并升温至50 ℃，搅拌10分钟。然后加入三氯氧磷（50 mL），升温至80 ℃搅拌过夜。冷却，反应液倒入盐酸（3 mol/L，400 mL）中淬灭，用二氯甲烷（300 mL）萃取，干燥过滤，减压脱溶得到5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（7.00g，黄色固体），产率：74 %。
MS m/z (ESI): 199&201 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H)。
第四步
4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚
将化合物2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚（0.25 g，1.61 mmol），5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（0.35 g，1.78 mmol）和二异丙基乙胺（0.64 g，4.98 mmol）溶于正丁醇（8 mL）中，60 ℃油浴中搅拌一个小时。冷却，加入1 N稀盐酸淬灭，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。减压脱溶，得到目标产物4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚9e（0.51 g，棕黑色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 318 [M + 1]。
第五步
(2-(4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚9e（0.51 g，1.61 mmol）和碳酸铯（1.57 g，4.82 mmol）溶于乙腈（20 mL）中，50 ℃油浴中搅拌10分钟，加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯（0.72 g，3.22 mmol），温度升至50 ℃搅拌过夜。冷却，反应液用水（30 mL）稀释，混合物以二氯甲烷（50 mL × 3）萃取，有机相合并以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 19：1～3：2）得到目标化合物(2-(4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯9f（0.46 g，黄色固体），产率：62 %。
MS m/z (ESI): 461 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63-6.61(m, 1H), 5.58-5.56 (m, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.88-3.86(m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)。
第六步
(2-(2-(1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(2-(4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯9f（0.46 g，1.00 mmol），二氯甲烷（10 mL），甲醇（10 mL），饱和氯化铵水溶液（10 mL）和锌粉（0.66 g，10.00 mmol）混合，室温搅拌30分钟。加入二氯甲烷（30 mL× 2）萃取，有机相用水洗（30 mL × 3），无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到目标化合物(2-(2-(1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯9g（0.26 g，黄色液体），粗品。
MS m/z (ESI): 431 [M + 1]。
第七步
N 5-(1-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐
将化合物(2-(2-(1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯9g（0.42 g，1.00 mmol）溶于二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（2 mL），室温搅拌1小时。反应液减压脱溶，得到目标化合物N 5-(1-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐9h（0.32 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 331 [M + 1]。
第八步
45-氟-3-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物N 5-(1-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐9h（0.10 g, 0.30 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），加入 N,N'-羰基二咪唑（52 mg，0.32 mmol），室温中搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，饱和氯化钠溶液（5 mL × 3）洗涤，有机相减压脱溶，制备硅胶板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 30：1）得到目标化合物45-氟-3-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮9（60 mg，黄色固体），产率：56 %。
MS m/z (ESI): 357 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.17 (s,1H), 6.06-6.03 (m, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例10
45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例9的操作步骤合成实施例10，得到目标产物45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮10。
MS m/z (ESI): 357 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz，1H), 8.02 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.21 (s，2H), 3.60 (m,2H)，3.23 (s，3H), 2.09-1.98 (m，2H)。
实施例11
(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
。
第一步
4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯酚
冰浴条件下，将化合物5-氟-2-羟基苯甲醛 11a（1.40 g，10.00 mmol）和甲胺醇溶液（33 %，2 mL）溶于甲醇（5 mL）中，搅拌30分钟后，向其中加入硼氢化钠（0.57 g，15.00mmol）。混合物于室温下搅拌反应0.5小时。反应液以饱和氯化铵水溶液（20 mL）淬灭，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水（50 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯酚11b（1.50g，亮黄色油），产率：97 %。
MS m/z (ESI): 156 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.95-6.92 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.59 (brs, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。
第二步
4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯酚
将化合物4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯酚11b（0.19 g，1.20 mmol），5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（0.16 g，0.80 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（0.31 g，2.40 mmol）溶于正丁醇（5 mL）中，65 ℃搅拌15小时后，冷却，固体析出，过滤，干燥得到目标产物4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯酚11c（0.20 g，白色固体），产率：76 %。
MS m/z (ESI): 318 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84-9.72 (m, 1H), 8.85-8.75 (m, 1H), 8.62(s, 1H), 7.25-6.85 (m, 4H), 4.90-4.74 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。
第三步
(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯酚11c（4.50g，14.20 mmol）和碳酸铯（18.40 g，56.78 mmol）溶于乙腈（100 mL）中，加入(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基-4-甲基苯磺酸酯1c（16.30 g, 49.68 mmol），在60 ℃油浴中搅拌6小时，反应液用水（50 mL）稀释，用二氯甲烷（50 mL × 2）萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 9：1 ～ 3：2）得到目标化合物(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯11d（5.50 g，黄色固体），产率：82 %。
MS m/z (ESI): 475 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 8.76 (d, J = 7.2Hz, 0.4H), 8.63 (s, 1H), 7.43-5.41 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.93 (d, J =7.2 Hz, 0.4H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.81-4.70 (m,1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.37-3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11-3.09 (m, 1H),1.37 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
第四步
(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯11d（2.00 g，4.21 mmol），二氯甲烷（40 mL），甲醇（40 mL），饱和氯化铵水溶液（40 mL）和锌粉（4.10 g，63.16 mmol）混合，室温搅拌1小时。过滤，滤液中加入二氯甲烷（300 mL）萃取，水洗（100 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到目标化合物(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯11e（1.50 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 445 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.97-6.73 (m, 3H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 2H),4.50-4.48 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.27 (d, J = 4.2 Hz, 3H)。
第五步
(S)-N 5-(2-((1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯甲基)-N 5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐
将化合物(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯11e（1.50 g, 3.37 mmol）溶于二氯甲烷（30 mL），加入三氟乙酸（10 mL），室温搅拌1小时。反应液减压脱溶，得到目标化合物(S)-N 5-(2-((1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯甲基)-N 5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐11f（3.00 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 345 [M + 1]。
第六步
(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物(S)-N 5-(2-((1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯甲基)-N 5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐11f（3.00 g，3.37 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（15 mL），加入 N,N'-羰基二咪唑（0.55 g，3.37 mmol）和三乙胺（0.5 mL），35 ℃油浴中搅拌1.5小时。反应液用水（70 mL）稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，滤饼用二氯甲烷洗，有机相合并，干燥过滤，有机相减压脱溶，硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇 = 100：1 ～ 70：1）得到目标化合物(S)- 45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮11（0.59 g，黄色固体），产率：47 %（两步产率）。
MS m/z (ESI)：371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (brs, 1H), 7.61(s，1H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.82-5.80(m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.49 (s,3H), 3.49-3.35 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H )。
实施例12
(S)-45-氟-2-氟乙基-6-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例11的操作步骤合成实施例12，得到目标产物(S)- 45-氟-2-氟乙基-6-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮12（6.7mg，浅黄色固体），产率：17 %。
MS m/z (ESI)：403 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.90-6.88 (m, 3H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.66-5.64(m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H) 4.13-3.87(m, 4H), 3.22-3.17 (m, 1H), 1.41 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
实施例13
5’-氟-2’-甲基螺[环丙烷-1,7’-5-氧杂-2,9,11-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环十一烷]-10’-酮
。
第一步
N-(2-((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
将4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯酚11c（0.30 g，0.94 mmol），1,1-二(溴甲基)环丙烷13a（0.27 g，1.20 mmol）溶解在乙腈（20 mL）中，加入碳酸铯（0.98 g，3.00 mmol）后升温至60 ℃反应2小时。反应结束，将反应液浓缩旋干，柱层析提纯（石油醚：乙酸乙酯 = 3：1）得到目标化合物N-(2-((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺13b（0.10 g，黄色固体），收率23 %。
MS m/z (ESI): 464&466 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.28-8.22(m, 1H), 7.68-7.40 (m,1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.14 (s, 1H),4.74 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (s, 1H),1.37-1.26 (m, 4H).
第二步
N-(2-((1-(氨基甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
将N-(2-((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺13b（40 mg，0.10 mmol）加入装有氨乙醇溶液（2 M，8 mL）的带聚四氟乙烯塞的密闭反应管中，加热至100 ℃反应18小时。反应结束，反应液浓缩旋干，通过制备版分离得到提纯（二氯甲烷：甲醇 = 10：1）得到目标化合物N-(2-((1-(氨基甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺13c（20 mg，黄色固体），收率58 %。
MS m/z (ESI): 401 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.35 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H),4.96 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.37-1.26 (m, 4H).
第三步
N 5 -(2-((1-(氨基甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N 5 -甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺
参照实施例11的第四步，用N-(2-((1-(氨基甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺代替(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯得到目标产物N 5 -(2-((1-(氨基甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N 5 -甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺13d。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；
第四步
5’-氟-2’-甲基螺[环丙烷-1,7’-5-氧杂-2,9,11-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环十一烷]-10’-酮
参照实施例11的第六步，用N 5 -(2-((1-(氨基甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)-N 5 -甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺代替(S)-N 5-(2-((1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯甲基)-N 5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐得到目标产物5-氟-2-甲基螺[环丙烷-1,7-5-氧杂-2,9,11-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环十一烷]-10-酮13。
MS m/z (ESI): 397 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.6 Hz，1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz，1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.22 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 4H)。
实施例14
(R)-45-氟-2,7-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例11的操作步骤合成实施例14，得到目标产物(R)-45-氟-2,7-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮14。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10-6.79 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.15-5.85 (m, 1H),4.40-4.00 (m, 3H), 3.85-3.57 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例15
(R)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷9-酮
参照实施例11的操作步骤合成实施例15，得到目标产物(R)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮15。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.56-4.54(m, 1H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0Hz, 3H)。
实施例16
35-氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例11的操作步骤合成实施例16，其中第二步用4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯酚（参照WO2011146336A1合成）代替4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯酚，得到目标化合物35-氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮16。
MS m/z(ESI): 383 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.54 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H),6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.66-5.64 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 3.91-3.85 (m,2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.22-2.15 (m,1H), 1.87-1.85 (m, 1H)。
实施例17
(5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例11的操作步骤合成实施例17，得到目标产物(5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮17。
MS m/z (ESI): 397 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.40 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.53 (s, 1H), 6.84-6.83 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例18
(R)-35-氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
。
第一步
(R)-N-(5-氟-2-甲氧基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-氟-2-甲氧基苯甲醛18a（4.60 g，30.00 mmol）溶解在二氯甲烷（50 mL）中，依次加入碳酸铯（16.30 g，50.00 mmol）和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（3.60 g，31.00 mmol），加完后室温反应18小时。反应结束后过滤，加入150 mL水，二氯甲烷萃取（200 mL × 3），无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到(R)-N-(5-氟-2-甲氧基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18b（7.70 g，黄色固体），不经过进一步提纯直接投下一步。
MS m/z (ESI): 258 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
第二步
(R)-N-((R)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将镁屑（1.40 g，60.00 mmol）溶解在干燥的四氢呋喃（80 mL）中，加入二异丁基氢化铝（0.5 mL，1 M 四氢呋喃溶液），在50 ℃搅拌20分钟，然后2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷（12.00g，60 mmol）的四氢呋喃（40 mL）溶液滴加上面溶液中，在50 ℃搅拌2小时，反应液冷却到-40 ℃，滴加(R)-N-(5-氟-2-甲氧基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18b（7.70 g，30.00mmol）的四氢呋喃（40 mL）溶液，在-40 ℃搅拌1小时，慢慢回到室温，用柠檬酸饱和水溶液淬灭，甲基叔丁基醚（100 mL × 3）萃取，有机相用40 %氢氧化钠水溶液（100 mL）和食盐水（100 mL）洗涤，干燥过滤，旋干得到粗产物，用甲基叔丁基醚（100 mL）和正己烷（300 mL）混合溶液打浆，过滤干燥，得到(R)-N-((R)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18c（7.60 g，白色固体）。
MS m/z (ESI): 374 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H),5.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H),3.78 (s, 3H),3.67-3.61 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 3H),1.28 (s, 9H)。
第三步
(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷
将(R)-N-((R)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺18c（7.60 g，20.00 mmol）溶解在三氟乙酸（20 mL）和水（5 mL）中，在室温搅拌1小时，然后三乙基硅烷（13 mL）加到上面混合液，在40 ℃搅拌16小时，蒸干溶剂，残余物溶于水（100 mL），用甲基叔丁醚（100 mL）萃取，水相用40 %的氢氧化钠水溶液调pH大约到12，用二氯甲烷（100 × 3）萃取，有机相用食盐水（100 mL）洗，干燥过滤，旋干得到(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷18d（2.00 g，黄色油）。
MS m/z (ESI): 196 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H),6.77-6.74 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H)。
第四步
(R)-4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯酚
将(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷18d（0.50 g，2.56 mmol）溶解在干燥的二氯甲烷（20 mL）中，然后滴加三溴化硼（3.20 g，25.60 mmol），在室温搅拌2小时，用甲醇淬灭，蒸干溶剂，旋干得到((R)-4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯酚18e（粗产物，黄色固体）。
MS m/z (ESI): 182 [M + 1]。
第五步
(R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯酚
参照实施例9的第四步，用(R)-4-氟-2-(吡咯烷-2-基)苯酚代替2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚得到目标产物(R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯酚18f。
MS m/z (ESI): 344 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 6.95-6.84 (m,3H), 6.34-6.31 (m, 0.5H), 5.88-5.85 (m, 0.5H), 4.08-3.78 (m, 2H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H)。
第六步
(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例9的第五步，用(R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯酚代替4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚得到目标产物(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯18g。
MS m/z (ESI): 487 [M + 1]。
第七步
(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例9的第六步，用(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-(4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯得到目标产物(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯18h。
MS m/z (ESI): 457 [M + 1]。
第八步
(R)-5-(2-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐
参照实施例9的第七步，用(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-(2-(1-((3-氨基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯得到目标产物(R)-5-(2-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐18i。
MS m/z (ESI): 357 [M + 1]。
第九步
(R)-35-氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例9的第八步，用(R)-5-(2-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐代替N-(1-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐得到目标产物(R)-35-氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮18（11.8 mg，0.031 mmol，浅黄色固体）。产率：31 %。
MS m/z (ESI)：383 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.31 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.53 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H)。
实施例19
(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例18的操作步骤合成实施例19，得到目标产物(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮19。
MS m/z (ESI)：397 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.54 (s, 1H), 6.84-6.83 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.48 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
实施例20
(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例18的操作步骤合成实施例20，得到目标产物(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮20。
MS m/z (ESI)：397 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.52 (s, 1H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.52-2.28 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例21
(22 R,24 S)-24,35-二氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
。
第一步
(S)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-氟-2-甲氧基苯甲醛18a（3.00 g，20.00 mmol）溶解在四氢呋喃（50 mL）中，搅拌下依次加入铟粉（3.00 g，26.00 mmol），(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.90 g，24.00 mmol）和四乙氧基钛（6.80 g，30.00 mmol），在70 ℃搅拌2小时，冷却到0 ℃，然后再加3-溴丙烯21a（3.10 g，26.00 mmol），加完后在70 ℃反应16小时。冰浴冷却，加入150 mL水淬灭，过滤，滤液用二氯甲烷萃取（200 mL × 3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 1：0 ～ 1：1）得到(S)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺21b（3.50 g，黄色固体），产率60 %。
MS m/z (ESI): 300 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H),6.81-6.79 (m, 1H), 5.76-5.68 (m, 1H), 5.16 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.88-4.86(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H),1.21 (s, 9H) 。
第二步
(R)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-胺盐酸盐
将(S)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺21b（3.50 g，11.70 mmol）溶解在氯化氢的二氧六环溶液（4 M，20 mL）中，室温搅拌2小时，反应完毕。旋干得到(R)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-胺盐酸盐21c（4.00 g，白色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 196 [M + 1]。
第三步
(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺
将(R)-1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-胺盐酸盐21c（4.00 g，17.32 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，搅拌下加入三乙胺（5 mL），室温搅拌5分钟，然后加入乙酸酐（2.00 g，19.61 mmol）室温搅拌2小时，加入150 mL水稀释，二氯甲烷萃取（200 mL × 3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 1：0 ～ 1：1）得到(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺21d（1.70 g，黄色固体），产率42 %。
MS m/z (ESI): 238 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.87 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.21(brs, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 2H), 3.86 (s,3H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)。
第四步
(5R)-5-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-3-基乙酸酯
将(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧苯基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺21d（1.40 g，6.00 mmol）溶解在四氢呋喃（40 mL）和水（10 mL）中，搅拌下加入碘（5.00 g，20.00 mmol），室温搅拌6小时，加入150 mL饱和的亚硫酸钠水溶液搅拌0.5小时，再加入100 mL饱和的碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取（200 mL × 3），合并有机相用水（100 mL × 2）和饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到(5R)-5-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-3-基乙酸酯21e（1.20 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 254 [M + 1]。
第五步
(2R)-4-乙酰氧基-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(5R)-5-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-3-基乙酸酯21e（1.20 g，4.74 mmol）溶解在四氢呋喃（20 mL）和水（20 mL）中，搅拌下加入氢氧化钠水溶液（1 M，5 mL）和二碳酸二叔丁酯（2.20 g，10.09 mmol），室温搅拌3小时，加入100 mL水稀释，乙酸乙酯萃取（200 mL × 3），合并有机相用水（100 mL × 2）和饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 1：0 ～ 5：1）得到((2R)-4-乙酰氧基-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21f（1.40 g，黄色固体），产率84 %。
MS m/z (ESI): 376 [M + 23]。
第六步
(2R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将((2R)-4-乙酰氧基-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21f（1.40 g，3.97mmol）溶解在甲醇（20 mL）中，搅拌下加入氢氧化钠水溶液（1 M，5 mL），室温搅拌2小时，加入100 mL水稀释，乙酸乙酯萃取（100 mL × 3），合并有机相用水（100 mL × 2）和饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到(2R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21g（1.10 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 334 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.85 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.30-5.05(m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 2.57-2.38 (m,1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.18 (s, 5H) 。
第七步
(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21g（0.90 g，3.00 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，在室温加入戴斯-马丁氧化剂（1.70 g，4.00 mmol），室温搅拌6小时，加入50 mL碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，二氯甲烷萃取（100 mL × 3），合并有机相用水（100 mL × 2）和饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 1：0 ～ 1：4）得到(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21h（0.85 g，黄色固体），产率95 %。
MS m/z (ESI): 332 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.91 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.36-5.15(m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.08-3.01 (m,1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.35 (s, 5H)。
第八步
(2R,4R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21h（1.10 g，3.50 mmol）溶解在甲醇（20 mL）中，在-20 ℃加入硼氢化钠（0.19 g，5.00 mmol），在0 ℃搅拌0.5小时，加入10 mL氯化铵饱和水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取（50 mL × 3），合并有机相用水（100 mL× 2）和饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到(2R,4R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21i（1.00 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 334 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.97 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.78-6.75(m, 1H), 5.17-5.05 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.80 (s,3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 4H),1.21 (s, 5H)。
第九步
(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2R,4R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21i（0.90 g，3.00mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，在-78 ℃加入二乙胺基三氟化硫（0.97 g，6.00 mmol），慢慢回到室温搅拌16小时，加入100 mL碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取（100 mL× 3），合并有机相用水（100 mL × 2）和饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 1：0 ～ 9：1）得到(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21j（0.49 g，无色油），产率54 %。
MS m/z (ESI): 336 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-6.87 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.27-5.23(m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.60 (m,1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)。
第十步
(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷盐酸盐
将(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯21j（0.52 g，1.66mmol）溶解在氯化氢的二氧六环溶液（4 M，15 mL）中，室温搅拌2小时，旋干，用甲基叔丁基醚打浆得到(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷盐酸盐21k（0.40 g，白色固体），产率96 %。
MS m/z (ESI): 214 [M – HCl + 1]；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.14 (m, 3H), 5.64-5.51 (m, 1H), 5.08-5.03(m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.69-2.53 (m, 2H) 。
第十一步
4-氟-2-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苯酚氢溴酸盐
将化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷盐酸盐21k（0.20 g，0.80 mmol）溶于氢溴酸（47%水溶液，5 mL）中，在100 ℃搅拌10小时，减压脱溶得到目标产物4-氟-2-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苯酚氢溴酸盐21l（0.25 g，亮黄色油），粗品。
MS m/z (ESI): 200 [M – HBr + 1]；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16-7.13 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 2H), 2.69-2.63(m, 2H) 。
第十二步
4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯酚
将化合物4-氟-2-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苯酚氢溴酸盐21l（0.25 g，1.06mmol），5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（0.30 g，1.50 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（1mL）溶于异丙醇（5 mL）中，60 ℃搅拌2小时后，反应液用水（50 mL）稀释，用二氯甲烷（50 mL× 2）萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇 =1：0 ～ 93：7）得到目标产物4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯酚21m（0.35 g，黄色固体），产率：64 %。
MS m/z (ESI): 362 [M + 1]。
第十三步
(2-(4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)吡咯-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯酚21m（0.35 g，1.00 mmol）和碳酸铯（1.00 g，3.00 mmol）溶于乙腈（10 mL）中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯（0.45 g，2.00 mmol），在70 ℃油浴中搅拌2小时，反应液用水（50 mL）稀释，用二氯甲烷（50 mL × 2）萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，Biotage Combiflash反相柱纯化（120 g C18 sperical 50 um 60 A柱, 洗脱剂：水：乙腈 = 1：9～1.2：1）得到目标化合物(2-(4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21n（0.14 g，黄色固体），产率：29 %。
MS m/z (ESI): 505 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-6.78 (m, 3H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47-5.34 (m, 2H), 4.93-4.84 (m, 2H),4.11-3.99 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 1H),1.36 (s, 9H)。
第十四步
(2-(4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯-2-yl)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(2-(4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21n（0.14 g, 0.30 mmol），二氯甲烷（10 mL）,甲醇（5mL），饱和氯化铵水溶液（10 mL）和锌粉（0.20 g，3.00 mmol）混合，室温搅拌3小时。加入二氯甲烷（300 mL），水洗（100 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到目标化合物(2-(4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯-2-yl)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21o（0.12 g，黄色油），粗品。
MS m/z (ESI): 475 [M + 1]。
第十五步
5-((2R,4S)-2-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐
将化合物(2-(4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21o（0.12 g，3.37 mmol）溶于二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（2 mL），室温搅拌2小时。反应液减压脱溶，得到目标化合物5-((2R,4S)-2-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐21p（0.10 g，黄色油），粗品。
MS m/z (ESI): 375 [M + 1]。
第十六步
(22 R,24 S)-24,35-二氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
将化合物5-((2R,4S)-2-(2-(2-氨基乙氧基)-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐21p（50 mg，0.15 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2 mL），加入N,N'-羰基二咪唑（16 mg，0.1 mmol）和三乙胺（0.5 mL），35 ℃油浴中搅拌1小时。反应液用水（20 mL）稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，滤饼用二氯甲烷洗，有机相合并，干燥过滤，有机相减压脱溶，硅胶制备版纯化（二氯甲烷：甲醇 = 30：1）得到目标产物(22 R,24 S)-24,35-二氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮21（22.3 mg，0.056 mmol，浅黄色固体）。产率：37 %。
MS m/z (ESI)：401 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.39-5.37 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 1H),3.73-3.57 (m, 5H), 2.13-2.05 (m, 2H)。
实施例22
(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例21的操作步骤合成实施例22，得到目标产物(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮22（20.6 mg，浅黄色固体）。产率：33 %。
MS m/z (ESI)：415 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.23 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.57 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.52-5.39 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.19-3.98 (m, 3H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 1.46(d, J = 5.6 Hz, 3H)。
实施例23
(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
。
第一步
(R)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-氟-2-甲氧基吡啶3-甲醛23a（10.00 g，64.5 mmol）溶解在二氯甲烷（120 mL）中，依次加入碳酸铯（42.00 g，129.00 mmol）和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（8.26 g，67.70mmol），加完后30 ℃下反应4小时。反应结束后过滤，滤液直接旋干得到(R)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23b（17.50 g，黄色油），不经过进一步提纯直接投下一步。
MS m/z (ESI): 259 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
第二步
(R)-N-((R)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将镁屑（3.30 g，136.00 mmol）溶解在干燥的四氢呋喃（200 mL）中，加入二异丁基氢化铝（0.3 mL，1 M 四氢呋喃溶液），在50 ℃搅拌15分钟，然后2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷（26.50 g，60 mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液滴加上面溶液中，在50 ℃搅拌1小时，反应液冷却到-40 ℃，滴加(R)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23b（17.50 g，68.00 mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液，在-40 ℃搅拌1 小时，慢慢回到室温，搅拌1小时，用柠檬酸水溶液（10 %）淬灭，甲基叔丁基醚（400 mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥过滤，旋干得到(R)-N-((R)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丙基) -2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23c（20.0 g，白色固体）。
MS m/z (ESI): 375 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.73-1.69(m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。
第三步
(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶
将(R)-N-((R)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丙基) -2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23c（20.00 g，20.00 mmol）溶解在三氟乙酸（100 mL）和水（10 mL）中，在20 ℃下搅拌1小时，然后三乙基硅烷（80 mL）加到上面混合液，在20 ℃搅拌16小时，蒸干溶剂，残余物溶于水（300 mL），用甲基叔丁醚（300 mL）萃取，水相用40 %的氢氧化钠水溶液调pH大约到13，用二氯甲烷（200 × 3）萃取，有机相用食盐水（100 mL）洗，干燥过滤，旋干得到(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶23d（9.00 g，亮黄色油）。
MS m/z (ESI): 197 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.28-2.25(m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.57-1.55(m, 1H)。
第四步
(R)-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚
将(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶23d（1.20 g，11.0 mmol）溶解在乙腈（20mL）中，加入碘化钾（3.70 g，44.0 mmol），然后滴加三甲基氯硅烷（2.30 g，22.0 mmol），在50 ℃下搅拌24小时，过滤，滤液浓缩得固体，用二氯甲烷：甲醇 = 5：1洗涤，过滤，滤液旋干得到(R)-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚23e（1.6 g, 粗产物，黄色固体）。
MS m/z (ESI): 183 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83-7.81 (m,1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H)。
第五步
(R)-5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚
参照实施例9的第四步，用(R)-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚23e代替2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚得到目标产物(R)-5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚23f。
MS m/z (ESI): 345 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.69 (brs, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 0.44H),8.72-8.60 (m, 1.12H), 8.56 (s, 0.44H), 7.56 (s, 0.56H), 7.45 (s, 0.44H),7.35-7.18 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 0.44H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 0.56H),5.36 (d, J = 7.8 Hz, 0.44H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 4.12-4.03 (m,0.56H), 4.02-3.93 (m, 0.44H), 3.82-3.71 (m, 0.56H), 3.68-3.54 (m, 0.44H),2.44-2.31 (m, 0.56H), 2.29-2.15 (m, 0.44H), 2.10-1.77 (m, 3H)。
第六步
(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1的第七步，用(R)-5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚23f代替(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚1h得到目标产物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基) 吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯23g。
MS m/z (ESI): 502 [M + 1]。
第七步
(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1的第八步，用((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基) 吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯23g代替((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯1i得到目标产物(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯23h。
MS m/z (ESI): 472 [M + 1]。
第八步
5-((R)-2-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐
参照实施例1的第九步，用(R)-(2-(4-氟-2-(1-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯23h代替((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯1j得到目标产物5-((R)-2-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐23i。
MS m/z (ESI): 372 [M + 1]。
第九步
(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
参照实施例1的第十步，用5-((R)-2-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐23i代替N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐1k得到目标产物(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮23（11.8 mg，0.031 mmol，浅黄色固体）。产率：31 %。
MS m/z (ESI)：398 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67-8.41 (m, 1H), 8.11-7.88 (m, 2H), 7.67-7.41 (m, 3H), 6.58-6.37 (m, 1H), 5.46-5.17 (m, 2H), 4.12-3.89 (m, 1H), 3.73-3.53 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.44 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。
实施例24
(R)-35-氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
参照实施例23的操作步骤合成实施例24，得到目标产物(R)-35-氟-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮24。
MS m/z (ESI): 384 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H),7.60-7.56 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.06 (s, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H)。
实施例25
(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
参照实施例23的操作步骤合成实施例25，得到目标产物(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮25。
MS m/z (ESI)：398 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl6) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (s,1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H),5.48-5.42 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H),3.73-3.71 (m, 1H), 3.50-3.48 (m，1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H),2.21-2.20 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例26
(22 R,5R)-35-氟-5-甲基-31,32-二氢-6,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环辛烷-32,7-二酮
参照实施例23的操作步骤合成实施例26，得到目标产物(22 R,5R)-35-氟-5-甲基-31,32-二氢-6,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环辛烷-32,7-二酮26。
MS m/z (ESI)：398 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H),7.11-7.08 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H),5.45-5.41 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H),3.67-3.35 (m, 1H), 2.56-2.55 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H),1.87-1.83 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H )。
实施例27
(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例23的操作步骤合成实施例27，得到目标产物(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮27。
MS m/z(ESI)：372 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45-5.41(m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.2Hz, 3H)。
实施例28
(S)-45-氟-2,6,8-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
。
第一步
(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯11e（0.15 g，0.34 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5 mL）中,向其中加入钠氢（40 mg，1.01 mmol，60 %，矿物油分散），室温条件下搅拌10分钟。加入碘甲烷（0.14 g，1.01 mmol）并在室温条件下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取，水洗（10 mL × 3），有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯28a（0.16 g，黄色液体）。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 389 [M - 99]。
第二步
(S)-(2-(2-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)28a（0.16 g，0.33 mmol）溶于二氯甲烷（5 mL），甲醇（5 mL），饱和氯化铵水溶液（5mL）和锌粉（0.21 g，3.30 mmol）混合，室温搅拌20分钟。加入二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，水洗（5 mL × 3），有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压脱溶，得到(S)-(2-(2-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯28b（0.13g，黄色液体）。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 459 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H),3.20 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (d, J = 4.8Hz, 3H)。
第三步
(S)-N-5-(5-氟-2-((1-(甲基氨基)丙-2-基)氧基)苄基)-N-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐
将化合物(S)-(2-(2-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯28b（0.13 g, 0.30 mmol）溶于二氯甲烷（4 mL），加入三氟乙酸（1.5 mL），室温搅拌半小时。反应液减压脱溶，得到(S)-N-5-(5-氟-2-((1-(甲基氨基)丙-2-基)氧基)苄基)-N-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐28c（0.10 g，黄色固体）。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 359 [M + 1]。
第四步
(S)-45-氟-2,6,8-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物(S)-N-5-(5-氟-2-((1-(甲基氨基)丙-2-基)氧基)苄基)-N-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐28c（0.10 g，0.30 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（3mL），加入三乙胺（0.5 mL）和N,N’-羰基二咪唑（49 mg，0.30 mmol），30 ℃油浴中搅拌过夜。反应液过滤，高效液相色谱分离（乙腈：水= 3：1 ~ 2：1）得到化合物(S)-45-氟-2,6,8-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮28 (15mg，黄色固体)，产率：13 %。
MS m/z (ESI): 385 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89(s, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.56-5.54 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H),3.45 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例29
(22 S,5S)-35-氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例28的操作步骤合成实施例29，得到目标产物(22 S,5S)-35-氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮29。
MS m/z (ESI)：411 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H),5.49-5.47 (m, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H),3.73-3.71 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.47 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
实施例30
(22 R,5S)-35-氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例28的操作步骤合成实施例30，得到目标产物(22 R,5S)-35-氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮30。
MS m/z (ESI)：411 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70-5.68 (m, 1H),4.83-4.81 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H),3.18-3.15 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.55-2.53(m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
实施例31
(22 R,6R)-35-氟-6,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例28的操作步骤合成实施例31，得到目标产物(22 R,6R)-35-氟-6,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮31。
MS m/z (ESI): 411 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.83-6.74 (m, 3H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H),4.22-4.20 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H),2.99 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), , 1.85-1.86 (m, 1H), 1.41(d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例32
(S)-45-氟-2,6,8-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例28的操作步骤合成实施例32，得到目标产物(S)-45-氟-2,6,8-三甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮32。
MS m/z (ESI): 386 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.47 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H),5.43-5.34 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.38 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
实施例33
(22 R,5S)-35-氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-(3,2)-吡啶-2-(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
参照实施例28的操作步骤合成实施例33，得到目标产物(22 R,5S)-35-氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-(3,2)-吡啶-2-(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮33。
MS m/z(ESI): 412 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84-7.67 (m, 2H),7.16-7.14 (m, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08-5.88 (m, 1H), 5.75-5.49 (m,1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.81-4.41 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.63-3.50 (m,1H), 3.00 (s, 3H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H),1.84-1.72 (m, 1H), 1.36 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
实施例34
(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
。
第一步
(R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯
将化合物(R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯酚18f（0.20 g，0.63 mmol）与三乙胺（0.19 g，1.88 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（3 mL）中,加入N-苯基二（三氟甲磺酰）亚胺34a（0.25 g，0.69 mmol），室温下搅拌反应12小时。反应液以乙酸乙酯（100 mL）溶解，以水（30 mL × 4）洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压脱溶得到目标产物(R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯34b（0.25 g，黄色固体）。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 476 [M + 1]。
第二步
(R)-(4-((R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)-丁-3-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯34b（0.25 g，0.53 mmol），(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯34c（根据J. Org. Chem,79, 1254-1264合成）（0.18 g，1.05 mmol），三乙胺（0.17 g，1.68 mmol）和氯化锂（22mg，0.53 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5 mL）中，氩气保护下加入二（三苯基膦）二氯化钯（37 mg，0.05 mmol）和碘化亚铜（20 mg，0.11 mmol），于100 ℃微波反应1小时。反应液以乙酸乙酯（100 mL）溶解，以水（30 mL × 4）洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压脱溶。残余物用制备硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯 = 2:3)，得到目标产物(R)-(4-((R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)-丁-3-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯34d（0.25 g，0.51 mmol，黄色固体），产率：96 %。
MS m/z (ESI): 495 [M + 1]。
第三步
((R)-4-(4-氟-2-((R)-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)丁基-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-(4-((R)-4-氟-2-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)-丁-3-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯34d（40 mg，0.08 mmol），溶于甲醇（3 mL）中，加入醋酸钯（18 mg，0.08 mmol），常压氢气气氛下，在室温反应15分钟。过滤，滤液经减压脱溶。得到目标产物((R)-4-(4-氟-2-((R)-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)丁基-2-基)氨基甲酸叔丁酯34e（40 mg，黄色固体），产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 499 [M + 1]。
第四步
((R)-4-(4-氟-2-((R)-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)丁基-2-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例28的第二步，用((R)-4-(4-氟-2-((R)-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)丁基-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-(2-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)得到目标产物((R)-4-(4-氟-2-((R)-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)丁基-2-基)氨基甲酸叔丁酯34f。
MS m/z (ESI): 469 [M + 1]。
第五步
5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐
参照实施例28的第三步，用((R)-4-(4-氟-2-((R)-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)丁基-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-(2-(2-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙基)得到目标产物5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐34h。
MS m/z (ESI): 369 [M + 1]。
第六步
(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例28的第四步，用5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺三氟乙酸盐代替(S)-N-5-(5-氟-2-((1-(甲基氨基)丙-2-基)氧基)苄基)-N-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐得到目标产物(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮34。
MS m/z (ESI): 395 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H),6.11 (s, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例35
(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
参照实施例34的操作步骤合成实施例35，得到目标产物(22 R,6R)-35-氟-6-甲基-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮35。
MS m/z (ESI): 396 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.58 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (brs,1H), 5.41-5.23 (m, 1H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.39-3.26 (m,1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.22-2.09 (m,2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例36
(R)-45-氟-2,7-二甲基-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例34的操作步骤合成实施例36，得到目标产物(R)-45-氟-2,7-二甲基-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮36。
MS m/z (ESI): 370 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
实施例37
45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
第一步
4-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯
将化合物4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯酚11c（0.10g，0.33 mmol），4-溴丁酸乙酯37a（0.20 g，1.00 mmol）和碳酸铯（0.33 g，1.00 mmol）溶于乙腈（5 mL）中，50 ℃搅拌2小时后，用水（20 mL）淬灭，用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水（50 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用制备硅胶板（石油醚：乙酸乙酯 = 1：2）纯化得到目标产物4-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯37b（0.12 g，白色固体），产率：82 %。
MS m/z (ESI): 432 [M + 1]。
第二步
4-(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丁酸乙酯
将化合物4-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯37b（0.12 g，0.27 mmol），和锌粉（0.20 g，3.00 mmol）溶于饱和氯化铵水溶液（5mL）和二氯甲烷（5 mL）中，室温搅拌8小时后，过滤，用水（20 mL）稀释，用二氯甲烷（20 mL× 3）萃取，有机相用饱和食盐水（20 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到目标产物4-(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丁酸乙酯37c（0.10 g，黄色油），粗品。
MS m/z (ESI): 402 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.25-7.22 (m,0.5H), 6.94-6.71 (m, 2.5H), 6.45-6.40 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.69 (s, 1H),4.16-4.14 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.49 (s, 1.5H), 3.20 (s, 1.5H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H)。
第三步
4-(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丁酸锂
将化合物4-(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丁酸乙酯37c（0.10 g，0.25 mmol），和氢氧化锂（24 mg，1.00 mmol）溶于四氢呋喃（3 mL）和水（2 mL）中，室温搅拌16小时后，减压脱溶，得到目标产物4-(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丁酸锂37d（93 mg，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 374 [M - Li + 1]。
第四步
45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物4-(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丁酸37d（93 mg，0.25 mmol），2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（0.12 g，0.3 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（0.3 mL）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）中，室温搅拌1小时后，用水（20 mL）淬灭，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水（20mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用甲醇打浆，过滤，干燥得到目标产物45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮37（37 mg，黄色固体）。
MS m/z (ESI): 356 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.21 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.07-6.85 (m,3H), 6.72 (s, 1H), 6.31-6.29 (m, 1H), 4.09-4.28 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H),3.25 (s, 3H), 2.47-2.05 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H)。
实施例38
45-氟-2,10-二甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物4-氟-2-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮37（7 mg，0.02 mmol），氢化钠（8 mg，0.20 mmol，60 %，矿物油分散）和碘甲烷（3 mg， 0.02 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（1 mL）中，室温搅拌1小时后，用水（10 mL）淬灭，减压脱溶，残余物用HPLC纯化（0.5%的甲酸水溶液：乙腈 = 30% ～ 60%，时间：10分钟）得到目标产物45-氟-2,10-二甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮38（3 mg，白色固体），产率50 %。
MS m/z (ESI): 370 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.07-7.05 (m，1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.18-4.11 (m, 2H), 3.52-3.50 (m，2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.18-2.10(m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H)。
实施例39
5'-氟-2'-甲基螺[环丙烷-1,7'-5-氧杂-2,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环壬烷]-8'-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例39，得到目标产物5'-氟-2'-甲基螺[环丙烷-1,7'-5-氧杂-2,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环壬烷]-8'-酮39。
MS m/z (ESI): 368 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.12-7.10 (m，1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H),3.81-3.72 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 1.02-0.88 (m, 4H)。
实施例40
45-氟-3-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例40，得到目标产物45-氟-3-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮40。
MS m/z (ESI): 356 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.20-6.18 (m, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.38-5.16 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H),2.56-2.49 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例41
35-氟-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例41，得到目标产物35-氟-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮41。
MS m/z (ESI): 382 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H),6.98 (s, 1H), 6.91-6.81 (m, 3H), 6.30-6.27 (m, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 2.48-2.02 (m, 6H), 1.58-1.52 (m, 2H)。
实施例42
(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5-甲基-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例42，其中(R)-4-羟基戊酸乙基酯参考（J. Org. Chem., 67(15), 5315-5319; 2002合成），得到目标产物(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5-甲基-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮42。
MS m/z (ESI): 414 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.82-6.78 (m, 3H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74-5.73 (m, 1H),5.51-5.38 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H),2.17-2.06 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例43
35-氟-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
。
第一步
5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶
将化合物5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶（依据US20160168156A1合成）43a（0.20 g，1.01 mmol），5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（0.20 g，1.01 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（0.39 g，3.03 mmol）溶于正丁醇（20 mL）中，65 ℃搅拌1小时后，冷却，固体析出，过滤，干燥得到目标产物5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶43b（0.32 g，黄色固体），产率：88 %。
MS m/z (ESI): 359 [M + 1]。
第二步
5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚
将化合物5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶43b（0.25 g，0.70 mmol），碘化钾（0.50 g，3.01 mmol）和三甲基氯硅烷（1 mL）溶于乙腈（20mL）中，65 ℃搅拌3小时后，冷却，用甲醇淬灭，减压脱溶，得到目标产物5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚43c（0.24 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 345 [M + 1]。
第三步
4-((5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)氧代)丁酸乙酯
将化合物5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-酚43c（0.24 g，0.70 mmol），4-溴丁酸乙酯（0.17 g，0.84 mmol）和碳酸铯（0.68 g，2.10 mmol）溶于乙腈（20 mL）中，50 ℃搅拌2小时后，用水（20 mL）淬灭，用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水（50 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶制备板（石油醚：乙酸乙酯 = 1：3）纯化得到4-((5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)氧代)丁酸乙酯43d（80 mg，黄色胶状物），产率：25 %。
MS m/z (ESI): 459 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H),4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.2-1.88 (m, 8H), 1.29-1.27 (m,3H)。
和4-(5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)丁酸乙酯43d’，产率：25 %。
MS m/z (ESI): 459 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H),4.24-4.08 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 2.59-2.30 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 6H),1.34-1.14 (m, 3H)。
第四步
4-((3-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丁酸乙酯
将化合物4-((5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)氧代)丁酸乙酯43d（80 mg，0.17 mmol），和锌粉（0.13 g，2.20 mmol）溶于饱和氯化铵水溶液（4 mL）和二氯甲烷（10 mL）中，室温搅拌1小时后，过滤，用水（20 mL）稀释，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水（20 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到目标产物4-((3-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丁酸乙酯43e（52 mg，黄色油），粗品。
MS m/z (ESI): 429 [M + 1]。
第五步
4-((3-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丁酸锂
将化合物4-((3-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丁酸乙酯43e（52 mg，0.11 mmol），和氢氧化锂（7 mg，0.24 mmol）溶于四氢呋喃（4mL）和水（1 mL）中，室温搅拌0.5小时后，减压脱溶，得到目标产物4-((3-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丁酸锂43f（43 mg，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 401 [M - Li + 1]。
第六步
35-氟-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
将化合物4-((3-(1-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丁酸43f（43 mg，0.11 mmol），2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（63 mg，0.16 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（1 mL）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）中，室温搅拌1小时后，用水（20 mL）淬灭，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水（20 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用制备硅胶板（石油醚：乙酸乙酯 = 1：4）纯化得到目标产物35-氟-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮43（17 mg，黄色固体），产率：41%。
MS m/z (ESI): 383 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.15 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.27-6.17 (m, 1H),5.66-5.54 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H),3.62-3.60 (m, 1H), 2.69-2.11 (m, 6H), 1.95-1.51 (m, 2H)。
实施例44
35-氟-31,32-二氢-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环辛烷-32,7-二酮
参照实施例43的操作步骤合成实施例44，将4-((5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)氧代)丁酸乙酯43d替换为4-(5-氟-3-(1-(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-基)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)丁酸乙酯43d’，得到目标产物35-氟-31,32-二氢-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环辛烷-32,7-二酮44。
MS m/z (ESI): 383 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36-5.28(m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.74-2.43 (m,3H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.03 -1.76 (m, 4H)。
实施例45
45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例43的操作步骤合成实施例45，得到目标产物45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮45。
MS m/z (ESI): 357 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94-8.77 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.09-8.00(m, 1H), 7.76-7.62 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 4.80-4.77(m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.40-2.23 (m,2H), 2.09-2.05 (m, 2H)。
实施例46
(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮
参照实施例43的操作步骤合成实施例46，得到目标产物(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯并环壬烷-8-酮46。
MS m/z (ESI): 397 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.3 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.68-7.62 (m,1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.58 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz,0.5H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 5.48-5.42 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H),3.63-3.61 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.33-1.90 (m, 7H), 1.46 (d, J = 4.8 Hz,3H)。
实施例47
45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
。
第一步
(5-氟-2-羟基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯酚11b（2.00 g，0.16 mol）溶于二氯甲烷中（60mL），加入三乙胺（2.61 g, 25.80 mmol）和二碳酸二叔丁酯（3.37 g，15.50 mmol），室温条件下搅拌4个小时。反应液用饱和氯化钠（100 mL）洗涤，有机相减压脱溶得到目标产物(5-氟-2-羟基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯47a（4.00 g，黄色固体），产率：95 %。
MS m/z (ESI): 278 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.81 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
第二步
3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙烯酸乙酯
将化合物(5-氟-2-羟基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯47a（0.56 g，2.20 mmol）溶于乙腈中（10 mL），加入二异丙基乙胺（0.42 g，3.3 mmol）和炔丙酸乙酯47b（0.32 g，3.30mmol），室温条件下搅拌0.5个小时。反应液用饱和氯化钠水溶液（30 mL）洗涤，二氯甲烷（20mL）萃取，无水硫酸钠干燥，有机相减压脱溶得到目标产物3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙烯酸乙酯47c（0.73 g，黄色液体），产率：95 %。
MS m/z (ESI): 376 [M + 23]。
第三步
3-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸乙酯
将化合物3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙烯酸乙酯47c（0.73 g，2.00 mmol）溶于甲醇中（10 mL），加入钯碳（75 mg，10 %）,氢气气氛，室温条件下搅拌2个小时。反应液过滤，用甲醇（20 mL）洗涤，有机相减压脱溶得到目标产物3-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸乙酯47d（0.68 g，黄色液体），产率：93%。
MS m/z (ESI): 378 [M + 23]。
第四步
(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸
将化合物3-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸乙酯47d（0.68g，1.90 mmol）溶于四氢呋喃（6 mL）和水（6 mL）中，加入氢氧化锂（0.19 g，9.50 mmol），室温条件下搅拌1个小时。反应液减压脱溶，用二氯甲烷（20 mL）洗涤，水（10 mL）萃取，水相调节pH至3，水相再用二氯甲烷萃取，有机相减压脱溶得到目标产物(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸47e（0.30 g，黄色液体），粗品。
MS m/z (ESI): 328 [M + 1]。
第五步
3-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)丙酸三氟乙酸盐
将化合物(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸47e（0.3 0g，0.90mmol）溶于二氯甲烷（5 mL）和三氟乙酸（1 mL）中，室温条件下搅拌半个小时。反应液减压脱溶，得到目标产物3-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)丙酸三氟乙酸盐47f（0.21 g，黄色液体），粗品。
MS m/z (ESI): 228 [M + 1]。
第六步
3-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸
将化合物3-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)丙酸三氟乙酸盐47f（0.21 g，0.92mmol），5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（0.20 g，1.01 mmol）和二异丙基乙胺（1 mL）溶于正丁醇（5 mL）中，60 ℃油浴中搅拌一个小时。反应液减压脱溶，得到目标产物3-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸47g（0.35 g，棕黑色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 390 [M + 1]。
第七步
(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸
将化合物3-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸47g（0.35 g，0.92 mmol）溶于二氯甲烷（10 mL）和甲醇（10 mL），再加入饱和氯化铵水溶液（10 mL），随后加入锌粉（0.60 g，9.21 mmol），室温条件下搅拌一个小时。反应液过滤，分层，有机相减压脱溶，得到目标产物(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸47h（73 mg，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 360 [M + 1]。
第八步
45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,9-二氮杂-1-(5,3)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-4-(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
将化合物(2-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯氧基)丙酸47h（73 mg，0.20 mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺（3 mL）中，加入三乙胺（41 mg, 0.40mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（0.12 g, 0.30 mmol），室温条件下搅拌2小时，减压脱溶，残余物用硅胶制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 20：1）得到目标产物45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,9-二氮杂-1-(5,3)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-4-(1,2)-苯并环壬烷-8-酮47（1.2 mg，黄色固体），产率：2 %。
MS m/z (ESI): 342 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.18 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.96-6.90 m, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.45 (m,1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.49-3.48 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 2H)。
实施例48
45-氟-2-甲基-2,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
第一步
2-(2-溴-5-氟苯基)-1,3-二噁戊环
将化合物2-溴-5-氟苯甲醛48a（2.07 g，10.20 mmol），乙二醇（0.95 g，15.30 mmol）和对甲苯磺酸（35 mg，0.20 mmol）溶于甲苯（100 mL）中，加热回流16 h，减压脱溶，残余物溶于乙酸乙酯（200 mL），有机相用饱和碳酸钠溶液（100 mL × 2）和盐水（100 mL × 2）洗，干燥，过滤，滤液减压脱溶，得到目标产物2-(2-溴-5-氟苯基)-1,3-二噁戊环48b（2.50 g，黄色油状），产率：99 ％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 8.8 & 5.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.8 & 2.8 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H),4.08-4.01 (m, 2H)。
第二步
4-(2-(1,3-二噁戊环-2-基)-4-氟苯基)丁-3-炔-1-醇
将化合物2-(2-溴-5-氟苯基)-1,3-二噁戊环48b （2.50 g，10.00 mmol）， 3-丁炔-1-醇（0.84 g, 12.00 mmol）溶于无水三乙胺（50 mL）中，氮气保护下加入二三苯基膦二氯化钯（70 mg，0.10 mmol），碘化亚铜（38 mg，0.20 mmol），氮气保护下封闭反应瓶，加热到85℃继续反应16小时，减压脱溶，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯 = 20：1 ～ 3：1），得到目标产物4-(2-(1,3-二噁戊环-2-基)-4-氟苯基)丁-3-炔-1-醇48c（2.10 g，无色油状)，产率：89 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01-6.94(m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.83-3.74 (m, 2H), 2.75 (brs, 1H),2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
第三步
4-(2-(1,3-二噁戊环-2-基)-4-氟苯基)丁烷-1-醇
将化合物4-(2-(1,3-二噁戊环-2-基)-4-氟苯基)丁-3-炔-1-醇48c（2.00 g，9.00mmol）溶于100 mL甲醇中，加入氢氧化钯（0.40 g，10 %），氢气环境下室温搅拌2小时。过滤，滤液减压脱溶，得到目标产物4-(2-(1,3-二噁戊环-2-基)-4-氟苯基)丁烷-1-醇48d（2.00g，黄色油状），产率：98 %。
MS m/z (ESI): 241 [M + 1]。
第四步
4-(4-氟-2-甲酰基苯基)丁酸
将化合物4-(2-(1,3-二噁戊环-2-基)-4-氟苯基)丁烷-1-醇48d（1.50 g，6.00 mmol）溶于30 mL丙酮中，冰浴下加入琼斯试剂（12 mL，2 N），室温搅拌2小时。用水淬灭反应，用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，得到目标产物4-(4-氟-2-甲酰基苯基)丁酸48e（1.20 g，黄色油状），粗品。
MS m/z (ESI): 211 [M + 1]。
第五步
4-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯基)丁酸
将化合物4-(2-(1,3-二噁戊环-2-基)-4-氟苯基)丁烷-1-醇48e（1.20 g，6.0 mmol）溶于30 mL甲胺乙醇溶液（33 %）中，室温搅拌2小时。加入硼氢化钠（1.80 g，30.00 mmol），继续搅拌30分钟。用水淬灭反应，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，得到目标产物4-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯基)丁酸48f（1.20 g，黄色油状），粗品。
MS m/z (ESI): 226 [M + 1]。
第六步
4-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯基)丁酸
将化合物4-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯基)丁酸48f（0.17 g，0.75 mmol），5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（0.15 g，0.75 mmol）溶于10 mL正丁醇溶液中，室温加入N,N-二异丙基乙胺（1 mL），60 ℃搅拌2小时。加入1 N稀盐酸，乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取。减压脱溶，得到目标产物4-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯基)丁酸48h（0.25 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 388 [M + 1]。
第七步
4-(2-(((3-氨基-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯基)丁酸
将化合物4-(4-氟-2-((甲基(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)苯基)丁酸48h（0.25 g，0.64 mmol）溶于甲醇（10 mL）和二氯甲烷（10 mL）溶液中，室温加入锌粉（0.42g，6.60 mmol）和饱和氯化铵水溶液（20 mL），室温搅拌2小时。二氯甲烷萃取（20 mL × 3）。减压脱溶，得到目标产物4-(2-(((3-氨基-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯基)丁酸48g（0.11 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 358 [M + 1]。
第八步
45-氟-2-甲基-2,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
将化合物4-(2-(((3-氨基-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟苯基)丁酸48g（0.11 g，0.30 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）中，室温加入三乙胺（60 mg，0.60 mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（0.17g，0.45 mmol），室温搅拌过夜。加入20 mL乙酸乙酯，水洗（20 mL × 3）。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱溶，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇 = 15：1～10：1）得到目标产物45-氟-2-甲基-2,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环壬烷-8-酮48（4mg，白色固体），产率：5 ％。
MS m/z(ESI): 340 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42-8.33 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.21-7.10(m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.38-2.36 (m,1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 1H)。
实施例49
(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
。
第一步
6-氯-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪
将化合物6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪49a（2.50 g，16.30 mmol）溶于浓硫酸（25 mL）中，冰浴条件中慢慢滴加浓硝酸（5 mL），室温下搅拌三小时。将反应液慢慢加入冰水中析出灰色固体，用氢氧化钠将体系PH值调至中性。过滤干燥析出的固体得到目标产物6-氯-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪49b（2.50 g，12.60 mmol，浅黄色粉末）。产率：77 %。
MS m/z (ESI): 199&201 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46(d, J = 9.2 Hz, 1H)。
第二步
(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)苯酚
将化合物6-氯-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪49b（0.30 g，1.50 mmol），(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚1g’（由中间体1 g中和得到，0.30 g，1.50 mmol），1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（1 mL）混合溶于N,N-二甲基甲酰胺（4 mL）中，100 ℃反应一小时。冷却至室温，用乙酸乙酯（20 mL）稀释，用水洗（50 mL × 3），将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品， 通过快速柱层析（二氯甲烷：甲醇 = 50：1）得到目标产物(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)苯酚49c（0.25 g，黄色固体），产率：53 %。
MS m/z (ESI): 318 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H),8.39-8.37 (m, 0.5H), 8.31 (s, 0.6H), 8.28 (s, 0.4H), 7.97-7.95 (m, 0.5H),7.86-7.84 (m, 0.5H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.91-6.64 (m, 0.5H), 5.33-5.24 (m,0.5H), 4.10-4.15 (m, 0.5H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz,1.5H)。
第三步
((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)苯酚49c（0.25 g，0.79 mmol），(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基-4-甲基苯磺酸酯1c（0.52g，1.58 mmol）溶于乙腈(5 mL)中，室温下加入碳酸铯（0.77 g，2.4 mmol），50 ℃搅拌48小时。用200 mL乙酸乙酯稀释，用水洗（50 mL × 3），将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1~1:10）到目标产物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯49d（90 mg，0.19 mmol，黄色固体），产率：24 %。
MS m/z (ESI): 475 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 5.39-5.31 (m, 2H),4.60-4.58 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz,3H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
第四步
((S)-2-(2-((R)-1-((3-氨基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯49d（90 mg，0.19 mmol）溶于饱和氯化铵水溶液（10 mL）、二氯甲烷（5 mL）和甲醇（5 mL）中，室温下加入锌粉（0.13 g，1.90 mmol）。室温搅拌30分钟，反应液用100 mL二氯甲烷稀释，水洗（50 mL）。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，残余物用硅胶制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1），得到目标产物(((S)-2-(2-((R)-1-((3-氨基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯49e（30 mg，红棕色固体），产率：35 %。
MS m/z (ESI): 445 [M + 1]。
第五步
N 6-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二胺
将化合物(((S)-2-(2-((R)-1-((3-氨基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯49e（30 mg，0.07 mmol）溶于3 mL 二氯甲烷中， 室温加入三氟乙酸（0.5 mL），室温搅拌30分钟。减压出去溶剂，用20 mL二氯甲烷稀释，用三乙胺将体系调至碱性。浓缩得到粗产物目标产物N 6-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二胺49f（24 mg，红棕色油），产率：99 %。
MS m/z (ESI): 345 [M + 1]。
第六步
(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
将化合物N 6-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二胺49f（24 mg，0.07 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）中，室温加入N, N’-羰基二咪唑（22 mg，0.14 mmol），搅拌12小时。反应液用20 mL二氯甲烷稀释，水洗（50mL × 3），将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，用制备硅胶板制备（二氯甲烷：甲醇 = 30：1）得到目标产物(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮49（1 mg，白色固体），产率：3.8 %。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H),4.73-4.70 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 6H)。
实施例50
(3S,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例49的操作步骤合成实施例50，得到目标化合物(3S,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮50。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 3H), 5.68-5.66 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H),3.96-3.90 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J =6.0 Hz, 3H)。
实施例51
45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例49的操作步骤合成实施例51，得到目标化合物45-氟-2-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮51。
MS m/z (ESI): 357 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.12 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H),7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.87 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H),3.66-3.64 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H)。
实施例52
(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例49的操作步骤合成实施例52，得到目标化合物(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮52。
MS m/z (ESI)：371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.03(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.65-4.64 (m,1H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.3.70 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H),1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例53
(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例49的操作步骤合成实施例53，得到目标化合物(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-2-(1,2)-吡咯-3-(1,2)-苯并环壬烷-8-酮53。
MS m/z (ESI): 397 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 3H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H),3.92-3.90 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H),2.23-2.20 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例54
(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例49的操作步骤合成实施例54，得到目标化合物(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]吡嗪-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮54。
MS m/z (ESI): 415 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 3H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 0.5H), 4.90-4.86 (m, 0.5H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.99-3.93 (m,1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.23-2.20 (m,1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例55
(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例28的操作步骤合成实施例55，得到目标产物(22 R,24 S,5S)-24,35-二氟-5,7-二甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮55。
MS m/z (ESI)：429 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H),7.23 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H),5.68-5.64 (m, 1H), 5.52-5.50 (m, 0.5H), 5.39-5.37 (m, 0.5H), 4.73-4.68 (m,1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 2H),2.08-1.98 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例56
(22 R,24 S)-24,35-二氟-7-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例28的操作步骤合成实施例56，得到目标产物(22 R,24 S)-24,35-二氟-7-甲基-4-氧杂-7,9-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮56。
MS m/z (ESI)：415 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82-6.79 (m,3H), 6.27-6.25 (m, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 5.88-5.84 (m, 1H), 5.50-5.52 (m,0.5H), 5.39-5.37 (m, 0.5H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.12-4.09(m, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.73 (m,1H), 2.13-2.04 (m, 1H)。
实施例57
(S)-45-氟-2-(2-氟乙基)-6-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
。
第一步
2-氟-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙烷-1-胺盐酸盐
将化合物2-氟乙胺盐酸盐（0.14 g，1.42 mmol）和三乙胺（0.3 mL）溶解在甲醇（5 mL）中，室温搅拌5分钟，加入化合物5-氟-2-甲氧基-3-吡啶甲醛57a（0.20 g，1.29 mmol）。混合物在室温中搅拌2小时，加入硼氢化钠（0.20 g，5.11 mmol），继续搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液（10 mL）淬灭反应，向反应液中加入乙酸乙酯（60 mL），用水（50 mL）和饱和食盐水（50 mL）洗涤，有机相加入浓盐酸（12 M，10 mL）用水（60 mL）萃取，水相旋干得到目标产物2-氟-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙烷-1-胺盐酸盐57b（0.22 g，白色固体），产率：84 %。
MS m/z (ESI): 203 [M – HCl + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 2H), 8.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 4.88–4.86 (m, 1H), 4.76–4.74 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.36–3.34 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H)。
第二步
N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-氟乙基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
将化合物2-氟-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙烷-1-胺盐酸盐57b（0.20 g，0.91 mmol），5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶9d（0.20 g，1.01 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（3 mL）溶于正丁醇（15 mL）中，67 ℃搅拌4小时。混合物冷却至室温，抽滤，滤饼用正丁醇（10 mL）洗涤，固体减压干燥得到目标产物N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-氟乙基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺57c（0.27 g，黄色固体），产率：82 %。
MS m/z (ESI): 365 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.33-8.31(m, 1.5H), 7.96-7.94 (m,1H), 7.08-7.07 (m, 0.5H), 6.63-6.61 (m, 0.5H), 6.34-6.32 (m, 0.5H), 5.02-4.64(m, 4H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)。
第三步
5-氟-3-(((2-氟乙基)(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡啶-2-酚
将化合物N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-氟乙基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺57c（0.27 g，0.74 mmol），三甲基氯硅烷（0.81 g，7.49 mmol）和碘化钾（1.25 g，7.49 mmol）加到乙腈中，50 ℃下反应2小时，加入水（150 mL），二氯甲烷（120 mL）萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物5-氟-3-(((2-氟乙基)(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡啶-2-酚57d（0.25 g，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 351 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 8.79 (d, J = 7.6Hz, 0.4H), 8.66 (s, 0.4H), 8.64 (s, 0.6H), 8.00-7.98 (m, 0.6H), 7.54-7.51(m,1H), 7.40-7.38 (m, 0.4H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz,0.4H), 4.85-4.67 (m, 4H), 4.25-4.13 (m, 2H)。
第四步
(S)-(2-((5-氟-3-(((2-氟乙基)(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧代)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例49的第三步，用5-氟-3-(((2-氟乙基)(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡啶-2-酚代替(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)苯酚得到目标产物(S)-(2-((5-氟-3-(((2-氟乙基)(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧代)丙基)氨基甲酸叔丁酯57e。
MS m/z (ESI): 508 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1.5H), 7.91-7.89(m, 1H), 7.12-7.10 (m, 0.5H), 6.61-6.59 (m, 0.5H), 6.57-6.54 (m, 0.5H), 5.35-5.32 (m, 1H), 5.01-4.65 (m, 5H), 4.32-4.04 (m, 2H), 3.47-3.24 (m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
第五步
(S)-(2-((3-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(2-氟乙基)氨基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例49的第四步，用(S)-(2-((5-氟-3-(((2-氟乙基)(3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧代)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯得到目标产物(S)-(2-((3-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(2-氟乙基)氨基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丙基)氨基甲酸叔丁酯57f。
MS m/z (ESI): 478 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.67 (s, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m,1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.73 (brs, 2H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H),3.98-3.96 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 2H),3.04-2.98 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
第六步
(S)-N 5-((2-((1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-N 5-(2-氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺
参照实施例49的第五步，用(S)-(2-((3-(((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(2-氟乙基)氨基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧代)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-氨基咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯得到目标产物(S)-N 5-((2-((1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-N 5-(2-氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺57g。
MS m/z (ESI): 378 [M + 1]。
第七步
(S)-45-氟-2-(2-氟乙基)-6-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例49的第六步，用(S)-N 5-((2-((1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-N 5-(2-氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺代替N 6-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二胺得到目标产物(S)-45-氟-2-(2-氟乙基)-6-甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮57。
MS m/z (ESI)：404 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H),7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s,1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.67-4.65 (m,1H), 4.05-3.95 (m, 2H) 3.76-3.73 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0Hz, 3H)。
实施例58
(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3) -吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例58，其中(R)-4-羟基戊酸乙基酯参考（J. Org. Chem., 67(15), 5315-5319; 2002合成），得到目标产物(22 R,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-9-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡咯-3(1,2)-苯并环壬烷-8-酮58。
MS m/z (ESI): 396 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.81-6.79 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.61-5.58 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H),2.42-2.35 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H),1.91-1.83 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例59
(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例59，得到目标产物(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯并环癸烷-9-酮59。
MS m/z (ESI): 370 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 6.95-6.84 (m,4H), 6.34 (s, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H),3.46 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例60
(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例60，得到目标产物(S)-45-氟-2,6-二甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮60。
MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.18 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.70 (s,1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 6.34-6.28 (m, 1H), 5.48-5.30 (m,2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 1H),2.39-2.23 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
实施例61
(S)-45-氟-2-(2-氟乙基)-6-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例37的操作步骤合成实施例61，得到目标产物(S)-45-氟-2-(2-氟乙基)-6-甲基-5-氧杂-2,10-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮61。
MS m/z (ESI): 403 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 8.18 (d, J = 7.6Hz, 0.6H), 7.85-7.83 (m, 0.4 H), 7.81-7.79 (m, 0.6H), 7.72 (s, 0.6H), 7.68(s, 0.4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.73 (s, 0.4H), 6.65 (s, 0.6H), 6.36 (d, J =7.6 Hz, 0.4H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 5.53-5.43 (m, 2H), 4.81-4.79 (m,1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.81-3.77 (m,1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.38-2.14 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.43 (d, J =6.0 Hz, 3H)。
实施例62
(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
。
第一步
(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将化合物(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺23b（1.18 g，4.60 mmol）溶于干燥的四氢呋喃（20 mL）中，氩气氛围中，-70 ℃下慢慢滴加甲基氯化镁（3 M 四氢呋喃溶液，5.4 mL）。反应液慢慢升至室温搅拌1小时。用100 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品， 通过快速柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 100:1 ~ 10:1）到目标产物(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺62a（0.50 g，1.80 mmol， 白色固体)，产率：40 %。
MS m/z (ESI): 275 [M + 1]。
第二步
(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-胺盐酸盐
将化合物N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺62a（0.20 g，0.73 mmol）溶于盐酸二氧六环溶液（4 M，10 mL）。室温搅拌过夜，直接减压去除溶剂得到目标产物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-胺盐酸盐62b（0.12 g，白色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 171 [M – HCl + 1]。
第三步
(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟吡啶-2-酚
将化合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-胺盐酸盐62b（0.12 g，0.70mmol）溶于10 mL 乙腈中， 室温下慢慢加入三甲基碘硅烷（0.29 g，1.50 mmol），50 ℃搅拌一小时。加入20 mL水，用20 mL 乙酸乙酯洗水相。水相减压除去水得到粗产物(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟吡啶-2-酚62c（0.10 g），粗品。
MS m/z (ESI): 157 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.75 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.57-4.52 (m,1H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
第四步
(R)-5-氟-3-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-酚
参照实施例1的第六步，用(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟吡啶-2-酚代替(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚盐酸得到目标产物(R)-5-氟-3-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-酚62d。
MS m/z (ESI): 319 [M + 1]。
第五步
((S)-2-((5-氟-3-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1的第七步，用(R)-5-氟-3-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-酚代替(R)-4-氟-2-(1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯酚得到目标产物((S)-2-((5-氟-3-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯62e。
MS m/z (ESI): 476 [M + 1]。
第六步
((S)-2-((5-氟-3-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1的第八步，用((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯得到目标产物((S)-2-((5-氟-3-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯62f。
MS m/z (ESI): 446 [M + 1]。
第七步
N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺
参照实施例1的第九步，用((S)-2-((5-氟-3-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯得到目标产物N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺62g。
MS m/z (ESI): 346 [M + 1]。
第八步
(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮
参照实施例1的第十步，用N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟吡啶-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺代替N 5-((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙烷-2-基)氧代)-5-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二胺三氟乙酸盐得到目标产物(3R,6S)-45-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶并环癸烷-9-酮62。
MS m/z (ESI): 372 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 1.50 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz,3H)。
生物学实验
TRKA的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对TRKA活性的影响
实验方法概述如下：
使用均相时间分辨荧光（HTRF）激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定TRKA的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5 mM MgCl2、1 mM DTT；人源重组TRKA蛋白委托清华大学蛋白纯化和鉴定平台表达纯化，用反应缓冲液稀释成3ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.23 μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和8.4 μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1 ng/μl Eu3+标记的笼状抗体和14.375 nM链霉亲和素标记的XL665。
将化合物在100 %DMSO中溶解稀释至100 或10 μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为6.1或0.61 nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4 μl化合物溶液和2 μl TRKA激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4 μl底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10 μl检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620nm和665nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出TRKA激酶的活性。该实验中，未加TRKA激酶蛋白组作为阴性对照（100 %抑制），加TRKA激酶蛋白但是未加化合物组作为阳性对照（0 %抑制）。化合物对TRKA活性抑制百分比可以用以下公式计算：
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
TRKB的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对TRKB活性的影响
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定TRKB的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5 mM MgCl2、1 mM MnCl2和1mM DTT ；人源重组TRKB蛋白（货号08-187）购自CarnaBiosciences，用反应缓冲液稀释成0.162 ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.18 μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和5 μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μl Eu3+标记的笼状抗体和11.25 nM链霉亲和素标记的XL665。
将化合物在100 %DMSO中溶解稀释至100或50 μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为6.1或3.05 nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4 μl化合物溶液和2 μl TRKB激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4 μl底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10 μl检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620 nm和665 nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出TRKB激酶的活性。该实验中，未加TRKB激酶蛋白组作为阴性对照（100 %抑制），加TRKB激酶蛋白但是未加化合物组作为阳性对照（0%抑制）。化合物对TRKB活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比 = 100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
TRKC的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对TRKC活性的影响
实验方法概述如下：
使用均相时间分辨荧光（HTRF）激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定TRKC的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5 mM MgCl2、1 mM DTT；人源重组TRKC蛋白（货号08-197）购自CarnaBiosciences，用反应缓冲液稀释成0.145ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.13 μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和4.1 μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1 ng/μl Eu3+标记的笼状抗体和8.125 nM链霉亲和素标记的XL665。
将化合物在100 %DMSO中溶解稀释至100或50 μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为6.1或3.05 nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4 μl化合物溶液和2 μl TRKC激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4 μl底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10 μl检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620 nm和665 nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出TRKC激酶的活性。该实验中，未加TRKC激酶蛋白组作为阴性对照（100 %抑制），加TRKC激酶蛋白但是未加化合物组作为阳性对照（0%抑制）。化合物对TRKC活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比 = 100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
TRKA G595R 的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对TRKA G595R活性的影响
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定TRKA G595R的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5 mM MgCl2、1mM DTT；人源重组TRKA G595R蛋白（货号N16-12BG）购自SignalChemLifesciences），用反应缓冲液稀释成0.25 ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.51 μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和2.9 μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.15 ng/μl Eu3+标记的笼状抗体和31.875nM链霉亲和素标记的XL665。
将化合物在100 %DMSO中溶解稀释至1mM或100 μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为61或6.1nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4 μl化合物溶液和2 μl TRKA G595R激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4 μl底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10 μl检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620 nm和665 nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出TRKA G595R激酶的活性。该实验中，未加TRKA G595R激酶蛋白组作为阴性对照（100 %抑制），加TRKA G595R激酶蛋白但是未加化合物组作为阳性对照（0 %抑制）。化合物对TRKA G595R活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比 = 100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
TRKA G667C的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对TRKA G667C活性的影响
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定TRKA G667C的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5 mM MgCl2、1 mM DTT；人源重组TRKA G667C蛋白（货号N16-12CG购自SignalChemLifesciences），用反应缓冲液稀释成0.09 ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.21 μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和2.7 μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1 ng/μl Eu3+标记的笼状抗体和13.125 nM链霉亲和素标记的XL665。
将化合物在100 %DMSO中溶解稀释至200μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为12.2 nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4 μl化合物溶液和2 μl TRKA G667C激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4 μl底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μl检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620 nm和665 nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出TRKA G667C激酶的活性。该实验中，未加TRKA G667C激酶蛋白组作为阴性对照（100 %抑制），加TRKA G667C激酶蛋白但是未加化合物组作为阳性对照（0 %抑制）。化合物对TRKA G667C活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比 = 100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
激酶生物实验的结果见下表1。
表1. 激酶生物实验结果
化合物编号 TrkA IC50(nM) TrkB IC50(nM) TrkC IC50(nM) TRKA G595R IC50(nM) TRKA G667C IC50(nM)
1 0.75 0.28 0.17 0.58 6.04
2 19.86 ND ND ND ND
3 132.82 ND ND ND ND
5 2.05 ND ND ND ND
7 1.50 1.25 0.78 3.53 8.36
9 3.29 ND ND ND ND
10 5.42 10.82 2.12 11.16 153.72
11 0.59 0.61 0.39 2.88 7.40
12 0.88 0.68 0.25 6.53 3.16
13 1.24 ND ND ND ND
14 18.62 ND ND ND ND
16 1.53 1.18 0.38 ND 28.41
17 0.41 0.33 0.08 1.50 3.06
18 0.86 0.68 0.11 3.64 9.59
19 0.17 0.14 0.08 1.12 1.67
20 1.22 2.69 0.49 31.23 22.23
21 0.81 0.09 0.07 0.44 1.30
22 0.36 0.10 0.06 0.34 ND
23 0.44 0.23 0.18 1.03 2.71
24 3.61 ND ND ND ND
25 2.68 ND ND ND ND
26 22.72 ND ND ND ND
27 1.22 1.54 6.72 2.52 15.30
28 0.56 0.63 0.31 2.00 3.69
29 23.55 ND ND ND ND
30 0.60 0.69 0.18 3.60 4.07
31 41.63 ND ND ND ND
32 2.97 ND ND ND ND
33 0.51 2.09 0.27 2.26 29.74
34 5.63 6.20 2.44 27.56 159.97
37 24.59 ND ND ND ND
40 93.06 ND ND ND ND
41 13.83 ND ND ND ND
42 0.33 0.30 0.08 0.39 0.94
43 33.61 ND ND ND ND
45 10.34 29.58 4.42 ND ND
46 1.62 5.59 0.83 9.28 213.79
48 96.83 ND ND ND ND
49 1.04 ND ND ND ND
51 9.33 ND ND ND ND
52 1.96 ND ND ND ND
53 2.46 3.77 1.16 4.68 25.40
54 1.70 ND ND ND ND
55 0.32 ND ND ND ND
56 0.17 ND ND ND ND
57 0.87 ND ND ND ND
58 0.74 ND ND ND ND
59 1.92 ND ND ND ND
60 3.29 ND ND ND ND
61 6.96 ND ND ND ND
62 0.94 0.91 0.08 1.51 15.96
注：ND=未测定。
KM12细胞半数有效抑制浓度GI50的测定
使用发光细胞活力测试实验评估本发明的化合物对KM12细胞增殖的影响。
实验方法概述如下：
使用CellTilter-Glo(CTG)检测试剂盒，通过采用一种独特的、稳定性荧光素酶检测有活力细胞代谢的指示剂ATP，试验中产生的发光信号和培养基中的有活力细胞数呈正比，从而检测KM12的细胞增殖状况。
KM12 cell（购自上海信裕生物公司）培养在IMDM完全培养基（Thermofisher，12440053）中含10 %FBS（GBICO, 10099-141）和100 units/mL青链霉素混合液（Thermofisher，15140122）， 当细胞在培养容器中覆盖率达80-90%时，用0.25%胰酶（含EDTA）（Thermofisher, 25200056）消化吹散后种植于白色384孔板（Thermofisher,164610）, 每孔加27 μl IMDM完全培养基，其中含1000细胞，然后将384孔板置于含5 %CO2的培养箱中37 ºC培养过夜。化合物在100 % DMSO中溶解并稀释至1 mM，之后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061 μM，每个浓度点再使用IMDM培养基稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。每孔加入3 μl稀释后的化合物，轻轻离心混匀。其中，不加细胞的培养基作为阴性对照（100 %抑制），加0.2% DMSO组作为阳性对照（0 %抑制）。该384孔板置于37 ºC,5 %CO2的培养箱中继续培养，96小时后取出于室温放置30分钟，CTG试剂也取出平衡至室温，每孔加15μl CTG试剂，置于摇床上轻轻摇动5分钟以确保细胞裂解充分，放置10分钟使冷光信号稳定，然后用EnVision（Perkin Elmer）读取冷光信号。另外为矫正细胞数，同时设置T0对照，包括仅含培养基的空白对照和加细胞的对照，两者的差值设为T0对照，在加药前通过加CTG试剂检测获得。
化合物对KM12细胞增殖抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比=100-100*{[(signal化合物-Signal阴性对照)-T0对照]/[(signal阳性对照-Signal阴性对照)-T0对照]}
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd., UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom + (Top- Bottom)/(1+10^((LogIC50-X) * slope factor))
其中Y为抑制百分比，Bottom为the bottom plateau of the curve（S型曲线的底部平台值），Top为the top plateau of the curve（S型曲线的顶部平台值），X为待测化合物浓度的对数值。
上述细胞生物实验的结果见表2。
表2：KM12细胞增殖抑制实验结果
化合物编号 KM12细胞GI50(nM) 化合物编号 KM12细胞GI50(nM)
1 3.61 28 6.40
5 44.64 30 5.95
7 14.0 33 16.63
9 40.71 37 110.32
10 58.1 42 2.56
11 11.35 45 61.47
12 16.76 46 64.42
16 13.77 49 73.90
17 4.91 52 23.42
18 9.99 53 19.45
19 1.22 54 1.49
20 11.75 55 0.77
21 0.41 56 3.85
22 0.13 57 22.72
23 3.23 58 28.48
24 22.05 59 75.26
25 22.69 62 16.33
27 28.43
注：ND= 未测定。
由上述实验结果可知，本发明的实施例化合物能够有效抑制TrkA、TrkB、TrkC以及G595R 和G667C突变的TRKA激酶的活性，可以用于治疗由NTRK基因融合导致的多种癌症：例如胶质瘤、肝胆管型肝癌、乳头状甲状腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、 头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、肉瘤和黑色素瘤 （Khotskaya, Y. B. et al.Pharmacology & Therapeutics,2017, 173, 58-66）。部分化合物也能有效抑制KM12结肠癌细胞增殖。对NTRK基因融合导致结肠癌有较强的抑制疗效。
对于本领域技术人员来说，很明显，本公开不局限于上述说明性的实施例，并且在不背离本公开实质特性的条件下，其可以通过其它具体形式来具体实施。因此，期望在各方面都认为这些实施例是说明性的和非限制性的，应参照的是附加的权利要求，而不是上述实施例，且由此在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都被包括在其中。

Claims (12)

1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3选自N和CR4，优选X3选自N；
Ar选自亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个G1所取代，Ar 优选选自任选被一个或多个G1所取代的6至10元亚芳基和5至10元亚杂芳基，所述6至10元亚芳基例如亚苯基和亚萘基，最优选亚苯基，所述5至10元亚杂芳基优选5元或6元亚杂芳基，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚吡咯基、亚吡啶酮基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚咪唑基、亚四唑基、亚噁唑基和亚异噁唑基，优选亚吡啶基和亚吡啶酮基，更优选1,2-亚吡啶基和1,3亚吡啶酮基；
Y和Z独立选自-N(R5a)-和-C(R5bR5c)-，条件是Y和Z不同时选自-N(R5a)-，Y优选选自-N(R5a)-，Z优选选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-、-NR5CON(R6)-、-NR5S(O)m-和-NR5S(O)mN(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接，优选地，L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述双环的杂环连接；
L2选自C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基和C3-C8亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G2所取代，L2优选选自任选被一个或多个G2所取代的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，L2更优选选自任选被一个或多个G2所取代的C1-C4亚烷基；
L3选自化学单键、-O-和-N(Rx)-，L3优选选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)mR10、-NR11S(O)mR12、-SR10、-S(O)mNR11R12和-NR10S(O)mNR11R12的取代基所取代，优选R2、R3均为氢；更优选R1、R2、R3均为氢；
R4选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，进一步优选R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，更优选R4为氢；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C6烷基，进一步优选R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基、环基、单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12的取代基所取代；或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的4～8元环基、杂环基，优选形成被G3任选取代的3～6元杂环基；
R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，进一步优选R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
G1选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，优选G1选自卤素、C1-C6烷基和C3-C6环基，更优选G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基，最优选G1选自卤素；
G2选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，优选G2选自卤素，C1-C6烷基，-OR7、-NR8R9；更优选G2选自卤素，C1-C4烷基，-OR7、-NR8R9；其中所述烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子上或者相邻碳原子上时，这两个G2任选与其连接的碳原子一起形成3-8元环基，优选形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R7、羧基、烯基、炔基、-OR7、-NR8R9 -OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9和-NR7S(O)mNR8R9，优选G3选自卤素，更优选G3为氟；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基；
m为1或2。
2.根据权利要求1的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3选自N和CR4；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的6至10元亚芳基和5至10元亚杂芳基；
Y和Z独立选自-N(R5a)-和-C(R5bR5c)-，条件是Y和Z不同时选自-N(R5a)-；
L1选自-NR5C(O)-、-NR5CON(R6)-、-NR5S(O)m-和-NR5S(O)mN(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基和C3-C6亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键、-O-和-N(Rx)-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环基、3-6元杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R4选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12的取代基所取代；或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的4～8元环基、杂环基；
R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
G1选自卤素、C1-C6烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素和C1-C6烷基，-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基；所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
3.根据权利要求1的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、亚萘基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚吡咯基、亚吡啶酮基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚咪唑基、亚四唑基、亚噁唑基和亚异噁唑基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基和C3-C4亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C4-C6环基和4-6元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选被一个或多个选自卤素的取代基所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、-OR10、-NR11R12、-OC(O)NR10R11、-NR11C(O)R10、-NR10C(O)NR11R12的取代基所取代；
或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的4～6元环基、杂环基；
R5、R6、Rx各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
4.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、亚萘基、亚吡啶基和亚吡啶酮基、亚嘧啶基和亚吡嗪基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基和C2-C4亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
5.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、亚吡啶基和亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基和C2-C4亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；
或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
6.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基和C2-C4亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；
或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基；
G2选自卤素和C1-C4烷基，-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
7.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或多个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或多个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；
或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素和C1-C4烷基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个或两个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或两个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢和卤素；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；
或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素和C1-C4烷基；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素，-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X1和X2之一为C，另一个为N；
X3为N；
Ar选自任选被一个G1所取代的亚苯基、2,3-亚吡啶基和1,3-亚吡啶酮基，所述取代基在L3的对位；
Y选自-N(R5a)-；
Z选自-C(R5bR5c)-；
L1选自-NR5C(O)-和-NR5CON(R6)-，其中NR5与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基任选可被一个或两个G2所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢和卤素；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR10、-NR11R12的取代基所取代；
或者
连接在相邻原子上的R5a、R5b、R5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的5～6元环基或5～6元杂环基；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素；
G2选自卤素、C1-C4烷基、-OR7、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；当两个G2位于同一个碳原子或者相邻碳原子上时，这两个G2任选地与其连接的碳原子一起形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素、-OR10、-NR11R12所取代；
G3选自卤素、-OR7、-NR8R9；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物为：
以及它们的异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1－10任意一项所述的化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。
12.根据权利要求1－10任意一项所述的化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐、或根据权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防TRK介导的疾病，例如癌症，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
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