RS59059B1 - Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza - Google Patents

Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza

Info

Publication number
RS59059B1
RS59059B1 RS20190900A RSP20190900A RS59059B1 RS 59059 B1 RS59059 B1 RS 59059B1 RS 20190900 A RS20190900 A RS 20190900A RS P20190900 A RSP20190900 A RS P20190900A RS 59059 B1 RS59059 B1 RS 59059B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
4alkyl
ethenopyrazolo
methyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
RS20190900A
Other languages
English (en)
Inventor
Jingrong Jean Cui
Yishan Li
Evan W Rogers
Dayong Zhai
Original Assignee
Turning Point Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Turning Point Therapeutics Inc filed Critical Turning Point Therapeutics Inc
Publication of RS59059B1 publication Critical patent/RS59059B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na određene diaril makrociklične derivate, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i njihovu upotrebu u postupcima za tretiranje kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti, i inflamacije.
[0002] Protein kinaze su ključni regulatori za rast ćelija, proliferaciju i preživljavanje. Genetičke i epigenetske izmene se akumuliraju u ćelijama kancera što vodi abnormalnoj aktivaciji puteva prenosa signala koji upravljaju malignim procesima. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. Farmakološka inhibicija ovih signalnih puteva predstavlja obećavajuće prilike za intervenciju za ciljane terapije kancera. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297.
[0003] MET, zajedno sa RON, pripada jedinstvenoj podfamiliji receptor tirozin kinaza, i uglavnom se proizvodi u ćelijama epitelnog ili endotelnog porekla. Park, M. et al., Cell 1986, 45, 895-904. Faktor rasta hepatocita (HGF), takođe poznat kao „scatter“ faktor (SF), je jedini poznati prirodni ligand MET sa visokim afinitetom, i uglavnom je eksprimiran u ćelijama mezenhimalnog porekla. Bottaro, D. P. et al., Science 1991, 251, 802-804. HGF/MET signalizacija kontroliše MET-zavisnu ćelijsku proliferaciju, preživljavanje, i migratorne procese koji su kritični za invazivni rast tokom embrionalnog razvoja i postnatalne regeneracije organa, i potpuno su aktivni kod odraslih samo za zarastanje rana i procese regeneracije tkiva. Trusolino, L. et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 834-848. HGF/MET osovina je često ushodno regulisana kod mnogih kancera preko aktivacije mutacije, amplifikacije gena, aberantne parakrine, ili autokrine proizvodnje liganda, i snažno je povezana sa genezom tumora, invazivnim rastom, i metastazom. Gherardi, E. et al., Nature Rev. Cancer 2012, 12, 89-103. Dodatno, aktivacija HGF/MET signalizacije se pojavljuje kao važan mehanizam za rezistenciju na tretmane inhibitorima EGFR i BRAF preko MET amplifikacije i/ili ushodne regulacije stromalnog HGF. Engelman, J. A. et al., Science 2007, 316, 1039-1043; Wilson, T.R. et al., Nature 2012, 487, 505-509. Usled uloge aberantne HGF/MET signalizacije u humanoj onkogenezi, invazija/mezastaza, i rezistencija, inhibicija HGF/MET signalnog puta ima veliki potencijal u terapiji kancera.
[0004] ALK, zajedno sa leukocit tirozin kinazom (LTK), je grupisana unutar familije receptora insulina (IR) receptor tirozin kinaze. ALK je uglavnom eksprimirana u centralnom i perifernom nervnom sistemu sugerišući potencijalnu ulogu u normalnom razvoju i funkcionisanju nervnog sistema. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci.2004, 61, 2939. ALK je prvo otkrivena kao fuzioni protein, NPM (neukleofozmin)-ALK, kodiran od strane fuzionog gena koji nastaje od t(2;5)(p23;q35) hromozomske translokacije u ćelijskim linijama anaplastičnog limfoma velikih ćelija (ALCL). Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281. Više od dvadeset različitih ALK translokacionih partnera je otkriveno u mnogim kancerima, uključujući ALCL (60-90% incidenca), inflamatorne miofibroblastne tumore (IMT, 50-60%), sitnoćelijske karcinome pluća (NSCLC, 3-7%), kolorektalne kancere (CRC, 0-2.4%), kancere dojke (0-2.4%), i druge karcinome. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. ALK-fuzioni proteini su locirani u citoplazmi, i fuzioni partneri sa ALK igraju ulogu u dimerizaciji ili oligomerizaciji fuzionih proteina preko zavojnica-zavojnica interakcije da bi se stvorila konstitutivna aktivacija funkcije ALK kinaze. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. EML4-ALK, koja sadrži delove slične proteinu asociranom sa mikrotubulama ehinodermata 4 (EML4) gena i ALK gena, prvo je otkriven kod NSCLC, visoko je onkogen, i pokazano je da izaziva adenokarcinom kod transgenih miševa. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566. Onkogene tačkaste mutacije ALK i u familijalnim i u sporadičnim slučajevima neuroblastoma. Mossé, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK je atraktivni molekularni target za intervenciju terapijom kancera usled važnih uloga u hematopoetskim, solidnim, i mezenhimalnim tumorima. Grande, supra.
[0005] Tirozin kinaze povezane sa tropomiozin receptorom (Trks) su receptori visokog afiniteta za neutrofine (NTs), faktor rasta nerava (NGF) familiju proteina. Članovi Trk familije su visoko eksprimirani u ćelijama nervnog porekla. Aktivacija Trks (TrkA, TrkB, i TrkC) sa njihovim poželjnim neutrofinima (NGF za TrkA, neurotrofni faktor izveden iz mozga [BDNF] i NT4/5 za TrkB, i NT3 za TrkC) posreduje u preživljavanju i diferencijaciji neurona tokom razvoja. Funkcije NT/Trk signalnog puta kao endogenog sistema koji štiti neurone nakon biohemijske povrede, prolazne ishemije, ili fizičke povrede. Thiele, C. J. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. Međutim, Trk je originalno kloniran kao onkogen fuzionisan sa genom tropomiozina u ekstracelularnom domenu. Aktivirajuće mutacije izazvane hromozomskim rearanžmanom ili mutacijama u NTRK1 (TrkA) su identifikovane kod papilarnog i medularnog tiroidnog karcinoma, i skorije kod nesitnoćelijskog kancera pluća. Pierotti, M. A. et al., Cancer Lett. 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. et al., Nat. Med.
2013, 19, 1469-1472. Kako Trks igraju važne uloge u senzaciji bola kao i u rastu tumorske ćelije i signalizaciji preživljavanja, inhibitori Trk receptor kinaza mogu obezbeiti benfite kao tretmani za bol i kancer.
[0006] Receptor tirozin kinaza AXL pripada TAM familiji proteina i originalno je detektovana kod pacijenata sa hroničnim mijelogenim leukemijama (CML) kao neidentifikovani transformišući gen. Verma, A. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 1763-1773. Primarni ligand za TAM receptore je protein 6 specifičan za zaustavljanje rasta (Gas6). AXL je svuda eksprimiran i detektovan je u širokom opsegu organa i ćelija, uključujući hipokampus i cerebelum, monocite, makrofage, trombocite, endotelne ćelije (EC), srce, skeletni mišić, jetru, bubreg, i testis. Ushodna regulacija Gas6/AXL je objavljena kod mnogih humanih kancera uključujući kancer debelog creva, jednjka, tiroidee, dojke, pluća, jetre, i astrocitom-glioblastom. Id. Povećana aktivacija AXL je uočena kod EGFR-mutantnih modela kancera pluća in vitro i in vivo sa stečenom rezistencijom na erlotinib u odsustvu EGFR T790M izmene ili MET aktivacije. Zhang, Z. et al., Nat. Genet.2012, 44, 852-860. Genetička ili farmakološka inhibicija AXL vratila je senzitivnost na erlotinib u ovim modelima tumora. Povećana ekspresija AXL i, u nekim slučajevima, njegovog liganda Gas6 nađena je kod EGFR mutantnih kancera pluća dobijenih od pojedinaca sa stečenom rezistencijom na inhibitor tirozin kinaze. Id. Stoga, AXL je obećavajući terapeutski target za pacijente sa EGFR-mutantnim kancerom pluća koji su stekli rezistenciju na EGFR inhibitore.
[0007] Krizotinib (PF-02341066) je lek tirozin kinaza koji ciljano deluje na MET/ALK/ROS1/RON sa umerenom aktivnošću protiv TRKs i AXL. Cui, J. J. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363. Odobreno je tretiranje određenih pacijenata sa kasnim stadijumom (lokalno uznapredovalog ili metastaziranog) NSCLC koij eksprimira abnormalni ALK fuzioni gen identifikovan sa pratećim dijagnostičkim testom (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit). Slično imatinib i drugim lekovima inhibitorima kinaze, rezistencija se uvek razvija nakon određenog vremena tretmana sa krizotinibom. Mehanizmi rezistencije uključuju amplifikaciju ALK gena, sekundarne ALK mutacije, i aberantnu aktivaciju drugih kinaza uključujući KIT i EGFR. Katayama, R. et al., Sci. Transl. Med.2012, 4, 120ra17. Na osnovu kliničkog uspeha druge generacije ABL inhibitora za tretman rezistencije na imatinib kod CML pacijenata, druga generacija ALK inhibitora se pojavljuje. Ovi lekovi ciljano deluju na tretman krizotinib-refraktornog ili rezistentnog NSCLC pacijenta sa potentnijom inhibicijom protiv proteina i divljeg tipa i mutantnih ALK proteina. Gridelli, C. et al., Cancer Treat Rev.
2014, 40, 300-306.
[0008] Moduliranjem više targeta u grupi strukturno srodnih tirozin kinaza MET, ALK, AXL, i TRK, jedinjenja opisana ovde adresiraju rezistenciju na krizotinib, rezistenciju na lek inhibitor EGFR, i druge primarne indikacije sa abnormalnom ćelijskom signalizacijom usled MET, ALK, AXL, i/ili TRK mutacija i amplifikacije gena. Jedinjenja opisana ovde su inhibitori MET, divljeg tipa i mutantnih ALKs, AXL, i TRKs i biće korisna u tretmanu pacijenata sa kancerom sa abnormalnom signalizacijom od bilo kog ili više od MET, ALK, AXL, ili TRKs.
[0009] Janus familija kinaza (JAKs) uključuje JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, i to su citoplazmatske tirozin kinaze neophodne za fiziološku signalizaciju citokina i faktora rasta. Quintas-Cardama, A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. et al., Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P.J., J. Immunol. 2007, 178(5), 2623-2329. JAKs se aktiviraju ligand-indukovanom oligomerizacijom, što rezultuje u aktivaciji nishodnog transkripcionog signalnog puta nazvanog STAT (prenosioci signala i aktivatori transkripcije). Fosforilisani STATs dimerizuju i translociraju se u nukleus da bi vodili ekspresiju specifičnih gena uključenih u proliferaciju, apoptozu, diferencijaciju, koji su esencijalni za hemtopoezu, inflamaciju i imuni odgovor. Murray, supra.
[0010] Studije sa nokaut miševima su implicirale primarne uloge JAK-STAT signalizacije sa nešto međusobnog preklapanja. JAK1 igra kritičnu ulogu u signalizaciji različitih proinflamatornih citokina kao što su IL-1, IL-4, IL-6, i faktor nekroze tumora alfa (TNFα). Muller, M. et al., Nature 1993, 366(6451), 129-135. JAK2 funkcioniše u signalizaciji hematopoetskih faktora rasta kao što su Epo, IL-3, IL-5, GM-CSF, trombopoietin hormon rasta, i prolaktin posredovana signalizacija. Neubauer, H. et al., Cell 1998 93(3), 397-409. JAK3 igra ulogu u posredovanju u imunim odgovorima, i TYK2 je povezan sa JAK2 ili JAK3 za prenos signala citokina, kao što je IL-12. Nosaka, T. et al., Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker, W. et al., Semin. Cell. Dev. Biol.2008, 19(4), 385-393.
[0011] Aberantna regulacija JAK/STAT puteva je implicirana u više humanih patoloških bolesti, uključujući kancer (JAK2) i reumatoidni artritis (JAK1, JAK3). Mutacija zadobijanja funkcije JAK2 (JAK2V617F) je otkrivena sa visokom učestalošću kod MPN pacijenata. Levine, R.L. et al., Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. et al., N. Engl. J. Med.
2005, 253(17), 1779-1790; James, C. et al., Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al. Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061. Mutacija u JH2 pseudokinaza domenu JAK2 dovodi do konstitutivne kinazne aktivnosti. Ćelije koje sadrže JAK2V617F mutaciju zadobijaju sposobnost rasta nezavisnog od citokina i često postaju tumor, obezbeđujući snažne razloge za razvoj JAK inhibitora kao ciljane terapije.
[0012] Više JAK inhibitora u kliničkoj studiji je pokazalo značajnu korist kod splenomegalije i povezanim konstitutivnim simptomima bolesti kod pacijenata sa mijelofibrozom, uključujući prvi FDA-odobreni JAK2 inhibitor ruxolitinib u 2011. Quintas-Cardama, supra; Sonbol, M.B. et al., Ther. Adv. Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave, L.M. et al., Trends Pharmacol.
Sci. 2012, 33(11), 574-582. Nedavno sakupljeni klinički podaci povezani sa tretmanom ruksolitinibom ukazali su da JAK inhibitori deluju i na JAK2 divljeg tipa i na JAK2 mutirane slučajeve. Verstovsek, S. et al., N. Engl. J. Med.2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al., Blood 2010, 115(15), 3109-3117. Otkriće selektivnih inhibitora JAK2 vs JAK1/3 ostaje nerešeni izazov. Dodatno, hiperaktivacija JAK2/prenosilaca signala i aktivatora transkripcije 3 (JAK2/STAT3) je odgovona za abnormalnu diferencijaciju ćelija što dovodi do abnormalne diferencijacije dendritskih ćelija i akumulacije imunosupresivnih mijeloidnih ćelija kod kancera (Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). Kod Pten-null senescentnih tumora, aktivacija Jak2/Stat3 puta ustanovljava imunosupresivnu mikrosredinu tumora koja doprinosi rastu i hemorezistenciji tumora (Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 75-89). Stoga, farmakološka inhibicija JAK2/STAT3 puta može biti važna nova terapeutska strategija da bi se poboljšala antitumorska aktivnost preko regulacije antitumorskog imuniteta.
[0013] ROS1 kinaza je receptor tirozin kinaza sa nepoznatim ligandom. Normalna funkcija humane ROS1 kinaze nije u potpunosti shvaćena. Međutim, objavljeno je da ROS1 kinaza podleže genetičkim rearanžmanima da bi se stvorili konstitutivno aktivni fuzioni proteini kod različitih humanih kancera uključujući glioblastom, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), holangiokarcinom, kancer jajnika, adenokarcinom želudca, kolorektalni kancer, inflamatorni miofibroblastni tumor, angiosarkom, i epitelioidni hemangioendoteliom (Davies, K. D. et al., Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). Targeting ROS1 fuzionih proteina sa krizotinib je pokazao obećavajuću kliničku efikasnost kod NSCLC pacijenata čiji su tumori pozitivni na ROS1 genetičke abnormalnosti (Shaw, A. T. et al., N Engl J Med.2014, 371(21):1963-1971). Stečene rezistentne mutacije su uočene kod pacijenata tretiranih krizotinibom (Awad, M. M. et al., N Engl J Med. 2013, 368(25):2396-2401). Urgentan je razvoj druge generacije ROS1 inhibitora za prevazilaženje ROS1 rezistencije na krizotinib.
[0014] Ostaje potreba za inhibitorima malog molekula za više ovih proteina ili tirozin kinaza ciljnih struktura sa poželjnim farmaceutskim osobinama. Određena diaril makrociklična jedinjenja su pronađena u kontekstu ovog pronalaska koja imaju ovaj poželjni profil aktivnosti.
Predmetni pronalazak daje jedinjenje sledeće formule (IV):
u kome
M je CH ili N;
X<1>i X<1’>su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- ili -N(R<k’>)-;
svaki R<1a>i R<2a>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)NR<a’>, -S(O)2R<a’>, -S(O)2NR<a’>ili-OR<a’>pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil je nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkilom), -N(C1-4alkilom)2, NHC(O)C1-4alkilom, -N(C1-
4alkil)C(O)C1-4alkilom, -NHC(O)NHC1-4alkilom, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkilom, -NHC(O)N(C1-4alkilom)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkilom)2, -NHC(O)OC1-4alkilom, -N(C1-
4alkil)C(O)OC1-4alkilom, -CO2H, -CO2C1-4alkilom, -CONH2, -CONH(C1-4alkilom), -CON(C1-
4alkilom)2, -SC1-4alkilom, -S(O)C1-4alkilom, -S(O)2C1-4alkilom, -S(O)NH(C1-4alkilom), -S(O)2NH(C1-4alkilom), -S(O)N(C1-4alkilom)2, -S(O)2N(C1-4alkilom)2, C3-6cikloalkilom ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-
6alkilu ili 3- do 7-članom heterocikloalkilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkilom), -N(C1-4alkilom)2, -CO2H, -CO2C1-4alkilom, -CONH2, -CONH(C1-4alkilom), -CON(C1-4alkilom)2, cikloalkilom ili monocikličnim heterocikloalkilom;
svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-6cikloalkilu, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-10aril, ili mono- ili bicikličan heteroaril u R<k’>je nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom ili -OR<a’>;
pri čemu je svaki R<a’>i R<b’>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-
6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>nezavisno je N, NH ili C(R<x>), pri čemu je svaki R<x>kada je prisutan nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN ili -CF3, uz uslov da je najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>jednak N ili NH; i
m’ je 2 ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti ili inflamacije kod subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom.
[0015] Predmetna specifikacija dalje objavljuje jedinjenje sledeće formule (I-A) (formula (I-A) potpada pod pronalazak utoliko što se preklapa sa formulom (IV) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1):
u kome
prsten A’ i prsten B’ su svaki nezavisno monocikličan ili bicikličan aril ili heteroaril; pri čemu jedan od prstena A’ i prstena B’ je monocikličan aril ili heteroaril i drugi je bicikličan heteroaril; i najmanje jedan od prstena A’ i prstena B’ sadrži najmanje jedan azotov član prstena;
svaki L<1>i L<2>nezavisno je -C(R<1’>)(R<2’>)-, -O-, -N(R<k’>)-, -S-, -S(O)- ili -S(O)2-;
svaki R<1’>i R<2’>su nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-
6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril, -OR<a’>, -OC(O)R<a’>, -OC(O)NR<a’>R<b’>, -OS(O)R<a’>, -OS(O)2R<a’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)2R<a’>, -S(O)NR<a’>R<b’>, -S(O)2NR<a’>R<b’>, -OS(O)NR<a’>R<b’>, -OS(O)2NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -NR<a’>C(O)R<b’>, -NR<a’>C(O)OR<b’>, -NR<a’>C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>S(O)R<b’>, -NR<a’>S(O)2R<b’>, -NR<a’>S(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>S(O)2NR<a’>R<b’>, -C(O)R<a’>, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -PR<a’>R<b’>, -P(O)R<a’>R<b’>, -P(O)2R<a’>R<b’>, -P(O)NR<a’>R<b’>, -P(O)2NR<a’>R<b’>, -P(O)OR<a’>, -P(O)2OR<a’>, -CN ili -NO2, ili R<1’>i R<2’>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-6cikloalkilu, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-10arilu, mono- ili bicikličnom heteroarilu, 4- do 6-članom heterocikloalkilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogen, C1-6alkilom, C1-
6haloalkilom, -OR<e’>, -OC(O)R<e’>, -OC(O)NR<e’>R<f>, -OS(O)R<e’>, -OS(O)2R<e’>, -OS(O)NR<e’>R<f’>, -OS(O)2NR<e’>R<f’>, -SR<e’>, -S(O)R<e’>, -S(O)2R<e’>, -S(O)NR<e’>R<f’>, -S(O)2NR<e’>R<f’>, -NR<e’>R<f’>, -NR<e’>C(O)R<f’>, -NR<e’>C(O)OR<f’>, -NR<e’>C(O)NR<e’>R<f’>, -NR<e’>S(O)R<f’>, -NR<e’>S(O)2R<f’>, -NR<e’>S(O)NR<e’>R<f’>, -NR<e’>S(O)2NR<e’>R<f’>, -C(O)R<e’>, -C(O)OR<e’>, -C(O)NR<e’>R<f’>, -PR<e’>R<f’>, -P(O)R<e’>R<f’>, -P(O)2R<e’>R<f’>, -P(O)NR<e’>R<f’>, -P(O)2NR<e’>R<f’>, -P(O)OR<e’>, -P(O)2OR<e’>, -CN ili -NO2; svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-6cikloalkilu, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-10arilu, ili mono- ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -OR<e’>, -OC(O)R<e’>, -OC(O)NR<e’>R<f>, -OS(O)R<e’>, -OS(O)2R<e’>, -OS(O)NR<e’>R<f’>, -OS(O)2NR<e’>R<f’>, -SR<e’>, -S(O)R<e’>, -S(O)2R<e’>, -S(O)NR<e’>R<f’>, -S(O)2NR<e’>R<f’>, -NR<e’>R<f’>, -NR<e’>C(O)R<f’>, -NR<e’>C(O)OR<f’>, -NR<e’>C(O)NR<e’>R<f’>, -NR<e’>S(O)R<f’>, -NR<e’>S(O)2R<f’>, -NR<e’>S(O)NR<e’>R<f’>, -NR<e’>S(O)2NR<e’>R<f’>, -C(O)R<e’>, -C(O)OR<e’>, -C(O)NR<e’>R<f’>, -PR<e’>R<f’>, -P(O)R<e’>R<f’>, -P(O)2R<e’>R<f’>, -P(O)NR<e’>R<f’>, -P(O)2NR<e’>R<f’>, -P(O)OR<e’>, -P(O)2OR<e’>, -CN ili -NO2;
svaki R<3’>i R<4’>nezavisno je deuterijum, halogen, -OR<c’>, -OC(O)R<c’>, -OC(O)NR<c’>R<d’>, -OC(=N)NR<c’>R<d’>, -OS(O)R<c’>, -OS(O)2R<c’>, -OS(O)NR<c’>R<d’>, -OS(O)2NR<c’>R<d’>, -SR<c’>, -S(O)R<c’>, -S(O)2R<c’>, -S(O)NR<c’>R<d’>, -S(O)2NR<c’>R<d’>, -NR<c’>R<d’>, -NR<c’>C(O)R<d’>, -NR<c’>C(O)OR<d’>, -NR<c’>C(O)NR<c’>R<d’>’, -NR<c’>C(=N)NR<c’>R<d’>, -NR<c’>S(O)R<d’>, -NR<c’>S(O)2R<d’>, -NR<c’>S(O)NR<c’>R<d’>, -NR<c’>S(O)2NR<c’>R<d’>, -C(O)R<c’>, -C(O)OR<c’>, -C(O)NR<c’>R<d’>, -C(=N)NR<c’>R<d’>, -PR<c’>R<d’>, -P(O)R<c’>R<d’>, -P(O)2R<c’>R<d’>, -P(O)NR<c’>R<d’>, -P(O)2NR<c’>R<d’>, -P(O)OR<c’>, -P(O)2OR<c’>, -CN, -NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril, ili bilo koje dve R<3’>grupe ili ili bilo koje dve R<4’>grupe uzete zajedno sa prstenom za koji su vezane formiraju C5-8cikloalkil ili 5- do 8-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-
6cikloalkilu, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-10arilu, mono- ili bicikličnom heteroaril C5-
8cikloalkilu ili 5- do 8-članom heterocikloalkilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -OR<e’>, -OC(O)R<e’>, -OC(O)NR<e’>R<f’>, -OS(O)R<e’>, -OS(O)2R<e’>, -OS(O)NR<e’>R<f’>, -OS(O)2NR<e’>R<f’>, -SR<e’>, -S(O)R<e’>, -S(O)2R<e’>, -S(O)NR<e’>R<f’>, -S(O)2NR<e’>R<f’>, -NR<e’>R<f’>, -NR<e’>C(O)R<f’>, -NR<e’>C(O)OR<f’>, -NR<e’>C(O)NR<e’>R<f’>, -NR<e’>S(O)R<f’>, -NR<e’>S(O)2R<f’>, -NR<e’>S(O)NR<e’>R<f’>, -NR<e’>S(O)2NR<e’>R<f’>, -C(O)R<e’>, -C(O)OR<e’>, -C(O)NR<e’>R<f’>, -PR<e’>R<f’>, -P(O)R<e’>R<f’>, -P(O)2R<e’>R<f’>, -P(O)NR<e’>R<f’>, -P(O)2NR<e’>R<f’>, -P(O)OR<e’>, -P(O)2OR<e’>, -CN ili -NO2;
R<7’>je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-6cikloalkilu, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-10arilu ili mono- ili bicikličnom heteroarilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, sa -OR<i’>, -OC(O)R<i’>, -OC(O)NR<i’>R<j’>, -OS(O)R<i’>, -OS(O)2R<i’>, -OS(O)NR<i’>R<j’>, -OS(O)2NR<i’>R<j’>, -SR<i’>, -S(O)R<i’>, -S(O)2R<i’>, -S(O)NR<i’>R<j’>, -S(O)2NR<i’>R<j’>, -NR<i’>R<j’>, -NR<i’>C(O)R<j’>, -NR<i’>C(O)OR<j’>, -NR<i’>C(O)NR<i’>R<j’>, -NR<i’>S(O)R<j’>, -NR<i’>S(O)2R<j’>, -NR<i’>S(O)NR<i’>R<j’>, NR<i’>S(O)2NR<i’>R<j’>, -C(O)R<i’>, -C(O)OR<i’>, -C(O)NR<i’>R<j’>, -PR<i’>R<j’>, -P(O)R<i’>R<j’>, -P(O)2R<i’>R<j’>, -P(O)NR<i’>R<j’>, -P(O)2NR<i’>R<j’>, -P(O)OR<i’>, -P(O)2OR<i’>, -CN ili -NO2;
svaki R<a’>, R<b’>, R<c’>, R<d’>, R<e’>, R<f’>, R<i’>i R<j’>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od H, deuterijuma, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, 3- do 7-člani heterocikloalkila, C6-10arila i heteroarila;
m’ je 2, 3, 4 ili 5;
n’ je 2, 3 ili 4;
p’ je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
q’ je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] Predmetna specifikacija dalje objavljuje da entitet sledeće formule (I-A) (Fomula (I-A) potpada pod pronalazak ukoliko se preklapa sa formulom (IV) kao što je definisan u patentnom zahtevu 1):
u kojoj
prsten A’ i prsten B’ su svaki nezavisno monocikličan ili bicikličan aril ili heteroaril;
pri čemu jedan od prstena A’ i prstena B’ je monocikličan aril ili heteroaril i drugi je biciklični heteroaril; i najmanje jedan od prstena A’ i prstena B’ sadrži najmanje jedan azotni član prstena;
svaki R<3’>i R<4’>nezavisno je deuterijum, halogen, -OR<c’>, -OC(O)R<c’>, -OC(O)NR<c’>R<d’>, -OC(=N)NR<c’>R<d’>, -OS(O)0-2R<c’>, -OS(O)0-2NR<c’>R<d’>, -S(O)0-2R<c’>, -S(O)0-2NR<c’>R<d’>, -NR<c’>R<d’>, -NR<c’>C(O)R<d’>, -NR<c’>C(O)NR<c’>R<d’>, -NR<c’>C(=N)NR<c’>R<d’>, -NR<c’>S(O)0-2R<d’>, -NR<c’>S(O)0-2NR<c’>R<d’>, -C(O)R<c’>, -C(O)OR<c’>, -C(O)NR<c’>R<d’>, -C(=N)NR<c’>R<d’>, -P(O)0-2R<c’>R<d’>, -P(O)0-2NR<c’>R<d’>, -P(O)0-
2OR<c’>, -CN, -NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; ili bilo koje dve R<3’>grupe ili bilo koje dve R<4’>grupe uzete zajedno sa prstenom za koji su vezane formiraju C5-8cikloalkil ili 5- do 8-člani heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil i mono- ili biciklični heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od deuterijuma, halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, -OR<e’>, -OC(O)R<e’>, -OC(O)NR<e’>Rf, -OS(O)0-2R<e’>, -OS(O)0-2NR<e’>R<f’>, -S(O)0-2R<e’>, -S(O)0-2NR<e’>R<f’>, -NR<e’>R<f’>, NR<e’>C(O)R<f’>, -NR<e’>C(O)NR<e’>R<f’>, -NR<e’>S(O)0-2R<f’>, -NR<e’>S(O)0-2NR<e’>R<f’>, -C(O)R<e’>, -C(O)OR<e’>, -C(O)NR<e’>R<f’>, -P(O)0-2R<e’>R<f’>, -P(O)0-2NR<e’>R<f’>, -P(O)0-2OR<e’>, -CN i -NO2; i
svako R<c’>, R<d’>, R<e’>, i R<f’>nezavisno je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, deuterijum, C1-
6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, i heteroaril;
R<7’>je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril;
naznačeno time da svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil, ili heteroaril je supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od deuterijum, halogen, -OR<i’>, -OC(O)R<i’>, -OC(O)NR<i’>R<j’>, -OS(O)0-2R<i’>, -OS(O)0-2NR<i’>R<j’>, -S(O)0-2R<i’>, -S(O)0-2NR<i’>R<j’>, -NR<i’>R<j’>, -NR<i’>C(O)R<j’>, -NR<i’>C(O)NR<i’>R<j’>, -NR<i’>S(O)0-2R<j’>, -NR<i’>S(O)0-2NR<i’>R<j’>, -C(O)R<i’>, -C(O)OR<i’>, -C(O)NR<i’>R<j’>, -P(O)0-2R<i’>R<j’>, -P(O)0-
2NR<i’>R<j’>, -P(O)0-2OR<i’>, -CN, i -NO2;
naznačeno time da svaki R<i’>i R<j’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; svako L<1>i L<2>nezavisno je -C(R<1’>)(R<2’>)-, -O-, -N(R<k’>)-, ili -S(O)0-2;
naznačeno time da svaki R<1’>i R<2’>su nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; ili R<1’>i R<2’>uzet zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil;
svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril;
naznačeno time da svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil, ili heteroaril u R<1’>, R<2’>, ili R<k’>je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<a’>, -OC(O)R<a’>, -OC(O)NR<a’>R<b’>, -OS(O)0-2R<a’>, -OS(O)0-2NR<a’>R<b’>, -S(O)0-2R<a’>, -S(O)0-
2NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -NR<a’>C(O)R<b’>, -NR<a’>C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>S(O)0-2R<b’>, -NR<a’>S(O)0-2NR<a’>R<b’>, -C(O)R<a’>, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -P(O)0-2R<a’>R<b’>, -P(O)0-2NR<a’>R<b’>, -P(O)0-2OR<a’>, -CN, i -NO2;
naznačeno time da svaki R<a’>i R<b’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7- člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili heteroaril;
m’ je 3, 4, ili 5;
n’ je 2, 3, ili 4;
p’ je 0, 1, 2, 3, ili 4; i
q’ je 0, 1, 2, 3, ili 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0017] Predmetna specifikacija dodatno otkriva hemijski entitet sledeće Formule (I) (Fomula (I) koji spada u obim pronalaska sve dok se preklapa sa Formulom (IV) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1):
naznačeno time da
Prsten i Prsten B su svaki nezavisno monociklični ili biciklični aril ili heteroaril; naznačeno time da jedan od Prstena i Prstena B je monocikličan i drugi je biciklični; i Prsten sadrži najmanje jedan azot član prstena;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; ili R<1>i R<2>uzet zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil;
naznačeno time da svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil, ili heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, -OS(O)0-2R<a>, -OS(O)0-2NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)0-2R<b>, -NR<a>S(O)0-2NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -P(O)0-2R<a>R<b>, -P(O)0-
2NR<a>R<b>, -P(O)0-2OR<a>, -CN, i -NO2;
naznačeno time da svaki R<a>i R<b>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili heteroaril;
svaki R<3>i R<4>nezavisno je deuterijum, halogen, -ORc, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, -OS(O)0-2R<c>, -OS(O)0-2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)0-2R<d>, -NR<c>S(O)0-2NR<c>R<d>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -P(O)0-2R<c>R<d>, -P(O)0-2NR<c>R<d>, -P(O)0-2OR<c>, -CN, -NO2, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril;
naznačeno time da svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil, i monoili biciklični heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OS(O)0-2R<e>, -OS(O)0-2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)0-2R<f>, -NR<e>S(O)0-2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -P(O)0-
2R<e>R<f>, -P(O)0-2NR<e>R<f>, -P(O)0-2OR<e>, -CN, i -NO2; i
svaki R<c>, R<d>, R<e>, i R<f>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, i heteroaril; R<5>i R<6>su svaki nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; ili R<5>i R<6>uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil;
naznačeno time da svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil, ili heteroaril je supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<g>, -OC(O)R<g>, -OC(O)NR<g>R<h>, -OS(O)0-2R<g>, -OS(O)0-2NR<g>R<h>, -NR<g>R<h>, -NR<g>C(O)R<h>, -NR<g>C(O)NR<g>R<h>, -NR<g>S(O)0-2R<h>, -NR<g>S(O)0-2NR<g>R<h>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<g>, -C(O)NR<g>R<h>, -P(O)0-2R<g>R<h>, -P(O)0-
2NR<g>R<h>, -P(O)0-2OR<g>, -CN, i -NO2;
naznačeno time da svaki R<g>i R<h>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; R<7>je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril;
naznačeno time da svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil, ili heteroaril je supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od deuterijum, halogen, -OR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(O)NR<i>R<j>, -OS(O)0-2R<i>, -OS(O)0-
2NR<i>R<j>, -NR<i>R<j>, -NR<i>C(O)R<j>, -NR<i>C(O)NR<i>R<j>, -NR<i>S(O)0-2R<j>, -NR<i>S(O)0-2NR<i>R<j>, -C(O)R<i>, -C(O)OR<i>, -C(O)NR<i>R<j>, -P(O)0-2R<i>R<j>, -P(O)0-2NR<i>R<j>, -P(O)0-2OR<i>, -CN, i -NO2; naznačeno time da svaki R<i>i R<j>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; X i Y su svaki nezavisno -C(R<k>)(R<k>)-, -O-, ili -N(R<k>)-;
naznačeno time da svaki R<k>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-
6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili biciklični heteroaril; m je 2, 3, ili 4;
n je 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3, ili 4; i
q je 0, 1, 2, 3, ili 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje izabrano od onih vrsta opisanih ili datih primerom u detaljnom opisu u nastavku. Jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su u skladu sa pronalaskom dok god potpadaju pod Formulu (IV) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0019] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0021] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0023] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0024] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na kristalni oblik slobodne baze jedinjenja formule
Koje ima obrazac difrakcije praha rendgenskih zraka suštinski isti kao na Sl. XX. U nekim primerima izvođenja, kristalni polimorfni oblik 1 slobodne baze jedinjenja formule je naznačen time da obrazac difrakcije praha rendgenskih zraka ima pik na difrakcionom uglu (2θ) od 21.94. U nekim primerima izvođenja, polimorfni oblik 1 slobodne baze jedinjenja formule
naznačen time da obrazac difrakcije praha rendgenskih zraka ima pikove na difrakcionim uglovima (2θ) od 21.94 i 23.96. U nekim primerima izvođenja, polimorfni oblik 1 slobodne baze jedinjenja formule
naznačen time da obrazac difrakcije praha rendgenskih zraka ima pikove na difrakcionim uglovima (2θ) od 21.94, 23.96 i 19.64.
[0026] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili (I-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu dodatno sadržati farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Pronalazak je takođe jedinjenje Formule (I) ili (I-A) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament.
[0027] U sledećem aspektu, specifikacija otkriva postupak za tretiranje kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti, ili inflamacije koji sadrži primenu na subjekta kome je potreban takav tretman efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili (I-A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] U sledećem aspektu, specifikacija otkriva upotrebu jedinjenja Formule (I) ili (I-A) u pripremi medikamenta za tretman takvih bolesti i medicinskih stanja, i upotrebu takvih jedinjenja i soli za tretman takvih bolesti i medicinskih stanja.
[0029] U sledećem aspektu, specifikacija otkriva postupak inhibicije proteina ili tirozin kinaze, uključujući jedan ili više od MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, i JAKs, koji sadrži dovođenje u kontakt ćelije koja sadrži jednu ili više takvih kinaza sa efikasnom količinom najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili (I-A) ili njihovom soli, i/ili sa najmanje jednom farmaceutskom kompozicijom pronalaska, naznačeno time da je dovođenje u kontakt in vitro, ex vivo, ili in vivo.
[0030] Dodatni primeri izvođenja, karakteristike, i prednosti pronalaska biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i u praktičnom izvođenju pronalaska.
[0031] Sl. 1 prikazuje obrazac difrakcije rendgenskih zaraka praška kristalnog polimorfa oblika 1 slobodne baze 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklo-tridecin-4(5H)-ona (Primer 20).
[0032] Sl. Prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kristalnog polimorfnog oblika 1 slobodne baze 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklo-tridecin-4(5H)-ona (Primer 20).
[0033] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što se obično podrazumeva od strane stručnjaka iz oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak.
[0034] Kao što je korišćeno ovde i u priključenim patentnim zahtevima, oblici jednine na engleskom jeziku "a," "an," i "the" uključuju množinu osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije. Dodatno se napominje da patentni zahtevi mogu biti draftovani da isključe bilo koji izborni element. Kao takva, namera je da ova izjava služi kao ranija osnova za upotrebu takve ekskluzivne terminologije kao što je "jedino," "samo" i slično u vezi sa navođenjem elemenata patentnih zahteva, ili upotrebom "negativnog" ograničenja.
[0035] Kao što je ovde korišćeno, termini "uključujući," "sadrži," i "sastoji" su ovde korišćeni u njihovom otvorenom, neograničavajućem smislu.
[0036] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza datih ovde nisu kvalifikovani sa terminom "oko". Podrazumeva se da, bez obzira da li je termin "oko" korišćen eksplicitno ili ne, svaki kvantitet dat ovde podrazumeva označvanje stvarne date vrednosti, i takođe označava aproksimaciju na takvu datu vrednost koja bi racionalno bila izvedena na osnovu znanja stručnjaka, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled eksperimentalnih i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost. Bez obzira da li je prinos dat kao procenat, takav prinos se odnosi na masu entiteta za koji je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koji bi se mogao dobiti pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije date kao procenti odnose se na masene odnose, osim ukoliko nije naznačeno drugačije.
[0037] Ukoliko nije naznačeno drugačije, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što podrazumevaju stručnjaci u oblasti kojoj pripada pronalazak. Iako bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde se mogu takođe koristiti za izvođenje ili testiranje predmetnog pronalaska, poželjni postupci i materijali su sada opisani.
[0038] Osim ukoliko nije drugačije napomenuto, postupci i tehnike predmetnih primera izvođenja se generalno izvode prema konvencionalnim postupcima dobro poznatim u tehnici i kao što su opisani u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i diskutovane u predmetnoj specifikaciji. Videti, npr., Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith i March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, i Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
[0039] Hemijska nomenklatura za jedinjenja opisana ovde generalno je izvedena korišćenjem komercijalno dostupnih ACD/Name 2014 (ACD/Labs) ili ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).
[0040] Shvatiće se da određene karakteristike pronalaska, koje su, zbog jasnoće, opisane u kontekstu zasebnih primera izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji kao pojedinačni primer izvođenja. Obrnuto, različite karakteristike pronalaska, koje su, zbog kratkoće, opisane u kontekstu jednog primera izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene zasebno ili u bilo kojoj pogodnoj subkombinaciji. Sve kombinacije primera izvođenja koje se odnose na hemijske grupe predstavljene promenljivim su psecifično obuhvaćene predmetnim pronalaskom i ovde su otkrivene kao da je svaka i sve kombinacije individualno i eksplicitno otkrivena, do stepena do kog takve kombinacije obuhvataju jedinjenja koja su stabilna jedinjenja (tj., jedinjenja koja se mogu izolovati, karakterizovati, i testirati u odnosu na biološku aktivnost). Dodatno, sve subkombinacije hemijskih grupa navedene u primerima izvođenja koji opisuju takve promenljive su takođe specifično obuhvaćene predmetnim pronalaskom i ovde su otkrivene kao da su svaka i sve takve sub-kombinacije hemijskih grupa bila pojedinačno i eksplicitno ovde otkrivena.
HEMIJSKE DEFINICIJE
[0041] Termin "alkil" odnosi se na alkil grupu sa linearnim- ili granatim lancem koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. Primeri alkil grupa uključuju metil (Me), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil, i grupa koje bi po proceni stručnjaka i navodima obezbeđenim ovde bile smatrane ekvivalentnim bilo kojoj od prethodnih primera.
[0042] Termin "alkenil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu sa linearnim- ili granatim-lancem koja ima od 2 do 12 ugljenikovih atoma u lancu, i koja ima jednu ili više dvogubih veza. Primeri alkenil grupa uključuju etenil (ili vinil), alil, i but-3-en-1-il. Unutar ovog termina su uključeni cis i trans izomeri i njihove smeše.
[0043] Termin "alkinil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu sa linarnim- ili granatim lancem koja ima od 2 do 12 ugljenikovih atoma u lancu, i koja ima jednu ili više trogubih veza. Primeri alkinil grupa uključuju acetilenil (-C=CH) i propargil (-CH2C≡CH).
[0044] Termin "cikloalkil" odnosi se na zasićeni ili delimično nezasićeni, monociklični ili policiklični karbociklus koji ima 3 do 12 atoma prstena. Policiklični karbociklusi uključuju fuzionisane, premošćene, i spiro policiklične sisteme. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih delova:
[0045] Termin "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom, ili jod. Termin "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo, ili jodo.
[0046] Termin "haloalkil" odnosi se na alkil grupu sa jednim ili više halo supstituenata, ili jednim, dva, ili tri halo supstituenata. Primeri haloalkil grupa uključuju -CF3, -(CH2)F, -CHF2, -CH2Br, -CH2CF3, i -CH2CH2F.
[0047] Termin "aril" odnosi se na monociklične samo sa ugljenikom ili policiklične grupe fuzionisanog prstena od 6 do 14 ugljenikovih atoma (C6-C14) koji imaju kompletno konjugovan sistem pi-elektrona. Aril uključuje monociklične samo sa ugljenikom ili policiklične grupe fuzionisanog prstena od 6 do 10 ugljenikovih atoma (npr. "C6-10aril"). Primeri aril grupa su fenil, naftalenil i antracenil. Aril grupa može biti supstituisana kao što je prethodno opisano za alkil ili nesupstituisana. Supstituentske grupe takođe uključuju one opisane na drugim mestima u ovom otkriću u vezi sa aril
[0048] Termin "heterocikloalkil" odnosi se na mooncikličnu ili policikličnu strukturu prstena koja je zasićena ili delimično zasićena i ima od 3 do 12 atoma prstena, sa 1 do 5 atoma prstena izabranih od azota, kiseonika, i sumpora. Policiklični sistemi prstena uključuju fuzionisane, premošćene, i spiro sisteme. Struktura prstena može izborno sadržati do dve okso grupe na ugljenik ili sumpor članovima prstena. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih grupa:
[0049] Termin "heteroaril" odnosi se na monociklični, fuzionisani biciklični, ili fuzionisani policiklični aromatični heterociklus (struktura prstena koja ima atome ili članove prstena izabrane od atoma ugljenika i do četiri heteroatoma izabrana od azota, kiseonika, i sumpora) sa od 3 do 12 atoma prstena po heterociklusu. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju sledeće entitete, u obliku ispravno vezanih delova:
"Monociklični" heteroaril je aromatični peto- ili šesto-člani heterociklus. Peto-člani heteroaril sadrži do četiri heteroatoma atoma prstena, gde (a) jedan atom prstena je kiseonik i sumpora nula, jedan, ili dva toma prstena je azot, ili (b) nula atoma prstena su kiseonik ili sumpor i do četiri atoma prstena su azot. U nekim primerima izvođenja, peto-člani heteroaril je furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, pirazol, imidazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, ili tetrazol. Šesto-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota prstena. U nekim primerima izvođenja, šesto-člani heteroaril je piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, ili triazin. "Biciklični heteroaril" je fuzionisani biciklični sistem koji sadrži jedan heteroaril prsten fuzionisan sa fenil ili drugim heteroaril prstenom.
[0050] Termin "okso" predstavlja karbonil kiseonik. Na primer, ciklopentil supstituisan sa okso je ciklopentanon.
[0051] Termin "supstituisan" znači da navedeni deo nosi jedan ili više supstituenata. Termin "nesupstituisan" znači da navedena grupa ne nosi supstituente. Gde je termin "supstituisan" korišćen za opisivanje strukturnog sistema, supstitucija treba da se desi na bilo kom položaju u sistemu gde valenca dozvoljava. U nekim primerima izvođenja, "supstituisan" označava da navedena grupa ili deo nosi jedan, dva, ili tri supstituenata. U drugim primerima izvođenja, "supstituisano" označava da navedena grupa ili deo nosi jedan ili dva supstituenta. U sledećim primerima izvođenja, "supstituisan" označava da navedena grupa ili deo nosi jedan substituent.
[0052] Bilo koja formula prikazna ovde treba da predstavlja jedinjenje te strukturne formule kao i određene varijacije ili oblike. Na primer, formula data ovde treba da uključi racemski oblik, ili jedan ili više enantiomernih, dijasteromernih, ili geometrijskih izomera, ili njihovih smeša. Dodatno, bilo koja formula data ovde treba da se odnosi na takođe na hidrat, solvat, ili polimorf takvog jedinjenja, ili njihovu smešu.
[0053] Bilo koj aformula data ovde takođe treba da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama datim ovde osim što su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u jedinjenja prema pronalasku uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), reakcionim kinetičkim studijama (sa, na primer<2>H ili<3>H), detekcionim ili tehnikama za vizuelizaciju [kao što je pozitron emisiona tomografija (PET) jednoprotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT)] uključujući studdije distribucije leka ili supstratnog tkiva, ili u radioaktivnom tretmanu pacijenata. Dodatno, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog polu-života in vivo ili smanjene potrebne doze. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu se generalno pripremiti izvođenjem procedura otkrivenih u šemama ili Primerima i preipremama opisanim u nastavku supstituisanjem lako dostupnih izotopski obeleženih reagensa sa neizotopski obeleženim reagensom.
[0054] Nomenklatura "(ATOM)i-j" sa j > i, kada je primenjena ovde na klasu supstituenata, namera je da se odnosi na primere izvođenja ovog pronalaska za koji je svaki i svi atomi članovi, od i do j uključujući i i j, nezavisno je realizovan. Putem primera, termin C1-3odnosi se nezavisno na primere izvođenja koji imaju jedan član ugljenik (C1), primere izvođenja koij imaju dva ugljenik člana (C2), i primere izvođenja koji imaju tri ugljenik člana (C3).
[0055] Bilo koji disupstituent ovde pomenut obuhvata različite mogućnosti vezivanja kada je više od jedne takve mogućnosti dozvoljeno. Na primer, referenca na disubstituent -A-B-, gde A ≠ B, ovde se odnosi na takav disupstituent sa A vezan za prvi supstituisani član i B vezan za drugi supstituisani član, i takođe se odnosi na takav disupstituent sa A vezanim za drugi član supstituent i B vezan za prvi supstituisani član.
[0056] Pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenih Formulom (I) ili (I-A), poželjno onih opisanih prethodno i specifičnih jedinjenja ovde datih primerom, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takve soli, i postupke korišćenja takvih soli.
[0057] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava so slobodne baze ili bazu jedinjenja predstavljenog ovde koja je netoksična, biološki tolerabilna, ili na drugi način biološki pogodna za primenu na subjekta. Videti, generalno, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su one koje su farmakološki efikasen i pogodne za kontakt sa tkivima subjekata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, ili alergijskog odgovora. Jedinjenje opisano ovde može posedovati dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, oba tipa funkcionalnih grupa, ili više od jedne od svakog tipa, i u skladu sa tome reaguju sa brojnim neorganskim ili organskim bazama, i neorganskim ili organskim kiselinama, da bi formirale farmaceutski prihvatljivu so.
[0058] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, bezilate, ksilensulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartarate, i mandelate. Spisak drugih pogodnih farmaceutski prihvatljivih soli se može naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0059] Za jedinjenje Formule (I) ili (I-A) koje sadrži bazni azot, farmaceutski prihvatljiva so može se pripremiti bilo kojim pogodnimm postupkom dostupnim u tehnici, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, i fosforna kiselina, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, fenilsirćetna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska, izetionska kiselina, ćilibarna kiselina, valerinska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, pranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je bademova kiselina, limunska kiselina, ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, naftenska kiselina, ili cinaminska kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili etansulfonska kiselina, ili bilo koja kompatibilna smeša kiselina kao što su one date ovde u primerima, i bilo koja druga kiselina i njihova smeša koja se smatra ekvivalentnim ili prihvatljivim zamenama po proceni stručnjaka za ovu tehnologiju.
[0060] Specifikacija takođe otkriva farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Formule (I) ili (IA), i postupke tretmana koji koriste takve farmaceutski prihvatljive prolekove. Termin "prolek" označava prekursor naznačenog jedinjenja koji, nakon primene na subjekta, daje jedinjenje in vivo preko hemijskog ili fiziološkog procesa kao što je solvoliza ili enzimsko razlaganje, ili pod fiziološkim uslovima (npr., prolek na fiziološkoj pH je konvertovan u jedinjenje Formule (I) ili (I-A)). "Farmaceutski prihvatljiv prolek" je prolek koji je netoksičan, biološki tolerabilan, i na drugi način biološki pogodan za primenu na subjekta. Ilustrativne procedure za selekciju i pripremu pogodnih derivata proleka su opisani, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0061] Specifikacija takođe otkriva farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja Formule (I) ili (I-A), i korišćenje takvih metabolita u postupcima otkrivenim ovde. "Farmaceutski aktivni metabolit" označava farmakološki aktivni proizvod metabolizma u telu jedinjenja Formule (I) ili (I-A) ili njegove soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu se odrediti korišćenjem rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u tehnici. Videti, npr., Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); i Larsen, Design i Application of Prodrugs, Drug Design i Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
REPREZENTATIVNI PRIMERI IZVOĐENJA
[0062] U nekim primerima izvođenja Formule (I-A), Prsten A’ je monociklični aril ili heteroaril i Prsten B’ je biciklični heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten A’ je biciklični heteroaril i Prsten B’ je monociklični aril ili heteroaril. U nekim primerima izvođenja, Prsten A’ je fenil ili 6-člani heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten B’ je biciklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 atoma azota prstena. U drugim primerima izvođenja, Prsten A’ je fenil ili piridil.
[0063] U sledećim primerima izvođenja, Prsten A’ je fenil. U sledećim primerima izvođenja, Prsten A’ supstituisan sa -(R<3’>)p’ je
U sledećim primerima izvođenja, Prsten A’ supstituisan sa -(R<3’>)p’ je
U nekim primerima izvođenja, Prsten B’ je:
naznačeno time da Z<1>-Z<7>su definisani kao što je ovde opisano. U sledećim primerima izvođenja, Prsten B’ je:
naznačeno time da Z<1>-7 su inače definisani kao što je ovde opisano. U sledećim primerima izvođenja, Prsten B’ je:
U sledećim primerima izvođenja, Prsten B’ je
U sledećim primerima izvođenja, Prsten B’ je
[0064] U drugim primerima izvođenja Formule (I-A), Prsten A’ je biciklična heteroaril grupa, i on je:
naznačeno time da Z<1>-Z<7>su definisani kao što je ovde opisano. U sledećim primerima izvođenja, Prsten A’ je:
naznačeno time da Z<1>-7 su inače definisani kao što je ovde opisano. U sledećim primerima izvođenja, Prsten A’ je:
U sledećim primerima izvođenja Prsten A’ je
U sledećim primerima izvođenja, Prsten A’ je
[0065] U nekim primerima izvođenja, Prsten B’ je monociklični aril ili heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten B’ je fenil.
U drugim primerima izvođenja, Prsten B’ je piridil.
[0066] U nekim primerima izvođenja, svaki R<3’>nezavisno je deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -NHC(O)C1-4alkil, -SO2C1-4alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili tiomorfolinil. U sledećim primerima izvođenja, svaki R<3’>nezavisno je fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, ili -CF3. U sledećim primerima izvođenja, svaki R<3’>je fluoro ili hloro.
[0067] U nekim primerima izvođenja, R<7’>je H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ili monociklični heteroaril, svaki suspstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I-A). U drugim primerima izvođenja, R<7’>je H, ili je metil, etil, propil, izopropil, ili ciklopropil, svaki nesupstituisan ili supstituisan kao u Formuli (I-A). U sledećim primerima izvođenja, R<7’>je H ili je metil ili etil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil. U sledećim primerima izvođenja, R<7’>je H, metil, hidroksietil, -CH2CONH2, ili 3-pirolidinilmetil. U sledećim primerima izvođenja, R<7’>je H ili metil.
[0068] U nekim primerima izvođenja, R<1’>i R<2’>su svaki nezavisno H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ili monociklični heteroaril, svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I-A). U drugim primerima izvođenja, R<1’>je H. U sledećim primerima izvođenja, R<2’>je deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ili monociklični heteroaril, svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I-A). U sledećim primerima izvođenja, R<2’>je H ili je metil ili etil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil. U sledećim primerima izvođenja, R<2’>je H, metil, fluorometil, hidroksimetil ili ciklopropil. U sledećim primerima izvođenja, R<2’>je H. U sledećim primerima izvođenja, R<2’>je metil.
[0069] U nekim primerima izvođenja, svaki R<k’>nezavisno je H, metil, etil, propil, izopropil, ili ciklopropil. U sledećim primerima izvođenja, svaki R<k’>nezavisno je H ili metil.
[0070] U nekim primerima izvođenja, svaki L<1>i L<2>nezavisno je -CH2- ili -CH(metil)-, -CH(supstituisani metil)-, -CH(C3-6ciklopropil)-, -CH(OH)-, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, -N(C3-
6ciklopropil)-, -S-, -S(O)-, ili -SO2-. U nekim primerima izvođenja, -(L<1>)n’- je -CH2-O-, -CH(C1-4alkil)-O-, ili -CH(C3-6cikloalkil)-O-. U drugim primerima izvođenja, -(L<1>)n’- je -CH(H ili izborno supstituisani C1-4alkil)-N(H ili izborno supstituisani C1-4alkil)-, -CH(CO2C1-4alkil ili C(O)N(H ili C1-4alkil)2)-N(H ili izborno supstituisan C1-4alkil). U sledećim primerima izvođenja, -(L<1>)n’- je -CH2S(O)0-2-. U drugim primerima izvođenja, -(L<1>)n’- je -SO2-N(H ili C1-
4alkil). U nekim primerima izvođenja, -(L<1>)n’- je -(CH2)3-. U nekim primerima izvođenja, -(L<1>)n’- je -(CH2)2-. U nekim primerima izvođenja, -(L<1>)n’- je -CH(CH3)CH2-.
[0071] U nekim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -O-(C(R<1’>)(R<2’>))2-3-. U drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -O-(CH2)2-3-. U sledećim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -N(R<k’>)-(C(R<1’>)(R<2’>))2-3-. U drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -N(H ili C1-4alkil)-(CH2)2-3-. U sledećim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -S-(C(R<1’>)(R<2’>))2-3-. U drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -SO2-(C(R<1’>)(R<2’>))2-3-. U sledećim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -SO2-N(R<k’>)-(C(R<1’>)(R<2’>))2-. U sledećim primerima izvođenja, -(L<2>)m’je -(C(R<1’>)(R<2’>))3-.
[0072] U nekim primerima izvođenja, m’ je 3. U drugim primerima izvođenja, m’ je 4. U sledećim primerima izvođenja, m’ je 5. U nekim primerima izvođenja, n’ je 2. U drugim primerima izvođenja, n’ je 3. U sledećim primerima izvođenja, n’ je 4. U nekim primerima izvođenja, p’ je 0, 1, ili 2. U drugim primerima izvođenja, p’ je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, q’ je 0. U drugim primerima izvođenja, q’ je 1. U sledećim primerima izvođenja, q’ je 2.
[0073] U nekim primerima izvođenja Formula (I-A) su jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I-A) su jedinjenja Formule (I), naznačeno time da svaka promenljiva je nezavisno definisana kao što je naznačeno ispod za Formulu (I). U nekim primerima izvođenja, promenljive Formule (I-A) prevode se na Formulu (I) kao što sledi: A’ je A; B’ je B; R<1’>je R<1>; R<2’>je R<2>; R<3’>je R<3>; R<4’>je R<4>; R<7’>je R<7>; R<a’>-R<f’>i R<i’>-R<k’>se prevode u R<a>-R<f>i R<i>-R<k>, respektivno; i L<1>i L<2>su -Y-(C(R<5>)(R<6>))m- i -C((R<1>)(R<2>))n-X-, respektivno.
[0074] U nekim primerima izvođenja Formule (I), prsten je fenil ili 6-člani heteroaril. U drugim primerima izvođenja, prsten je fenil ili piridil. U sledećim primerima izvođenja, prsten je fenil. U sledećim primerima izvođenja, prsten supstituisan sa -(R<3>)pje
U sledećim primerima izvođenja, prsten supstituisan sa -(R<3>)pje
[0075] U nekim primerima izvođenja, svaki R3 nezavisno je deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -NHC(O)C1-4alkil, -SO2C1-4alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili tiomorfolinil. U sledećim primerima izvođenja, svaki R3 nezavisno je fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, ili -CF3. U sledećim primerima izvođenja, svaki R3 je fluoro ili hloro.
[0076] U sledećim primerima izvođenja, prsten supstituisan sa -(R<3>)pje
naznačeno time da R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, ili hloro i M je CH ili N. U nekim primerima izvođenja, R<3a>je fluoro.
[0077] U nekim primerima izvođenja, p je 1 ili 2. U drugim primerima izvođenja, p je nula. U sledećim primerima izvođenja, p je 1. U sledećim primerima izvođenja, p je 2.
[0078] U nekim primerima izvođenja, Prsten B je biciklični heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten B je 9-člani biciklični heteroaril.
[0079] U nekim primerima izvođenja, svaki R4 nezavisno je deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -NHC(O)C1-4alkil, -SO2C1-4alkil, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili tiomorfolinil. U sledećim primerima izvođenja, svaki R<4>nezavisno je fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, ili -CF3.
[0080] U drugim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
naznačeno time da Z<1>, Z<2>, Z<3>, i Z<6>su svaki nezavisno -C(R<x>)- ili N;
naznačeno time da svaki R<x>nezavisno je H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NHC1-4alkil, -NHfenil, -NH-heteroaril, CN, ili -CF3;
Z<4>i Z<5>su svaki nezavisno -C- ili -N-; i
Z<7>je -CH-, -N-, ili -NH-;
[0081] U drugim primerima izvođenja:
(a) Z<1>, Z<4>, i Z<7>su svaki -N-;
(b) Z<1>, Z<5>, i Z<7>su svaki -N-;
(c) Z<1>i Z<3>su svaki -N- i Z<7>je -NH-;
(d) Z<3>je -N- i Z<7>je -NH-;
(e) Z<3>i Z<6>su svaki -N- i Z<7>je -NH-;
(f) Z<2>, Z<4>, i Z<7>su svaki -N-;
(g) Z<1>, Z<2>, Z<4>, i Z<7>su svaki -N-;
(h) Z<1>, Z<3>, i Z<4>su svaki -N-;
(i) Z<3>i Z<4>su svaki -N-;
(j) Z<1>, Z<2>, Z<5>, i Z<7>su svaki -N-;
(k) Z<2>, Z<5>, i Z<7>su svaki -N-;
(l) Z<3>i Z<5>su svaki -N-;
(m) Z<3>, Z<5>, i Z<6>su svaki -N-;
(n) Z<1>, Z<5>, Z<6>, i Z<7>su svaki -N-;
(o) Z<2>, Z<5>, Z<6>, i Z<7>su svaki -N-; or
(p) Z<1>, Z<3>, i Z<6>su svaki -N- i Z<7>je -NH-.
[0082] U sledećim primerima izvođenja od (a)-(p), svaki Z atom prstena koji nije eksplicitno definisan nezavisno je -C- ili -C(R<x>)- (konzistentno sa definicijom takvog atoma prstena). U sledećim primerima izvođenja, Z<3>je -N-. U drugim primerima izvođenja, Z<7>je -N- ili -NH-. U sledećim primerima izvođenja, Z<3>je -N- i Z<7>je -N- ili -NH-. U sledećim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
naznačeno time da Z<1>-7 su inače definisani kao što je prethodno opisano.
[0083] U sledećim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
[0084] U sledećim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
U sledećim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
[0085] U nekim primerima izvođenja, q je 0. U drugim primerima izvođenja, q je 1.
[0086] U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ili monociklični heteroaril, svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U drugim primerima izvođenja, R<1>je H. U sledećim primerima izvođenja, R<2>je deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ili monociklični heteroaril, svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U sledećim primerima izvođenja, R<2>je H ili je metil ili etil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil. U sledećim primerima izvođenja, R<2>je H, metil, fluorometil, hidroksimetil ili ciklopropil. U sledećim primerima izvođenja, R<2>je H. U sledećim primerima izvođenja, R<2>je metil. U sledećim primerima izvođenja, R<1>je H, i R<2>nije H i u stereohemijskoj je konfiguraciji prikazanoj u nastavku:
[0087] U sledećim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno da formiraju C3-6cikloalkil. U drugim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno da formiraju 5- ili 6-člani heterocikloalkil, izborno supstituisan sa C1-4alkil.
[0088] U nekim primerima izvođenja, n je 1 ili 2. U sledećim primerima izvođenja, n je 1.
[0089] U nekim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su svaki nezavisno H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ili monociklični heteroaril, svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U drugim primerima izvođenja, svaki R<5>je H. U sledećim primerima izvođenja, svaki R<6>nezavisno je H, ili je metil, etil, ili ciklopropil, svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U sledećim primerima izvođenja, svaki R<6>nezavisno je H ili metil, nesupstituisan ili supstituisan sa -OH. U sledećim primerima izvođenja, svaki R<6>je H ili metil. U sledećim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su uzeti zajedno da formiraju C3-6cikloalkil. U drugim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su uzeti zajedno da formiraju 5- ili 6-člani heterocikloalkil, izborno supstituisan sa C1-4alkil.
[0090] U nekim primerima izvođenja, m je 2 ili 3. U drugim primerima izvođenja, m je 2.
[0091] U nekim primerima izvođenja, R<7>je H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil, ili monociklični heteroaril, svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U drugim primerima izvođenja, R<7>je H, ili je metil, etil, propil, izopropil, ili ciklopropil, svaki nesupstituisan ili supstituisan kao u Formuli (I). U sledećim primerima izvođenja, R<7>je H ili je metil ili etil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil. U sledećim primerima izvođenja, R<7>je H, metil, hidroksietil, -CH2CONH2, ili 3-pirolidinilmetil. U sledećim primerima izvođenja, R<7>je H ili metil.
[0092] U nekim primerima izvođenja, svaki od X i Y nezavisno je -O- ili -N(R<k>)-. U nekim primerima izvođenja, X je -O- ili -N(R<k>)-. U nekim primerima izvođenja, Y je -O-. U nekim primerima izvođenja, svaki R<k>nezavisno je H, metil, etil, propil, izopropil, ili ciklopropil. U drugim primerima izvođenja, svaki R<k>nezavisno je H ili metil.
[0093] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (II):
naznačeno time da M, R<3>, q, R<2>, X, R<7>, i Z<1-7>su svaki kao što je definisano na bilo koji od nekoliko načina navedenih prethodno;
R<5a>, R<5b>, R<6a>, i R<6b>su svaki R<5>i R<6>kao što je definisano na bilo koji od nekoliko načina navedenih prethodno;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0094] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (III):
naznačeno time da
M je CH ili N;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, ili -CF3;
R<2a>je H ili je metil ili etil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-
4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil;
X<1>je O ili -N(CH3)-;
R<5a>, R<6a>, R<5b>, i R<6b>su svaki nezavisno H, ili metil ili etil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil; R<7a>je H ili je metil ili etil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil;
Z<1>-7 su svaki kao što je definisano na bilo koji od nekoliko načina navedenih prethodno; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0095] U nekim primerima izvođenja Formule (III), M je CH.
[0096] U drugim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, ili hloro. U sledećim primerima izvođenja, R<3a>je H ili fluoro. U sledećim primerima izvođenja, R<3a>je fluoro. U sledećim primerima izvođenja, R<3b>je H ili hloro.
[0097] U nekim primerima izvođenja Formule (III), R<2a>je H, metil, fluorometil, ili ciklopropil.
[0098] U nekim primerima izvođenja Formule (III), X<1>je O. U drugim primerima izvođenja, X je -N(CH3)-.
[0099] U nekim primerima izvođenja, R<7a>je H, metil, hidroksietil, -CH2CONH2, ili 3-pirolidinilmetil. U drugim primerima izvođenja, R<7a>je H ili metil.
[0100] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (IV):
naznačeno time da
M je CH ili N;
X<1>i X<1’>su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-O- ili -N(R<k’>)-;
svaki R<1a>i R<2a>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)NR<a’>, -S(O)2R<a’>, -S(O)2NR<a’>ili -OR<a’>pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil je nezavisno izborno supstituisan sa deuterijum, halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-
4alkil, -NHC(O)NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkil, NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-
4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, -S(O)2C1-
4alkil, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, -S(O)2N(C1-4alkil)2, C3-
6cikloalkil, ili 3- do 7-člani heterocikloalkil;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-
6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogen, -CN, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil;
svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-
10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril u R<k’>je nezavisno izborno supstituisan sa deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a’>;
naznačeno time da svaki R<a’>i R<b’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili heteroaril;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>nezavisno je N, NH, ili C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN, ili -CF3, uz uslov da postoji najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je N ili NH; i
m’ je 2 ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0101] U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>i Z<3>su N, Z<7>je NH i Z<2>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH i Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>je N, Z<7>je NH i Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH i Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>i Z<7>su N i Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N i Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N i Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>, Z<5>i Z<6>su N i Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N i Z<2>, Z<3>i Z<4>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>i Z<4>su N i Z<3>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<4>su N i Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<4>su N i Z<1>, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<5>su N i Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>i Z<4>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H.
[0102] U nekim primerima izvođenja, R<k’>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, metil, etil, propil, izo-propil, ciklopropil, 2-hidroksietil, 2-hidroksi-2-metil-propil, i N-metil-pirol-3-il. U nekim primerima izvođenja, M je CH. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. In
some embodiments, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, i X<1>je -N(R<k’>)-. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, X<1>je -N(R<k’>)-, i X<1’>je -O-. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)-, i X<1’>je -O-.
[0103] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (V):
naznačeno time da
M je CH ili N;
X<1>i X<1’>su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-O- ili -N(R<k’>)-;
svaki R<1a>i R<2a>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)NR<a’>, -S(O)2R<a’>, -S(O)2NR<a’>ili -OR<a’>pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil je nezavisno izborno supstituisan sa deuterijum, halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-
4alkil, -NHC(O)NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkil, NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-
4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, -CO2H, -CO2C1-
4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, -S(O)2C1-
4alkil, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, -S(O)2N(C1-4alkil)2, C3-
6cikloalkil, ili 3- do 7-člani heterocikloalkil;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-
6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil nezavisno je izborno supstituisan sa halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-
4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil;
svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril u R<k’>je nezavisno izborno susptituisan sa deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a’>;
naznačeno time da svaki R<a’>i R<b’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili heteroaril;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>nezavisno je N, NH, ili C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN, ili -CF3, uz uslov da najmanje jednan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je N ili NH; i
m’ je 2 ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0104] U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>i Z<3>su N, Z<7>je NH i Z<2>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH i Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>je N, Z<7>je NH i Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH i Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>i Z<7>su N i Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N i Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N i Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>, Z<5>i Z<6>su N i Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N i Z<2>, Z<3>i Z<4>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>i Z<4>su N i Z<3>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<4>su N i Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<4>su N i Z<1>, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<5>su N i Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>i Z<4>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H.
[0105] U nekim primerima izvođenja, R<k’>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, metil, etil, propil, izo-propil, ciklopropil, 2-hidroksietil, 2-hidroksi-2-metil-propil, i N-metil-pirol-3-il. U nekim primerima izvođenja, M je CH. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, i X<1>je -N(R<k’>)-. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, X<1>je -N(R<k’>)-, i X<1’>je -O-. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)-, i X<1’>je -O-.
[0106] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od
i
naznačeno time da
M je CH ili N;
X<1>i X<1’>su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-O- ili -N(R<k’>)-; svaki R<1a>i R<2a>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)NR<a’>, -S(O)2R<a’>, -S(O)2NR<a’>ili -OR<a’>pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil nezavisno je izborno supstituisan sa deuterijum, halogen, -OH, -OC1-
4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-4alkil, -NHC(O)NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkil, NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-
4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, -CO2H, -CO2C1-
4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, -S(O)2C1-
4alkil, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2,-S(O)2N(C1-4alkil)2, C3-
6cikloalkil, ili 3- do 7-člani heterocikloalkil;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-
6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil nezavisno je izborno supstituisan sa halogen, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-
4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil, ili monociklični heterocikloalkil;
svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-
10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril u R<k’>je nezavisno izborno supstituisan sa deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a’>;
naznačeno time da svaki R<a’>i R<b’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-membered heterocikloalkil, C6-10aril, ili heteroaril;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>nezavisno je N, NH, ili C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN, ili -CF3, uz uslov da najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je N ili NH; i
m’ je 2 ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0107] U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>i Z<3>su N, Z<7>je NH i Z<2>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH i Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>je N, Z<7>je NH i Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH i Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>i Z<7>su N i Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N i Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N i Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>, Z<5>i Z<6>su N i Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N i Z<2>, Z<3>i Z<4>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>i Z<4>su N i Z<3>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<4>su N i Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<4>su N i Z<1>, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<3>i Z<5>su N i Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<6>i Z<7>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N i Z<1>, Z<3>i Z<4>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H.
[0108] U nekim primerima izvođenja, R<k’>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, metil, etil, propil, izo-propil, ciklopropil, 2-hidroksietil, 2-hidroksi-2-metil-propil, i N-metil-pirol-3-il. U nekim primerima izvođenja, M je CH. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, i X<1>je -N(R<k’>)-. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, X<1>je -N(R<k’>)-, i X<1’>je -O-. U nekim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<x>), naznačeno time da svaki R<x>kada je prisutan je H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)-, i X<1’>je -O-.
[0109] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koja se sastoji od (13R)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 2-[(13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamide; 2-[12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamide; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13S)-11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-13-ciklopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-ciklopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecm-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-6-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-7-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-9-hloro-10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5-metil-14,15-dihidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10,3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-on; 3-fluoro-5-metil-14,15-dihidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10,3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-on; 3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-on; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-15,1-(azenometeno)pirazolo[4,3-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-15,1-(azenometeno)pirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-(azenometeno)pirolo[3,2-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-(azenometeno)pirolo[3,2-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 9hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-(azenometeno)pirolo[2,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-(azenometeno)imidazo[2,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-eteno[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-2H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; i 9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0110] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koja se sastoji od 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on;11-fluoro-3,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 14-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-propil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 14-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3
f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(2-hidroksietil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamid; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamid;11-fluoro-7-(hidroksimetil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamid; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; metil 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-13-karboksilat; 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-13-karboksamid; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-1][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-1][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-1][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-1][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on;13-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksathiadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksathiadiazaciklotridecin-4(5H)-on14,14-dioksid; 6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3f][10,1,4,8]benzoksathiadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzothiatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzothiatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7-dihdro-5H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][11,1,2,4,8]benzoksathiatriazaciklotridecin-4(14H)-ona 13,13-dioksid; 11-fluoro-14-metil-6,7-dihidro-5H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][11,1,2,4,8]benzoksathiatriazaciklotridecin-4(14H)-ona 13,13-dioksid;12-fluoro-15-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; 12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (14R)-12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15 -heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,10]benzotriazaciklotridecin-8-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzoksatriazaciklotridecin-8(5H)-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,7,10]benzotetraazaciklotridecin-8-on; 11-fluoro-4,7,14-trimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,7,10]benzotetraazaciklotridecin-8-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzothiatriazaciklotridecin-8(5H)-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-6, 7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzothiatriazaciklotridecin-8(5H)-on 4,4-dioksid; i 12-fluoro-8,15-dimetil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-9H-1,16-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,8,11]benzothiatetraazaciklotetradecin-9-on4,4-dioksid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0111] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koja se sastoji od 11-hloro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-ciklobutil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(H)-on; 11-fluoro-14-metil(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-fenil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-(ciklopropilmetil)-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7S,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3
g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7R,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (6R)-11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-fluoro-7-hidroksi-15-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7S)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(hidroksimetil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-fluoro-14-(hidroksimetil)-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; 11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(2-hidroksi-2-metilpropil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on;12-fluoro-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9]benzoksadiazaciklotetradecin-4-on; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3f][1,4,8,10]benzothiatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(1-metilpirolidin-3-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzothiatriazaciklotridecin-4(5H)-ona 8-oxide; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzothiatriazaciklotridecin-4(5H)-ona 8,8-dioksid; (7S)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (6S,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (6R,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S,13S)-11-fluoro-13-(hidroksimetil)-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; i 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksathiadiazaciklotridecin-4(5H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0112] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koja se sastoji od (13R)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 2-[(13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamide; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13S)-11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-13-ciklopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-9-hloro-10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5-metil-14,15-dihidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10,3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (14R)-12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7R,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7S,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3
g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7R,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (6R)-11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (6S,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (6R,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; i (7S,13S)-11-fluoro-13-(hidroksimetil)-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0113] Sledeće predstavlja ilustrovane primere izvođenja jedinjenja Formule (I) ili (I-A) (jedinjanj su prema pronalasku dok god potpadju pod Formulu (IV) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0114] Sledeće predstavlja ilustrativne primere izvođenja jedinjenja Formule (I) ili (I-A):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0115] Sledeće predstavlja ilustrativne primere izvođenja jedinjenja Formule (I) ili (I-A):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0116] Stručnjaci će prepoznati da vrste nabrojane ili ilustrovane ovde nisu isključive, i da dodatne vrste unutar obima ovih definisanih termina se takođe mogu izabrati.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0117] Za svrhe tretmana, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opisana ovde mogu dodatno sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je supstanca koja je netoksična i inače biološki pogodna za primenu na subjekta. Takvi ekscipijensi olakšavaju primenu jedinjenja opisanih ovde i kompatibilni su sa aktivnim sastojkom. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekcipijenasa uključuju stabilizatore, lubrikante, surfaktante, razblaživače, antioksidante, vezujuća sredstva, boje, agense za postizanje mase, emulzifikatore, ili sredstva za modifikaciju ukusa. U poželjnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije prema pronalasku su sterilne kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu se pripremiti korišćenjem tehnika stvaranja jedinjenja koje su poznate ili koje su dostupne stručnjacima.
[0118] Sterilne kompozicije su takođe predviđene pronalaskom, uključujući kompozicije koje su u skladu sa nacionalnim i lokalnim regulativima koji se tiču takvih kompozicija.
[0119] Farmaceutske kompozicije i jedinjenja oppisana ovde mogu se formulisati kao rastvori, emulzije, suspenzije, ili disperzije u pogodnim farmaceutskim rastvaračima ili nosačima, ili kao pilule, tablete, lozenge, supozitorije, kesice, dražeje, granule, praškovi, praškovi za rekonstituciju, ili kapsule zajedno sa čvrstim nosačima u skladu sa konvencionalnim postupcima poznatim u tehnici za pripremu različitih doznih oblika. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu se primeniti pogodnim putem isporuke, kao što je oralni, parenteralni, rektalni, nazalni, topikalni, ili okularni put, ili inhalacijom. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensku ili oralnu primenu.
[0120] Za oralnu primenu, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđene u čvrstom obliku, kao što je tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija, ili supsenzija. Da bi se pripremile oralne kompozicije, jedinjenja pronalaska se mogu formulisati da daju dozu od, npr., oko 0.1 mg do 1 g dnevno, ili oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili oko 50 do 250 mg dnevno, ili oko 250 mg do 1 g dnevno. Oralne tablete mogu uključivati aktivni sastojak (sastojke) pomešane sa kompatibilnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su razblaživači, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, lubrikanti, zaslađivači, aromatizeri, boje i konzervansi. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, i sorbitol. Primeri tečnih oralnih ekscipijenasa uključuju etanol, glicerol, i vodu. Skrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su primeri sredstava za raspadanje. Vezujuća sredstva mogu uključivati skrob i želatin. Lubrikant, ukoliko je prisutan, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene sa enteričkim omotačem.
[0121] Kapsule za oralnu primenu uključuju čvrste i meke želatinske kapsule. Da bi se pripremile čvrste želatinske kapsule, aktivni sastojak (sastojci) mogu se mešati sa čvrstim, polu-čvrstim, ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem, kao što je ulje kikirikija ili maslinovim uljem, tečnim parafinom, smešom mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikolom 400, ili propilen glikolom.
[0122] Tečnosti za oralnu primenu mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija, ili sirupa, ili mogu biti liofilizovane ili predstavljene kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim vehikulumom pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu izborno sadržati: farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su sredstva za suspenziju (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, i aluminijum stearat gel); nevodeni vehikulumi, npr., ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda; konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); ovlaživače kao što je lecitin; i, ukoliko je poželjno, aromatizere ili boje.
[0123] Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravfenski, intramuskularnu, intraperitonealni, intranazalni, ili potkožni put, sredstva pronalaska mogu se obezbediti u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim do odgovarajuće pH i izotoničnosti ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodni vodeni vehikulumi uključuju Prstener rastvor i izotonični nattrijum hlorid. Takvi oblici mogu biti predstavljeni u obliku jedinične doze kao što su ampule ili potrošne injekcije, u multidoznom obliku kao što su vijalice iz koji se može izvući odgovarajuća doza, ili u čvrstom obliku ili pre-koncentratu koji se može koristiti za pripremu injektabilne formulacije. Ilustrativne doze za infuziju su u opsegu od oko 1 do 1000 mg/kg/minut sredstva pomešanog sa farmaceutskim nosačem u periodu u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0124] Za nazalnu, inhalacionu, ili oralnu primenu, inventivne farmaceutske kompozicije mogu se primeniti korišćenjem, na primer, formulacije spreja koja takođe sadrži pogodni nosač. Inventivne kompozicije mogu se formulisati za rektalnu primenu kao supozitorije.
[0125] Za topikalne primene, jedinjenja predmetnog pronalaska su poželjno formulisana kao kreme ili masti ili slični vehikulum pogodan za topikalnu primenu. Za topikalnu primenu, inventivna jedinjenja mogu se mešati sa farmaceutskim nosačem na koncentraciji od oko 0.1% do oko 10% leka prema vehikulumu. Sledeći način primene sredstava pronalaska može korisiti formulaciju flastera da bi se postigla transdermalna isporuka.
[0126] Kao što je ovde korišćeno, termini "tretirati" ili "tretman" obuhvata i "preventivni" i "kurativni" tretman. "Preventivni" tretman označava odlaganje razvoja bolesti, simptoma bolesti, ili medicinskog stanja, supresiju simptoma koji se mogu pojaviti, ili smanjivanje rizika od razvoja ili ponovne pojave bolesti ili simptoma. "Kurativni" tretman uključuje smanjenje težine ili supresiju pogoršanja postojeće bolesti, simptoma, ili stanja. Stoga, tretman uključuje ublažavanje ili sprečavanje pogoršanja simptoma postojeće bolesti, sprečavanje pojave dodatnih simptoma, ublažavanja ili sprečavanja sistemskih uzorka simptoma koji su u osnovi bolesti, inhibiranje poremećaja ili bolesti, npr., zaustavljanje razvoja poremećaja ili bolesti, olakšavanja poremećaja ili bolesti, izazivanja regresije poremećaja ili bolesti, olakšavanja stanja uzrokovanog bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.
[0127] Termin "subjekt" odnosi se na pacijenta sisara kome je potreban takav tretman, kao što je čovek.
[0128] Primeri bolesti uključuju kancer, bol, neurološke bolesti, autoimune bolesti, i inflamaciju. Kancer uključuje, na primer, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer prostate, hepatocelularni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija, kancere želudca gastric i ezofagijalno-gastrične kancere, glioblastom, kancere glave i vrata, inflamatorne miofibroblastne tumore, i anaplastične limfome velikih ćelija. Bol uključuje, na primer, bol sa bilo kojim izvorom ili etiologijom, uključujući bol kod kancera, bol usled hemoterapijskog tretmana, nervni bol, bol usled povrede, ili drugih izvora. Autoimune bolesti uključuju, na primer, reumatoidni artritis, Sjogren sindrom, dijabetes tipa I, i lupus. Primeri neuroloških bolesti uključuju Alzheimer bolest, Parkinson bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, i Huntington bolest. Primeri inflamatornih bolesti uključuju aterosklerozu, alergiju, i inflamaciju kod infekcije ili povrede.
[0129] U jednom aspektu, jedinjenja i farmaceutske kompozicije pronalaska specifično ciljano deluju na tirozin receptor kinazu, naročito MET, ALK, AXL, TRKs, i JAKs. Stoga, ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije se mogu koristiti za prevenciju, reverziju, usporavanje, ili inhibiciju aktivnosti jedne ili više ovih kinaza. U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana ciljno deluju na kancer. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupcima su za tretiranje kancera pluća kod nesitnoćelijskog kancera pluća.
[0130] U inhibitornim postupcima otkrivenim ovde, "efikasna količina" označava količinu dovoljnu da inhibira target protein. Merenje takve ciljane modulacije može se izvesti rutinskim analitičkim postupcima kao što su oni opisani u nastavku. Takva modulacija je korisna u različitim postavkama, uključujući in vitro analize. U takvim postupcima, ćelija je poželjno ćelija kancera sa abnormalnom signalizacijom usled ushodne regulacije MET, ALK, AXL, TRKs, i/ili JAKs.
[0131] Kod jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana prema pronalasku, "efikasna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da generalno postigne željeni terapeutski benefit kod subjekata kojima je takav tretman potreban. Efikasne količine ili doze jedinjenja pronalasku mogu se proceniti rutinskim postupcima, kao što je modelovanje, povećavanje doze, ili kliničke studije, uzimajući u obzir rutinske faktore, npr., način ili put primene ili isporuke leka, farmakokinetike sredstva, težine i toka infekcije, zdravstvenog stanja subjekta, stanja, i težine, i procene zaduženog lekara. Primer doze je u opsegu od oko 0.1 mg do 1 g dnevno, ili oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili oko 50 do 250 mg dnevno, ili oko 250 mg do 1 g dnevno. Ukupna doza može se dati u jednoj ili podeljenim doznim jedinicama (npr., BID, TID, QID).
[0132] Kada se postigne poboljšanje bolesti kod pacijenta, doza može biti podešena za preventivni ili tretman održavanja. Na primer, doza ili učestalost primene, ili oba, mogu se smanjiti u funkciji simptoma, do nivoa na kom je željeni terapeutski ili profilaktički efekat održavan. Naravno, ukoliko su simptomi ublaženi do odgovarajućeg nivoa, tretman se može prekinuti. Pacijenti mogu, međutim, zahtevati intermitentni tretman na dugoročnoj bazi po bilo kakvoj ponovnoj pojavi simptoma. Pacijenti mogu takođe zahtevati hronični tretman na dugoročnoj osnovi.
KOMBINACIJE LEKOVA
[0133] Inventivna jedinjenja opisana ovde mogu se koristiti u farmaceutskim kompozicijama ili postupcima u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka u tretmanu bolesti i poremećaja opisanih ovde. Dodatni aktivni sastojci uključuju druge terapeutike ili sredstva koja olakšavaju štetne efekte terapija za nameravane ciljne bolesti. Takve kombinacije mogu služiti da se poveća efikasnost, ublaže drugi simptomi bolesti, smanji jedan ili više sporednih efekata, ili smanji neophodna doza inventivnog jedinjenja. Dodatni aktivni sastojci mogu se primeniti u zasebnoj farmaceutskoj kompoziciji u odnosu na jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili mogu biti uključeni sa jedinjenjem predmetnog pronalaska u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Dodatni sastojci mogu se primeniti istovremeno sa, pre, ili nakon primene jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0134] Kombinovana sredstva koja uključuju dodatne aktivne sastojke su ona koja su poznata ili je otkriveno da su efikasna u tretiranju bolesti i poremećaja opisanih ovde, uključujući one aktivne protiv drugih targeta povezanih sa bolešću. Na primer, kompozicije i formulacije pronalaska, ako i jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana, mogu dodatno sadržati druge lekove ili farmaceutike, npr., druga aktivna sredstva korisna za tretiranje ili palijativne za ciljane bolesti ili povezane simptome ili stanja. Za indikacije kancera, takva dodatna sredstva uključuju inhibitore kinaze, kao što su EGFR inhibitori (npr., erlotinib, gefitinib), Raf inhibitori (npr., vemurafenib), VEGFR inhibitori (npr., sunitinib), standardna hemoterapijska sredstva kao što su alkilujuća sredstva, antimetaboliti, anti-tumorski antibiotici, inhibitori topoizomeraze, lekovi sa platinom, inhibitori mitoze, antitela, hormonske terapije, ili kortikosteroidi. Za indikacije bola, pogodna kombinovana sredstva uključuju antiinflamatorna kao što su NSAIDs. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu dodatno sadržati jedno ili više takvih aktivnih sredstava, i jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana mogu dodatno sadržati primenu efikasne količine jednog ili više takvih aktivnih sredstava.
HEMIJSKA SINTEZA
[0135] Primeri hemijskih entiteta korisnih u jedinjenjima za upotrebu u postupcima pronalaska sada će biti opisana u odnosu na ilustrativne šeme sinteze za njihovu generalnu pripremu u nastavku i specifične Primere koji slede. Stručnjak će prepoznati da, da bi se dobila različita jedinjenja ovde, početni materijali mogu se pogodno izabrati tako da će krajnji željeni supstituenti biti preneti kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite kao što je željeno za dobijenja željenog proizvoda. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno upotrebiti, umesto krajnjeg željenog substituenta, pogodnu grupu koja se može preneti kroz reakcionu šemu i zameniti kako je odgovarajuće sa željenim supstituentom. Dodatno, stručnjak će prepoznati da transformacije prikazane u šemama ispod mogu se izvesti bilo kojim redosledom koji je kompatibilan sa funkcionalnošću određenih povezanih grupa. Svaka od reakcija prikazanih u generalnim šemama je poželjno izvedena na temperaturi od oko 0 °C do refluks temperature korišćenog organskog rastvarača. Ukoliko nije drugačije naznačeno, promenljive su kao što su definisane prethodno u odnosu na Formulu (I). Izotopski obeležena jedinjenja kao što su ovde opisana su pripremljena u skladu sa postupcima opisanim u nastavku, korišćenjem pogodno obeleženih početnih materijala. Takvi materijali su generalno dostupni od komercijalnih dobavljača radioobeleženih hemijskih reagenasa.
Opšti postupak A:
[0136]
[0137] Shvatiće se da se jedinjenja Formule A ili A-1 mogu stvoriti u skladu sa Opštim postupkom A korišćenjem odgovarajuće funkcionalizovanih početnih materijala i intermedijera.
[0138] Korak 1. U rastvor odgovarajuće funkcionalizovanog jedinjenja A-1 (∼1.00 ekv.), gde R<A>i R<B>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde i Nu je nukleofilna grupa kao što su anjon ili grupa sposobna da formira nukleofil, kao što su halid, u reagensu sposobnom da promoviše spajanje A-1 i A-2, kao što je kiselina (npr. TfOH (0.6 M)) ili alkil halid (npr.. n-BuLi) može se dodati A-2, gde je RC grupa kompatibilna sa reakcionim uslovima opisanim ovde i X<2>je, na primer, odlazeća grupa (∼1.00 ekv.) na odgovarajućoj temperaturi (npr. 0°C). Smeša se može mešati na odgovarajućoj temperaturi (npr. 60°C) do završetka reakcije. Reakcija se zatim može vratiti do ambijentalne temperature, i reakciona smeša se može ugasiti, neutralisati, isprati, ekstrahovati, osušiti i/ili koncentrovati pod vakuumom po potrebi da se dobije A-3.
[0139] Korak 2. Smeša A-3, gde R<A>, R<B>i R<C>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde (u nekim primerima izvođenja opisanim ovde, A-3 može biti komercijalno dostupni aldehid ili keton, ili A-3 se može pripremiti iz Koraka 1, ∼1.00 ekv.) i komercijalno dostupnog amina A-4, gde RC je grupa kompatibilna sa reakcionim uslovima opisanim ovde, (∼1.50 ekv.) u odgovarajućem rastvaraču (npr. metanol (0.5 M)) može se mešati na odgovarajućoj temperaturi (npr. ambijentalnoj temperaturi) u toku odgovarajućeg vremena ili do potpunog formiranja imina što je praćeno sa TLC ili LC-MS. Reakcionom rastvoru se može dodati redukujuće sredstvo (npr. NaBH4(∼2.00 ekv.)) u delovima. Smeša se može mešati na odgovarajućoj temperaturi (npr. ambijentalna temperatura) do završetka redukcije prema TLC ili LC-MS. Reakcija može biti ugašena, isprana, ekstrahovana, osušena i ili koncentrovana pod vakuumom po potrebi da se obezbedi A-5.
[0140] Korak 3. Smeša pripremljenog ili komercijalno dostupnog A-5, gde R<A>, R<B>i R<C>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde (∼1 ekv.), komercijalno dostupnog etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-6, ∼1 ekv.) i odgovarajuće baze (npr. diizopropiletilamin (∼5 ekv.)) u odgovarajućem rastvaraču (npr. butanol (0.4 M)) može se mešati na odgovarajućoj temperaturi (npr. 110 °C) za podešeno vreme ili do završetka reakcije. Reakcija se može vratiti na ambijentalnu temperaturu i razblažiti sa vodom po potrebi. Smeša može biti ekstrahovana, isprana, osušena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i/ili prečišćena hromatografskim postupcima po potrebi da bi se obezbedilo A.
[0141] U nekim primerima izvođenja, Opšti postupak se može izvesti kao što sledi:
[0142] Korak 1. U rastvor A-1 (1.00 ekv.) u TfOH (0.6 M) može se dodati A-2 (1.00 ekv.) na 0°C. Smeša može biti mešana na 60°C 4 časa ili do završetka reakcije. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša se može sipati u ledenu vodu (tež/tež = 1/1), neutralisati sa NaHCO3do pH ∼ 9, i ekstrahovati sa EtOAc tri puta po potrebi. Kombinovani organski slojevi mogu se isprati sa fiziološkim rastvorom, osušiti preko anhidrovanog Na2SO4po potrebi, i koncentrovani da bi se dobio A-3.
[0143] Korak 2. Smeša A-3 (komercijalno dostupni aldehid ili keton, ili pripremljen iz Koraka 1, 1.00 ekv.) i komercijalno dostupni amin A-4 (1.50 ekv.) u metanolu (0.5 M) može se mešati na ambijentalnoj temperaturi 2 časa ili do kompletnog formiranja imina što je pokazano sa TLC ili LC-MS. Reakcionom rastvoru može se dodati NaBH4(2.00 ekv.) u delovima. Smeša se može mešati na ambijentalnoj temperaturi do pokazivanja daje redukcija kompletna sa TLC ili LC-MS. Reakcija se može ugasiti sa vodom i ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom po potrebi. Kombinovana organska faza može se isprati sa fiziološkim rastvorom, sušena anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo A-5.
[0144] Korak 3. Pripremljeni ili komercijalno dostupni A-5 (1 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, 1 ekv.) i diizopropiletilamin (5 ekv.) u butanolu (0.4 M) može se zagrevati na 110 °C 30 minuta ili do pokazivanja da je reakcija završena. Reakcija se može ohladiti i razblažiti sa vodom. Smeša se može ekstrahovati sa dihlorometanom četiri puta (po pootrebi) i kombinovani ekstrakti se mogu sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, smeša se može koncentrovati pod snićenim pritiskom i ostatak se može prečistiti flash hromatografijom da bi se obezbedilo A.
Alternativni Opšti postupak A:
[0145]
[0146] Kuplujući Korak 1. Smeša odgovarajuće funkcionalizovanog AA-1 (∼1.00 ekv.), odgovarajuće funkcionalizovanog vinil kuplujućeg reagensa (∼1.00-1.50 ekv.) i paladijum katalizatora (∼0.05 ekv.) pod odgovarajućim reakcionim uslovima može se zagrejati do odgovarajuće temperature (npr. ∼ 90°C) u odgovarajućem vremenu pod inertnom atmosferom do pokazivanja sa TLC da se početni materijal kompletno potrošio. Reakciona smeša se može sipati u H2O po potrebi. Smeša može biti ekstrahovana i organska faza isprana, osušena, koncentrovana, i prečišćena preko hromatografije na koloni silika gela po potrebi da bi se dobilo AA-2.
[0147] Kuplujući Korak 2. Smeša jedinjenja tipa AA-2 (∼1.00 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-6, ∼1.00 ekv.) i paladijum katalizatora pod odgovarajućim reakcionim uslovima moože se zagrevati do odgovarajuće temperature (npr. 120°C) odgovarajuće vreme pod inertnom atmosferom do pokazivanja sa TLC da je početni materijal kompletno potrošen. Reakciona smeša može biti sipana u H2O po potrebi. Smeša se može ekstrahovati i organska faza se može isprati, osušiti, koncentrovati, i prečistiti preko hromatografije na koloni silika gela po potrebi da bi se dobilo AA-3.
[0148] Korak 3. U smešu AA-3 (∼1.00 ekv.) i 4-metilbenzensulfonohidrazida (u molarnom višku) u pogodnom rastvaraču može se dodati odgovarajuća baza (u molarnom višku) na odgovarajućoj temperaturi pod inertnom atmosferom. Smeša se može zagrevati do odgovarajuće temperature (npr. 65 °C) i mešati odgovarajuće vreme do pokazivanja sa TLC da je reakcija završena. Smeša se može ohladiti i koncentrovati pod sniženim pritiskom po potrebi. Koncentrovana reakciona smeša se može razblažiti sa vodom po potrebi, i ekstrahovati. Kombinovana organska faza se može isprati, osušiti, filtrirati, koncentrovati u vakuumu, i prečistiti da bi se dobilo AA-4.
Opšti postupak B:
[0149]
[0150] Korak 1. Rastvor aldehida B-1 (∼1.0 ekv) gde R<A>i R<B>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde, B-2 (∼1.0 ekv) gde X<1>je odlazeća grupa i PG je zaštitna grupa, pogodna baza (u molarnom višku) i katalizator u pogodnom rastvaraču može se zagrevati i mešati odgovarajuće vreme do završetka reakcije. Može se dodati dodatni B-2 i primeniti dodatno zagrevanje po potrebi. Smeša se može ohladiti do ambijentalne temperature i razblažiti sa vodom po potrebi. Smeša može biti ekstrahovana, i kombinovani ekstrakti se mogu isprati, osušiti, i koncentrovati pod sniženim pritiskom po potrebi. Sirovi reakcioni proizvod može se prečistiti preko “Flash” hromatografije da bi se obezbedilo B-3.
[0151] Korak 2. Aldehid B-3 (∼1.0 ekv) i odgovarajuće funkcionalizovani amin (∼2.0-4.0 ekv) gde R<C>je grupa kompatibilna sa reakcionim uslovima opisaniom ovde u odgovarajućem rastvaraču može se zagrevati i mešati odgovarajuće vreme. Smeša se može ohladittti do ambijentalne temperature i može se dodati pogodno redukujuće sredstvo agent (∼1.0 ekv). Smeša se može mešati odgovarajuće vreme i ugasiti dodavanjem vode po potrebi. Smeša se može ekstrahovati sa odgovarajućim organskim rastvaračem, i kombinovani ekstrakti se mogu isprati, osušiti i koncentrovati pod sniženim pritiskom po potrebi. Sirovi reakcioni proizvod može se prečistiti flash hromatografijom po potrebi da bi se obezbedilo B-4.
[0152] Korak 3. Jedinjenje B-4 (∼1.0 ekv), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, ∼1.0 ekv) i pogodna baza (u molarnom višku) u pogodnom rastvaraču može se zagrevati odgovarajuće vreme. Reakcija se može ohladiti i razblažiti sa vodom. Smeša može biti ekstrahovana sa odgovarajućim organskim rastvaračem, i kombinovani ekstrakti se mogu osušiti i koncentrovati pod sniženim pritiskom po potrebi. Sirovi reakcioni proizvod se može prečistiti“Flash” hromatografijom da bi se obezbedilo B1.
[0153] U nekim primerima izvođenja, Opšti postupak B se može izvesti kao što sledi:
[0154] Korak 1. Rastvor aldehida B-1 (∼1.0 ekv) gde R<A>i R<B>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde, B-2 (∼1.0 ekv) gde X<1>je odlazeća grupa i PG je zaštitna grupa, kalijum karbonat (u molarnom višku) i kalijum jodid (katalitička količina) u DMF mogu se zagrevati do 60 °C i mešati ∼15 časova. Može se dodati dodatni hlorid B-2 i dodatno zagrevati na 80 °C se može primeniti po potrebi dok se reakcija ne pokaže završenom. Smeša se može ohladiti do ambijentalne temperature i razblažiti dodavanjem vode (250 mL) po potrebi. Smeša se može ekstrahovati sa etil acetatom (3 X 300 mL) i kombinovani ekstrakti se mogu isprati sa vodom (200 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), može se osušiti sa natrijum sulfatom, i koncentrovani pod sniženim pritiskom po potrebi. Sirovi reakcioni proizvod se može prečistiti “Flash” hromatografijom da bi se obezbedilo B-3.
[0155] Korak 2. Aldehid B-3 (∼1.0 ekv) i metilamin (∼2.5 ekv) u metanolu se mogu zagrevati do 60 °C i mešati ∼1 čas. Smeša se može ohladiti do ambijentalne temperature i može se dodati natrijum borohidrid (∼1.0 ekv). Smeša se može mešati ∼30 minuta zatim ugasiti dodavanjem vode (200 mL) po potrebi. Smeša se može ekstrahovati sa dihlorometanom i kombinovani ekstrakti se mogu isprati sa fiziološkim rastvorom (50 mL), mogu se osušiti sa natrijum sulfatom i koncentrovati pod sniženim pritiskom po potrebi. Sirovi reakcioni proizvod se može prečistiti flash hromatografijom da bi se obezbedilo B-4.
[0156] Korak 3. Amin B-4 (∼1.0 ekv), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, ∼1.0 ekv) i Hünig baza (u molarnom višku) u butanolu mogu se zagrevati na 110 °C ∼25 minuta. Reakcija se može ohladiti i razblažiti sa vodom (250 mL). Smeša se može ekstrahovati sa dihlorometanom i kombinovani ekstrakti se mogu osušiti sa natrijum sulfatom po potrebi. Smeša se može koncentrovati pod sniženim pritiskom po potrebi. Sirovi reakcioni proizvod se može prečistiti“Flash” hromatografijom da bi se obezbedilo B.
Opšti postupak C
[0157]
[0158] Korak 1. U rastvor C-1 (∼1.0 ekv.) gde R<A>, R<B>, R<C>, R<D>i R<E>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde, X<1>AlkNHPG (∼1.5-2.0 ekv.) gde X<1>je odlazeća grupa, Alk je odgovarajuće funkcionalizovana alkil group i PG je zaštitna grupa u pogodnom rastvaraču može se dodati pogodna baza (∼3.0 ekv.). Smeša se može zagrevati do odgovarajuće temperature odgovarajuće vreme pod inertnom atmosferom do kompletne konverzije početnog materijala u proizvod što je pokazano sa LC-MS. Smeša se može ohladiti do ambijentalne temperature, razblažiti sa vodom i ekstrahovati sa pogodnim organskim rastvaračem po potrebi. Kombinovani organski ekstrakti se mogu isprati sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušiti preko Na2SO4, i koncentrovani po potrebi. Rezultujući ostatak se može prečistiti hromatografijom na koloni silika gela po potrebi da bi se dobilo C-2.
[0159] Korak 2. U rastvor C-2 (1 ekv.) gde R<A>, R<C>, R<D>i R<E>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde, Alk je odgovarajuće funkcionalizovana alkil group i PG je zaštitna grupa u odgovarajućem rastvaraču može se dodati pogodna baza (u molarnom višku). Rastvor se može zagrevati do odgovarajuće temperature odgovarajuće vreme. Reakcija se može neutralisati sa pogodnom kiselinom do pH<5, i reakciona smeša se može ekstrahovati sa pogodnim organskim rastvaračem. Kombinovane organske materije se mogu isprati i osušiti po potrebi. Sirovi reakcioni proizvod se može filtrirati, koncentrovati pod sniženim pritiskom, i osušiti pod visokim vakuumom po potrebi da bi se obezbedilo C-3.
[0160] Korak 3. U rastvor C-3 (∼1.0 ekv.) u odgovarajućem organskom rastvaraču može se dodati pogodna kiselina (∼ 4 ekv.) na odgovarajućoj temperaturi (npr. 0 °C). Reakciona smeša se može mešati na odgovarajućoj temepraturi odgovarajuće vreme do završetka reakcije prema LC-MS. Sirovi proizvod može biti filtriran, ispran, i može se osušiti pod visokim vakuumom da bi se obezbedilo C-4.
[0161] Korak 4a. U rastvor C-4 (∼1.0 ekv.) u pogodnom rastvaraču može se dodati pogodna baza (u molarnom višku). Rastvor se može ohladiti u ledenom vodenom kupatilu i može se dodati pogodni kuplujući agens (∼1.5 ekv.) da bi se proizveo aktivirani estar. Rastvor može biti zagrejan do ambijentalne temperature polako i mešan dok se početni materijal ne pretvori u željeni proizvod prema LC-MS. Smeša se može razblažiti sa vodom i ekstrahovati sa pogodnim organskim rastvaračem po potrebi. Kombinovani organski ekstrakti se mogu isprati, osušiti i koncentrovati pod sniženim pritiskom po potrebi. Rezultujući ostatak se može prečistiti hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo C.
[0162] U nekim primerima izvođenja, Opšti postupak C se može izvesti kao što sledi:
[0163] Korak 1. U rastvor C-1 (∼1.0 ekv.), gde R<A>, R<B>, R<C>, R<D>i R<E>su grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima opisanim ovde, X<1>AlkNHPG (∼1.5-2.0 ekv.) gde X<1>je odlazeća grupa, Alk je odgovarajuće funkcionalizovana alkil group i PG je zaštitna grupa u DMF (0.5 M) može se dodati K2CO3(∼3.0 ekv.). Smeša se može zagrejati na ∼80 °C ∼2 časa ili do kompletne konverzije početnog materijala do proizvoda prema LC-MS. Smeša se može ohladiti do ambijentalne temperature, razblažena sa vodom po potrebi i ekstrahovana tri puta sa EtOAc po potrebi. Kormbinovani organski slojevi se zatim mogu isprati sa vodom i fiziološkim rastvorom, mogu se osušiti preko Na2SO4, i koncentrovana po potrebi. Rezultujući ostatak se može prečistiti preko hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAc/Heksan (5-100%, 10CV) da bi se dobilo C-2.
[0164] Korak 2. U rastvor C-2 (∼1 ekv.) u metanol/THF/H2O (3:1:1, 0.2M) može se dodati LiOH.H2O (∼5.0 ekv.). Rastvor može biti zagrevan na ∼70°C ∼2 časa, reakcija se može neutralisati na ∼0°C sa vod. HCl (2M) do pH<5, i ekstrahovati četiri puta sa CH2Cl2po potrebi. Kombinovani organski ekstrakti mogu se isprati sa fiziološkim rastvorom, i mogu se osušiti preko Na2SO4po potrebi. Smeša sirovog proizvoda se može filtrirati, koncentrovati pod sniženim pritiskom, i osušiti pod visokim vakuumom po potrebi da bi se obezbedilo C-3.
[0165] Korak 3. U rastvor C-3 (∼1.0 ekv.) u CH2Cl2(0.25M) može se dodati HCl u dioksanu (4 M, ∼4 ekv.) na ∼0 °C. Reakcija se može mešati i dozvoliti da se ugreje od 0 °C do sobne temperature oko 27 časova ili do završetka reakcije prema LC-MS. Rezultujuća reakciona smeša se može filtrirati, isprati sa CH2Cl2, i osušiti pod visokim vakuumom po potrebi da bi se obezbedilo C-4.
[0166] Korak 4a. Ciklizacija sa HATU. U rastvor C-4 (∼1.0 ekv.) u ∼10 mL DMF (∼0.005M) može se dodati DIPEA (∼5.0 ekv.). Rastvor se može ohladiti u ledenom vodenom kupatilu i može se dodati HATU (∼1.5 ekv.). Može se dozvoliti da se rastvor zagreje do ambijentalne temperature i mešan do kompletne konverzije početnog materijala u proizvod prema LC-MS. Smeša se može razblažiti sa vodom i ekstrahovati tri puta sa EtOAc po potrebi. Kombinovani organski ekstrakti se mogu isprati sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom po potrebi. Rezultujući ostatak može se prečistiti hromatografijom na koloni silika gela (0-5% MeOH/DCM) da bi se dobilo C.
[0167] Korak 4b. Ciklizacija sa FDPP. U rastvor DIPEA (∼5 ekv.) u DMF/CH2Cl2(3:1, ∼0.005M) može se dodati C-4 (∼1.00 ekv.). Nakon što se C-4 kompletno rastvori, može se dodati pentafluorofenil difenilfosginat (FDPP, ∼1.05 ekv.). Može se dozvoliti da se kuplovanje meša 30 minuta ili do vremena završetka reakcije prema LC-MS. Reakcioni rastvor se može razblažiti sa CH2Cl2, isprati tri puta sa vodom, vodenim Na2CO3(2 M) i fiziološkim rastvorom, može se osušiti preko Na2SO4po potrebi. Nakon filtracije i koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatk se može prečistiti hromatografijom na koloni silika gela sa MeOH/CH2Cl2(0-5%) da bi se obezbedilo C.
PRIMERI
[0168] Sledeći Primeri su ponuđeni samo da ilustruju pronalazak. Stručnjak će prepoznati da sledeće reakcije sinteze i šeme mogu biti modifikovane izborom pogodnih početnih materijala i reagenasa da bi se procenila druga jedinjenja Formule (I) ili (I-A). Ova jedinjenja potpadaju pod pronalazak sve dok su obuhvaćeni Formulom (IV) kao što je definisan u patentnom zahtevu 1. Biciklične heteroaromatične grupe sa pogodnom funkcionalnošću za upotrebu u postupcima sinteze su komercijalno dostupne.
[0169] Skraćenice. Primeri opisani ovde koriste materijale, uključujući one opisane sledećim skraćenicama pozantim stručnjacima:
Primer A6
[0170]
[0171] Korak 1. U rastvor 5-fluoro-2-hidroksibenzaldehida (500.00 mg, 3.57 mmol, 1.00 ekv.) u MeOH (20.00 mL) dodat je 1-metilpirolidin-3-amin (357.43 mg, 3.57 mmol, 1.00 ekv.) u jednoj porciji na 16°C pod N2. Smeša je mešana na 16°C u trajanju od 10 časova pod N2. Zatim je dodat NaBH4(270.00 mg, 7.14 mmol, 2.00 ekv.) i smeša je mešana na 16°C u trajanju od 6 časova pod N2. TLC (DCM:MeOH=15:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio MeOH. Ostatak je razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (20 mLx3). kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio A6-5 (350.00 mg, 1.56 mmol, 43.71% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H), 6.86 (dt, J=3.0, 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=4.7, 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.58 (dd, J=7.1, 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H).
[0172] Korak 2. U rastvor A6-5 (300.00 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekv.) i etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (302.34 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekv.) u n-BuOH (40.00 mL) dodat je DIPEA (1.04 g, 8.04 mmol, 6.00 ekv.) na 16°C pod N2. Smeša je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa. TLC (PE:EtOAc =1:1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (50 mLX3). Smeša je prečišćena pomoću Pre-PLC da bi se dobila A6 so mravlje kiseline (290.00 mg, 701.43 umol, 52.35% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer A8
[0173]
[0174] U rastvor etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (1.25 g, 5.54 mmol) i (R)-2-(1-aminoetil)-4-fluorofenol HCl soli (kupljen iz NetChem, Inc.) u EtOH (15.83 mL) dodata je Hunig-ova baza (3.58 g, 27.70 mmol) i zagrevan je do 70°C u trajanju od 1.5 časa. Reakcija je rotaciono vakuumski isparavana do sušenja, suspendovana u vodi i ekstrahovana sa DCM (5 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. “Flash” hromatografija (ISCO sistem, silika (40 g), 0-5% metanol u dihlorometanu) dala je A8 (1.89 g, 5.49 mmol, 99% prinos).
Primer A9
[0175]
[0176] Korak 1. U rastvor 4-fluorofenola (2.00 g, 17.84 mmol, 1.00 ekv.) u TfOH (30.00 mL) dodat je propanoil hlorid (1.65 g, 17.84 mmol, 1.00 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do 25°C, sipana u ledenu vodu (tež./tež. = 1/1) (120 mL), neutrolizovana sa NaHCO3da bi se napravilo pH ∼ 9, i ekstrahovana sa EtOAc (120 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni anhidrovanim Na2SO4, i koncentrovani da bi se dobio A9-3 (1.80 g, 10.70 mmol, 59.98% prinos) kao bezbojno ulje.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.09 (s, 1H), 7.45 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, J=4.5, 9.0 Hz, 1H), 3.02 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0177] Korak 2. Amonijačni gas je barbotiran u MeOH (20 mL) na -78°C u trajanju od 10 minuta. A9-3 (1.00 g, 5.95 mmol, 1.00 ekv.) je dodat u rastvor i mešan na 25°C u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu je dodat Ti(i-PrO)4(1.63 g, 7.14 mmol, 1.20 ekv.), i smeša j mešana još 1 čas. Zatim je dodat NaBH4(449.93 mg, 11.89 mmol, 2.00 ekv.). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potrošen poptuno. Ostatak je sipan u vodu (50 mL) i mešan utrajanju od 30 min. Smeša je filtrirana i filtrat je podešen sa HCl (1 M) do pH ∼ 1 i ekstrahovan sa EtOAc (50 mLX2). Natrijum bikarbonat je dodat u vodenu fazu da bi se podesila pH ∼ 9 i ekstrahovana je sa DCM (50 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo A9-5 (310.00 mg, 1.83 mmol, 30.79% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (dt, J=3.0, 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (dd, J=2.9, 8.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
[0178] Korak 3. A9-5 je spojen sa etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilatom u prisustvu DIPEA u n-BuOH da bi se dobio A9 kao što je opisano u Opštem postupku A.
Primer A13-5: Priprema 2-(1-amino-2-ciklopropiletil)-4-fluorofenola
[0179]
[0180] Korak 1. U smešu 2-ciklopropilsirćetne kiseline (4.47 g, 44.60 mmol, 1.00 ekv.) u DCM (150.00 mL) dodat je CDI (7.96 g, 49.10 mmol, 1.10 ekv.) u jednoj porciji na 25°C pod N2. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat N-metoksimetanamin hidrohlorid (4.79 g, 49.06 mmol, 1.10 ekv.). Smeša je mešana na 25°C još 12 časova. Reakcija je ugašena sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 mL), i razdvojena u slojeve. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (30 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran sa 50% zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamid (6.00 g, 41.91 mmol, 93.96% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.33 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.57 - 0.49 (m, 2H), 0.19 - 0.11 (m, 2H).
[0181] Korak 2. U smešu 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamidu (6.00 g, 29.27 mmol, 1.00 ekv.) u THF (100.00 mL) ukapavanjem je dodavan n-BuLi (2.5 M, 12.88 mL, 1.10 ekv.) na -78°C pod N2. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 10 min. I zatim je smeša tretirana 2-bromo-4-fluoro-1-metoksibenzenom (4.19 g, 29.27 mmol, 1.00 ekv.) u THF (20 mL) tokom perioda od 20 min. Posle mešanja na -78°C u trajanju od 1 časa, smeša je ostavljena da se zagreva do 25°C i mešana još jedan čas. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je sipana u 10% vodeni rastvor HCl (100 mL) i mešana 10 min. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (300 mLx3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovania pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletar/etil acetat=50/1, 10/1) da bi se dobio 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-metoksifenil)etan-1-on (2.4 g, 39.38% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J=3.3, 7.5, 9.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.20 - 0.09 (m, 2H).
[0182] Korak 3. U rastvor 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-metoksifenil)etan-1-ona (500.00 mg, 2.40 mmol, 1.00 ekv.) u DCM (10.00 mL) ukapavanjem je dodat BCl3(1 M, 3.00 mL, 1.25 ekv.) na -78°C pod N2. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je zagrevana do 25°C i sipana u ledenu vodu (tež./tež. = 1/1) (10 mL) i mešana 10 min. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mLx3). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-on (430.00 mg, 2.21 mmol, 92.3% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.12 (s, 1H), 7.40 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=3.0, 7.8, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=4.5, 9.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 0.70 -0.63 (m, 2H), 0.25 (q, J=5.0 Hz, 2H).
[0183] Korak 4. U rastvor 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona (400.00 mg, 1.92 mmol, 1.00 ekv.) u MeOH (20.00 mL) dodat je NH2OH.HCl (160.18 mg, 2.31 mmol, 1.20 ekv.) i AcONa (189.09 mg, 2.31 mmol, 1.20 ekv.) na 25°C pod N2u trajanju od 12 časova. TLC (petroletar/etil acetat=3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ugašena vodom i zatim ekstrahovana sa DCM (30 mLx3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhirovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio čist proizvod 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-on oksim (400.00 mg, 1.79 mmol, 93.32% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je korišćena za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0184] Korak 5. U rastvor 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona oxime (260.00 mg, 1.16 mmol, 1.00 ekv.) u MeOH/HCl (10.00 mL, 4N) dodat je Pd-C (10%, 100 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(50 psi) na 50°C u trajanju od 12 časova. LC-MS je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 2-(1-amino-2-ciklopropiletil)-4-fluorofenol (200.00 mg, 955.75 umol, 82.39% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 - 9.82 (m, 1H), 8.52 (br. s., 2H), 7.36 (dd, J=2.8, 9.5 Hz, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H), 4.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), 0.12-0.06 (m, 1H), (-0.03)-(-0.09) (m, 1H).
Primer 14-5: Priprema 2-(amino(fenil)metil)-4-fluorofenola
[0185]
[0186] Korak 1. U rastvor A14-3 (2.00 g, 9.25 mmol, 1.00 ekv.) i AcOK (1.10 g, 11.20 mmol, 1.20 ekv.) u etanolu (30.00 mL) dodat je NH2OH.HCl (642.80 mg, 9.25 mmol, 1.00 ekv.) u jednoj porciji na 25°C pod N2. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 30 min, zatim zagrevana do 90°C i mešana u trajanju od 5 časova. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i dodata je voda (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mLx3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (5-fluoro-2-hidroksifenil)(fenil)metanon oksim (1.50 g, 6.49 mmol, 70.13% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.71 (dd, J=2.9, 8.9 Hz, 1H).
[0187] Korak 2. U smešu (5-fluoro-2-hidroksifenil)(fenil)metanon oksima (900.00 mg, 4.18 mmol, 1.00 ekv.) i Zn u prahu (1.09 g, 16.73 mmol, 4 ekv.) u THF (10.00 mL) dodat je NH4Cl (2.24 g, 41.82 mmol, 10.00 ekv.) u jednoj porciji na 25°C pod N2. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 30 min, zatim zagrevana do 60°C i mešana u trajanju od 15 časova. Smeša je koncentrovana i dodata je voda (100 mL), nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom (50 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio A14-5 (630.00 mg, 2.90 mmol, 69.38% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (dd, J=4.9, 8.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H).
Primer A17
[0188]
[0189] Korak 1. U rastvor etil 5-((2-bromo-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (pripremljen prema Opštem postupku A) (300.00 mg, 0.736 mmol, 1.00 ekv.), 2-metilpropan-2-tiola (166.10 mg, 1.84 mmol, 2.50 ekv.), Pd2(dba)3(84.72 mg, 0.147 mmol, 0.20 ekv.) u dioksanu (8.00 mL) dodat je XantPhos (127.87 mg, 0.221 mmol, 0.30 ekv.) i K2CO3(101.81 mg, 0.736 mmol, 1.00 ekv.). Smeša je degazirana i zagrevana do 120°C u trajanju od 24 časa pod N2. TLC (Petroletar/etil acetat=1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je sipana u H2O (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mLx3). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (Petroletar/etil acetat=2:1 do 1:1) da bi se dobio etil 5-((2-(terc-butiltio)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (200.00 mg, 0.48 mmol, 65.18% prinos,) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 7.60 (dd, J=5.9, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.29 (br. s., 2H), 5.00 (br. s., 2H), 4.37 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.41 (br. s., 3H), 1.36-1.20 (m, 12H).
[0190] Korak 2. U rastvor etil 5-((2-(terc-butiltio)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (300.00 mg, 0.720 mmol, 1.00 ekv.) u DCM (8.00 mL) ukapavanjem je dodavan BBr3(902.21 mg, 3.60 mmol, 5.00 ekv.) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2.5 časa. TLC (Petroletar: Etil acetat=1:1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je sipana u vodu (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mLx3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (30mL), sušena anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću pre-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um i uslovi: 0.05% HCl-ACN) i liofilizovan da bi se dobila A17 HCl so (38.00 mg, 0.098 mmol, 13.61% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer A18
[0191]
[0192] Korak 1. Smeša 2-bromo-4-fluorofenola (10.00 g, 52.36 mmol, 1.00 ekv.), trifluoro(vinil)-boran kalijumove soli (9.84 g, 66.50 mmol, 1.27 ekv.), Cs2CO3(51.18 g, 157.08 mmol, 3.00 ekv.) i Pd(PPh3)2Cl2(1.84 g, 2.62 mmol, 0.05 ekv.) u THF (90.00 mL) i H2O (10.00 mL) je degazirana i zatim zagrevana do 90°C u trajanju od 12 časova pod N2. TLC (Petroletar/etil acetat=10/1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je sipana u H2O (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (300 mLx3). Organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (euirana sa EtOAc/petrol etar =1/30) da bi se dobio 4-fluoro-2-vinilfenol (3.50 g, 25.34 mmol, 48.39% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J=3.0, 9.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.75 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.39 (d, J=11.3 Hz, 1H).
[0193] Korak 2. Smeša 4-fluoro-2-vinilfenola (1.95 g, 14.12 mmol, 1.00 ekv.), TBSCl (6.38 g, 42.35 mmol, 3.00 ekv.) i 1H-imidazola (5.77 g, 84.70 mmol, 6.00 ekv.) u DCM (20.00 mL) je mešana na 20°C u trajanju od 5 časova pod N2. TLC (Petroletar/etil acetat=10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je sipana u H2O (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mLx3). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana i prečišćean hromatografijom na koloni silika gela eluiranom sa petroletrom da bi se dobio tri-butil(4-fluoro-2-vinilbenzil)silan (2.30 g, 9.11 mmol, 64.54% prinos) kao bezbojno ulje.
[0194] Korak 3. Smeša tri-butil(4-fluoro-2-vinilbenzil)silana (2.30 g, 9.11 mmol, 1.00 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (2.06 g, 9.11 mmol, 1.00 ekv.), Pd(PhCN)2Cl2(118.20 mg, 0.455.63 mmol, 0.05 ekv.) i tris-o-tolilfosfana (277.36 mg, 0.911 mmol, 0.10 ekv.), DIPEA (7.07 g, 54.68 mmol, 6.00 ekv.) u DMF (25.00 mL) je degazirana i zatim zagrevana do 120°C u trajanju od 24 časa pod N2. TLC (Petroletar/etil acetat=1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je sipana u H2O (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mLx3). Organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc: petroletar =1:3) da bi se dobio etil (E)-5-(5-fluoro-2-hidroksistiril)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (1.00 g, 2.26 mmol, 24.86% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 6.69 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 3H).
[0195] Korak 4. U smešu etil (E)-5-(5-fluoro-2-hidroksistiril)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (378.22 mg, 1.04 mmol, 1.00 ekv.) i 4-metilbenzensulfonohidrazida (3.29 g, 17.68 mmol, 17.00 ekv.) u THF (4.00 mL) dodat je NaOAc (1.71 g, 20.80 mmol, 20.00 ekv.) u jednoj porciji na 20°C pod N2. smeša je zatim zagrevana do 65°C i mešana u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do 20°C i koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45°C. U ostatak je dodata voda (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (300 mLx2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena anhidrovanim Na2SO4, filtrirana, koncentrovana pod vakuumom i prečišćena pomoću pre-HPLC (Kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um, 0.225%FA-ACN) da bi se dobio A18 (120.00 mg, 0.347 mmol, 33.42% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer A20
[0196]
[0197] U smešu 4-fluoro-2-metilaminometil-fenola (305.2 mg, 1.97 mmol) i etil estra 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (230 mg, 1.02 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je KF (180 mg, 3.01 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 18 časova pod azotom. Rastvor je zatim hlađen do temperature sredine, razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su dalje isprani vodom (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je zatim prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%, 10 CV) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (240 mg, 69%).
Primer A22
[0198]
[0199] A21-1 je pripremljen prema opštem postupku A. U rastvor A22-1 (150 mg, 0.387 mmol) u etanolu (2 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (2 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 2 časa. Rastvarači su isparavani i ostatak je neutralizovan sa Et3N i prečišćen na kertridžu silika gela eluiranjem sa metanolom/CH2Cl2(0-12.5%) da bi se dobio A22 (144 mg, 100%).
Primer A23
[0200]
[0201] Korak 1. U smešu (5-fluoro-2-metoksifenil)metanetiola (496.1 mg, 2.88 mmol) i etil estra 6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (650.0 mg, 2.88 mmol) u etanolu (14.4 mL) dodat je DIPEA (1.12 g, 8.64 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 1 časa. Rastvor je hlađen do temperature sredine, razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa “Flash” hromatografijom (ISCO sistem, silika (120 g) eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%) da bi se dobio A23-2 (560 mg, 54% prinos). A23-2 je izašao iz kolone u toku prečišćavanja.
[0202] Korak 2. U rastvor A23-2 (498.7 mg, 1.38 mmol) u metanolu (100 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (10 mL) i reakcioni rastvor je zagrevan na 75°C u trajanju od 2 časa. Rastvarača su isparavani i ostatak je neutralizovan sa Et3N i prečišćen na kertridžu silika gela eluiranjem sa metanolom/CH2Cl2(0-12.5%) da bi se dobio A23 (470 mg, 98%).
[0203] A1-A24 su pripremljeni prema Opštem postupku i postupcima koji su ovde opisani.
Primer B7
[0204]
[0205] Korak 1. U smešu 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanonu (773 mg, 5.0 mmol) i tercbutil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (1.80 g, 10.0 mmol) u DMF (20 mL) dodati su KI (2.0 mg, 0.012 mmol) i Cs2CO3(3.26 g, 10.0 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Smeša je zatim hlađena do temperature sredine, razblažena sa EtOAc, i isprana sa 1N NaOH (5 x 10 mL) dok LCMS nije pokazala da nema pika 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanona. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je zatim prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-30%, 10 CV) da bi se dobio željeni proizvod B7-2 kao žućkasta čvrsta supstanca (1.1 g, 73.8%): LC-MS (ESI) m/z 320.3 (M+Na)<+>.
[0206] Korak 2. U rastvor B7-2 (1.0 g, 3.36 mmol) u MeOH (10 mL) u porcijama je dodavan NaBH4(640 mg, 16.8 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa sve dok više nije bilo preostalog početnog materijala, što je utvrđeno pomoću LCMS. Rastvor je zatim razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani DCM slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%, 10 CV) da bi se dobio željeni proizvod B7-3 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.75g, 75%). LC-MS (ESI) m/z 322.3 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.11 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
[0207] Korak 3: U rastvor B7-3 (600 mg, 2.0 mmol) i terc-etil estra {2-[4-fluoro-2-(1-hidroksi-etil)-fenoksi]-etil}-karbaminske kiseline (450 mg, 2.0 mmol) u suvom THF (40.0 mL) na -78°C dodat je NaH (60%, 80 mg, 2.0 mmol) u porciji. Suspenzija je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa i ostavljena da se zagreva do 0°C i mešana dodatna 4 časa. Smeša je zatim postavljena u zamrzivač na -20°C preko noći. LC-MS je pokazala dobro prevođenje u željeni proizvod. Smeša je zatim ugašena sa smešom leda i 1N HCl i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišćen dva puta da bi se dobio željeni proizvod B7 kao žuta čvrsta supstanca (240 mg, 25%):
[0208] B1-B7 su pripremljeni prema Opštem postupku B i postupcima koji su ovde opisani.
Primeri 2 i 2-1.
[0209]
Sinteza A:
[0210] Primer 2 može biti pripremljen kao što je prikazano u sledećoj šemi, počevši sa racemskim ili enantiomerno obogaćenim početnim materijalima:
[0211] Korak 1. U smešu jedinjenja 2A (1 ekviv.) i 2B (1.2 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.2 M) dodat je Cs2CO3(1.5 ekviv.) i reakcija je zagrevana u uljanom kupatilu na 80°C pod azotom preko noći. Smeša je hlađena, sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom pet puta, isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko Na2SO4. Posle kondenzacije, ostatak je prečišćen na „flash“ koloni eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenje 2C.
[0212] Korak 2. U rastvor jedinjenja 2C (1 ekviv.) u anhidrovanom THF (0.2 M) dodat je NaH (1.2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 0.5 časa. U smešu je dodato jedinjenje 2D i reakcija je zagrevana na refluksu pod azotom preko noći. Reakcija je hlađena do temperature sredine i razblažena sa porcijom vode (1/3 zapremine THF) i NaOH (3 ekviv.). Smeša je mešana i zagrevana na 70°C u trajanju od 2 časa ili sve dok estar nije potpuno hidrolizovan do odgovarajuće kiseline. Posle hlađenja, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je neutralizovan do pH∼5. Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom tri puta i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 2E, koje je korišeno bez dodatnog prečišćavanja.
[0213] Korak 3. U rastvor jedinjenja 2E (1 ekviv.) u CH2Cl2(0.2 M) dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana sve dok jedinjenje 2E nije potpuno prevedeno u jedinjenje 2F. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje 2F.
[0214] Korak 4. Rastvor jedinjenja 2F (1 ekviv.) i DIPEA (10 ekviv.) u DMF (0.2 M) je dodavan ukapavanjem u rastvor HATU (1.4 ekvivalenta) u DMF (0.1 M) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana na 0°C dodatnih 30 min. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3dva puta, zatim fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio Primer 2.
Sinteza B:
[0215] Primeri 2 i 2-1 mogu takođe biti pripremljeni prema sledećoj šemi, upotrebom racemskih ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0216] Korak 1. Jedinjenje 2C je reagovalo sa jedinjenjem 2G pod sulovima koji su opisani u Sintezi A, Korak 2, da bi se dobilo jedinjenje 2H.
[0217] Korak 2. Jedinjenje 2H je prevedeno u jedinjenje 21 pod uslovima koji su opisani u Sintezi A, Korak 3.
[0218] Korak 3. U rastvor jedinjenja 21 (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u toluenu (0.01 M) dodat je Pd(P-tBu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C pod 4 bara CO preko noći, i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio Primer 2.
Primeri 10 i 10-1.
[0219]
[0220] Primeri 10 i 10-1 mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u sledećoj šemi upotrebom racemskih ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0221] Korak 1. Jedinjenje 10C je pripremljeno od jedinjenja 10A i 10B upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 1.
[0222] Korak 2. Jedinjenje 10E je pripremljeno od jedinjenja 10C i 10D upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sintezi A, Korak 2.
[0223] Korak 3. Smeša jedinjenja 10E (1 ekviv.) i NH2-NH2(10 ekviv.) u metanolu (0.2 M) je zagrevana na refluksu sve dok jedinjenje 10E nije potpuno prevedeno u jedinjenje 10F. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen u reverzno-faznoj preparativnoj HPLC da bi se dobilo jedinjenje 10F.
[0224] Korak 4. Jedinjenje 10F je prevedeno u Primer 10 prema postupku opisanom za Primer 2, Sinteza A, Korak 4.
Primer 11-1
[0225]
[0226] Korak 1: U rastvor 2-hloro-3-fluoro-6-hidroksi-benzaldehida (175 mg, 1.0 mmol), bistos etilen glikola (740 mg, 2.0 mmol) u ACN (5 mL), dodati su K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) KI (2 mg). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 24 časa. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio željeni proizvod 11-1B kao bela čvrsta supstanca. Materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0227] Korak 2: U rastvor 11-1B (373 mg, 1 mmol) u ACN (5 mL), dodat je NaN3(650 mg, 10 mmol) i smeša je mešana na 120°C u trajanju od 24 časa. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni da bi see dobio 11-1C kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 82%).<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 10.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 5.4, 4.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 5.4, 4.5 Hz, 2H).
[0228] Korak 3: U rastvor 11-1C (100 mg, 0.41 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) na -78°C, dodat je metil magnezijum bromid (1N u Et2O, 0.82 mL, 0.82 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 2 časa sve dok TLC nije pokazala da početni materijal nije prisutan. Rastvor je zatim hlađen do 0°C i ugašen zasićenim vodenim rastvorom NH4OAc i ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak 11-1D je korišćen direktno u sledećem koraku.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 6.97 (dd, J = 9.2, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[0229] Korak 4: U rastvor etil estra 5-hloro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0.44 mmol) i 11-1D (110 mg, 0.41 mmol) u anhidrovanom THF (5.0 mL) na -78°C, dodat je NaH (60%, 17 mg, 0.44 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 8 časova sve dok se nije formirala dobra količina željenog proizvoda. Smeša je zatim razblažena vodom/ledom i ekstrahovana sa DCM (3x20 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio 11-1E kao žuta čvrsta supstanca (20 mg, 0.045 mmol, 6%), koja jekorišćena direktno u sledećem koraku.
[0230] Korak 5: U rastvor 11-1E (20 mg, 0.045 mmol) u MeOH (1mL), dodat je LiOH (16 mg, 0.38 mmol), zatim 1mL H2O. Smeša je ostavljena da se meša na 60°C u trajanju od 4 časa sve dok LCMS i TLC nisu pokazali da je reakcija završena. Rastvor je hlađen do sobne temperature, delimično koncentrovan i zakišeljen sa 1N HCl do pH 2-3. Vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (3X<1>0 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak 11-1F je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0231] Korak 6: U rastvor 11-1F (20 mg, 0.045 mmol) u DCM (5mL), dodat je PPh3(24 mg, 0.09 mmol). Rastvor je mešan u trajanju od 1 časa sve dok TLC nije pokazala potpuno prevođenje početnog materijala u željeni proizvod. Smeša je zatim korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatne karakterizacije.11-1G MS ESI<+>m/z 417.7 (M+Na)<+>.
[0232] Korak 7: U rastvor 11-1G dobijen iz prethodnog koraka u DMF (10 mL), dodat je DIPEA (0.20 mL, 1.15 mmol). Rastvor je ohlađen suvim ledom/kupatilom sa acetonom i dodat je HATU (40.0 mg, 0.11 mmol). Rastvor je ostavljen da se lagano zagreva do sobne temperature i LCMS pokazuje jasnu transformaciju početnog materijala u željeni proizvod. Smeša je zatim razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (3 x 50mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušen preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike (0-5% MeOH/DCM) dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (2.6 mg, 20% prinos).
Primeri 14 i 14-1.
[0233]
[0234] Primeri 14 i 14-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi upotrebom racemskih ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0235] Korak 1. U smešu jedinjenja 14A (1 ekviv.) i 14B (1.2 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.2 M) dodat je Cs2CO3(1.5 ekviv.) i reakcija je zagrevana u uljanom kupatilu na 80°C pod azotom preko noći. Smeša je hlađena, sipana u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom pet puta, isprani fiziološkim rastvorom, i sušeni preko Na2SO4. Posle kondenzovanja, ostatak je prečišćen na „flash“ silika gel koloni eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio 14C.
[0236] Korak 2. U ohlađeni (-78°C) rastvor 14C (1 ekviv.) u anhidrovanom THF (0.2 M) dodat je MeMgBr (3 ekviv., 3 M u dietil etru). Reakcija je mešana 2 časa od -78°C do 0°C, i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio 14D.
[0237] Korak 3. U rastvor jedinjenja 14D (1 ekviv.) u anhidrovanom THF (0.2 M) dodat je NaH (1.2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 0.5 časova. U smešu je dodat 14E i reakcija je zagrevana do refluksa pod azotom preko noći. Reakcija je hlađena do temperature sredine, i zatim sipana u vodu. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, i koncentrovane. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod 14F.
[0238] Korak 4. U rastvor jedinjenja 14F (1 ekviv.) u CH2Cl2(0.2 M) dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana sve dok sav 14F nije preveden u 14G. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen u reverzno-faznoj preparativnoj HPLC da bi se dobio 14G.
[0239] Korak 5. U rastvor 14G (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u toluenu (0.01 M) dodat je Pd(P-t-Bu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C pod 4 bara CO preko noći, i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio 14.
Primeri 15 i 15-1.
[0240]
[0241] Primeri 15 i 15-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi upotrebom racemskih ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0242] Korak 1. U suspenziju 15A (1.0 ekviv.) u THF (0.15 M) dodat je 2.0 M vodeni rastvor NaOH (3 ekviv.). Homogena reakciona smeša je mešana preko noći i zatim su organske materije uklonjene pod sniženim pritiskom. Vodeni ostatak je doveden do pH∼4 sa 1.0 M vodenim rastvorom HCl. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran sa H2O da bi se dobio čvrsti 15B. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x), i organske materije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila dodatna porcija 15B.
[0243] Korak 2. Stok rastvor Jones reagensa (2.67 M) je pripremljen pažljivim dodavanjem koncentrovane H2SO4(2.3 mL) u CrO3(2.67 g) i zatim razblaživanjem do 10 mL sa H2O. U suspenziju 15B (1.0 ekviv.) u acetonu (0.067 M) lagano je dodavan Jones reagens (1.2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 15 min i zatim ugašena sa i-PrOH i filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje, ispiranjem acetonom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio 15C koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0244] Korak 4. U rastvor 15C (1.0 ekviv.) u DMF (0.40 M) na 0°C dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 1.5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i zatim hlađena nazad do 0°C, i lagano je dodavan 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (4.3 mL, 1.2 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, mešana u trajanju od 1 časa, i zatim ugašena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su isprane sa H2O (3x) i fiziološkim rastvorom, i zatim sušene preko MgSO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ silika-gel hromatografije eluiranjem sa 20-30% EtOAc/heksanima da bi se dobio 15D.
[0245] Korak 5. U reakcionu smešu 14D (1.0 ekviv.), bakar (I) jodida (0.05 ekviv.), 8-hidroksihinolina (0.1 ekviv.), i trobaznog kalijum fosfata (2.0 ekviv.) u DMF (0.2 M) pod atmosferom azota dodat je 15D (1.2 ekviv.) i reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim razblažena sa EtOAc. Smeša je filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje i filtrat je isparavan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAC/heksanima da bi se dobio 15E.
[0246] Korak 6. 0°C suspenzija 15E (1.0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (0.062 M) i vodi (1/3 THF) tretirana je sulfaminskom kiselinom (6.0 ekviv.). Rastvor natrijum hlorita (1.3 ekviv.) i kalijum dihidrogen fosfata (12 ekviv.) u vodi (1.2 M) dodavan je preko levka za dodavanje tokom 20 min. Pošto je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Dodat je THF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 3 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom i zatim su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je triturisan sa etil acetatom/heksanima da bi se dobio 15F.
[0247] Korak 7. U rastvor jedinjenja 15F (1 ekviv.) u CH2Cl2(0.2 M) dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana sve dok sav 15F nije preveden u 15G. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen u reverzno-faznoj preparativnoj HPLC da bi se dobio 15G.
[0248] Korak 8. Rastvor jedinjenja 15G (1 ekviv.) i DIPEA (10 ekviv.) u DMF (0.2 M) je dodavan ukapavanjem u rastvor HATU (1.4 ekviv.) u DMF (0.1 M) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana na 0°C dodatnih 30 min. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovane organske materije su isprane zasićenim NaHCO3dva puta, fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, i isparavane. Ostatak je prečišćen sa kolonom silika gela eluiranom sa EtOAc/heksanima da bi se dobio 15.
Primeri 18 i 18-1.
[0249]
[0250] Primeri 18 i 18-1 mogu biti pripemljeni prema sledećoj šemi upotrebom racemskih ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0251] Korak 1. U reakcionu smešu 14D (1.0 ekviv.), 18A (1.2 ekviv.) i bakar (I) jodida (0.05 ekviv.) u DMF (0.2 M) pod atmosferom azota dodat je NaH (3.0 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 24 časa, i zatim je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc. Smeša je filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje i filtrat je isparavan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio 18B.
[0252] Korak 2. U reakcionu smešu 18B (1.0 ekviv.) u DMF (0.2 M) dodati su KOH (2 ekviv.) i I2 (1.1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i zatim ugašena sa NaHSO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane orgsnska materije su isprane dva puta zasićenim NaHCO3, fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4i isparavane. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela eluiranom sa EtOAc/heksanima da bi se dobilo 18C.
[0253] Korak 3. U rastvor jedinjenja 18C (1 ekviv.) u CH2Cl2(0.2 M) dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana sve dok sav 18C nije preveden u 18D. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćena u reverzno-faznoj preparativnoj HPLC da bi se dobio 18D.
[0254] Korak 4. U rastvor 18D (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u toluenu (0.01 M) dodat je Pd(P-t-Bu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C pod 4 bara CO preko noći, i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela eluiranom sa EtOAc/heksanima da bi se dobilo 18.
Primer 20.
[0255]
[0256] Primer 20 je pripremljen prema sledećoj šemi:
[0257] Korak 1. terc-Butil (2-(4-fluoro-2-formilfenoksi)etil)karbamat (20C). Rastvor aldehida 20A (1.5 g, 11 mmol), hlorida 20B (2.1 g, 12 mmol), kalijum karbonata (7.4 g, 54 mmol) i kalijum jodida (36 mg, 0.2 mmol) u DMF (11 mL) zagrevani su do 60°C i mešani u trajanju od 15 časova. Dodatni hlorid 20B (1.0 g, 6 mmol) i dodatno zagrevanje na 80°C u trajanju od 5 časova završili su reakciju. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena dodavanjem vode (250 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 300 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani vodom (200 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni natrijum sulfatom, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. „Flash“ hromatografija (ISCO sistem, silika, 0-20% etil acetat u heksanu) dala je 20C (3.0 g, 99%) kao viskozno ulje. LRESIMS m/z 306.1 [M+Na]<+>, izrač. za C14H18F1N1Na1O4306.1.
[0258] Korak 2. terc-Butil (2-(4-fluoro-2-((metilamino)metil)fenoksi)etil)karbamat (20D). Aldehid 20C (2.5 g, 8.8 mmol) i metilamin (0.69 g, 22 mmol) u metanolu (88 mL) su zagrevani do 60°C i mešani u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je natrijum borohidrid (.33 g, 8.8 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta, zatim je ugašena dodavanjem vode (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (4 x 100 mL) i kombinovani ekstrakti su sušeni fiziološkim rastvorom (50 mL), natrijum sulfatom i koncentrovani pod sniženim pritiskom. “Flash” hromatografija (ISCO sistem, silika, 0-100% (10% metanol u etil acetatu) u heksanu) dala je jedinjenje iz naslova (2.1 g, 80%) kao gel. LRESIMS m/z 299.2 [M+H]<+>, izrač. za C15H24F1N2O3299.2.
[0259] Korak 3. Etil 5-((2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (20F). Amin 20D (2.1 g, 7.0 mmol), estar 20E (1.59 g, 7.0 mmol) i Hünig-ova baza (7.0 mL, 5.2 g, 40 mmol) u butanolu (17 mL) su zagrevani na 110°C u trajanju od 25 minuta. Reakcija je hlađena i razblažena vodom (250 mL). Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (4 x 100 mL) i spojeni ekstrakti su sušeni natrijum sulfatom. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. „Flash“ hromatografija (ISCO sistem, silika, 20-100% etil acetat u heksan) dala je jedinjenje iz naslova (2.1 g, 75%) kao čvrstu supstancu. LRESIMS m/z 488.3 [M+H]<+>, izrač. za C24H31F1N5O5488.2.
[0260] Korak 4. 5-((2-(2-((terc-Butoksikarbonil)amino)etoksi)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (20G). Natrijum hidroksid (40 mL, 2 M u vodi) dodat je u mešani rastvor estra 20F (2.1 g, 4.3 mmol) u tetrahidrofuranu:metanolu (3:2, 100 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana do 60°C i mešana u trajanju od 6.5 časova. Smeša je hlađena do 0°C i zakišeljena hlorovodoničnom kiselinom (45 mL, 2 M u vodi), zatim razblažena vodom (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 150 mL) i kombinovani ekstrakti su sušeni fiziološkim rastvorom (50 mL) i natrijum sulfatom. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.92 g, 97%) kao čvrsta supstanca. LRESIMS m/z 460.2 [M+H]<+>, izrač. za C22H27F1N5O5460.2.
[0261] Korak 5. 5-((2-(2-Aminoetoksi)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (20H). Hlorovodonična kiselina (5 mL, 4M u dioksanu) dodata je u mešani rastvor karboksilne kiseline 20G (1.92 g, 4.2 mmol) u dihlorometanu (25 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana u trajanju od 2 časa, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca. LRESIMS m/z 360.2 [M+H]<+>, izrač. za C17H10F1N5O3360.2.
[0262] Korak 6. Pod atmosferom argona, HATU (1.67 g, 4.4 mmol) je dodat u mešani rastvor karboksilne kiseline 20H (1.50 g, 4.2 mmol) i Hünig-ove baze (7.28 mL, 5.40 g, 41.8 mmol) u DMF:dihlorometanu (5:1, 60 mL) na -78°C. Reakcija je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 3 časa, zatim ugašena vodom (300 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL), zatim dihlorometanom (2 x 100 mL) i kombinovani ekstrakti su sušeni fiziološkim rastvorom (50 mL) i natrijum sulfatom. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. „Flash“ hromatografija (ISCO sistem, silika, 1-4% metanol u dihlorometanu), nakon čega je usledila rekristalizacija iz etil acetata/ metanola koja je dala Primer 20 (0.98 g, 68%, 2 koraka) kao čvrsta supstanca. LRESIMS m/z 342.2 [M+H]<+>, izrač. za C17H17F1N5O2342.1;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.64 (dd, J = 14.9, 1.5 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 10.2, 4.3 Hz, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 3.81 - 3.87 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.38 - 3.46 (m, 1H).
Alternativna sinteza primer 20:
[0263] Primer 20 je takođe pripremljen pomoću sledećeg alternativnog puta:
[0264] Korak 1. Etil 5-okso-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (20J). U smešu 20I (150.00 g, 1.08 mmol) i etil (E)-3-etoksiprop-2-enoat (292.16 g, 2.03 mol) u DMF (3.2 L) dodat je Cs2CO3(656.77 g, 2.02 mol) u jednoj porciji na 20°C pod N2. Smeša je mešana na 110°C u trajanju od 6 časova. Smeša je hlađena do 20°C i filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje. Filter kolač je ispran etil acetatom (3x30 mL). Filtrat je dodat u H2O (2 L) i zakišeljen sa HOAc do pH=4. Dobijeni talog je filtriran da bi se dobio 20J (173.00 g, 834.98 mmol, 86.36% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=7.91 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.13 (d, J=7.91 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.11 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.09 Hz, 3H).
[0265] Korak 2.5-Hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (20K). U smešu 20J (158.00 g, 762.59 mmol) u MeCN (1.6 L) dodat je POCl3(584.64 g, 3.81 mol) na 20°C pod N2. Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do 20°C i sipana u ledenu vodu (5000 mL) u porcijama na 0°C i mešana u trajanju od 20 min. Talog je filtriran i sušen da bi se dobio 20K (110.00 g, 487.52 mmol, 63.93% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.15 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.15 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.09 Hz, 3H).
[0266] Korak 3. 4-Fluoro-2-metilaminometil-fenol (20M). U rastvor 20 L (5.00 g, 35.69 mmol, 1.00 ekv.) u MeOH (50.00 mL) dodat je vodeni rastvor metanamina (8.8 mL, 71.38 mmol, 25%, 2.00 ekv.) u jednoj porciji na 25°C pod N2. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 3 časa, zatim je u porcijama dodavan NaBH4(2.70 g, 71.38 mmol, 2.00 ekv.). I smeša je mešana na 25°C još 9 časova. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45°C. Ostatak je sipan u vodu (50 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 200 mL) i kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 20M (5.10 g, 32.87 mmol, 92.09% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.86 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.78 -6.69 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
[0267] Korak 4. Etil estar 5-[(5-Fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (A1). U suspenziju 20M (33.70 g, 217.17 mmol, 1.00 ekv.) i 20K (49.00 g, 217.17 mmol, 1.00 ekv.) u n-BuOH (740.00 mL), dodat je DIPEA (159.98 g, 1.24 mol, 5.70 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa pod azotom. TLC je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je hlađen do 25°C, i zatim je rastvarač uklonjen. Ostatak je razblažen vodom (500 mL) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa EtOAc (100 mL) da bi se dobio A1 (60.00 g, 174.25 mmol, 80.24% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 9.71 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.98 -6.87 (m, 3H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0268] Korak 5. etil estar 5-{[2-(2-terc-Butoksikarbonilamino-etoksi)-5-fluoro-benzil]-metilamino}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (B1). U rastvor A1 (102.85g, 298.6 mmol, 1 ekv.), terc-butil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (56.33 g, 313.5 mmol, 1.05 ekv.) u DMF (854 mL) dodati su K2CO3(206.41 g, 1493 mmol, 5.0 ekv.). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 20 časova sa ∼85% prevođenjem početnog materijala u proizvod, što je utvrđeno pomoću LC-MS. Dodatne porcije terc-butil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (5.633 g, 31.35 mmol, 0.1 ekv.) i K2CO3(41.282 g, 298.6 mmol, 1 ekv.) su dodate u reakcionu posudu. Reakcija je nastavljena na 80°C dodatni 21 čas. Smeša je zatim hlađena do sobne temperature, ugašena vodom (1000 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 900 mL). Kombinovani organski ekstrakti su zatim isprani vodom (3 x 700mL) i fiziološkim rastvorom (500 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Rezultujući ostatak je prečišćen kolonom silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-70% da bi se dobio B1 kao bela čvrsta supstanca (128.74 g, 96.7% prinos). LC-MS (ESI) m/z 510.1 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0269] Korak 6. 11-Fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on (20). U rastvor B1 (128.74 g, 264.07 mmol, 1 ekv.) u metanolu (750 mL) i THF (250 mL) dodat je LiOH·H2O (55.40 g, 1320 mmol, 5.0 ekv.) u H2O (250 mL). Bistar rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je neutralizovana na 0°C vodenim rastvorom HCl (2M, 250 mL) do pH<5, i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2(1X<1>000 mL, 3x500 mL). Kombinovne organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (300 mL), i sušene preko Na2SO4. Posle filtracije, isparavanja i sušenja pod visokim vakuumom, dobijena je bela čvrsta supstanca (126.47 g, 275.25 mmol, 104% prinos). U rastvor kiseline (121.30 g, 264 mmol) u CH2Cl2(996 mL) dodat je HCl u dioksanu (4 M, 204 mL) na 0°C. Održavati mešanje od 0°C do sobne temperature u trajanju od 27 časova sve dok de-Boc nije završena, što je utvrđeno pomoću LC-MS. Bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa DCM (400 mL), i izvršeno je sušenje pod visokim vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca 3HCl soli amina (123.55 grama) koji je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja. U rastvor DIPEA (169.4 g, 228 mL, 1310 mmole) u DMF (3.7 L) i CH2Cl2(1.0 L) dodata je kisela HCl so amina (22.92 g, 49.0 mmol, 1.00 ekv.). Pošto je čvrsta so potpuno rastvorena, dodat je pentafluorofenil difenilfosfinat (FDPP) u CH2Cl2(1.1 M, 19.76 g, 51.44 mmol, 1.05 ekv.). Kuplovanje je završeno za 30 minuta, što je utvrđeno pomoću LC-MS, i zatim je dodata druga porcija soli i FDPP praćenjem istog postupka kao za prvu porciju. Dodavanje soli, praćeno sa FDPP je ponavljano svakih 30 minuta i praćeno pomoću LC-MS za svaki ciklus dodavanja. Ukupna so (123.55 g, 264 mmol, 1.00 ekv.) i FDPP (106.44 g, 277 mmol, 1.05 ekv.) su dodati u reakcionu posudu u jednoj porciji. Reakcioni rastvor je koncentrovan do zapremine od ∼ 500 mL i formirano je dosta taloga. Čvrsti proizvod 20 je filtriran i ispran sa DMF (50 mLx3). diltrat je sipan u vodu (2L) i dodatni proizvod je istaložen. Čvrsti proizvod je filtriran i ispran vodom (100 mLx3). Kombinovani čvrsti proizvod je sušen, i ponovo rastvoren u 10% metanolu u dihlorometanu (1.5 L) i zatim je dodat etil acetat (1 L). Rastvor je kondenzovan do ∼ 500 mL i formirano je dosta bele čvrste supstance. Posle filtracije i sušenja pod visokim vakuumom, dobijeno je belo čvrsto jedinjenje 20 was obtained (74.58 g, 83% prinos).
Rentgenska difrakcija praha (PXRD) Primera 20.
[0270] Uzorak iz Primera 20, kristalni polimorfni oblik 1, je prebačen u nula pozadinsku ploču za PXRD analizu. PXRD podaci su dobijeni upotrebom Bruker D8 rentgenskog difraktometra prema postupcima preporučenim od strane proizvođača. Parametri za skeniranje: 2-teta opseg: 4.5 do 39.1 stepeni; veličina koraka: 0.02 stepeni; vreme koraka: 1 sekunda; vreme analize: 180 sekundi.
[0271] Difrakcioni pikovi su tipično mereni sa greškom od 60.1 stepeni (2θ).
[0272] Rezultati su prikazani na Sl.1. Podaci su rezimirani u Tabeli 1.
Tabela 1
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) Primera 20.
[0273] DSC merenja, prikazana na Sl. 2, su izvedena upotrebom Seiko Model SSC/5200 diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra. 7.92 mg uzorka Primera 20, kristalnog polimorfnog oblika 1, je ekvilibrisano na 36°C, i zatim rampovano do 380°C pri stopi od 10°C/min. Uzorak Primera 20, kristalni polimorfni oblik 1, pokazao je tačku topljenja od 298.9°C.
Primer 26.
[0274]
[0275] Primer 26 može biti pripremljen prema sledećoj šemi:
[0276] Korak 1. Titanijum (IV) izopropoksid (1.3 ekviv.) je dodat u komercijalno dostupan rastvor metilamina u metanolu (2 M, 3 ekviv.), nakon čega je usledilo dodavanje početnog aldehida 14C (1.0 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 5 časova, nakon čega je dodat natrijum borohidrid (1.0 ekviv.) i dobijena smeša je dalje mešana tokom dodatnog perioda od 2 časa. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode, dobijeni neorganski talog je filtriran i ispran sa EtOAc. Organski sloj je odvojen i vodeni deo je dalje ekstrahovan sa EtOAc (x2). Kombinovani ekstrakti su sušeni (K2CO3) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 26A.
[0277] Korak 2. Smeša jedinjenja 26A (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u n-BuOH (0.2 M) je zagrevana na 120°C preko noći, hlađena do temperature sredine, i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod 26B.
[0278] Korak 3. U rastvor jedinjenja 26B (1 ekviv.) u CH2Cl2(0.2 M) dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana sve dok sav 26B nije preveden u 26C. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen u reverzno-faznoj preparativnoj HPLC da bi se dobio 26C.
[0279] Korak 4. U rastvor 26C (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u toluenu (0.01 M) dodat je Pd(P-t-Bu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C pod 4 bara CO preko noći, i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela eluiranom sa EtOAc/heksanima da bi se dobilo 26.
Primeri 37 i 37-1.
[0280]
[0281] Primeri 37 i 37-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi od racemskih ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0282] Korak 1. Jedinjenje 37B je pripremljeno od jedinjenja 2C i jedinjenja 37A upotrebom postupka opisanog za Primer 2, Sinteza A, Korak 2.
[0283] Korak 2. Jedinjenje 37C je pripremljeno od jedinjenja 37B upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 3.
[0284] Korak 3. Primer 37 je pripremljeno od jedinjenja 37C upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 4.
Primeri 38 i 38-1.
[0285]
[0286] Primeri 38 i 38-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi od racemskih ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0287] Korak 1. Jedinjenje 38B je pripremljeno od jedinjenja 2C i 38A kao što je opisano u Primeru 2, Sinteza A, Korak 2.
[0288] Korak 2. Jedinjenje 38C je pripremljeno od jedinjenja 38B upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 3.
[0289] Korak 3. Primer 38 je pripremljeno od jedinjenja 38C upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza B, Korak 4.
Primer 39.
[0290]
[0291] Primer 39 je pripremljen prema sledećim šemama:
[0292] Korak 1. terc-butil estar 2-(3-Hloro-4-fluoro-2-formil-fenoksi)-etil]-karbaminske kiseline (39B). U rastvor 2-hloro-3-fluoro-6-hidroksi-benzaldehida (39A, 53 mg, 0.3 mmol) i terc-butil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (135 mg, 0.75 mmol) u DMF (5 mL) dodati su KI (2.0 mg, 0.012 mmol) i K2CO3(105 mg, 0.75 mmol). Smeša je obrađena mikrotalasima na 100°C u trajanju od 2 časa. Smeša je zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3x20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio 39B. Sirovi ostatak jekorišćen direktno u sledećem koraku. LC-MS: (ESI) m/z 340.3 (M+Na)<+>.
[0293] Korak 2. terc-butil estar {[2-(3-Hloro-4-fluoro-2-metilaminometil-fenoksi)-etil]-karbaminske kiseline (39C). U rastvor 39B (95.4 mg, 0.3 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je metilamin hidrohlorid (50.7 mg, 0.75 mmol). Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 30 min. Rastvor je zatim hlađen do temperature sredine i dodat je NaBH4(11.1 mg, 0.3 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Rastvor je zatim razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio 39C. Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku. LC-MS: (ESI) m/z 333.3 (M+H)<+>.
[0294] Korak 3. terc-butil estar 5-{[6-(2-terc-Butoksikarbonilamino-etoksi)-2-hloro-3-fluorobenzil]-metil-amino}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (39D). U rastvor 20K (67.5 mg, 0.3 mmol) i 39C (99.9 mg, 0.3 mmol) u n-BuOH (2.0 mL) dodat je DIEA (1.0 mL). Smeša je zagrevana pod mikrotalasima na 150°C u trajanju od 2 časa. Smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x20 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo 17 kao žuta tečnost. LC-MS: (ESI) m/z 522.5 (M+H)<+>.
[0295] Korak 4. 5-{[6-(2-terc-Butoksikarbonilamino-etoksi)-2-hloro-3-fluoro-benzil]-metilamino}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (39E). U rastvor 39D (40 mg, 0.0776 mmol) u MeOH (1mL) dodat je LiOH (16 mg, 0.38 mmol) i H2O (1 mL). Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa. Rastvor je hlađen do temperature sredine, delimično koncentrovan i zakišeljen pomoću vodenog rastvora HCl (1N) do pH 2-3. Vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (3X<1>0 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio 39E. Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku. LC-MS: (ESI) m/z 494.3 (M+H)<+>.
[0296] Korak 5. 5-{[6-(2-Amino-etoksi)-2-hloro-3-fluoro-benzil]-metil-amino}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (39F). U rastvor 39E (40 mg, 0.0776 mmol) u DCM (2 mL), dodat je TFA (0.4 mL). Rastvor jemešan u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod rotacionim vakuumskim isparivačem. Ostatak je ponovo rastvoren sa DCM i ponovo koncentrovan (3X) da bi se dobio 39F kao čvrsta supstanca slična peni. LC-MS: (ESI) m/z 393.5 (M+H)<+>.
[0297] Korak 6. U rastvor 39F (36 mg, 0.078mmol) u 10 mL DCM dodat je DIEA (0.20 mL, 1.15 mmol). Rastvor je ohlađen suvim ledom/kupatilom sa acetonom i dodat je HATU (40.0 mg, 0.11 mmol). Rastvor je ostavljen da se lagano zagreva do temperature sredine. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen silika kolonom (0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio Primer 39 kao bela čvrsta supstanca (6.2 mg, 23.4%). LC-MS (ESI) m/z 376.5 (M+H)<+>.
<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 8.9, 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 15.0, 2.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.43(m, 1H), 4.31 (ddd, J = 10.9, 6.4, 4.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H).
Primer 40.
[0299] Primer 40 je pripremljen kao što je prikazano u sledećoj šemi:
[0300] Korak 1. 5-[(5-Fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (40B). U rastvor 19A (75 mg, 0.14 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je LiOH (60 mg, 1.4 mmol) i H2O (2 mL). Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa. Rastvor je hlađen do temperature sredine, delimično koncentrovan i zakišeljen pomoću vodenog rastvora HCl (1N) do pH 2-3. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio 40A. LC-MS (ESI) m/z 331.6 (M+H)<+>.
[0301] Korak 2. (2-hidroksi-etil)-amid 5-[(5-Fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (40B). U rastvor 40A (140 mg, 0.42 mmol) i 2-amino-etanola (244 mg, 4 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodati su DIEA (0.20 mL, 1.15 mmol) i HATU (380.0 mg, 1.0 mmol). Rastvor je ostavljen da se lagano zagreva do temperature sredine. Smeša je zatim razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa HCl (1N, 3 x 20mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM (10 CV) čime je dobijeno 40B kao bela čvrsta supstanca (74 mg, 47%). LC-MS (ESI) m/z 374.3 (M+H)<+>.
[0302] Korak 3. U rastvor 40B (74 mg, 0.2 mmol) u THF (3 mL) i DCM (3 mL) na 0°C doati su PPh3(131 mg, 0.5 mmol) i di-terc-butil azodikarboksilat (DTAD) (115 mg, 0.5 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana dodatna 4 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa 0-10%, MeOH/DCM (10 CV), praćeno preparativnom TLC da bi se dobio Primer 40 kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LC-MS (ESI) m/z 356.5 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.0, 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.2, 1.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 15.1, 0.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
Primer 41.
[0303]
[0304] Primer 41 je pripremljen upotrebom postupka prikazanog u sledećoj šemi:
[0305] Korak 1. terc-butil estar [2-(2-Acetil-4-fluoro-fenoksi)-etil]-karbaminske kiseline (41B). U smešu 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanona (41A, 773 mg, 5.0 mmol) i terc-butil estra (2-hloroetil)-karbaminske kiseline (1.80 g, 10.0 mmol) u DMF (20 mL) dodati su KI (2.0 mg, 0.012 mmol) i Cs2CO3(3.26 g, 10.0 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Smeša je zatim hlađena do temperature sredine, razblažena sa EtOAc, i isprana sa 1 N NaOH (5 x 10 mL) sve dok LCMS nije pokazala da nema pika 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanona.
Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je zatim prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-30%, 10 CV) da bi se dobio željeni proizvod 41B kao žuta čvrsta supstanca (1.1 g, 73.8%). LC-MS (ESI) m/z 320.3 (M+Na)<+>.
[0306] Korak 2. terc-Butil (2-(4-fluoro-2-(1-hidroksietil)fenoksi)etil)karbamat (41C). U rastvor 41B (1.0 g, 3.36 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NaBH4(640 mg, 16.8 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Rastvor je zatim razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani DCM slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%, 10 CV) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo žuta čvrstab supstanca (0.75g, 75%). LC-MS (ESI) m/z 322.3 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.11 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
[0307] Korak 3. etil estar 6-{1-[2-(2-terc-Butoksikarbonilamino-etoksi)-5-fluoro-fenil]-etoksi}-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (41D). U rastvor 41C (600 mg, 2.0 mmol) i terc-butil estra {2-[4-fluoro-2-(1-hidroksi-etil)-fenoksi]-etil}-karbaminske kiseline (450 mg, 2.0 mmol) u suvom THF (40.0 mL) na -78°C dodat je NaH (60%, 80 mg, 2.0 mmol) u porcijama. Suspenzija je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa i ostavljena da se zagreva do 0°C i mešana dodatna 4 časa. Smeša je zatim postavljena u zamrzivač na -20°C preko noći. Smeša je zatim uagšena smešom leda i 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišćen dva puta da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (240 mg, 25%). LC-MS (ESI) m/z 511.6 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.68 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
[0308] Korak 4. Jedinjenje 41D je prevedeno u Primer 41 upotrebom postupaka analognih onima koji su ovde opisani. MS: 343.2 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 9.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.01 -6.94 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.27 -4.16 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
Primer 42.
[0309]
[0310] Primer 42 je pripremljen upotrebom postupaka prikazanih u sledećoj šemi:
[0311] Korak 1. etil estar 6-[(5-Fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (42B). U smešu 4-fluoro-2-metilaminometil-fenola (20L, 305.2 mg, 1.97 mmol) i etil estra 6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (42A, 230 mg, 1.02 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je KF (180 mg, 3.01 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 18 časova pod azotom. Rastvor je zatim hlađen do temperature sredine, razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su dalje isprani vodom (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je zatim prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%, 10 CV) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (240 mg, 69%). LC-MS (ESI) m/z 345.2 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.47 (qd, J = 7.2, 0.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.41 (td, J = 7.1, 0.5 Hz, 3H).
[0312] Korak 2. etil estar 6-{[2-(2-terc-Butoksikarbonilamino-etoksi)-5-fluoro-benzil]-metilamino}-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (42C). U rastvor etil estra 6-[(5-fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (2B, 200 mg, 0.58 mmol) i terc-butil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (209 mg, 1.16 mmol) u DMF (5 mL) dodati su K2CO3(200 mg, 1.45 mmol) i KI (2.0 mg, 0.012 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 4 časa pod azotom. Smeša je zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani vodom (3 x 5mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 5mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-100%, 10 CV) da bi se dobio 42C kao bela čvrsta supstanca (203 mg, 76%). LC-MS (ESI) m/z 510.1 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ (ppm) 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0313] Korak 3. Jedinjenje 42C je prevedeno u Primer 42 upotrebom postupaka analognih onima opisanim ovde. MS: 342.5 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 10.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 15.9, 1.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.61 (s,3H).
Primer 51-1
[0314]
[0315] Korak 1 U rastvor A8 (399.4 mg, 1.16 mmol) i terc-butil (2-hloroetil)karbamata (260.5 mg, 1.45 mmol) u DMF (5.8 mL) dodat je K2CO3(801.6 mg, 5.80 mmol) i zagrevan na 80°C uz mešanje u trajanju od 6 časova. Reakcija je hlađena do temperature sredine i razblažena sa DCM (3 mL), filtriran kroz špric filter, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. “Flash” hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-70% etil acetat u heksanu) dala je 51-1A (407.4 mg, 0.836 mmol, 72% prinos).
[0316] Korak 2. U rastvor 51-1A (407.4 mg, 0.836 mmol) u MeOH (6 mL) i THF (4 mL) dodat je vodeni rastvor LiOH (2M, 4.0 mL) na temperaturi sredine. Reakcioni rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 2 časa. Reakciona posuda je hlađena do temperature sredine, razblažena vodom i metanolom, i zatim ugašena vodenim rastvorom HCl (2 M, 4 mL) do pH <5. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL), sušena sa Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom i sušena na visokom vakuumu preko noći. U rastvor kiselog proizvoda u DCM (6 mL) dodat je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (2.97 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i sušena na visokom vakuumu. U rastvor de-Boc proizvoda i FDPP (352.9 mg, 0.918 mmol) u DMF (21 mL) dodata je Hunig-ova baza (539.5 mg, 0.327 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u trajanju od 2.5 časa, i zatim je reakcija ugašena sa 2 M rastvorom Na2CO3(21 mL). Smeša je mešana u trajanju od 15 min i zatim esktrahovana sa DCM (4 x 10 mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen“Flash” hromatografijom (ISCO sistem, silika (12 g), 0-11.25% metanol u dihlorometanu) da bi se dobio 51-1 (164.0 mg, 0.480 mmol, 57.55 % prinos za tri koraka).
Primer 53.
[0317]
[0318] Primer 53 je pripremljen upotrebom postupaka prikazanih u sledećoj šemi:
[0319] Korak 1. 5-[1-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (53A). U rastvor etil estra 5-[(5-fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (20M, 300 mg, 0.87 mmol) u MeOH (5 mL), dodat je LiOH (420 mg, 10 mmol), zatim 5 mL H2O. Smeša je ostavljena da se meša na 60°C u trajanju od 4 časa. Rastvor je hlađen do temperature sredine, delimično koncentrovan i zakišeljen sa 1 N HCl do pH 2-3. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS (ESI<+>) m/z 317.4 M+H)<+>.
[0320] Korak 2. metil estar 3-({5-[(5-Fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karbonil}-amino)-2-hidroksi-propionske kiseline (53B). U rastvor 53A (80 mg, 0.25 mmol) i metil estar hidrohlorida 3-amino-2-hidroksi-propionske kiseline (70 mg, 0.5 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodat je DIPEA (1.0 mL, 5.7 mmol), zatim HATU (140.0 mg, 0.5 mmol). Rastvor je ostavljen da se lagano zagreva do temperature sredine. Smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1 N HCl (3 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), i sušeni preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i dobijena bela čvrsta supstanca je korišćena direktno u sledećem koraku. LC-MS (ESI<+>) m/z 418.4 (M+H)<+>.
[0321] Korak 3. Metil 11-fluoro-14-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksilat (53C). U rastvor 53B (83 mg, 0.2 mmol) u DCM (5 mL) dodat je PPh3(263 mg,1.0 mmol), zatim CBr4(332 mg, 1.0 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ponovo rastvoren u DMF (5 mL), nakon čega je usledilo dodavanje K2CO3(116.8 mg, 0.84 mmol). Smeša je zatim mešana na 80°C do potpunog formiranja željenog proizvoda. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela (0-10%, MeOH/DCM) da bi se dobio 53C kao bela čvrsta supstanca (40 mg). LC-MS (ESI<+>) m/z 400.2 (M+H)<+>.
[0322] Korak 4. U 53C (20 mg, 0.05 mmol) dodat je NH3u MeOH rastvoru (7 N, 2 mL). Smeša je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću kolone silike (0-10%, MeOH/DCM) da bi se dobio Primer 53 kao prljavo bela čvrsta supstanca (8 mg). LC-MS (ESI<+>) m/z 385.5 (M+H)<+>;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.44 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 11.0, 8.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).
Primer 54.
[0323]
[0324] Primer 54 je pripremljen upotrebom postupka prikazanog u sledećoj šemi:
[0325] U rastvor jedinjenja 53C (20 mg, 0.05 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je NaBH4(19 mg, 0.5 mmol) u porcijama. Smeša je mešana u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću kolone silike (0-10%, MeOH/DCM) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LC-MS (ESI<+>) m/z 372.5 (M+H)<+>;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 3H), 3.23 (s, 3H).
Primer 93.
[0326]
[0327] Korak 1. U rastvor terc-butil (R)-(2-hidroksipropil)karbamata (1.00 g, 5.71 mmol) i tozil hlorida (1.14 g, 6.00 mmol) u DCM (29 mL) dodat je trietilamin (1.44 g, 14.28 mmol i smeša je mešana na sobnoj temp u trajanju od 48 časova. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (ISCO sistem, silika (40 g), 0-20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio (R)-1-((terc-butoksikarbonil)amino) propan-2-il 4-metilbenzensulfonat (1.12 g, 3.40 mmol, 59.54% prinos).
[0328] Korak 2. U rastvor A8 (100.00 mg, 0.290 mmol) i (R)-1-((tercbutoksikarbonil)amino)propan-2-il 4-metilbenzensulfonata (143.50 mg, 0.436 mmol) u DMF (1.45 mL) dodat je K2CO3(200.7 mg, 1.45 mmol) i zagrevan na 80°C uz mešanje u trajanju od 16 časova. Reakcija je hlađena do temperature sredine i razblažena sa DCM (3 mL), filtrirana kroz špric filter, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. “Flash” hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-60% etil acetat u heksanu) dala je 93A (32.90 mg, 0.0656 mmol, 22.59% prinos).
[0329] Korak 3. U rastvor 93A (32.90 mg, 0.0656 mmol) u MeOH (3 mL) i THF (2 mL) dodat je vodeni rastvor LiOH (2M, 2 mL) na temperaturi sredine. Rerakcioni rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 2 časa. Reakciona posuda je hlađena do temperature sredine, razblažena vodom i metanolom, i zatim ugašena vodenim rastvorom HCl (2 M, 2 mL) do pH <5. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL), sušena sa Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom i sušena na visokom vakuumu preko noći. U rastvor kiselog proizvoda u DCM (4 mL) dodat je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (2.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i sušena na visokom vakuumu. U rastvor de-Boc proizvoda i FDPP (27.62 mg, 0.0719 mmol) u DMF (1.6 mL) dodata je Hunig-ova baza (42.23 mg, 0.327 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 2.5 časa i zatim je reakcija ugašena sa 2 M rastvorom Na2CO3(2 mL). Smeša je mešana u trajanju od 15 min, zatim je ekstrahovana sa DCM (4 x 10 mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen “Flash” hromatografijom (ISCO sistem, silika (12 g), 0-10% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo 93 (10.1 mg, 0.0284 mmol, 43.49% prinos za tri koraka).
Primeri 104, 106 i 107
[0330]
[0331] Korak 1. U rastvor A17·HCl (38 mg, 0.096 mmol) i terc-butil (2-hloroetil)karbamata (12.9 mg, 0.072 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je K2CO3(33.1 mg, 0.24 mmol) i zagrevan na 80°C uz mešanje u trajanju od 1.5 časa. Reakcija je hlađena do temperature sredine i razblažena sa DCM (3 mL), filtrirana kroz špric filter, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. “Flash” hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-60% etil acetat u heksanu) dala je 104A (20.8 mg, 0.0413 mmol, 86.3% prinos).
[0332] Korak 2. 104 je pripremljen prema Opštem postupku C od 104A kao bela čvrsta supstanca.
[0333] Korak 3. U rastvor 104 (4.6 mg, 0.0129 mmol) u DCM (0.3 mL) dodat je metil 3-hlorobenzoperoksoat (2.2 mg, 0.0129 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 20 minuta, nakon čega je usledilo dodavanje zasićenog rastvora NaHCO3(3 mL) i ekstrakcija sa DCM (4 x 4mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. “Flash” hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-12.5% metanol u dihlorometanu) dala je 106 (0.5 mg, 10.4% prinos) i 107 (1.7 mg, 33.9% prinos).
[0334] Sledeći primeri su pripremljeni upotrebom postupaka analognih onima opisanim ovde, naročito Opštih postupaka A, B i C kao što su ovde opisani.
[0335] Dodatni Primeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih onima prethodno opisanim.
Biološki Primer 1: Biohemijske analize kinaze.
[0336] Inhibicija MET/ALK/AXL/TRKs enzima može biti merena sa Omnia (Invitrogen Inc.) kontinuiranom fluorometrijskom analizom. Reakcije su izvedene u 50 µL zapreminama u pločama sa 96 bunarčića na 30°C. Smeše sadrže 1 nM humanog rekombinantnog target kinaza domena, 2 µM fosfoakceptorskog peptida, test jedinjenje (11-doza, 3-struka serijska razblaženja, 2% DMSO finalno) ili samo DMSO, 0.2 mM DTT, i 10 mM MgCl2u 20 mM Hepes, pH 7.5, i reakcije su inicirane dodavanjem ATP (100 µM finalna koncentracija) nakon 20 min pre-inkubacije. Incijalne stope formiranja fosfopeptida su merene tokom 20 min korišćenjem Tecan Safire čitača mikroploča sa podešavanjima talasne dužine od 360 nm za ekscitaciju i 485 nm za emisiju. Kivrednosti su izračunate fitovanjem podataka u jednačinu za kompetitivnu inhibiciju korišćenjem postupka nelinearne regresije (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA).
Biološki Primer 2: ELISA analiza fosforilacije ćelijske kinaze
[0337] Eksperimenti su izvedeni na osnovu procedura opisanih u publikaciji (Christensen, J. et al., "Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma", Mol. Cancer Ther. 2007, 6 (12): 3314-3322). Svi eksperimenti su urađeni pod standardnim uslovima (37 °C i 5% CO2). IC50vrednosti su izračunate preko fitovanja krive koncentracija/odgovor korišćenjem četvoroparametarskog postupka zasnovanog na Microsoft Excel. Ćelije su zasejane u ploče sa 96 bunarčića u medijumu sa dodatkom 10% goveđeg fetalnog seruma (FBS) i prenete u medijum bez seruma [sa 0.04% goveđi serum albumin (BSA)] nakon 24 č. U eksperimentima koji istražuju ligand-zavisnu RTK fosforilaciju, odgovarajući faktori rasta su dodati do 20 min. Nakon inkubacije ćelija sa inhibitorom 1 č i/ili odgovarajućim ligandima za naznačena vremena, ćelije su isprane jednom sa HBSS sa dodatkom 1 mmol/L Na3VO4, i proteinski lizati su stvoreni od ćelija. Nakon toga, procenjena je fosforilacija izabranih protein kinaza sa sendvič ELISA postupkom korišćenjem specifičnih „capture“ antitela za oblačanje ploča sa 96 bunarčića i detekcionog antitela specifičnog za fosforilovane tirozin ostatke. Ploče obložene antitelima su (a) inkubirane u prisustvu proteinskih lizata na 4 °C preko noći, (b) isprane sedam puta u 1% Tween 20 u PBS, (c) inkubirane u peroksidaza rena konjugovanom anti-total-fosfotirozin (PY-20) antitelu (1:500) 30 min, (d) ponovo isprane sedam puta, (e) inkubirane u 3,3,5,5-tetrametilbenzidin peroksidaza supstratu (Bio-Rad) da bi se inicirala kolorimetrijska reakcija koja je zaustavljena dodavanjem 0.09 N H2SO4, i (f) merena za apsorbancu u 450 nm korišćenjem spektrofotometra. Ćelijske linije koje su korišćene za pojedinačne kinaze uključuju A549 za MET, Karpas 299 za ALK, 293-AXL za AXL, PAET RKA za TRKA, i PAE-TRKB za TRKB.
Biološki Primer 3: Analiza vezivanja kinaze.
[0338] Analize vezivanja kinaze su izvedene na DiscoveR<x>korišćenjem opšteg KINOMEscan Kd Protocol (Fabian, M. A. et al., "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors," Nat. Biotechnol. 2005, 23(3):329-36). Za većinu analiza, kinaza-tagovani T7 fagni sojevi pripremljeni su u E. coli domaćinu izvedenom iz BL21 soja. E. Coli je uzgajan do log-faze i inficiran sa T7 fagom i inkubiran uz šejkiranje na 32°C do lize. Lizati su centrifugirani i filtrirani da bi se uklonio ćelijski otpad. Preostale kinaze su prooizvedene u HEK-293 ćelijama i nagon toga tagovane sa DNK za qPCR detekciju. Streptavidin-obložene magnetne kuglice su tretirane sa biotinilovanim ligandima malog molekula 30 minuta na sobnoj temperaturi da bi se generisale afinitetne smole za analize kinaze. Kuglice sa ligandima su blokirane sa viškom biotina i isprane sa blokirajućim puferom (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT) da bi se uklonio nevezani ligand i da bi se smanjilo nespecifično vezivanje. Reakcije vezivanja su sastavljene kombinovanjem kinaza, afinitetnih kuglica sa ligandima, i test jedinjenjima u 1x vezujućem puferu (20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT). Sve reakcije su izvedene u polistirenskim pločama sa 96 bunarčića u finalnoj zapremini od 0.135 mL. Ploče za analizu su inkubirane na sobnoj temperaturi uz šejkiranje 1 čas i afinitetne kuglice su isprane sa puferom za ispiranje (1x PBS, 0.05% Tween 20). Kuglice su zatim re-suspendovane u puferu za eluiranje (1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 µM ne-biotinilovanog afinitetnog liganda) i inkubirane na sobnoj temperaturi uz šejkiranje 30 minuta. Koncentracija kinaze u eluatima je merena sa qPCR. Rezultati za jedinjenja testirana u ovoj analizi su predstavljena u Tabli 2. Sa ovim postupkom, Primer 20 takođe ima afinitet vezivanja sa PLK4 kinazom (Kd2.9 nM).
Tabela 2.
Biološki Primer 4: Analiza proliferacije Ba/F3ćelije.
[0339] Analize proliferacije TRKA Ba/F3ćelija su izvedeni sa ACD (Advanced Cellular Dynamics). Ba/F3ćelijske linije su održavane u RPMI-1640 medijumu kulture koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma i antibiotike. Ćelije u logaritamskoj fazi rasta su sakupljene i 5,000 ćelija je distribuirano u svaki bunarčić ploče sa 384 bunarčića u 50 µL medijuma za rast. Dodato je pedeset nanolitara razblaženog jedinjenja u odgovarajuće bunarčiće, u duplikatu, i ćelije su kultivisane 48 časova na 37°C u humidifikovanom 5% CO2inkubatoru. Vijabilnost je određena dodavanjem 15 µL CellTiter-Glo i merenjem luminescencije, koja je zabeležena kao relativne jedinice svetlosti (RLU) merene u broju po sekundi. Podaci (RLU) za svako jedinjenje su noramlizovani do prosečnog maksimalnog odgovora dobijenog u prisustvu samo vehikuluma (DMSO). Ovi podaci su korišćeni da se izvede procenat inhibicije (100 - % maksimalnog odgovora) i prosek dve tačke sa podacima/koncentracijom je korišćen za izračunavanje IC50vrednosti (koncentracija koja izaziva polu-maksimalnu inhibiciju preživljavanja ćelija) preko analize nelinearnom regresijom korišćenjem GraphPad Prism softvera (GraphPad, Inc., San Diego, CA). Sa ovim postupkom, Primer 20 je inhibirao proliferaciju ćelija TRKA Ba/F3ćelija sa IC50od 3.0 nM. Podaci za jedinjenja testirana u ovoj analizi su predstavljeni u Tabeli 3.
Biološki Primer 5: Stvaranje EML4-ALK Ba/F3stabiln ćelijske linije i analiza proliferacije ćelija.
[0340] EML4-ALK divlji tip gena (varijanta 1) je sintetisana na GenScript i klonirana u pCDH-CMV-MCSEF1-Puro plazmid (System Biosciences, Inc). Ba/F3-EML4-ALK divlji tip ćelijske linije je stvoren inficiranjem Ba/F3ćelija sa lentivirusom koji sadrži EML4-ALK divlji tip. Stabilne ćelijske linije su izabrane sa tretmanom puromicinom, nakončega sa povlačenjem IL-3. 5000 ćelija je zasejano u belu ploču sa 384 bunarčića preko noći pre tretiranja jedinjenjem. Proliferacija ćelija je merena korišćenjem CellTiter-Glo luciferazazasnovanom ATP detekcionom analizom (Promega) prateći protokol proizvođača nakon 48 časova različitih koncentracija inkubacije jedinjenja. Određivanja IC50su izvedena korišćenjem Graph-Pad Prism softvera (GraphPad, Inc., San Diego, CA.). Podaci za jedinjenja testirana u ovom testu su predstavljeni u Tabeli 3.
Biološki Primer 6: Analize proliferacije ćelija.
[0341] Ćelije kolorektalne ćelijske linije KM 12 (koje nose endogeni TPM3-TRKA fuzioni gen) su kultivisane u DMEM medijumu, sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilin/streptomicin. 5000 ćelija je zasejano u belu ploču sa 384 bunarčića 24 časa pre tretmana jedinjenjima. Proliferacija ćelija je merena korišćenjem CellTiter-Glo luciferazazasnovanom ATP detekcionom analizom (Promega) prateći protokol proizvođača nakon 72 časa inkubacije. Određivanja IC50su izvedena korišćenjem GraphPad Prism softvera (GraphPad, Inc., San Diego, CA).
[0342] Alternativno: Ćelije kolorektalne ćelijske linije KM12 (koje nose endogeni TPM3-TRKA fuzioni gen) su kultivisane u DMEM medijumu, sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilin/streptomicin. Ćelije esencijalne trombocitemijske ćelijske linije SET-2 (koje nose endogenu JAK2 V618F tačkastu mutaciju) ili ćelijska linija T ćelijskog limfoma Karpas-299 (koje nose endogeni NPM-ALK fuzioni gen) kultivisane su u RPMI medijumu, sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilin/streptomicin.
5000 ćelija je zasejano u belu ploču sa 384 bunarčića 24 časa pre tretmana sa jedinjenjima. Proliferacija ćelija je merena korišćenjem CellTiter-Glo luciferaza-zasnovane ATP detekcione analize (Promega) prateći protokol proizvođača nakon 72 časa inkubacije. Određivanja IC50su izvedena korišćenjem GraphPad Prism softvera (GraphPad, Inc., San Diego, CA).
[0343] Podaci za jedinjenja testirana u ovim analizama su predstavljeni u Tabeli 3.
Tabela 3
Biološki Primer 7: Studije ćelijskog mehanizma dejstva-TRKA i analize fosforilacije nishodnih signalnih targeta.
[0344] Ćelije kolorektalne ćelijske linije KM 12 (koje nose endogeni TPM3-TRKA fuzioni gen) kultivisane su u DMEM medijumu, sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilin/streptomicin. Milion ćelija je zasejano u ploću sa 6 bunarčića 24 časa pre tretmana jedinjenjima. Ćelije su isprane sa 1xPBS i sakupljene nakon 5 časova tretmana i lizirane u RIPA puferu (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% dezoksiholat, 0.1% SDS) sa dodatkom ith 10 mM EDTA, Halt proteaze i inhibitora fosfataze (Thermo Scientific). Lizati proteina (20 µg) su razdvojeni na 4-12% Bolt Bis-Tris pre-izlivenim gelovima sa MES tekućem puferu (Life Technologies), preneti na nitrocelulozne membrane korišćenjem Trans-Blot Turbo Transfer System (Bio-Rad) i detektovani sa antitelima koja ciljno deluju na fosforilovane TRK (Cell Signaling Technology, Y496, Y680, Y681, klon C50F3; 1:1000 razblaženje), ukupnu TRK (Santa Cruz Biotechnology, sc-11; klon C-14, 1:2000 razblaženje), fosforilovani AKT (Cell Signaling, S473, D9E, #9271; 1:5000 razblaženje), ukupna AKT (Cell Signaling Technology, 40D4; 1:2000 razblaženje), fosforilovani ERK (Cell Signaling Technology, Thr 202/204, D13.14.4E, #4370; 1:2000 razblaženje), ukupna ERK (Cell Signaling Technology; 1:1000 razblaženje) i Tubulin (Sigma, T4026, 1:5000 razblaženje). Antitela su tipično inkubirana preko noći na 4 °C uz nežno šejkiranje, praćeno ispiranjem i inkubacijom sa odgovarajućim HRP-konjugovanim sekundarnim antitelima. Membrane su izložene hemiluminescentnom supstratu 5 min na sobnoj temperaturi (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). Slike su dobijene sa C-Digit Imaging System (LI-COR Biosciences). Relativna gustina traka je dobijen adirektno preko Image Studio Digits od LICOR. Vrednosti polovine inhibitorne koncentracije (IC50) su izračunate korišćenjem analize nelinerane regresije preko GraphPad Prism softvera (GraphPad, Inc., San Diego, CA). Sa ovim postupkom, Primer 20 je inhibirao autofosforilaciju TPM3-TRKA sa IC50od 1.07 nM i fosforilacijom njegovih nishodnih signalnih targeta AKT i ERK sa IC502.80 nM i 2.00 nM, respektivno, u KM12 ćelijama.
Biološki Primer 8: Analize aktivnosti kaspaze.
[0345] KM12 ćelije su održavane u DMEM medijumu sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i antibioticima. 500,000 ćelija je zasejano na ploče sa 12 bunarčića i različite koncentracije jedinjenja su introdukovane 72 časa. Za staurosporin tretman, 500 nM STS je doadto u vremenu od 60 časova i inkubacija od 12 časova je bila za pozitivnu kontrolu. Sve ćelije su sakupljene i isprane sa 1xPBS dva puta i zatim lizirane u puferu za lizu (20mM HEPES, 150 mM NaCl, 10 mM KCl, 5 mM EDTA, 1% NP40) sa dodatkom Halt proteaze i inhibitora fosfataze (Thermo Scientific). Za analize kaspaze, oko 20 µL (20 µg) ćelijskog lizata inkubirano je sa 20 µL kaspaza 3 glo reagensa (Promega), merenjem aktivnosti enzima preko oslobađanja luminescencije nakon 20 min inkubacije na 37°C.
Za western bloting, ćelijski lizati su proključani i analizirani sa SDS-PAGE/imunoblotingom korišćenjem PARP, ili aktin antitela. Sa ovim postupkom, Primer 20 indukovao je apoptozu KM 12 ćelija.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema sledećoj formuli (IV):
    naznačeno time da M je CH ili N; X<1>i X<1’>su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-O- ili -N(R<k’>)-; svaki R<1a>i R<2a>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)NR<a’>. -S(O)2R<a’>, -S(O)2NR<a’>ili -OR<a’>pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkilom, -N(C1- 4alkil)C(O)C1-4alkilom, -NHC(O)NHC1-4alkilom, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkilom, -NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkilom, -N(C1- 4alkil)C(O)OC1-4alkilom, -CO2H, -CO2C1-4alkilom, -CONH2, -CONH(C1-4alkilom), -CON(C1- 4alkil)2, -SC1-4alkilom, -S(O)C1-4alkilom, -S(O)2C1-4alkilom, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, -S(O)2N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkilom ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3; R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1- 6alkilu ili 3- do 7-članom heterocikloalkilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1- 4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkilom), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkilom ili monocikličnim heterocikloalkilom; svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-6cikloalkilu, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril u R<k’>nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom ili -OR<a’>; pri čemu je svaki R<a’>i R<b’>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3- 6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril; svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>nezavisno je N, NH, ili C(R<X>), pri čemu svaki R<x>kada je prisutan je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1- 4alkil), -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN ili -CF3, uz uslov da je najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>jednak N ili NH; i m’ je 2 ili 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu
    naznačeno time da M je CH ili N; X<1>i X<1’>su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- ili -N(R<k’>)-; svaki R<1a>i R<2a>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)NR<a’>, -S(O)2R<a’>, -S(O)2NR<a’>ili -OR<a’>, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkilom), -N(C1-4alkilom)2, NHC(O)C1-4alkilom, -N(C1- 4alkil)C(O)C1-4alkilom, -NHC(O)NHC1-4alkilom, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkilom, -NHC(O)N(C1-4alkilom)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkilom)2, -NHC(O)OC1-4alkilom, -N(C1- 4alkil)C(O)OC1-4alkilom, -CO2H, -CO2C1-4alkilom, -CONH2, -CONH(C1-4alkilom), -CON(C1- 4alkilom)2, -SC1-4alkilom, -S(O)C1-4alkilom, -S(O)2C1-4alkilom, -S(O)NH(C1-4alkilom), -S(O)2NH(C1-4alkilom), -S(O)N(C1-4alkilom)2, -S(O)2N(C1-4alkilom)2, C3-6cikloalkilom ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom; R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3; R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1- 6alkilu ili 3- do 7-članom heterocikloalkilu nezavisno izborno supstituisan halogenom, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkilom), -N(C1-4alkilom)2, -CO2H, -CO2C1-4alkilom, -CONH2, -CONH(C1-4alkilom), -CON(C1-4alkilom)2, cikloalkilom ili monocikličnim heterocikloalkilom; svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili biciklični heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-6cikloalkilu, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-10arilu ili mono- ili bicikličnom heteroarilu u R<k’>nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom ili -OR<a’>; pri čemu je svaki R<a’>i R<b’>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3- 6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril; svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>nezavisno je N, NH ili C(R<X>), pri čemu je svaki R<x>kada je prisutan nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN ili -CF3, uz uslov da je najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>jednak N ili NH; i m’ je 2 ili 3; ili izabran iz grupe koja se sastoji od
    pri čemu M je CH ili N; X<1>i X<1>, su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- ili -N(R<k’>)-; svaki R<1a>i R<2a>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a’>, -C(O)NR<a’>R<b’>, -NR<a’>R<b’>, -SR<a’>, -S(O)R<a’>, -S(O)NR<a’>, -S(O)2R<a’>, -S(O)2NR<a’>ili -OR<a’>, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkilom), -N(C1-4alkilom)2, NHC(O)C1-4alkilom, -N(C1- 4alkil)C(O)C1-4alkilom, -NHC(O)NHC1-4alkilom, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkilom, -NHC(O)N(C1-4alkilom)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkilom)2, -NHC(O)OC1-4alkilom, -N(C1- 4alkil)C(O)OC1-4alkilom, -CO2H, -CO2C1-4alkilom, -CONH2, -CONH(C1-4alkilom), -CON(C1- 4alkilom)2, -SC1-4alkilom, -S(O)C1-4alkilom, -S(O)2C1-4alkilom, -S(O)NH(C1-4alkilom), -S(OhNH(C1-4alkilom), -S(O)N(C1-4alkilom)2, -S(O)2N(C1-4alkilom)2, C3-6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom; R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3; R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1- 6alkilu ili 3- do 7-članom heterocikloalkilu nezavisno izborno supstituisan halogenom, -OH, -OC1-4alkilom, -NH2, -NH(C1-4alkilom), -N(C1-4alkilom)2, -CO2H, -CO2C1-4alkilom, -CONH2, - CONH(C1-4alkilom), -CON(C1-4alkilom)2, cikloalkilom ili monocikličnim heterocikloalkilom; svaki R<k’>nezavisno je H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili biciklični heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkilu, C2-6alkenilu, C2-6alkinilu, C3-6cikloalkilu, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-10arilu ili mono- ili bicikličnom heteroarilu u R<k’>nezavisno izborno supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom ili -OR<a’>; pri čemu je svaki R<a’>i R<b’>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3- 6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril; svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>nezavisno je N, NH ili C(R<x>), pri čemu je svaki R<x>kada je prisutan nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), -NH(heteroaril), CN, ili -CF3, uz uslov da je najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>jednak N ili NH; i m’ je 2 ili 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu je svaki R<X>kada je prisutan jednak H.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu je svaki R<X>kada je prisutan jednak H.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu je svaki R<X>kada je prisutan jednak H, i X<1>je -N(R<k’>)-.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu je svaki R<X>kada je prisutan jednak H, X<1>je -N(R<k’>)- i X<1>je -O-.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu je svaki R<X>kada je prisutan jednak H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)- i X<1>je -O-.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<k’>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, metila, etila, propila, izopropila, ciklopropila, 2-hidroksietila, 2-hidroksi-2-metil-propila i N-metil-pirol-3-ila.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<k’>je H ili metil.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od (13R)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 2-[(13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamida; 2-[12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamida; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13S)-11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-13-ciklopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 13-ciklopropil-11 -fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-6-metil-6,7-dihidro-13H-1, 15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-7-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (8R)-9-hloro-10-fluoro-8-metil-15, 16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-ona; 8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H, 7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-ona; (5R)-3-fluoro-5-metil-14, 15-dihidro-5H, 10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10,3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-ona; 3-fluoro-5-metil-14,15-dihidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10,3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-ona; (5R)-3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-ona; 3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-ona; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-ona; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-ona; 8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-ona; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3 f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-15,1-(azenometeno)pirazolo[4,3-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-15,1-(azenometeno)pirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-(azenometeno)pirolo[3,2-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-(azenometeno)pirolo[3,2-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-(azenometeno)pirolo[2,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-(azenometeno)imidazo[2,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-eteno[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-ona; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-16(13H)-ona; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-16(13H)-ona; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-16(13H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-2H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (8R)-10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; 10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; (7R)-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-ona; 9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-3,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-ona; 10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6etenoimidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-ona; 14-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-propil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 14-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-(2-hidroksietil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamid; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamida; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamida; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; metil 11-fluoro-4-oksoo-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-13-karboksilata; 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-13-karboksamida; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-1][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 13-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 13-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksathiadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksathiadiazaciklotridecin-4(5H)-ona 14,14-dioksid; 6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][10,1,4,8]benzoksatiadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; 14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-6,7-dihidro-5H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][11,1,2,4,8]benzoksatiatriazaciklotridecin-4(14H)-on 13,13-dioksida; 11-fluoro-14-metil-6,7-dihidro-5H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][11,1,2,4,8]benzoksathiatriazaciklotridecin-4(14H)-on 13,13-dioksida; 12-fluoro-15-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-ona; 12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-ona; (14R)-12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,10]benzotriazaciklotridecin-8-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzoksatriazaciklotridecin-8(5H)-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,7,10]benzotetraazaciklotridecin-8-ona; 11-fluoro-4,7,14-trimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,7,10]benzotetraazaciklotridecin-8-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzotiatriazaciklotridecin-8(5H)-ona; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzotiatriazaciklotridecin-8(5H)-on 4,4-dioksida; 12-fluoro-8,15-dimetil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-9H-1,16-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,8,11]benzotiatetraazaciklotetradecin-9-on 4,4-dioksida; 11-hloro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 13-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 13-ciklobutil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-1[1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-metil(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-fenil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 13-(ciklopropilmetil)-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; (7R,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-ona; (7S,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-ona; (7R,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotrideadcin-4(5H)-ona; (7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; (7R)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; (6R)-11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin4(5H)-ona; 12-fluoro-7-hidroksi-15-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-ona; (7S)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-13-(hidroksimetil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-fluoro-14-(hidroksimetil)-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-ona; 11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-(2-hidroksi-2-metilpropil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f)[1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 12-fluoro-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9]benzoksadiazaciklotetradecin-4-ona; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-(1-metilpirolidin-3-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-on 8-oksida; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-on 8,8-dioksida; (7S)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; (6S,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13, 14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; (6R,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona; (7S,13S)-11-fluoro-13-(hidroksimetil)-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatiazaciklotridecin-4(5H)-ona; i 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksatiadiazaciklotridecin-4(5H)-ona; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu
    ili
    ili
    ili
    ili
    ili
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zateva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti ili inflamacije kod subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190900A 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza RS59059B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461931506P 2014-01-24 2014-01-24
US201462049326P 2014-09-11 2014-09-11
US201562106301P 2015-01-22 2015-01-22
PCT/US2015/012597 WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-01-23 Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP15740510.1A EP3097107B1 (en) 2014-01-24 2015-01-23 Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59059B1 true RS59059B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=53682127

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190900A RS59059B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza
RS20221161A RS63829B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza
RS20240447A RS65417B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaza

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221161A RS63829B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza
RS20240447A RS65417B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaza

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9714258B2 (sr)
EP (6) EP3636649B1 (sr)
JP (5) JP6490713B2 (sr)
KR (1) KR102402179B1 (sr)
CN (3) CN110317213B (sr)
AP (1) AP2016009383A0 (sr)
AU (2) AU2015209239C1 (sr)
CA (1) CA2936079C (sr)
CL (1) CL2016001876A1 (sr)
CY (1) CY1121850T1 (sr)
DK (3) DK3097107T3 (sr)
EA (2) EA031863B1 (sr)
ES (3) ES2735729T3 (sr)
FI (2) FI3636649T3 (sr)
FR (1) FR25C1013I2 (sr)
HR (3) HRP20191283T1 (sr)
HU (4) HUE066590T2 (sr)
IL (2) IL246860B (sr)
LT (4) LT3636649T (sr)
MX (2) MX392904B (sr)
MY (1) MY193524A (sr)
NL (1) NL301322I2 (sr)
NO (1) NO2025015I1 (sr)
NZ (2) NZ761094A (sr)
PE (1) PE20160931A1 (sr)
PH (1) PH12016501463B1 (sr)
PL (3) PL3097107T3 (sr)
PT (3) PT3572416T (sr)
RS (3) RS59059B1 (sr)
SG (2) SG10202000191YA (sr)
SI (3) SI3636649T1 (sr)
SM (3) SMT202300008T1 (sr)
UA (1) UA121206C2 (sr)
WO (1) WO2015112806A2 (sr)
ZA (2) ZA201604654B (sr)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
PT3106463T (pt) 2008-10-22 2018-05-18 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como inibidores de cinase trk
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
EP3218380B1 (en) 2014-11-16 2021-03-17 Array Biopharma, Inc. Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
PE20180329A1 (es) 2015-06-01 2018-02-13 Loxo Oncology Inc Metodos para diagnosticar y tratar el cancer
AU2016287568B2 (en) * 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP4397665A3 (en) * 2015-07-06 2024-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
DK3325488T3 (da) * 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US11278521B2 (en) 2015-12-15 2022-03-22 University Of South Florida GAS5 binding compounds, formulations, and uses thereof
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
TW201815799A (zh) * 2016-07-28 2018-05-01 美商Ｔｐ生物醫藥公司 巨環激酶抑制劑
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
TWI808958B (zh) * 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN107586796B (zh) * 2017-07-20 2021-08-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 (r)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚的合成方法
BR112020001695A2 (pt) * 2017-07-28 2020-07-21 Turning Point Therapeutics, Inc. compostos macrocíclicos e usos dos mesmos
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
CA3081790C (en) * 2017-11-10 2023-03-07 Angex Pharmaceutical, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof
US20210087206A1 (en) 2017-12-19 2021-03-25 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic kinase inhibitors and their use
CN111511746B (zh) 2017-12-19 2024-01-09 特普医药公司 用于治疗疾病的巨环化合物
WO2019120194A1 (zh) 2017-12-22 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3744723B1 (en) * 2018-01-23 2023-10-18 Shenzhen TargetRx, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound
WO2019149131A1 (zh) * 2018-01-30 2019-08-08 上海吉倍生物技术有限公司 具有大环分子结构的化合物及其用途
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
WO2019184955A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Macrocyclic compounds as trk kinases inhibitors
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
CN113956269A (zh) * 2018-04-16 2022-01-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物
JP7128345B2 (ja) * 2018-04-25 2022-08-30 プライムジーン（ベイジン）カンパニー リミテッド ジアリール大員環化合物、医薬組成物及びその用途
CN111918868B (zh) * 2018-05-04 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN110950889B (zh) * 2018-09-27 2022-04-05 北京赛林泰医药技术有限公司 一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
EP3858834A4 (en) * 2018-09-29 2022-06-22 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLOPYRIMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE TRK INHIBITORS
DK3870579T3 (da) 2018-10-22 2025-01-02 Alumis Inc Tyk2-inhibitorer og anvendelser deraf
US12178807B2 (en) 2018-11-09 2024-12-31 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and uses thereof
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
US12157741B2 (en) * 2018-11-19 2024-12-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic inhibitors of DYRK1A
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN111592541B (zh) * 2019-02-21 2021-09-10 山东轩竹医药科技有限公司 大环类激酶抑制剂及其用途
JP7586829B2 (ja) * 2019-03-11 2024-11-19 アルミス インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN113874021B (zh) * 2019-03-26 2024-07-09 温缇克斯生物科学公司 Tyk2假激酶配体
WO2020233645A1 (zh) * 2019-05-21 2020-11-26 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
WO2020257189A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for treating disease
WO2020257165A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for use in treating disease
KR20220046549A (ko) * 2019-06-19 2022-04-14 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 거대고리 카이네이스 억제제의 다형체
CN113773335B (zh) * 2019-06-21 2024-12-03 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
ES2975083T3 (es) * 2019-06-21 2024-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores macrocíclicos de MCL-1
EP3999504A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 MyoKardia, Inc. Polymorphic forms of (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide
WO2021027503A1 (zh) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用
WO2021063276A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物及其制备方法和用途
US11654145B2 (en) 2019-11-27 2023-05-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
AU2020391220A1 (en) 2019-11-27 2022-06-30 Turning Point Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
CN114929710B (zh) * 2019-12-03 2024-03-29 特普医药公司 用于治疗疾病的巨环
WO2021113492A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN113045587A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 成都倍特药业股份有限公司 一种大环结构化合物的晶型及其制备方法
MX2022007171A (es) 2019-12-27 2022-08-22 Schroedinger Inc Compuestos cíclicos y métodos de uso de estos.
CN113135938B (zh) * 2020-01-19 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EP4114530A4 (en) * 2020-03-02 2024-04-17 Turning Point Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC USES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS
BR112022022338A2 (pt) * 2020-05-04 2023-01-10 Amgen Inc Compostos heterocíclicos como receptor desencadeador expresso em agonistas de células mieloides 2 e métodos de uso
WO2021223748A1 (zh) * 2020-05-08 2021-11-11 山东轩竹医药科技有限公司 大环类酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN113754682B (zh) * 2020-06-04 2023-01-06 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 具有大环结构的化合物及其用途
KR20230037564A (ko) * 2020-07-10 2023-03-16 블로썸힐 테라퓨틱스, 인크. 거대고리 화합물 및 그의 용도
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CN113754657B (zh) * 2021-09-22 2023-01-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用
WO2023078267A1 (zh) * 2021-11-02 2023-05-11 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物
CN116514813A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 轩竹生物科技股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CA3246487A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 Blossomhill Therapeutics, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS
CN115746023B (zh) * 2022-10-27 2024-08-09 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors
WO2025217347A2 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Process of preparing repotrectinib
WO2025235733A1 (en) * 2024-05-09 2025-11-13 Blossomhill Therapeutics, Inc. Bis-bicycloheteroaryl macrocycles and their use

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4838925A (en) 1986-04-25 1989-06-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
ES2021105B3 (es) 1987-03-07 1991-10-16 Bayer Ag Procedimiento para la obtencion de 5-amino-4,6-dihalogeno piridinas.
DK0690843T3 (da) 1993-03-25 2000-11-13 Upjohn Co Fornyl- eller cyanosubstituerede indolderivater med dopaninerg aktivitet
CA2137203C (en) 1993-12-07 2006-11-28 William Francis Heath Jr. Protein kinase c inhibitors
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
FR2793791B1 (fr) 1999-05-19 2002-01-25 Univ Paris 7 Denis Diderot Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de phospholipases a2
CN1277828C (zh) 2000-07-31 2006-10-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌嗪衍生物
CA2431187A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Macroheterocylic compounds useful as kinase inhibitors
CA2441080A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2004052315A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7970766B1 (en) 2007-07-23 2011-06-28 Google Inc. Entity type assignment
AU2009288021B2 (en) * 2008-09-08 2015-06-18 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as Aurora kinase inhibitors
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
PT3106463T (pt) 2008-10-22 2018-05-18 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como inibidores de cinase trk
RU2539568C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US20110029480A1 (en) 2009-08-03 2011-02-03 IntelliCubes, Inc. Method of Compiling Multiple Data Sources into One Dataset
NZ598766A (en) 2009-10-13 2013-09-27 Elanco Animal Health Ireland Macrocyclic integrase inhibitors
US9073926B2 (en) 2009-12-07 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
US9150577B2 (en) 2009-12-07 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing an indole core
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
EP2508607A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
WO2013001310A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
AU2012299218A1 (en) 2011-08-19 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystal forms of a HCV protease inhibitor
WO2013045701A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dyeing process using a composition comprising a glycosyl iridoid compound and a nucleophile or an amino or thio polymer, composition and devices therefor
WO2013045702A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dye composition comprising a non-glycosyl iridoid compound and a specific nucleophile or an amino or thio polymer, dyeing process, and device therefor
DK2760867T3 (en) 2011-09-30 2016-04-11 Oncodesign Sa Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors
GB2495134B (en) 2011-09-30 2014-06-11 Tridonic Uk Ltd Power supply apparatus
EP2768509B1 (en) 2011-10-20 2017-03-22 Glaxosmithkline LLC Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
LT2822953T (lt) 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
US8969565B2 (en) * 2012-03-09 2015-03-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
CN104302649B (zh) 2012-03-09 2017-06-23 莱西肯医药有限公司 基于吡唑并[1,5‑a]嘧啶的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
EP2645540A1 (de) 2012-03-28 2013-10-02 Siemens Aktiengesellschaft Glimmschutzwerkstoff für eine elektrische Maschine
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
HK1215250A1 (zh) 2013-01-30 2016-08-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 氨基取代的异噻唑
WO2014173928A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel synthetic process to 8-chloro-1-methyl-benzo[d]azepine, novel intermediates and the production thereof
US20160159808A1 (en) 2013-07-24 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
WO2016070241A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Ctxt Pty Ltd Triazine compounds, compositions and synthesis
CN107207514B (zh) 2014-12-15 2020-01-24 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
CN107531666A (zh) 2015-02-20 2018-01-02 里格尔药品股份有限公司 Gdf‑8抑制剂
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
CA2984848A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
EP3967346A1 (en) 2015-06-29 2022-03-16 Eitan Medical Ltd. Methods circuits devices assemblies systems and associated computer executable code for sensing and analyzing fluid characteristics within a conduit of a medical device and air bubbles therein
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP4397665A3 (en) * 2015-07-06 2024-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
KR102396177B1 (ko) 2016-03-04 2022-05-09 반더빌트유니버시티 치환된 인돌 ｍｃｌ-1 억제제
TW201815799A (zh) 2016-07-28 2018-05-01 美商Ｔｐ生物醫藥公司 巨環激酶抑制劑
US11384150B2 (en) 2016-12-14 2022-07-12 Development Center For Biotechnology Antibody-drug conjugates and uses thereof
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
BR112020001695A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Turning Point Therapeutics, Inc. compostos macrocíclicos e usos dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
USRE50634E1 (en) 2025-10-14
EP4338739A3 (en) 2024-05-29
PT3097107T (pt) 2019-07-19
NO2025015I1 (no) 2025-03-13
US9714258B2 (en) 2017-07-25
KR102402179B1 (ko) 2022-05-25
HRP20240503T1 (hr) 2024-07-05
HUE066590T2 (hu) 2024-08-28
EA031863B1 (ru) 2019-03-29
ES2933350T3 (es) 2023-02-06
EP3636650A1 (en) 2020-04-15
AP2016009383A0 (en) 2016-08-31
US20170002023A1 (en) 2017-01-05
JP6490713B2 (ja) 2019-03-27
HRP20221518T1 (hr) 2023-02-17
MX392904B (es) 2025-03-24
AU2015209239C1 (en) 2026-02-05
JP2022133462A (ja) 2022-09-13
HUS2500016I1 (hu) 2025-04-28
CN110317213B (zh) 2022-10-18
AU2019279951A1 (en) 2020-01-16
HK1231407A1 (zh) 2017-12-22
JP2021063121A (ja) 2021-04-22
UA121206C2 (uk) 2020-04-27
FI3636649T3 (fi) 2024-05-02
CN106170289B (zh) 2019-07-23
EA201892241A1 (ru) 2019-02-28
US20170334929A1 (en) 2017-11-23
EP3572416A1 (en) 2019-11-27
AU2015209239A1 (en) 2016-07-14
CN110317213A (zh) 2019-10-11
NZ761094A (en) 2023-02-24
EP3636649A1 (en) 2020-04-15
ES2735729T3 (es) 2019-12-20
DK3636649T3 (da) 2024-05-21
LT3636649T (lt) 2024-04-10
FIC20250015I1 (sv) 2025-03-20
EP3097107B1 (en) 2019-04-17
NL301322I2 (nl) 2025-05-27
CN106170289A (zh) 2016-11-30
JP2023179539A (ja) 2023-12-19
US10618912B2 (en) 2020-04-14
PT3572416T (pt) 2022-12-06
FR25C1013I2 (fr) 2026-01-16
US20190169207A1 (en) 2019-06-06
WO2015112806A3 (en) 2015-11-12
PL3636649T3 (pl) 2024-05-06
WO2015112806A2 (en) 2015-07-30
SMT202300008T1 (it) 2023-03-17
PE20160931A1 (es) 2016-09-21
DK3097107T3 (da) 2019-07-08
JP7356546B2 (ja) 2023-10-04
US20240140964A1 (en) 2024-05-02
IL246860A0 (en) 2016-08-31
SG10202000191YA (en) 2020-03-30
HUE060554T2 (hu) 2023-03-28
PH12016501463A1 (en) 2017-02-06
MY193524A (en) 2022-10-18
AU2019279951B2 (en) 2021-08-12
EP3097107A4 (en) 2017-08-09
MX2016009588A (es) 2017-05-15
SI3636649T1 (sl) 2024-07-31
IL268820B (en) 2021-10-31
CA2936079C (en) 2022-07-19
PH12016501463B1 (en) 2017-02-06
CN110317214A (zh) 2019-10-11
EP3572416B1 (en) 2022-09-21
SMT202400175T1 (it) 2024-07-09
MX2020001360A (es) 2020-03-20
CY1121850T1 (el) 2020-07-31
SG11201605929RA (en) 2016-08-30
SI3572416T1 (sl) 2023-02-28
SI3097107T1 (sl) 2019-08-30
PL3572416T3 (pl) 2023-02-27
RS63829B1 (sr) 2023-01-31
LT3572416T (lt) 2022-12-27
CA2936079A1 (en) 2015-07-30
LT3097107T (lt) 2019-07-25
US20220112213A1 (en) 2022-04-14
CL2016001876A1 (es) 2017-02-03
ZA201604654B (en) 2020-10-28
JP2017503867A (ja) 2017-02-02
US12404281B2 (en) 2025-09-02
EA201691492A1 (ru) 2017-06-30
DK3572416T3 (da) 2022-12-12
IL246860B (en) 2019-09-26
EP3636649B1 (en) 2024-02-14
EP3636648A1 (en) 2020-04-15
ZA202004100B (en) 2023-12-20
IL268820A (en) 2019-10-31
RS65417B1 (sr) 2024-05-31
EP4338739A2 (en) 2024-03-20
ES2976459T3 (es) 2024-08-01
HRP20191283T1 (hr) 2019-10-18
PT3636649T (pt) 2024-04-09
EP3097107A2 (en) 2016-11-30
NZ722375A (en) 2022-11-25
US10246466B2 (en) 2019-04-02
US20200216465A1 (en) 2020-07-09
CN110317214B (zh) 2022-11-22
HUE045208T2 (hu) 2019-12-30
KR20160111395A (ko) 2016-09-26
FR25C1013I1 (fr) 2025-06-20
AU2015209239B2 (en) 2019-09-12
LTPA2025513I1 (sr) 2025-04-25
SMT201900388T1 (it) 2019-09-09
PL3097107T3 (pl) 2020-01-31
JP2019104748A (ja) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12404281B2 (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
TWI736134B (zh) 作為蛋白質激酶之調節劑的二芳基巨環
HK40109104A (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
HK40028407A (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
HK40028407B (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
BR112016017101B1 (pt) Compostos diaril macrociclos como moduladores das proteínas quinases e sua composição farmacêutica
EA041662B1 (ru) Способ ингибирования протеин- или тирозинкиназы в клетке с применением диарильного макроциклического соединения