JP7586829B2 - Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 - Google Patents

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Description

相互参照
本特許出願は、２０１９年３月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８１６，６９８号明細書、２０１９年４月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／８３５，３７６号明細書、２０１９年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／８７７，７４１号明細書、および２０１９年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６２／９３１，１１９号明細書の利益を主張するものであり、それら各出願は、その全体で参照により本明細書に援用される。
本明細書において、チロシンキナーゼ２としても知られている非受容体型チロシンタンパク質キナーゼ２（「ＴＹＫ２」：ｎｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ２）を阻害する化合物、当該化合物の作製方法、当該化合物を含む医薬組成物および医薬品、ならびに当該化合物の使用方法が記載される。
ＴＹＫ２は、タンパク質キナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ：Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）ファミリーの非受容体型チロシンキナーゼのメンバーである。哺乳動物のＪＡＫファミリーは、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３の４種のメンバーからなる。ＴＹＫ２を含むＪＡＫタンパク質は、サイトカインのシグナル伝達に不可欠である。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体、ならびにＩ型およびＩＩＩ型のインターフェロン受容体の細胞質ドメインと会合し、サイトカイン結合時にそれらの受容体により活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインには、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ（リミチン（ｌｉｍｉｔｉｎ）としても知られる）、およびインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、Ｌ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、Ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ １、Ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ様サイトカイン、およびＬＩＦ）が含まれる。その後、活性化されたＴＹＫ２は続いて、例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６を含むＳＴＡＴファミリーのメンバーなどのさらなるシグナル伝達タンパク質をリン酸化する。
ＩＬ－２３によるＴＹＫ２の活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と関連していた。２，６２２人の乾癬患者に関するゲノム規模の関連性研究により、疾患感受性とＴＹＫ２との間に関連性が特定された。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチロホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）阻害は、ＩＬ－２３およびＩＬ－２２の両方の誘導性皮膚炎を有意に減少させる。
ＴＹＫ２は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺癌、および嚢胞性線維症などの呼吸器疾患でも役割を果たしている。杯細胞の過形成（ＧＣＨ：ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）および粘液分泌過多は、ＩＬ－１３により誘導されるＴＹＫ２活性化により介在され、これが次にＳＴＡＴ６を活性化する。
ＴＹＫ２活性の低下は、ヒトのリウマチ性関節炎のモデルであるコラーゲン抗体誘導性関節炎からの関節の保護をもたらす。機序的に、Ｔｙｋ２活性の低下は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連サイトカインおよびマトリクスメタロプロテアーゼの産生、ならびに炎症の他の主要なマーカーを低下させる。
ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ、多発性硬化症（ＭＳ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の動物モデル）において完全な耐性を示し、対照と比較して脊髄中にＣＤ４ Ｔ細胞は浸潤しなかった。このことからＴＹＫ２がＭＳにおける病原性ＣＤ４介在型疾患の発生に必須であることが示唆される。このことは、ＴＹＫ２発現の増加とＭＳ感受性とを結び付ける過去の研究を補強するものである。ＴＹＫ２の機能喪失変異は、脱髄の減少、およびニューロンの再髄鞘化の増加をもたらす。このことからも、ＭＳおよび他のＣＮＳの脱髄性障害の治療におけるＴＹＫ２阻害剤の役割が示唆される。
ＴＹＫ２は、ＩＬ－１２とＩＬ－２３の両方に共通する唯一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注入により誘発される足蹠の厚み、イミキモド誘発性の乾癬様皮膚炎、およびデキストラン硫酸ナトリウム誘発性または２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸誘発性の大腸炎を減少させた。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫性障害）と様々なＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の結合連鎖研究および関連性研究によって、影響を受けるメンバーを有するファミリーにおいて、ＴＹＫ２の機能喪失性変異と、ＳＬＥの有病率低下との間には強力で有意な相関性があることが示された。非罹患コホートと比較したＳＬＥの個体に関するゲノム規模の関連性研究によって、ＴＹＫ２座位とＳＬＥとの間に高度に有意な相関が示された。
ＴＹＫ２は、腫瘍監視の持続に重要な役割を果たすことが示されており、ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、細胞傷害性Ｔ細胞応答が損なわれ、腫瘍発達が加速したことが示されている。しかしながらこれらの効果は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の効率的な抑制と相関しており、このことから、ＴＹＫ２阻害剤が自己免疫性障害または移植拒絶の治療に非常に適していることが示唆される。例えばＪＡＫ３などの他のＪＡＫファミリーメンバーは免疫系においてよく似た役割を有しているが、ＴＹＫ２は、より少数で、より密接に関連するシグナル伝達経路に関与しており、それに伴いオフターゲット効果も低減されることから、優れた標的として提唱されている。
Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）の研究から、Ｔ－ＡＬＬは、ＳＴＡＴ１介在性シグナル伝達を介したＴＹＫ２によるＩＬ－１０に高度に依存し、抗アポトーシスタンパク質であるＢＣＬ２の上方制御を通して癌細胞の生存を持続させていることが示されている。他のＪＡＫファミリーメンバーではなくＴＹＫ２をノックダウンすることで、細胞増殖が減少した。癌細胞の生存を促進する、ＴＹＫ２に対して特異的な活性化変異としては、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、およびキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する変異が挙げられる。しかしながら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えてｋｉｎａｓｅ－ｄｅａｄ変異（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素は形質転換に失敗したことから、癌細胞の生存増加にはＴＹＫ２のキナーゼ機能が必要であることも特定された。
したがって、ＴＹＫ２の選択的阻害は、例えば成人型Ｔ細胞白血病の症例の７０％等である、ＩＬ－１０および／またはＢＣＬ２依存性の腫瘍を有する患者に適した標的として提唱されている。ＴＹＫ２介在性のＳＴＡＴ３シグナル伝達も、アミロイド－β（Ａβ）ペプチドによって引き起こされる神経細胞死を介在することが示されている。Ａβ投与後のＳＴＡＴ３のＴＹＫ２リン酸化の減少によって、神経細胞死が減少する。ＳＴＡＴ３のリン酸化の増加が、アルツハイマー患者の死後の脳において観察されている。
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害は、毛髪の成長、および円形脱毛症に関連する脱毛の回復にも関与している。
したがって、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物、特にＪＡＫ２を超える選択性を有する化合物が有益である。そうした化合物は、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用を伴わずに、本明細書に記載される症状のうちの一つ以上を良好に治療する薬理学的な応答をもたらすはずである。
したがって、他のＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ２）を超える選択性といった、より有効な、または有利な薬学的に関連する性能を有する新規阻害剤を提供することが要望されている。
本明細書において、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体が開示される：
Figure 0007586829000001
 式中：
Ｌは、４～１０原子のリンカーであり、一つ以上のＲＬで任意に置換され、
各ＲＬは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または異なる炭素上の二つのＲＬが一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成し、
各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Figure 0007586829000002
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘ１およびＸ２は、－Ｎ－または－Ｃ＝であり、ただしＸ１またはＸ２のうちの一方が－Ｎ－で他方が－Ｃ＝であり、
Ｙ８は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｙ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｙ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙ９は、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換され、
各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、また
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒になって一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書において、以下の式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007586829000003
本明細書において、以下の式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007586829000004
また本明細書において、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の治療有効量、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
さらに本明細書において、患者または生物学的サンプルにおいてＴＹＫ２酵素を阻害する方法も開示され、当該方法は、当該患者または生物学的サンプルと、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物を接触させることを含む。
さらに本明細書において、ＴＹＫ２介在性障害を治療する方法も開示され、当該方法は、その必要のある患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む。一部の実施形態では、ＴＹＫ２介在性障害は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達と関連している。
参照による援用
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、および特許出願は、本明細書に特定される具体的な目的で、参照により本明細書に組み込まれる。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈から別段であることが明白でない限り、単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は複数形の指示対象も含む。したがって例えば、「薬剤」への言及は、複数の当該薬剤を含み、「当該細胞」への言及は、一つ以上の細胞（または複数の細胞）および当業者に公知であるその均等物などへの言及を含む。例えば分子量などの物理的特性、または例えば化学式などの化学的特性に関し、本明細書において範囲が使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび副次的な組み合わせならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。用語「約」は、数値または数値範囲を指す場合、参照される数または数値範囲が、実験上の変動の範囲内（または統計的な実験誤差の範囲内）の近似値であることを指し、したがって、一部の例では当該数または当該数値範囲は、記載される数または数値範囲の１％～１５％の間で変動することとなる。「含むこと」という用語（および例えば、「含む」、または「有すること」または「含有すること」などの関連用語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」または記載される特徴「から本質的になる」ことを除外することは意図されない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対であることが明記されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
「脂肪族鎖」とは、炭素と水素のみから構成される直鎖状の化学部分を指す。一部の実施形態では、脂肪族鎖は、飽和である。一部の実施形態では、脂肪族鎖は、不飽和である。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、一つの不飽和を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、二つ以上の不飽和を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、二つの不飽和を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、一つの二重結合を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、二つの二重結合を含む。
「オキソ（Ｏｘｏ）」は＝Ｏを指す。
「アルキル」とは、１個～約１０個の炭素原子、または１個～６個の炭素原子を有する、任意に置換される直鎖状、または任意に置換される分岐鎖状の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル、およびヘキシル、ならびに例えばヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書中で出現する場合はいつでも、例えば「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、当該アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現時にも当てはめられる。一部の実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、アルキルは、ハロゲンで任意に置換される。
「アルケニル」とは、１個以上の炭素－炭素の二重結合を有する、および２～約１０個の炭素原子、好ましくは２～約６個の炭素原子を有する、任意に置換される直鎖状または任意に置換される分岐鎖状の炭化水素モノラジカルを指す。当該基は、二重結合に関してシスまたはトランスのいずれかの立体配座であってもよく、両方の異性体が含まれることを理解されたい。例としては、限定されないが、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書中で出現する場合はいつでも、例えば「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、当該アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現時にも当てはめられる。一部の実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、アルケニルは、ハロゲンで任意に置換される。
「アルキニル」とは、１個以上の炭素－炭素の三重結合を有する、および２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を有する、任意に置換される直鎖状または任意に置換される分岐鎖状の炭化水素モノラジカルを指す。例としては、限定されないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニル（ｂｕｔａｄｉｙｎｙｌ）などが挙げられる。本明細書中で出現する場合はいつでも、例えば「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、当該アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現時にも当てはめられる。一部の実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで任意に置換される。
「アルキレン」とは、直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖を指す。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換され得る。一部の実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、アルキレンは、ハロゲンで任意に置換される。
「アルコキシ」とは、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換され得る。一部の実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、アルコキシは、ハロゲンで任意に置換される。
「アミノアルキル」とは、一つ以上のアミンにより置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、１個のアミンで置換される。一部の実施形態では、アルキルは、１個、２個、または３個のアミンで置換される。アミノアルキルとしては例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、またはアミノペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノアルキルはアミノメチルである。
「アリール」とは、水素、６～３０個の炭素原子、および少なくとも一つの芳香族環を含む炭化水素の環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、縮合された（シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合される場合、アリールは、芳香族環の原子を介して結合される）環系、または架橋された環系を含み得る。一部の実施形態では、アリールは、６員～１０員のアリールである。一部の実施形態では、アリールは、６員のアリールである。アリールラジカルとしては、限定されないが、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられる。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換され得る。一部の実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、アリールは、ハロゲンで任意に置換される。
「シクロアルキル」とは、部分的または完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、縮合された（アリール環またはヘテロアリール環と縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環の原子を介して結合される）環系または架橋された環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３～１５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３員～６員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、５員～６員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式のシクロアルキルまたは炭素環としては例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、ならびに７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分的に飽和であるシクロアルキルとしては例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンで任意に置換される。
「ジュウテロアルキル（Ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」とは、一つ以上の重水素原子により置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、１個の重水素原子で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、１個、２個または３個の重水素原子で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素原子で置換される。ジュウテロアルキルとしては例えば、ＣＤ３，ＣＨ２Ｄ，ＣＨＤ２，ＣＨ２ＣＤ３，ＣＤ２ＣＤ３，ＣＨＤＣＤ３，ＣＨ２ＣＨ２Ｄ，またはＣＨ２ＣＨＤ２が挙げられる。一部の実施形態では、ジュウテロアルキルは、ＣＤ３である。
「ハロアルキル」とは、一つ以上のハロゲン原子により置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個または６個のハロゲンハロゲンで置換される。ハロアルキルとしては例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。一部の実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。一部の実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
「ヘテロアルキル」とは、当該アルキルの一つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、当該ヘテロアルキルのうちのある炭素原子において、当該分子の残りの部分に結合される。一つの態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで当該ヘテロアルキルは、１～６個の炭素原子と、例えば酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄またはそれらの組み合わせなどの炭素以外の一つ以上の原子とから構成され、この場合において当該ヘテロアルキルは、当該ヘテロアルキルのうちのある炭素原子において、当該分子の残りの部分に結合される。こうしたヘテロアルキルの例としては、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３が挙げられる。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロアルキルは例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意に置換される。
「ヒドロキシアルキル」とは、一つ以上のヒドロキシルにより置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、１個のヒドロキシルで置換される。一部の実施形態では、アルキルは、１個、２個、または３個のヒドロキシルで置換される。ヒドロキシアルキルとしては例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。
「ヘテロシクロアルキル」とは、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、３～２４員の部分的に飽和または完全飽和の環状ラジカルを指す。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、当該環系には、縮合された（アリール環またはヘテロアリール環と縮合される場合、当該ヘテロシクロアルキルは非芳香族の環原子を介して結合される）環系、または架橋された環系が含まれ得る。そして当該ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意で酸化され得、当該窒素原子は任意で四級化され得る。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、２～１５個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２～１０個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２～８個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２～６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２～５個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、または２～４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキル）を有するヘテロシクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～６員のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、５員～６員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語には、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、すべての環状の炭水化物も含まれる。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数について言及する場合、当該ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、当該ヘテロシクロアルキルを構成（すなわち当該ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことが理解される。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで任意で置換される。
「ヘテロアルキル」とは、当該アルキルの一つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、当該ヘテロアルキルのうちのある炭素原子において、当該分子の残りの部分に結合される。一つの態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意に置換される。
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも一つの芳香族環を含む、５～１４員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、当該環系には、縮合された（シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合される場合、当該ヘテロアリールは芳香族環の原子を介して結合される）環系、または架橋された環系が含まれ得る。そして当該ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意に酸化され得、当該窒素原子は任意に四級化され得る。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員～１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員～６員のヘテロアリールである。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２または－ＮＯ２で任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意に置換される。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで任意に置換される。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「予防する」、「改善する」、および「阻害する」という用語、ならびにそれに由来する文言は、必ずしも１００％または完全な治療、予防、改善、または阻害を意味するものではない。むしろ様々な程度のその治療、予防、改善、および阻害があり、それは当業者であれば潜在的な利益または治療効果を有するとして認識するものである。この点に関して本開示の方法は、哺乳動物において任意のレベルの治療、予防、改善、または阻害の任意の量を提供することができる。例えば、障害が、その症状または状態を含めて、例えば約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％低減され得る。さらに本明細書に開示される方法により提供される治療、予防、改善、または阻害は、例えば癌または炎症性疾患などの障害の一つ以上の状態または症状の治療、予防、改善、または阻害を含み得る。また本明細書の目的に対し、「治療」、「予防」、「改善」、または「阻害」は、障害の発症の遅延、またはその症状もしくは状態の発生の遅延を包含する。
本明細書において使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、例えば癌または炎症性疾患などの治療される疾患の症状、または状態のうちの一つ以上をある程度まで緩和することとなる、投与される本明細書に開示される化合物の充分な量を指す。一部の実施形態では、その結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および／または軽減であり、または生体系の任意の他の望ましい変化である。例えば治療的使用に対する「有効量」は、疾患症状において臨床的に意義のある減少をもたらすために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。一部の実施形態では、任意の個体症例における適切な「有効」量は、例えば用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
本明細書において使用される場合、本明細書で用いる「ＴＹＫ２介在性」の障害、疾患、および／または状態という用語は、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、別の実施形態は、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが知られている一つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を低下させることに関する。そうしたＴＹＫ２介在性の障害としては、限定されないが、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、および移植に関連する障害が挙げられる。
化合物
本明細書において、ＴＹＫ２介在性障害の治療に有用な化合物が記載される。一部の実施形態では、ＴＹＫ２介在性障害は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。
本明細書において、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007586829000005
 式中：
環Ａは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＲ８またはＮであり、
Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ７は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
各Ｒ１０は独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ１１は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、もしくは任意に置換されたヘテロアリールであり、
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され；また
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒になって一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書において、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007586829000006
 式中：
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それら各々が一つ以上のＲＡで任意に置換され、
各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲ１５，－ＳＲ１５，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－ＮＯ２，－ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成し、
各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲ１５，－ＳＲ１５，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－ＮＯ２，－ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１４は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１４ａで任意に置換され、
各Ｒ１４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１４ａが一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１５ａで任意に置換され、
各Ｒ１５ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１５ａが一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１６ａで任意に置換され、
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、一つ以上のＲ１６ｂで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１６ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ａが一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１６ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ｂが一緒になってオキソを形成し、
Ｘは、ＣＲ８またはＮであり、
Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１ａで任意に置換され、
各Ｒ１ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１ｂで任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲ１ａが一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１ｂが一緒になってオキソを形成し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換され、
各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１０ａで任意に置換され、
各Ｒ１０ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１０ａが一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１１ａで任意に置換され、
各Ｒ１１ａは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１１ａが一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１２ａで任意に置換され、
各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、もしくは同じ炭素上の二つのＲ１２ａが一緒になってオキソを形成し、
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、一つ以上のＲ１２ｂで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１２ｂが一緒になってオキソを形成し、
各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、また
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のＲＡで任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のＲＡで任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、一つ以上のＲＡで任意に置換されるヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のＲＡで任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、一つ以上のＲＡで任意に置換されるアリールである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、各々任意に一つ以上のＲＡで置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲ１５，－ＳＲ１５，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－ＮＯ２，－ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲ１５，－ＮＲ１６Ｒ１７，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲ１５，－ＳＲ１５，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－ＮＯ２，－ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１４，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲ１５，－ＮＲ１６Ｒ１７，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲ１５，－ＮＲ１６Ｒ１７，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１４は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１４ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１４は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１４ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１４は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して一つ以上のＲ１４ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１５ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１５ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは独立して、一つ以上のＲ１５ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１５ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１５ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１５ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１５ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１５ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１５ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１６ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１６ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは独立して、一つ以上のＲ１６ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、一つ以上のＲ１６ｂで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１６ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１６ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ＸはＮである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ＸはＣＲ８である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１ａで任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１ａで任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、一つ以上のＲ１ａで任意で置換されるヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であるか、または一つ以上のＲ１ａで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１ｂで任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲ１ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１ｂで任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲ１ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して一つ以上のＲ１ｂで任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲ１ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１０は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１０ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１０は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１０ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１０は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは独立して一つ以上のＲ１０ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１０ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１０ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１０ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１０ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１０ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１０ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１１ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲ１１ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して一つ以上のＲ１１ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１１ａは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１１ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１１ａは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１１ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１１ａは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１１ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１２ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、一つ以上のＲ１２ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、一つ以上のＲ１２ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１２ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１２ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１２ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、一つ以上のＲ１２ｂで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１Ｃ６ａｌｋｙｌ，Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１２ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ１２ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１２ｂは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ１２ｂが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは一つ以上のＲ４ａで任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、または一つ以上のＲ４ａで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、一つ以上のＲ４ａで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、またはシクロアルキルであり、ここで各アルキルおよびシクロアルキルは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、またはシクロアルキルであり、ここで各アルキルおよびシクロアルキルは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは、水素である。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、またはシクロアルキルであり、ここで各アルキルおよびシクロアルキルは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは、水素である。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各環Ａ、ＲＡ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に定義される１個、２個、３個、または４個の置換基で任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各環Ａ、ＲＡ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に定義される１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各環Ａ、ＲＡ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に定義される１個または２個の置換基で任意に置換される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各環Ａ、ＲＡ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に定義される１個の置換基で任意に置換される。
本明細書において、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007586829000007
 式中：
Ｌは、４～１０原子の任意に置換されるリンカーであり、
環Ａは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Figure 0007586829000008
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘ１およびＸ２は、－Ｎ－または－Ｃ＝であり、ただしＸ１またはＸ２のうちの一方が－Ｎ－で他方が－Ｃ＝であり、
Ｙ８は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｙ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｙ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙ９は、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ７は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され；また
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒になって一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書において、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007586829000009
 式中：
Ｌは、４～１０原子のリンカーであり、一つ以上のＲＬで任意に置換され、
各ＲＬは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または異なる炭素上の二つのＲＬが一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成し、
各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Figure 0007586829000010
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘ１およびＸ２は、－Ｎ－または－Ｃ＝であり、ただしＸ１またはＸ２のうちの一方が－Ｎ－で他方が－Ｃ＝であり、
Ｙ８は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｙ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｙ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙ９は、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換され、
各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され；また
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒になって一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書において、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007586829000011
 式中：
Ｌは、４～１０原子のリンカーであり、一つ以上のＲＬで任意に置換され、
各ＲＬは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または隣接する炭素上の二つのＲＬが一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成し、
各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Figure 0007586829000012
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘ１およびＸ２は、－Ｎ－または－Ｃ＝であり、ただしＸ１またはＸ２のうちの一方が－Ｎ－で他方が－Ｃ＝であり、
Ｙ８は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｙ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｙ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙ９は、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換され、
各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され；また
各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換され、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒になって一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の一部の実施形態では、化合物は式（ＩＩａ）のものである：
Figure 0007586829000013
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の一部の実施形態では、化合物は式（ＩＩｂ）のものである：
Figure 0007586829000014
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ９はＮである。式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ９はＣＲ９である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ８はＮである。式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ８はＣＲ８である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の一部の実施形態では、化合物は式（ＩＩｃ）のものである：
Figure 0007586829000015
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の一部の実施形態では、化合物は式（ＩＩｄ）のものである：
Figure 0007586829000016
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ６はＣＲ６である。式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ６はＮである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ３はＣＲ３である。式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ３はＮである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａはヘテロアリールである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａはアリールである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは二環式ヘテロアリールである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、環Ａは、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、またはベンゾチオフェンである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは０～３である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは０～２である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは０または１である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは０である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは２である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは３である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは４である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立して一つ以上のＲＡ１で任意に置換され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり；または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり；または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり；または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＲｂ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡ１は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲＡ１が一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＳＲｂ，－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ，－ＮＯ２，－ＮＲｃＲｄ，－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ，－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは一つ以上のＲ４ａで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは一つ以上のＲ４ａで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、または一つ以上のＲ４ａで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、一つ以上のＲ４ａで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＲｂ，－ＮＲｃＲｄ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ４ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲ４ａが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、一つ以上のＲＬで任意に置換されるＣ２－１０アルキレン鎖であり、ここでＬの最大４個の炭素原子は任意に、かつ独立して－ＮＲＬ－，－Ｓ－，－Ｏ－，－ＯＣ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ－，－ＮＲＬＣ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ－，－ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２－，－ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ－，－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、一つ以上のＲＬで任意に置換されるＣ２－１０アルキレン鎖であり、ここでＬの最大４個の炭素原子は任意に、かつ独立して－ＮＲＬ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、一つ以上のＲＬで任意に置換されるＣ２－１０アルキレン鎖であり、ここでＬの最大４個の炭素原子は任意に、かつ独立して－ＮＲＬ－、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）－で置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、一つ以上のＲＬで任意に置換される、４～１０原子のリンカーである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、一つ以上のＲＬで任意に置換される、４～８原子のリンカーである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、一つ以上のＲＬで任意に置換される、４～６原子のリンカーである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、４～１０個の炭素と、酸素および窒素から選択される０～４個のヘテロ原子とを含む４～１０原子のリンカーであり、当該リンカーは、一つ以上のＲＬで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、３～９個の炭素と、酸素および窒素から選択される１～２個のヘテロ原子とを含む４～１０原子のリンカーであり、当該リンカーは、一つ以上のＲＬで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、４～８個の炭素と、酸素および窒素から選択される０～４個のヘテロ原子とを含む４～８原子のリンカーであり、当該リンカーは、一つ以上のＲＬで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、３～７個の炭素と、酸素および窒素から選択される１～２個のヘテロ原子とを含む４～８原子のリンカーであり、当該リンカーは、一つ以上のＲＬで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、４～６個の炭素と、酸素および窒素から選択される０～４個のヘテロ原子とを含む４～６原子のリンカーであり、当該リンカーは、一つ以上のＲＬで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、３～５個の炭素と、酸素および窒素から選択される１～２個のヘテロ原子とを含む４～６原子のリンカーであり、当該リンカーは、一つ以上のＲＬで任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＬは独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソもしくはシクロアルキルを形成し、または異なる炭素上の二つのＲＬが一緒になってシクロアルキルを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＬは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＬは独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、もしくはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＬは独立して、重水素、ハロゲン、もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＬは独立して、重水素、もしくはハロゲンであり、または同じ炭素上の二つのＲＬが一緒になってオキソを形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007586829000017
 であり、式中Ｚ１およびＺ２は独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲＺであり、各ＲＺは独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、またＬ１およびＬ２は独立して、一つ以上のＲＬで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキレンである。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007586829000018
 と同等である。いくつかの実施形態では、
Figure 0007586829000019
 と同等である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は独立して－Ｏ－または－ＮＲＺであり、各ＲＺは独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は独立して－Ｏ－または－ＮＲＺであり、各ＲＺは水素である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は独立して、一つ以上のＲＬで任意に置換されるＣ１－Ｃ３アルキレンである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007586829000020
 である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007586829000021
 である。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007586829000022
 である。
上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、またはシクロアルキルであり、ここで各アルキルおよびシクロアルキルは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、またはシクロアルキルであり、ここで各アルキルおよびシクロアルキルは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは、水素である。上述の化合物の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、またはシクロアルキルであり、ここで各アルキルおよびシクロアルキルは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＭｅ，－ＮＨ２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ，Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意に置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは、水素である。上述の化合物の一部の実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｌ、ＲＬ、ＲＡ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に規定する一、二、三、または四つの置換基で置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｌ、ＲＬ、ＲＡ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に規定する一、二、または三つの置換基で任意に置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｌ、ＲＬ、ＲＡ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に規定する一、または二つの置換基で任意に置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｌ、ＲＬ、ＲＡ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、本明細書に規定する一つの置換基で任意に置換される。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、当該化合物は、以下のものである：
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、当該化合物は、以下のものである：
Figure 0007586829000023
Figure 0007586829000024
Figure 0007586829000025
Figure 0007586829000026
Figure 0007586829000027
Figure 0007586829000028
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、当該化合物は、以下のものである：
Figure 0007586829000029
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体／立体異性体
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一つ以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、全てのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体、ならびに対応するそれらの混合物を含む。一部の状況では、本明細書に記載の化合物は、一つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびに対応するそれらの混合物を含む。本明細書に提示される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の分取工程、組み合わせ、または相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物と、光学的に活性な分割剤とを反応させて、一対のジアステレオマー化合物を形成させ、当該ジアステレオマーを分離させ、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。一部の実施形態では、分離可能な複合体が好ましい。一部の実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これら相違点を利用することによって分離される。一部の実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。一部の実施形態では、その後、光学的に純粋なエナンチオマーが分割剤と共に回収される。
標識化合物
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その同位体標識された形態で存在する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書で列挙したものと同一であるが、一つ以上の原子が、通常自然界で存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという点では異なる、同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物もしくは立体異性体に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、それぞれ例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどがある。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、本開示の範囲内である。例えば、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた特定の同位体標識化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃといった同位体は、それらの調製および検出の容易さから特に好ましい。さらに例えば重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体を用いた置換は、代謝安定性の高さから生じる特定の治療上の有益性、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低下をもたらす。一部の実施形態では、同位体標識された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれに限定されない、他の手段によって標識される。
薬学的に許容可能な塩
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性の基を有し、それに対して、多くの無機塩基または有機塩基、および無機酸と有機酸のうちのいずれかが反応し、薬学的に許容可能な塩が形成される。一部の実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離と精製の間に原位置で調製され、またはその遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させ、形成された塩を単離することによって、調製される。
薬学的に許容可能な塩の例としては、本明細書に記載の化合物と、ミネラル、有機酸または無機塩基との反応により調製される塩が挙げられ、例えば、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸ウンデコネート（ｔｏｓｙｌａｔｅｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、およびキシレンスルホン酸塩などの塩が挙げられる。
さらに本明細書に記載される化合物は、当該化合物の遊離塩基形態と、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とを反応させることにより形成される薬学的に許容可能な塩として調製されることができ、限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸；および例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられる。
一部の実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、もしくは硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機の一級アミン、二級アミン、三級アミン、もしくは四級アミンと反応する。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムおよびアルミニウムの塩などのアルカリ塩またはアルカリ土類塩が挙げられる。塩基の例示的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１－４アルキル）４などが挙げられる。
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物は、それらが含有する任意の塩基性窒素含有基の四級化も含むことを理解されたい。一部の実施形態では、水溶性生成物または油溶性生成物または分散性生成物は、そうした四級化によって取得される。
溶媒和物
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本開示は、そうした溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そうした溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有し、一部の実施形態では、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水であるときに形成される。アルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に簡便に調製または形成されることができる。さらに、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和の形態、ならびに溶媒和の形態で存在することができる。概して、溶媒和の形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的に対して、非溶媒和の形態と同等であるとみなされる。
互変異性体
一部の状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能性のある互変異性体を含む。互変異性体は、水素原子の遊走によって相互交換が可能な化合物であり、一重結合と隣接する二重結合とのスイッチが付随する。互変異性化が可能である結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在することとなる。本明細書に開示される化合物のすべての互変異性体が予期される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。
化合物の調製
本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から出発して、当業者に公知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（ペンシルバニア州ピッツバーグ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社とＦｌｕｋａ社を含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（英国、ミルトンパーク）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社（英国、ランカシャー州）、ＢＤＨ，Ｉｎｃ．（カナダ、トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ社（英国、コーンウォール）、Ｃｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ウェストチェスター）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ニューヨーク州ハウパージュ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（ペンシルバニア州ピッツバーグ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（英国、レスターシャー）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ユタ州ローガン）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメサ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（英国、コーンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社（ニューハンプシャー州ウィンドハム）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（英国、コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ユタ州オレム）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（コネチカット州ウォーターバリー）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ社（テキサス州ヒューストン）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（イリノイ州ロックフォード）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ社（ドイツ、ハノーバー）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ニューブランズウィック）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ社（オレゴン州ポートランド）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州ロックビル）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（バージニア州リッチモンド）をはじめとする標準的な商業的供給源から取得される。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する適切な参考図書および論文としては例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”第二版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”、第二版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第二版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”、第四版、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、追加の適切な参考図書および論文としては例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”、第二版、改訂および拡張版（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”、第二版（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”第四版（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編集者）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第七版（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第二版（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ、８巻；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５５巻以上；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、７３巻、が挙げられる。
特異的反応物および類似反応物は、任意で、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって作成された既知化学物質のインデックスを介して識別される。このサービスは、ほとんどの公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインを通じて利用可能である。カタログで市販されていないが公知である化学物質は、任意で、カスタム化学物質合成会社により調製される。標準的な化学物質供給会社（例えば、上記の会社）は、カスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の医薬塩の調製および選択に関する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、選択された投与経路、および例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載される標準的な薬学的手順に基づき選択される、薬学的に適切な、または許容可能な担体（本明細書において薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼称される）と組み合わせられる。
したがって本明細書において、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、例えば、合成方法の工程のうちの一つ以上で生成される非反応中間体または合成副産物などの他の有機低分子を、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満で含有するという点で、実質的に純粋である。
医薬組成物は、治療される（または予防される）疾患に適切な様式で投与される。適切な用量、ならびに適した投与期間および投与頻度は、例えば、患者の状態、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。概して、適切な用量と治療レジメンは、治療利益および／または予防利益（例えば、より頻繁な完全寛解もしくは部分寛解、または無病生存期間の延長および／もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度の低減などの臨床転帰の改善）を提供するのに充分な量で組成物を提供する。最適な用量は概して、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は、患者の体重、重量、または血液量に依存する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、肺内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外、ならびに鼻腔内の投与用に製剤化される。非経口投与には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与または皮下投与が含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、鼻腔投与、局所投与、または眼投与用に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入剤、鼻腔スプレー溶液、座薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼液、または点耳液として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
適切な用量および投薬レジメンは、当業者に公知の従来の範囲で発見される技術によって決定される。概して治療は、本明細書に開示される化合物の最適用量よりも少ない低用量で開始される。その後、当該状況下で最適な効果が得られるまで、投薬量は少しずつ増加される。一部の実施形態では、本方法は、対象の体重１ｋｇ当たり、約０．１μｇ～約５０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも一つの化合物の投与を含む。７０ｋｇの患者については、対象の生理学的反応に応じて、約１０μｇ～約２００ｍｇの本明細書に開示される化合物の投薬量が一般的に使用される。
ほんの例示としてだが、本明細書に記載の疾患の治療方法に対する本明細書に記載の化合物の用量は、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、約０．００１～約１ｍｇであり、例えば、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１０ｍｇ、約０．０１５ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０５０ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇなどである。一部の実施形態では、記載の方法に対する本明細書に記載の化合物の用量は、１日当たり、治療される対象の体重１ｋｇ当たり、約１～約１０００ｍｇであり、例えば、１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約１０００ｍｇなどである。
治療方法
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、一つ以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、化合物および方法により阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。
本明細書において、ＴＹＫ２の阻害剤であり、ゆえにＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する一つ以上の障害の治療に有用である化合物が提供される。
本明細書において、疾患または障害を治療するための方法が提供され、当該疾患または障害は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、または移植に関連する障害であり、当該方法は、その必要のある患者に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。
一部の実施形態では、疾患または障害は、自己免疫性障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
一部の実施形態では、疾患または障害は、炎症性障害である。一部の実施形態では、炎症性障害は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、増殖性障害である。一部の実施形態では、増殖性障害は、血液の癌である。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病である。一部の実施形態では、白血病は、Ｔ細胞性白血病である。一部の実施形態では、Ｔ細胞性白血病は、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、増殖性障害は、真性多血症、骨髄線維症、または本態性血小板血症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、内分泌障害である。一部の実施形態では、内分泌障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、神経学的障害である。一部の実施形態では、神経学的障害は、アルツハイマー病である。
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＴＹＫ２における一つ以上の活性化変異と関連している。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。
一部の実施形態では、疾患または障害は、移植に関連する。一部の実施形態では、移植に関連する疾患または障害は、移植拒絶または移植片対宿主病である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、疾患または障害は、Ｉ型インターフェロンのシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、疾患または障害は、ＩＬ－１０のシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ－１２のシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、疾患または障害は、ＩＬ－２３のシグナル伝達と関連している。
本明細書において、皮膚の炎症またはアレルギー状態を治療するための方法が提供され、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんましん、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚のその他の炎症またはアレルギー状態を治療するための方法が提供される。
本明細書において、例えば炎症性の構成要素を有する疾患または状態などの他の疾患または状態を治療する方法が提供され、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季カタルなどの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫性反応が関与する炎症性疾患、または自己免疫性の構成要素もしくは病因を有する炎症性疾患の治療のための方法が提供され、そうした疾患としては、自己免疫性の血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう、および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、多発軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、ヒアリン膜症、腎臓病、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群を伴う、および伴わない）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ腎疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉の衰弱、異化障害、肥満、胎児の成長遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無汗性外肺葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動誘発性）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増多症、過敏性、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ（損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患進行の低下）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧症、多発性ニューロパチー、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶反応、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎または外陰部炎が挙げられる。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、急性および慢性の痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、または変形性関節症である。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ１７介在性の疾患である。一部の実施形態では、Ｔｈ１７介在性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタルなどの目の状態、または例えばアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を及ぼす疾患などである。
併用治療
特定の例では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、第二の治療剤と併用されて投与される。
一部の実施形態では、患者に経験される利益は、本明細書に記載される化合物のうちの一つと、治療的利益も有する第二の治療剤（治療レジメンも含む）を投与することにより増加する。
一つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、第二の治療剤と共投与され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と第二の治療剤は、治療される疾患、障害または状態の異なる態様を調節し、その結果、いずれか治療剤単独の投与よりも高い全体的利益を提供する。
いずれの例でも、治療される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者により経験される全体的な利益は、二つの治療剤の単純な加算であるか、または患者は相乗的な利益を経験する。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が第二の治療剤と併用されて投与される場合に、医薬組成物の製剤化において、および／または治療レジメンにおいて、異なる治療有効投与量の本明細書に開示される化合物が利用される。併用治療レジメンにおける使用のための薬剤および他の剤の治療有効投与量は、活性自体について上記に記載されるものと類似した手段によって任意選択的に決定される。さらに本明細書に記載される予防／治療の方法は、メトロノームのような投与の使用を包含する。すなわち、毒性のある副作用を最小化するために、低用量をより頻繁に提供する。一部の実施形態では、併用治療レジメンは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体の投与が、本明細書に記載の第二の剤を用いた治療の前、間、または後に開始され、当該第二の剤を用いた治療の間、または当該第二の剤を用いた治療の終了後の任意のときまで継続する、治療レジメンを包含する。また、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、併用されて使用される第二の剤が、治療期間中、同時に、または異なる時間に、および／または減少もしくは増加する間隔で投与される治療を含む。併用治療は、患者の臨床管理を支援するために、様々な時点で開始および停止する周期的な治療をさらに含む。
軽減が求められる状態を治療、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、対象が罹患する疾患、障害または状態；対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態）に従って調節されることが理解される。したがって一部の例では、実際に用いられる投与レジメンは変化し、一部の実施形態では、本明細書に記載される投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用治療について、共投与される化合物の投与量は、採用される共薬剤のタイプ、採用される具体的な薬剤、治療される疾患または状態などに応じて変化する。追加的な実施形態では、第二の治療剤と共投与される場合、本明細書に提供される化合物は、当該第二の治療剤と同時に、または連続のいずれかで投与される。
併用治療では、複数の治療剤（その一つは本明細書に記載される化合物のうちの一つである）は、任意の順序で、または同時に投与される。投与が同時である場合、当該複数の治療薬は、例として、単一の統一形態で、または複数の形態で提供される（例えば、単一の丸薬として、または二つの別個の丸薬として）。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、ならびに併用治療は、疾患または状態の発生の前、間、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。したがって一つの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、予防として使用され、疾患または状態の発生を防止するために、疾患または状態が発展する傾向を有する対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間、または症状の発生後、可能な限りすぐに対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発生が検出されるか、または疑われた後、可能な限りすぐに、および疾患の治療に必要な期間、投与される。一部の実施形態では、治療に必要な期間は変化し、治療期間は、各対象の具体的なニーズに合うように調整される。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または当該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月～約５年間、投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、アジュバントと併用されて投与される。一つの実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの一つの治療有効性は、アジュバントの投与により強化される（すなわち、アジュバント自体は最小限の治療的利益であるが、別の治療剤との組み合わせで、患者への全体的な治療的利益が強化される）。
実施例１：化合物例１の合成に関する全般的手順
Figure 0007586829000030
工程１：例１ｂ
例１ａ（１１．０ｇ、６３．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（６．８８ｇ、１２７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で、６時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ピンク色の沈殿物を形成した。固体をろ過により回収し、真空乾燥して、例１ｂ（９．０ｇ、収率８４．０％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１６９．１．
工程２：例１ｃ
例１ｂ（５．０ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（６．３６ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．９８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で、１６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１ｃ（２．８ｇ、収率３８．２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４７．１．
工程３：例１ｄ
ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．２９ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３２０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ中の例１ｃ（１．８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で、４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物である例１ｄ（６００ｍｇ、収率２５．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝３２８．２．
工程４：例１ｅ
例１ｄ（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物である例１ｅ（７１０ｍｇ、１１３．８％、未精製）を黄色油状物として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２８．２．
工程５：例１ｈ
例１ｆ（２．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＮＨ２（７．７ｍＬ、ＭｅＯＨ中の２Ｍ、１５．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、４時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注いで、白色の沈殿物を形成した。固体をろ過により回収して、真空乾燥して、生成物である例１ｈ（１．８５ｇ、収率９４．４％）を白色個体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５５．２．
工程６：例１ｉ
例１ｈ（１．８５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０９ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物である例１ｉ（２．３ｇ、収率８９．３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３５５．２．
工程７：例１ｊ
トルエン（１０ｍＬ）中の例１ｉ（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＴＯ（２．９６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、１２０℃で、２４時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１ｊ（６２０ｍｇ、収率８４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２７．２．
工程８：例１ｌ
例１ｊ（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（７２８ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、これを、例１ｅ（５６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７７３ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物である例１ｌ（１８０ｍｇ、収率２２．０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３６．３．
工程９：例１ｍ
例１ｌ（１６０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２保護下で、Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージし、それをＨ２バルーン下で室温で３０分間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１ｍ（８２ｍｇ、収率５４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０６．２．
工程１０：例１ｎ
例１ｍ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３ｒｄ－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ）（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で、１６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１ｎ（５０ｍｇ、収率６７．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４７０．２。
工程１１：例１
例１ｎ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例５１（１７．０ｍｇ、収率４３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７０．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ）．
実施例２：化合物例２の合成に関する全般的手順
Figure 0007586829000031
工程１：例２ｂ
例２ａ（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、１．０１当量）およびＡＩＢＮ（１．９６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、１８時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２ｂ（７．２ｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４５．２．
工程２：例２ｄ
例２ｂ（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および例２ｃ（７２０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２４４ｍｇ、鉱油中６０％、６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４０ｍＬ）中に注いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２ｄ（１．２ｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２７．２．
工程３：例２ｅ
例２ｄ（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、生成物である例２ｅ（６６０ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２７．２
工程４：例２ｇ
例２ｆ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量、例１ｉより）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＯ（３．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、２４時間、還流で攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２ｇ（８００ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２７．２．
工程５：例２ｈ
例２ｇ（４５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．０４ｇ、８．８ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、それを真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭで希釈し、次いで０℃で例２ｅ（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴加した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物である例２ｈ（３００ｍｇ、収率３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３５．３．
工程６：例２ｉ
例２ｈ（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージし、それをＨ２バルーン下で室温で０．５時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２ｉ（１０７ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０５．２．
工程７：例２ｊ
例２ｉ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で２時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、例２ｊ（５０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６９．３。
工程８：例２
例２ｊ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ＴＨＦ中４Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例２（１７．０ｍｇ、収率４６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１＋＝３６９．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｑ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ）．
実施例３：化合物例３の合成に関する全般的手順
Figure 0007586829000032
工程１：例３ｃ
例３ａ（２．０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）および例３ｂ（２．４５ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（３．６９ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＢＡＤ（３．２２ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ２下で０℃で加え、これを室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例３ｃ（２．５ｇ、収率６４．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２７．３
工程２：例３ｄ
例３ｃ（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下で１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２バルーン下、室温で１時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。一つに合わせたろ液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例３ｄ（９００ｍｇ、収率９９．１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９７．３
工程３：例３ｆ
例３ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、例３ｅ（１０８．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量、例１ｉより）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８３．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（３５．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、９０℃で１８時間攪拌した。反応物を、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例３ｆ（１３０ｍｇ、収率７５．９％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１５．４
工程４：例３ｇ
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の例３ｆ（１３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１２．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去して、粗生成物である例３ｇ（１６０ｍｇ、定量）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８７．４
工程５：例３ｈ
例３ｇ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理して、粗生成物である例３ｈ（１５０ｍｇ、定量）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８７．４．
工程６：例３
例３ｈ（未精製、１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（１９６．７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３８．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物である例３（３．３ｍｇ、収率３．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６９．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：化合物例４の合成に関する全般的手順
Figure 0007586829000033
工程１：例４ｃ
例４ａ（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、例４ｂ（１．０４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．８６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物をＮ２下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、例４ｃ（３ｇ、未精製）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２２７．１
工程２：例４ｄ
例４ｃ（未精製、３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）およびＨ２Ｏで抽出した。水層を、ＮａＨＣＯ３でアルカリ化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、例４ｄ（７００ｍｇ、収率３４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），１．９２（ｐ，２Ｈ）．
工程３：例４ｆ
例４ｅ（１０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨＣＯ３（１３ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｂｒ２（１８．６ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒体積の半分を減圧下で除去した。残りを氷水に注いだ。形成した固体を回収し、乾燥させて、例４ｆ（１４．５ｇ、収率９０％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０９．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ）．
工程４：例４ｈ
例４ｆ（１４．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、例４ｇ（１６．７ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、例４ｈ（７ｇ、収率３９％）（臭素化３６％および塩素化６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６０．０／３０６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，０．３６ Ｈ），７．３８（ｓ，０．６４Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
工程５：例４ｊ
例４ｈ（６４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、例４ｉ（４０９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、スラッジを得て、これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で粉砕して、固体にし、これをろ過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で回収した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、例４ｊ（８８０ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．
工程６：例４ｋ
例４ｊ（６８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／９ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０５ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌させた。ＴＨＦ／ＭｅＯＨを真空中で除去し、得られた溶液を、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、例４ｋ（７６０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４７．１。
工程７：例４ｌ
例４ｋ（６６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、例４ｄ（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５７６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、例４ｌ（９６０ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５５．２。
工程８：例４ｍ
例４ｌ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ／０．０５ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、例４ｍ（３０ｍｇ、未精製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２５．２。
工程９：例４ｎ
例４ｍ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および第３－ｔＢｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、例４ｎ（４０ｍｇ、未精製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８９．２。
工程１０：例４
例４ｎ（未精製、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で、２時間攪拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、例４（５．１ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，３Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ）．
実施例５：
Figure 0007586829000034
工程１：例５ｂ
例５ａ（１０．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＭｅ（４．６ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例５ａ（１．５ｇ、収率１４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８９．１。
工程２：例５ｃ
例５ｂ（１．５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に塩基性化した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例５ｃ（１．０ｇ、収率５７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１９．１。
工程３：例５ｅ
例５ｃ（９００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）および例５ｄ（８６７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、その後にＤＢＡＤ（１．１３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ２下で０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例５ｅ（９５０ｍｇ、収率６１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７６．２。
工程４：例５ｆ
例５ｅ（９５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（４１２ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、６５℃で、２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例５ｆ（７００ｍｇ、収率８４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２８．３。
工程５：例５ｇ
例５ｆ（６５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下、１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２で３回脱気し、Ｈ２バルーン下で１時間、室温で攪拌した。固体をろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例５ｇ（５５０ｍｇ、収率９３．２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９８．３。
工程６：例５ｉ
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の例５ｆ（５．０ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（９．７６ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｂｒ２（７．４ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴加した。添加後、それを室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例５ｉ（３．５ｇ、収率４３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０８．１。
工程７：例５ｋ
例５ｉ（３．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、例５ｊ（５．０７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、これを８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例５ｋ（１．２ｇ、収率３４．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６０．１。
工程８：例５ｌ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の例５ｋ（１．２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、メタンアミン塩酸塩（４６７ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、これを室温で２時間攪拌した。反応混合物は、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例５ｌ（１．０５ｇ、収率８７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５５．２。
工程９：例５ｍ
例５ｌ（１．０５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（４７．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、これを室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例５ｍ（１．１ｇ、収率７５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３５５．２。
工程１０：例５ｎ
例５ｍ（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、例５ｇ（３５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６４３ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（１３４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、次いで１６時間で９０℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例５ｎ（２９０ｍｇ、収率４７．７％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１６．４。
工程１１：例５ｏ
例５ｎ（２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の溶液中に、０℃でＮａＯＨ（３６．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物である例５ｏ（３６０ｍｇ、未精製、定量）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８８．４。
工程１２：例５ｐ
例５ｏ（３５０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、これを室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理して、粗生成物である例５ｐ（１６０ｍｇ、収率５８．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８８．４。
工程１３：例５
例５ｐ（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物である例５（４．３ｍｇ、収率３．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７０．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．６０－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ）．
実施例６：
Figure 0007586829000035
工程１：例６ｆ
例６ｉ（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＯ（６．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を、１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例６ｆ（１．７ｇ、収率８８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
＋＝３２７．２。
工程２：例６ｃ
例６ｂ（１．１８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５３９ｍｇ、鉱油中６０％、１３．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で数回に分けて加えた。０．５時間攪拌した後、例６ａ（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。反応を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例６ｃ（１．１ｇ、収率５５．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
＋＝３２７．３。
工程３：例６ｄ
例６ｃ（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２保護下で、５％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。系を真空にし、次いで水素で再充填した。混合溶液をＨ２バルーン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、無色油状物として所望の生成物である例６ｄ（４５０ｍｇ、収率９９．３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９７．３。
工程４：例６ｅ
例６ｄ（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例６ｅ（３００ｍｇ、収率８５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９７．３。
工程５：例６ｇ
例６ｆ（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７６０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＨＡＴＵ（４４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。０．５時間攪拌した後、例６ｅ（３１６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例６ｇ（２２０ｍｇ、収率４４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０５．４。
工程６：例６ｈ
例６ｇ（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例６ｈ（１１０ｍｇ、収率６９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６９．４。
工程７：例６
例６ｈ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を加えてｐＨ約８に塩基性化した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例６（５５ｍｇ、収率６３．６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６９．４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ）．
実施例７：
Figure 0007586829000036
工程１：例７ｂ
例７ａ（２１．０ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のＣＣｌ４（４００ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４．１ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例７ｂ（１８．５ｇ、収率５９．８％）を黄色固体として得た。
工程２：例７ｄ
例７ｃ（２．１３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．８１ｇ、鉱油中６０％、２０．３ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で１０分間攪拌し、次いでＴＨＦ中の例７ｂ（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で、３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例７ｄ（１．１ｇ、収率３９．８）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２４１．２．
工程３：例７ｅ
例７ｄ（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下で、５％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２バルーン下、室温で２時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して生成物である例７ｅ（９００ｍｇ、収率９８．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３３．４．
工程４：例７ｆ
例７ｅ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、１時間攪拌した。混合物を濃縮して、生成物である例７ｆ（４８０ｍｇ、未精製、定量）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１１．２．
工程５：例７ｈ
例７ｇ（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、例６ｆより）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、例７ｆ（４５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例７ｈ（２００ｍｇ、収率２４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．２．
工程６：例７ｉ
例７ｈ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、３時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例７ｉ（１０５ｍｇ、収率５６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．２．
工程７：例７
例７ｉ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８まで塩基性化した。混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、シリカゲルカラムを通してろ過した。ろ液を濃縮して、所望の生成物である例７（３８．０ｍｇ、収率４７．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
実施例８：
Figure 0007586829000037
工程１：例８ｃ
例８ｂ（２．１３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８１３ｍｇ、鉱油中６０％、２０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で数回に分けて加えた。３０分間攪拌した後、上記の溶液に、例８ａ（２．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。反応を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例８ｃ（９８０ｍｇ、収率３５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４１．３．
工程２：例８ｄ
例８ｃ（９８０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２保護下で、５％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空にし、次いで水素で３回再充填した。混合物をＨ２バルーン下、室温で１時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して所望の生成物である例８ｄ（９３５ｍｇ、未精製、定量）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１１．４．
工程３：例８ｅ
例８ｄ（８３５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮して、粗生成物である例８ｅ（９８０ｍｇ、未精製、定量）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１１．３
工程４：例８ｇ
例８ｆ（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量、例６ｆより）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９４７ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＨＡＴＵ（３８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分間攪拌した後、例８ｅ（３４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液に加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例８ｇ（１６０ｍｇ、収率３３．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．３．
工程５：例８ｈ
例８ｇ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例８ｈ（９０ｍｇ、収率６４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．４．
工程６：例８
例８ｈ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（過剰）を加え、室温で１０分間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例８（４０．０ｍｇ、収率６３．１％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
実施例９：
Figure 0007586829000038
工程１：例９ｂ
例９ａ（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（６．１ｍＬ、ＤＭＳ中１０Ｍ、６１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で滴加した。溶液を、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、３ＭのＨＣｌ水溶液を、発泡がもはや観察されなくなるまで反応溶液中に滴加した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物である例９ｂ（８．７ｇ、収率９４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－１８＋１］＋＝１６６．２
工程２：例９ｃ
例９ｂ（２．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（７．７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、これを室温で２時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を中性ｐＨが得られるまで加えた。得られた混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物である例９ｃ（３．３ｇ、収率９５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４６．１．
工程３：例９ｅ
例９ｄ（１．４７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６１０ｍｇ、鉱油中６０％、１５．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で数回に分けて加え、これを３０分間攪拌した。次いで例９ｃ（１．５０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例９ｅ（１．１ｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２７．３．
工程４：例９ｆ
例９ｅ（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をＮ２保護下で加え、懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２バルーン下、室温で２時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物である例９ｆ（９５０ｍｇ、収率９４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９７．３．
工程５：例９ｇ
例９ｆ（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して、生成物（６５０ｍｇ、未精製、定量）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９７．３
工程６：例９ｉ
例９ｈ（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量、例６ｆより）およびＤＩＥＡ（６９５．３ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、７．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、それを室温で１０分間攪拌した。次いで、例９ｇ（４５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例９ｉ（２８０ｍｇ、収率７２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０５．３．
工程７：例９ｊ
例９ｉ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１１０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例９ｊ（３０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６９．２．
工程８：例９
例９ｊ（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、これを室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（過剰）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例９（１０．５ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６９．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，５Ｈ），３．６３ －３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ）．
実施例１０：
Figure 0007586829000039
工程１：例１０ｃ
例１０ｂ（１．８５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７１８ｍｇ、鉱油中６０％、１７．９ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。０．５時間攪拌した後、例１０ａ（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、例７ｂから）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例１０ｃ（２．５ｇ、収率８９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４１．３．
工程２：例１０ｄ
例１０ｃ（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、５％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を、Ｎ２保護下で加えた。系を真空にし、次いで水素で３回再充填した。混合溶液をＨ２バルーン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物である例１０ｄ（１．５ｇ、収率６５．８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１１．３．
工程３：例１０ｅ
例１０ｄ（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例１０ｅ（７００ｍｇ、収率７９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１１．２．
工程４：例１０ｇ
例１０ｆ（５１９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、例６ｆより）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９５０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、例１０ｅ（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例１０ｇ（２１０ｍｇ、収率３２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．３．
工程５：例１０ｈ
例１０ｇ（１９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８５℃で、５時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１０ｈ（９５ｍｇ、収率５２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．２．
工程６：例１０
例１０ｈ（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した（ｐＨ＝８）。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を混合物に加え、固体をろ過した。ろ液を濃縮して、所望の生成物である例１０（５０．０ｍｇ、収率６６．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．
実施例１１：
Figure 0007586829000040
工程１：例１１ｃ
例１１ｂ（２．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．０ｇ、鉱油中６０％、２５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。１０分間攪拌した後、例１１ａ（２．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ、例７ｂより）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で、３時間攪拌した。反応を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例１１ｃ（２．６ｇ、収率７６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４１．３．
工程２：例１１ｄ
例１１ｃ（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで５％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を、Ｎ２保護下で加えた。系を真空にし、次いで水素で３回再充填した。混合溶液をＨ２バルーン下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物である例１１ｄ（１．３５ｇ、収率９８．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１１．３．
工程３：例１１ｅ
例１１ｄ（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、３時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例１１ｅ（５８０ｍｇ、未精製、定量）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１１．２．
工程４：例１１ｇ
例１１ｆ（４１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、例６ｆより）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、例１１ｅ（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例１１ｇ（２４０ｍｇ、収率３６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．３．
工程５：例
例１１ｇ（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８５℃で、５時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１１ｈ（１４０ｍｇ、収率６２．７％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．２．
工程６：例１１：
例１１ｈ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した（ｐＨ＝８）。混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。固体をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物である例１１（７０．０ｍｇ、収率６６．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．
実施例１２：
Figure 0007586829000041
工程１：例１２ｂ
例１２ａ（３０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、ＢＰＯ（４．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３８．１５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を加え、これを８０℃で一晩攪拌した。冷却後、次いで混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、例１２ｂ（３７．０ｇ、収率８４．４％）を黄色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，３Ｈ）．
工程２：例１２ｄ
例１２ｂ（２．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４００ｍｇ、鉱油中６０％、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、これを０．５時間攪拌した。次いで、例１２ｃ（１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で６時間攪拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例１２ｄ（３．３ｇ、収率９６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２４１．１．
工程３：例１２ｅ
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の例１２ｄ（６８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（３４ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２バルーン下で室温で２時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、例１２ｅ（６４０ｍｇ、粗収率１０３％）を黄色固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程４：例１２ｆ
例１２ｅ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理して、粗生成物である例１２ｆ（３４０ｍｇ、粗収率１２４％）を白色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程５：例１２ｈ
例１２ｆ（３４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、例１２ｇ（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、例６ｆより）、およびＴＥＡ（８１０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物である例１２ｈ（５００ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．２．
工程６：例１２ｉ
例１２ｈ（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（８９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で３時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、例１２ｉ（４５０ｍｇ、粗収率９３．３％）を白色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．３
工程７：例１２
例１２ｉ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例１２（４．９ｍｇ、収率３．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）．
実施例１３：
Figure 0007586829000042
工程１：例１３ｂ
例１３ａ（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４．８７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物である例１３ｂ（８．５ｇ、収率８４．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９８．２．
工程２：例１３ｃ
例１３ｂ（１．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（５．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、３時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物である例１３ｃ（２．３ｇ、収率８８．５％）を黄色油状物として得た。
工程３：例１３ｅ
例１３ｄ（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．５ｇ、鉱油中６０％、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で１０分間攪拌し、次いでＴＨＦ中の例１３ｃ（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で、３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１３ｅ（８１０ｍｇ、収率４７．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２４１．２．
工程４：例１３ｆ
例１３ｅ（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と混合し、Ｎ２保護下で、５％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。系を真空にし、次いで水素で３回再充填した。混合物をＨ２バルーン下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１３ｆ（４２０ｍｇ、収率５７．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１１．３．
工程５：例１３ｇ
例１３ｆ（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例１３ｇ（３６０ｍｇ、収率９８．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１１．２．
工程６：例１３ｉ
例１３ｈ（２３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、例６ｆより）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７５２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０．５時間攪拌した後、例１３ｇ（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例１３ｉ（４１ｍｇ、収率１０．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．３．
工程７：例１３ｊ
例１３ｉ（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８５℃で、４時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例１３ｊ（２５ｍｇ、収率６５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．２．
工程８：例１３
例１３ｊ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ弁（ｐＨ ｖａｌｖｅ）を８に調整した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例１３（１１．８ｍｇ、収率５９．６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
実施例１４：
Figure 0007586829000043
工程１：例１４ｂ
例１４ａ（１５．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（１４．１ｇ、２６１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、７０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水で希釈し、これを次いでＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物である例１４ｂ（１３．４ｇ、収率９２．２％）を黄色固体として得た。残渣を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１６９．１．
工程２：例１４ｃ
例１４ｂ（５．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、ＢＰＯ（７２０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、これを次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例１４ｃ（５．７ｇ、収率７７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４７．０
工程３：例１４ｅ
例１４ｄ（２．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．４６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、室温で０．５時間攪拌した。次いで、例１４ｃ（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で６時間攪拌した後、次いで ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、これを次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例１４ｅ（１．０ｇ、収率：２４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－１７４］＋＝１６７．１．
工程４：例１４ｆ
例１４ｅ（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間、１気圧のＨ２下で攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、例１４ｆ（８５０ｍｇ、収率：９３．２％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ－１７４］＋＝１３７．１
工程５：例１４ｇ
例１４ｆ（８００ｍｇ未精製、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例１４ｇ（７００ｍｇ、未精製、収率：定量）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－７４］＋＝１３７．１．
工程６：例１４ｉ
例１４ｇ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、例１４ｈ（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、例６ｆより）、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例１４ｉ（３２ｍｇ、収率：６２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２０．２．
工程７：例１４ｊ
例１４ｉ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、未精製の例１４ｊ（５０ｍｇ、未精製、収率：定量）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８４．２
工程８：例１４
例１４ｊ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例１４（４．５ｍｇ、収率：３１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．
実施例１５：
Figure 0007586829000044
工程１：例１５ｂ
例１５ａ（１５．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３１．０ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．８６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２０時間攪拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物である例１５ｂ（７．５ｇ、収率：３４．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５２．９．
工程２：例１５ｄ
例１５ｃ（５．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、鉱油中６０％、３３．４ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で５分間攪拌し、次いでＴＨＦ中の例１５ｂ（７．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で、１時間攪拌した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１５ｄ（２．６ｇ、収率：３０．０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４６．２．
工程３：例１５ｅ
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の例１５ｄ（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例１５ｅ（３．７ｇ、未精製、収率：定量）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２８．３．
工程４：例１５ｆ
例１５ｅ（３．７ｇ、未精製、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、６時間攪拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ／石油エーテル＝４／１）により精製し、生成物である例１５ｆ（８６０ｍｇ、収率：２工程で３５．０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４２．２．
工程５：例１５ｇ
例１５ｆ（８２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させて、次いでＮ２保護下で、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を数回に分けて加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２バルーン下、室温で２時間攪拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例１５ｇ（３８０ｍｇ、収率：５０．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１２．２．
工程６：例１５ｈ
例１５ｇ（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液 に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（３９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮して、所望の生成物である例１５ｈ（４３０ｍｇ、未精製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１２．２．
工程７：例１５ｊ
例１５ｉ（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、例６ｆより）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４１１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで例１５ｈ（４２０ｍｇ、未精製、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例１５ｊ（２００ｍｇ、収率３０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２０．２．
工程８：例１５ｋ
例１５ｊ（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例１５ｋ（５０ｍｇ、収率２８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８４．４．
工程９：例１５
例１５ｋ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（４１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例１５（１５．３ｍｇ、収率：４２．９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８４．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｑ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．
実施例１６：
Figure 0007586829000045
工程１：２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（１６Ｂ）
２－フルオロ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１６Ａ）（５ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３０ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却した。濃硫酸（４ｍＬ）中の濃硝酸（２．１ｍＬ）を、２０分間にわたって滴加した。－１０℃未満でさらに１時間攪拌した後、混合物を粉砕氷中に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１６Ｂ）（５．２ｇ、８０．５０％）をクリーム色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（１６Ｃ）
水素化ホウ素ナトリウム（０．３０４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、０℃で、メタノール（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（１６Ｂ）（０．８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。２時間後、メタノールを真空中で除去した。残渣を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（１６Ｃ）を未精製固体（０．７９ｇ、９７．７７％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１６Ｄ）
無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の四臭化炭素（２．６４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（１６Ｃ）（０．８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびトリフェホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．０８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。混合物を濃縮する前に一晩攪拌した。ヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物（１６Ｄ）を淡黄色固体（０．６９ｇ、６６．３４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１６Ｅ）
水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）カルバメート（０．４６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃で１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１６Ｄ）（０．６９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、混合物を、冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１６Ｅ）（０．１ｇ、１０．６５％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
工程５：［２－［（５－アミノ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１６Ｆ）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、Ｎ－［２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１６Ｅ）（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（１６Ｆ）（０．１ｇ．１００％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１６Ｇ）
［２－［（５－アミノ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１６Ｆ）（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（０．１５３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体１（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、溶液混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１６Ｇ）（０．０６ｇ、３９．４７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［２－［（５－アミノ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１６Ｇ）（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、この溶液に、Ｆｅ粉末（６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を３時間で８５℃に加熱し、室温に冷却後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６Ｈ）（０．０４４ｇ、７８．５７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３４－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（１６Ｉ）
（１６Ｈ）（４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８５℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（例１６Ｉ）（２２ｍｇ、５３．６５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３４－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（１６）
（１６Ｉ）（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１６（５ｍｇ、２８．５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．６０（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７：
Figure 0007586829000046
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１７Ｅ）
水素化ナトリウム（２２８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］カルバメート（１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃で１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１６Ｄ）（１．５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、混合物を、冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１７Ｅ）（０．５７ｇ、２７．９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［（１Ｒ）－２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１７Ｆ）
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１７Ｅ）（０．５７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を一晩攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（１７Ｆ）（０．５４ｇ．９１．２１％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１７Ｇ）
［（１Ｒ）－２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１７Ｆ）（０．５４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（０．８２７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および中間体１（０．４７３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、溶液混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７Ｇ）（０．５１２ｇ、６２．３６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１７Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１７Ｇ）（０．５１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（５０６ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２９０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を、３時間で８５℃に加熱し、室温に冷却後、ろ過し、ろ液を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１７Ｈ）（０．４４ｇ、９０．９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，Ｅ）－３４－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（１７Ｉ）
（１７Ｈ）（４４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（例１７Ｉ）（２３０ｍｇ、５６．０９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｅ）－３４－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－１８－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン（１７）
（１７）（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、生成物１７（６５ｍｇ、３５．３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８：
Figure 0007586829000047
工程１：３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（１８Ｂ）
３－フルオロ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１８Ａ）（３．６ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３０ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却した。濃硫酸（４ｍＬ）中の濃硝酸（２．５ｍＬ）を、２０分間にわたって滴加した。－１０℃未満でさらに１時間攪拌した後、混合物を砕氷に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１８Ｂ）（２．５ｇ、５３．７６％）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（１８Ｃ）
水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を、０℃で、メタノール（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。２時間後、メタノールを真空中で除去した。残渣を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（１８Ｃ）を未精製固体（１ｇ、９９．０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３ １－（ブロモメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１８Ｄ）。
（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびトリフェホスフィン（２．６１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の四臭化炭素（３．３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を一晩攪拌した後、粘着性油状物まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１８Ｄ）を淡黄色固体（０．９５ｇ、７３．０７％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１８Ｅ）
水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）カルバメート（０．６３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃で１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１８Ｄ）（０．９５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、混合物を、冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１８Ｅ）（０．６３ｇ、４８．８３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１８Ｆ）
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、Ｎ－［２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１８Ｅ）（０．６３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（１８Ｆ）（０．６ｇ．９１．４６％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１８Ｇ）
［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１８Ｆ）（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（０．９１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および中間体１（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、溶液混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８Ｇ）（５４５ｍｇ、５９．８９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（３－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１８Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［２－［（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１８Ｇ）（５４５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（５４０ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３１０ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いで、反応混合物を３時間で８５℃に加熱し、室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製し、表題化合物（１８Ｈ）（４５０ｍｇ、８７．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，Ｅ）－３５－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（１８Ｉ）
（１８Ｈ）（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１８Ｉ）（２２０ｍｇ、５２．５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（７Ｒ，Ｅ）－３５－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－１８－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン（１８）
（１８Ｉ）（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１８（７１ｍｇ、４０．３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，３Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：
Figure 0007586829000048
工程１：２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（１９Ｂ）
２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１９Ａ）（３ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１８ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却した。濃硫酸（３ｍＬ）中の濃硝酸（１．５ｍＬ）を、１０分間にわたって滴加した。－１０℃未満でさらに１時間攪拌した後、混合物を砕氷に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１９Ｂ）（３．１ｇ、８２．０１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（１９Ｃ）
水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で、メタノール（６０ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（１９Ｂ）（３．１ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。２時間後、メタノールを真空中で除去した。残渣を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（１９Ｃ）を淡黄色固体（２．８ｇ、８９．５１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１－（ブロモメチル）－２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１９Ｄ）
無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の四臭化炭素（８．４７ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（１９Ｃ）（２．８ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（６．７ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。混合物を一晩攪拌した後、粘着性油状物まで濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１９Ｄ）を淡黄色固体（２．１２ｇ、５９．０５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ［（１Ｒ）－２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１９Ｅ）
水素化ナトリウム（９２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］カルバメート（０．４０５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃で１－（ブロモメチル）－２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１９Ｄ）（０．６５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、混合物を、冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９Ｅ）（０．３ｇ、３４．４８％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：［（１Ｒ）－２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１９Ｆ）
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（１９Ｅ）（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（１９Ｆ）（０．２８ｇ．９０．０３％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１９Ｇ）
［（１Ｒ）－２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（１９Ｆ）（０．２８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および中間体１（０．２４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、溶液混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（１９Ｇ）（０．１８ｇ、４２．９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］カルバメート（１９Ｇ）（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉末（１７２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いで、反応混合物を３時間で８５℃に加熱し、室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１９Ｈ）（８０ｍｇ、４７．０５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，Ｅ）－３４，３５－ジフルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（１９Ｉ）
（１９Ｈ）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１９Ｉ）（４２ｍｇ、４７．０５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：（７Ｒ，Ｅ）－３４，３５－ジフルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－１８－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
１９Ｉ（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１９（１２ｍｇ、３６．３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：
Figure 0007586829000049
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバメート（２０Ｂ）
トリエチルアミン（４．９３ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１－アミノシクロプロピル）メタノール塩酸塩（２０Ａ）（２ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。１０分間の攪拌後、混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカルボネート（７．０９ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。次いで、表題化合物（２０Ｂ）（３ｇ．１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，４Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［（４－メトキシ－３－ニトロ－フェニル）メトキシメチル］シクロプロピル］カルバメート（２０Ｃ）
水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバメート（２０Ｂ）（１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃で４－（ブロモメチル）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（１．９６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、混合物を、冷水（８０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０Ｃ）（２．４ｇ、８５．４０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．８１－０．６６（ｍ，４Ｈ）．
工程３：［１－［（４－メトキシ－３－ニトロ－フェニル）メトキシメチル］シクロプロピル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（２０Ｄ）
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［（４－メトキシ－３－ニトロ－フェニル）メトキシメチル］シクロプロピル］カルバメート（２０Ｃ）（０．５５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を一晩攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（２０Ｄ）（０．５４ｇ．９４．５７％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［１－［（４－メトキシ－３－ニトロ－フェニル）メトキシメチル］シクロプロピル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２０Ｅ）
［１－［（４－メトキシ－３－ニトロ－フェニル）メトキシメチル］シクロプロピル］アンモニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート（２０Ｄ）（０．５４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（０．８４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および中間体１（０．１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、溶液混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０Ｅ）（０．５２ｇ、６２．９５％）を淡色（ｐａｌｅ）固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［１－［（３－アミノ－４－メトキシ－フェニル）メトキシメチル］シクロプロピル］カルバモイル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２０Ｆ）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－クロロ－３－［［１－［（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）メトキシメチル］シクロプロピル］カルバモイル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２０Ｅ）（０．５２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、鉄粉末（５２０ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を３時間で８５℃に加熱し、室温に冷却後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（２０Ｆ）（０．３２ｇ、６５．０４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（６’－メトキシ－９’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，７’－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－８’－イル）（メチル）カルバメート（２０Ｇ）
（２０Ｆ）（３２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８５℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２０Ｇ）（１７５ｍｇ、５８．７２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（Ｅ）－６’－メトキシ－８’－（メチルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，７’－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９’－オン（２０Ｈ）
２０Ｇ（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物２０（３５ｍｇ、２５．１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７３（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，３Ｈ），１．８２（ｑ，２Ｈ），０．６８（ｑ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：
Figure 0007586829000050
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブタン－２－イル）カルバメート
５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブタン－２－イル）カルバメート（１．７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、６０℃で一晩攪拌した。反応完了後、反応物を氷浴中で冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗成生物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（０．８ｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＭ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブタン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブタン－２－イル）
カルバメート（０．７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（０．４ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＭ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－（（４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート
４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブタン－２－アミン（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＨＡＴＵ（０．５８ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３
－カルボン酸（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、表題化合物（０．３ｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＭ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－（６－アミノ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート ｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－（（４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブタン－２－イル）
カルバモイル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３３０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＺｎ粉末（４０５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２７ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＬＭ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３５－メトキシ－６－メチル－８－オキソ－３１Ｈ－２，７－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（６，１）－インダゾラシクロオクタファン（ｉｎｄａｚｏｌａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート ｅｒｔ－ブチル（３－（（４－（６－アミノ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）
ブタン－２－イル）カルバモイル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、３時間攪拌した。室温に冷却後、反応物をろ過し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１５０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＭ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（Ｅ）－３５－メトキシ－６－メチル－１８－（メチルアミノ）－３１Ｈ－２，７－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（６，１）－インダゾラシクロオクタファン（ｉｎｄａｚｏｌａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎ）－８－オン ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３５－メトキシ－６－メチル－８－オキソ－３１Ｈ－２，７－ジアザ－１（６，３）
－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（６，１）－インダゾラシクロオクタファン（ｉｎｄａｚｏｌａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、所望の生成物２１（１２５ｍｇ、収率：４２％）を褐色固体として得た。ＬＭ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ）．
実施例２２：
Figure 0007586829000051
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシシクロブチル］カルバメート（２２Ｂ）
トリエチルアミン（４．９３ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－アミニウムクロリド（ａｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２２Ａ）（２ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。１０分間の攪拌後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジｔｅｒｔブチル ジカルボネート（７．０９ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。次いで、表題化合物（２２Ｂ）（３ｇ．１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２２Ｃ）
水素化ナトリウム（５７７ｍｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２２Ｂ）（１．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃で４－（ブロモメチル）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（０．６９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、混合物を、冷水（８０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２Ｃ）（０．２ｇ、２１．３０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミニウムクロリド（ａｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２２Ｄ）
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２２２Ｃ）（０．５５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、次に表題化合物（２２Ｄ）（０．３９ｇ．１００％）を白色固体として得、さらに精製せずに次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート（２２Ｅ）
（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミニウムクロリド（２２Ｄ）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および中間体１（２５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（２２Ｅ）（４００ｍｇ、９０．００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート（２２Ｆ）
（６－クロロ－３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート（２２Ｅ）（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、この溶液に、鉄粉末（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を３時間で８５℃に加熱し、室温に冷却後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２Ｈ）（２００ｍｇ、７５．４７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６１ｓ，６３ｓ，Ｅ）－３６－メトキシ－８－オキシ－５－オキサ－２，７－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナ－６（１，３）－シクロブタナシクロオクタファン（ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（２２Ｇ）
（６－クロロ－３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート（２２Ｆ）（２６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、３時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成化合物（２２Ｇ）（５０ｍｇ、２０．２４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：６１ｓ，６３ｓ，Ｅ）－３６－メトキシ－１８－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，７－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナ－６（１，３）－シクロブタナシクロオクタファン（ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎ）－８－オン（２２）
ｔｅｒｔ－ブチル ｔｅｒｔ－ブチル（（６１ｓ，６３ｓ，Ｅ）－３６－メトキシ－８－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナ－６（１，３）－シクロブタナシクロオクタファン（ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（２２Ｇ）（５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０．２９ｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を蒸発させ、残渣をＴＬＣにより精製して、２２（２ｍｇ、５．０１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ）．
実施例２４：
Figure 0007586829000052
工程１：例２４ｂ
例２４ａ（１０．０ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（４．９９ｇ、７２．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物に水（１００ｍＬ）を加え、これを３０分間攪拌した。沈殿した固体をろ過により回収し、これをＨ２ＯおよびＭＴＢＥで洗浄した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２４ｂ（３．９ｇ、収率３６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１７８．２．
工程２：例２４ｃ
例２４ｂ（３．９ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（１５．６ｇ、１１０．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＫ２ＣＯ３（７．６ｇ、５５．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、未精製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２４ｃ（３．１７ｇ、収率７５．３％）を褐色固体として、その異性体（２００ｍｇ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９２．２．例２４ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
工程３：例２４ｄ
例２４ｃ（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（１２ｍＬ）溶液を８０℃に加熱し、そこにＮＢＳ（５５９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＡＩＢＮ（４２９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、未精製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物の例２４ｄ（５７７ｍｇ、収率８１．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ）．
工程４：例２４ｆ
例２４ｅ（６８１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１７ｍｇ、鉱油中６０％、２．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。３０分間攪拌した後、この混合物に例２４ｄ（５２５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、これを室温でさらに２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２４ｆ（３０６ｍｇ、収率４３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－５６］＋＝３０９．２．
工程５：例２４ｇ
例２４ｆ（３０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２保護下で、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を数回に分けてゆっくりと加えた。系を真空にし、次いで水素で再充填した。混合溶液をＨ２バルーン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２４ｇ（１５０ｍｇ、収率５３．３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１＋２２］＋＝３５７．３．
工程６：例２４ｈ
例２４ｇ（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応溶液を、室温で０．５時間攪拌し、濃縮して、所望の生成物である例２４ｈ（２４０ｍｇ、未精製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３５．３．
工程７：例２４ｊ
例２４ｉ（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５４５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分間攪拌した後、例２４ｈ（２１５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、未精製物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物である例２４ｊ（２５０ｍｇ、収率８７．０）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４３．３．
工程８：例２４ｋ
例２４ｊ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２４ｋ（５０ｍｇ、収率３５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０７．３．
工程９：例２４
例２４ｋ（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し、溶媒を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２４（２０．０ｍｇ、収率５５．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０７．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）．
実施例２５：
Figure 0007586829000053
工程１：例２５ｃ
例２５ｂ（２．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．９ｇ、鉱油中６０％、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。１０分間攪拌した後、例２５ａ（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２５ｃ（２．１ｇ、収率６９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４１．３．
工程２：例２５ｄ
例２５ｃ（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２保護下で、１０％のＰｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）を数回に分けて加えた。系を真空にし、次いで水素で再充填した。混合物をＨ２バルーン下、室温で１時間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例２５ｄ（８５０ｍｇ、収率８５．７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１１．３．
工程３：例２５ｅ
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の例２５ｄ（８４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例２５ｅ（８００ｍｇ、未精製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１１．２．
工程４：例２５ｇ
例２５ｆ（６０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．９２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、例２５ｅ（７９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例２５ｇ（３１０ｍｇ、収率２１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．３．
工程５：例２５ｈ
例２５ｇ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、９０℃で、６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２５ｈ（１１０ｍｇ、収率３９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．２．
工程６：例２５
例２５ｈ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した（ｐＨ＝８）。沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２５（５７．３ｍｇ、収率６５．７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
実施例２６：
Figure 0007586829000054
工程１：例２６ｂ
例２６ａ（３０．０ｇ、１７９．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、ＢＰＯ（４．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３８．２ｇ、２１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮して、未精製残渣である例２６ｂ（３７．０ｇ、収率８４．４％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，３Ｈ）．
工程２：例２６ｄ
例２６ｂ（２．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４００ｍｇ、鉱油中６０％、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、室温で０．５時間攪拌した。次いで、例２６ｃ（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を、飽和 ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例２６ｄ（３．３ｇ、収率９６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２４１．１．
工程３：例２６ｅ
例２６ｄ（６８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（３４ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間、１気圧のＨ２下で攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣である例２６ｅ（６４０ｍｇ、収率：定量）を、黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ－１７４］＋＝１３６．１
工程４：例２６ｆ
例２６ｅ（未精製５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理して、粗生成物である例２６ｆ（３４０ｍｇ、収率：定量）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－７４］＋＝１３７．１．
工程５：例２６ｈ
例２６ｆ（未精製３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、例２６ｇ（４６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（９１６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、１時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２６ｈ（６００ｍｇ、収率８１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２０．２．
工程６：例２６ｉ
例２６ｈ（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（８９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、未精製の例２６ｉ（４００ｍｇ、粗収率＞１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８４．２
工程７：例２６：
例２６ｉ（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例２６（１８．３ｍｇ、２工程で収率５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）．
実施例２７：
Figure 0007586829000055
工程１：例２７ｂ
例２７ａ（３０．０ｇ、２７７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２０．６ｇ、１９４．５ｍｍｏｌ、０．７当量）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液に、ＫＩ（５９．９ｇ、３６１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＩ２（５６．４ｇ、２２２．２ｍｍｏｌ、０．８当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を１００℃で加え、それを１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３（３５．０ｇ、２７７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２７ｂ（８．４ｇ、収率１２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３５．１
工程２：例２７ｃ
例２７ｂ（７．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３３．２ｇ、１５２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、これを１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物である例２７ｃ（３．５ｇ、収率３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３３５．１．
工程３：例２７ｄ
例２７ｃ（３．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＯＮａ（２．８２ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（１９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＬ－プロリン（３４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２７ｄ（７５０ｍｇ、収率３０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３９．３．
工程４：例２７ｅ
０℃（氷水浴）での例２７ｄ（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５９６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。加えた後、反応物を室温で１時間攪拌した。溶液を、Ｎａ２ＳＯ３（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、例２７ｅ（５５０ｍｇ、収率９３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５５．３．
工程５：例２７ｆ
例２７ｅ（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を１００℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例２７ｆ（５５０ｍｇ、収率：定量）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９７．３．
工程６：例２７ｇ
例２７ｆ（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（４１８．２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を２時間、５０℃で攪拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２７ｇ（２５０ｍｇ、収率６４．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５５．２．
工程７：例２７ｈ
例２７ｇ（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＢｒ４（５９７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、これをＮ２保護下で室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２７ｈ（１５０ｍｇ、収率５２．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１７．２．
工程８：例２７ｊ
例２７ｉ（１６５．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７５．７ｍｇ、鉱油中６０％、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で数回に分けて加えた。０．５時間攪拌した後、例２７ｈ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２７ｊ（１０５ｍｇ、収率４０．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４１２．４．
工程９：例２７ｋ
例２７ｊ（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ、ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例２７ｋ（１５０ｍｇ、収率：定量）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１２．３．
工程１０：例２７ｍ
例２７ｌ（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１０分間攪拌した後、例２７ｋ（未精製１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２７ｍ（６５ｍｇ、収率３３．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２０．３．
工程１１：例２７ｎ
例２７ｍ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３ｔ－Ｂｕ－ＸｐｈｏｓＰｄ（１０．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２７ｎ（２５ｍｇ、収率４４．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８４．４．
工程１２：例２７
例２７ｎ（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌジオキサン）を加え、これを室温で２時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（過剰）を加えた。得られた混合物を、室温で１０分間攪拌し、沈殿物をろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２７（７．２ｍｇ、収率３６．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８４．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０２－８．０４（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）．
実施例２８：
Figure 0007586829000056
工程１：例２８ｂ
例２８ａ（２０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（４００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（７２．４ｇ、０．４１ｍｏｌ、３．５当量）およびＡＩＢＮ（１３．４ｇ、０．０８ｍｏｌ、０．７当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２８ｂ（１５．１ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５１．２．
工程２：例２８ｄ
例２８ｃ（１２．７ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．９ｇ、鉱油中６０％、７２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で５分間攪拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の例２８ｂ（１５．１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で、１時間攪拌した。反応をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２８ｄ（５．２ｇ、収率２５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４６．３．
工程３：例２８ｅ
例２８ｄ（５．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．９ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を０．２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、これを次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合溶媒（２００ｍＬ×３、ｖ／ｖ＝１０／１）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２８ｅ（６５０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２８．３．
工程４：例２８ｇ
例２８ｅ（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および例２８ｆ（５８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（３４８．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１０－フェナントロリン（１８２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびＫ３ＰＯ４（７７８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で、１６時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２８ｇ（１２０ｍｇ、収率１６．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０５．３．
工程５：例２８ｈ
例２８ｇ（１１５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ（９２．５ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（７６．８ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例２８ｈ（８５ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７５．３．
工程６：例２８ｉ
例２８ｈ（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、これを室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮して、例２８ｉ（７０ｍｇ、未精製）を黄色固体として得た。未精製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２７５．３．
工程７：例２８ｋ
例２８ｊ（５７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９９．８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで例２８ｉ（６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、未精製物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例２８ｋ（７０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８３．３．
工程８：例２８ｌ
例２８ｋ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で４時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、例２８ｌ（４５ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４７．３．
工程９：例２８：
例２８ｌ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、例２８（４．２ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４４７．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２２－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）．
実施例２９：
Figure 0007586829000057
工程１：例２９ｂ
例２９ａ（２．４０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液を８０℃に加熱し、次いでＮＢＳ（２．６８ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＡＩＢＮ（２．０６ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２９ｂ（２．１６ｇ、収率６３．７％）を黄色固体として得た。
工程２：例２９ｄ
例２９ｃ（２．８０ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４８０ｍｇ、鉱油中６０％、１２．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で数回に分けて加えた。３０分間攪拌した後、例２９ｂ（２．１６ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、これを室温でさらに２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２９ｄ（１．２７ｇ、収率４３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－５６］＋＝３０９．２．
工程３：例２９ｅ
例２９ｄ（１．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２保護下で、１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を数回に分けて加えた。系を真空にし、次いで水素で再充填した。混合溶液をＨ２バルーン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物である例２９ｅ（１．１４ｇ、収率９７．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１＋２２］＋＝３５７．３．
工程４：例２９ｆ
例２９ｅ（１．１４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応溶液を、室温で０．５時間攪拌し、溶媒を除去して、所望の粗生成物である例２９ｆ（１．６４ｇ、収量：定量）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３５．３．
工程５：例２９ｈ
例２９ｇ（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９４７ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＨＡＴＵ（３８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分間攪拌した後、例２９ｆ（３７３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例２９ｈ（２８０ｍｇ、収率５６．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４３．３．
工程６：例２９ｉ
例２９ｈ（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２９ｉ（７５ｍｇ、収率３３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０７．３．
工程７：例２９
例２９ｉ（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３固体（過剰）を混合物に加え、これを室温で１０分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例２９（３３．８ｍｇ、収率６４．８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０７．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．
実施例３０および実施例３１
Figure 0007586829000058
工程１：例３０ｂ
例３０ａ（２．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下、－７８℃でＭｅＬｉ（１８．７ｍＬ、１．６ｍｏＬ／Ｌ）を滴加した。反応混合物を－７８℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、ＤＣＭにより希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３０ｂ（１．８ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
工程２：例３０ｄ
例３０ｂ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７３ｍｇ、鉱油中６０％、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、０．５時間攪拌した。次いで、例３０ｃ（４９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに６時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３０ｄ（２３０ｍｇ、収率：３２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２５５．１．
工程３：例３０ｅ
例３０ｄ（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間、１気圧のＨ２下で攪拌した。完了後、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣である例３０ｅ（１７８ｍｇ、収率：定量）を、黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ－１８８］＋＝１３７．１
工程４：例３０ｆ
例３０ｅ（１７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例３０ｆ（１３８ｍｇ、未精製、収率：８２％）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２５．１．
工程５：例３０ｈ
例３０ｆ（１３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、例３０ｇ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３０ｈ（１５０ｍｇ、収率４５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３３．２
工程６：例３０ｉ
例３０ｈ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、未精製の例３０ｉ（１７０ｍｇ、未精製、収率：定量）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４９７．２．
工程７：例３０および例３１
例３０ｉ（１２０ｍｇ、未精製、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、以下の所望の生成物を得た：
例３０（６．７ｍｇ、Ｒ．Ｔ．＝１．７４３分、収率：５％）、白色固体ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｑ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）．
および例３１（３．１ｍｇ、Ｒ．Ｔ．＝１．６５２分、収率：２％）、白色固体ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ）．
実施例３２および実施例３３
Figure 0007586829000059
工程１：例３２ｂ
ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃で（ＣＯＣｌ）２（３．０ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、これを－７８℃で１５分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の例３２ａ（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加し、－７８℃で２時間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（３．３ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３２ｂ（２．１ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
工程２：例３２ｃ
例３２ｂ（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下、－７８℃でＭｅＬｉ（１０．８ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、１．６ｍｏＬ／Ｌ）を滴加した。反応混合物を－７８℃で２時間攪拌した。次いで反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３２ｃ（６００ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。
工程３：例３２ｅ
例３２ｃ（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２７ｍｇ、鉱油中６０％、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温に温め、室温で０．５時間攪拌した。次いで、例３２ｄ（７８０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３２ｅ（１６０ｍｇ、収率：１８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２５５．１．
工程４：例３２ｆ
例３２ｅ（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間、１気圧のＨ２下で攪拌した。次いで、懸濁液をろ過し、有機相を減圧下で濃縮して、未精製の例３２ｆ（１４０ｍｇ、収率：定量）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ－１８８］＋＝１３７．１．
工程５：例３２ｇ
例３２ｆ（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例３２ｇ（１００ｍｇ、未精製、収率：定量）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２５．１．
工程６：例３２ｉ
例３２ｇ（９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、例３２ｈ（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３２ｉ（１１０ｍｇ、収率４８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３３．２．
工程７：例３２ｊ
例３２ｉ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、未精製の例３２ｊ（１００ｍｇ未精製、収率：９７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４９７．２．
工程８：例３２および例３３
例３２ｊ（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液により中和し、ＤＣＭにより抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物である例３２（５．７ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。ピーク１として：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９７．２；Ｒｔ＝１．６０９分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｑ，１Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）．
および例３３（５．１ｍｇ、収率：１３％）、白色固体として。ピーク２として：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９７．２；Ｒｔ＝１．６７５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．
実施例３４：
Figure 0007586829000060
工程１：例３４ｂ
例３４ａ（１５．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２５ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（３５．８ｇ、１８９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、２５℃で１時間攪拌した。次いで水を加え、有機物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。一つに合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例３４ｂ（８．１ｇ、収率６１％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４６．０．
工程２：例３４ｄ
例３４ａ（８．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の例３４ｃ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（６２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で１時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例３４ｄ（５．５ｇ、収率：６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６９．９．
工程３：例３４ｅ
例３４ｄ（５．９７ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．００ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、－２０℃で１時間攪拌した。次いで、反応を、水（１．２ｍＬ）の－２０℃での添加によりクエンチした。得られた溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１５％、３．６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）で室温で希釈した。固体をろ過した。減圧下でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３４ｅ（２．３１ｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４１．９．
工程４：例３４ｆ
例３４ｅ（２．３１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（３．３０ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。次いで、ＣＢｒ４（４．２０ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴加した。加えた後、反応混合物を、０℃で２時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例３４ｆ（２．５１ｇ、収率：８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０５．９
工程５：例３４ｈ
例３４ｆ（２．２０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、例３４ｇ（１．５２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３４８ｍｇ、鉱油中６０％、８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、２５℃で２時間攪拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。一つに合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例３４ｈ（１．２０ｇ、収率：７５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２９９．０．
工程６：例３４ｉ
例３４ｈ（８２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（４８０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、９５℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３４ｉ（５２０ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝３３６．２．
工程７：例３４ｊ
例３４ｉ（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例３４ｊ（３４８ｍｇ未精製、収率：定量）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３６．１
工程８：例３４ｌ
例３４ｊ（３４８ｍｇ未精製、０．７５ｍｍｏｌ）、例３４ｋ（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７５５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３４ｌ（７０ｍｇ、収率１７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４４．２．
工程９：例３４ｍ
例３４ｌ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、未精製の例３４ｍ（６０ｍｇ未精製、収率：定量）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０８．２
工程１０：例３４
例３４ｍ（６０ｍｇ未精製、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２．０ｍＬ、６．０ｍｏＬ／Ｌ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例３４（１．２ｍｇ、収率：３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．
実施例３５：
Figure 0007586829000061
工程１：例３５ｂ
例３５ａ（２０．０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２（９７．４ｇ、４３３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、６０℃で、３時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を、０℃で、２ＭのＮａＯＨ水溶液（７５０ｍＬ）中に注いだ。ＤＣＭ（８００ｍＬ）を混合物に加え、白色固体をろ過により除去した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。未精製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３５ｂ（１６．８ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０１．２．
工程２：例３５ｃ
例３５ｂ（１２．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ（１１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、続いて水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、黄色の沈殿物の段階的形成が観察された。固体をろ過により回収し、濃縮して、生成物である例３５ｃ（１２．５ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１２．２．
工程３：例３５ｄ
例３５ｃ（１２．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＭｅＩ（２５．６ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、６０℃で、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３５ｄ（３．２ｇ、収率２４％、保持時間：１．４８分）を白色固体として、例３５ｄ１（２．５ｇ、収率１８％、保持時間：１．４２分）を白色固体として、および例３５ｄ２（３．４ｇ、収率２５％、保持時間：１．３３分）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２６．２．
工程４：例３５ｅ
例３５ｄ（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．７６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＡＩＢＮ（５４１．２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３５ｅ（１．５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０６．２．
工程５：例３５ｇ
例３５ｆ（８７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中の例３５ｅ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で、１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３５ｇ（８６０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９９．３．
工程６：例３５ｈ
例３５ｇ（８６０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＮＨ２－Ｂｏｃ（５０５．４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、キサントホス（２５０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２２７．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製物である例３５ｈ（６７０ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４３６．４．
工程７：例３５ｉ
例３５ｈ（６７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物である例３５ｉ（１．２ｇ、未精製）を黄色油状物として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３６．２．
工程８：例３５ｋ
例３５ｊ（８１７．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（５．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで例３５ｉ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３５ｋ（２６０ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４４．４．
工程９：例３５ｌ
例３５ｋ（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１３．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（４４．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で１２時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、例３５ｌ（７５ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０８．３．
工程１０：例３５
例３５ｌ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（過剰）を加えた。混合物を、室温で２０分間攪拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、例３５（２２．７ｍｇ、収率３７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０８．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）．
実施例３６：
Figure 0007586829000062
工程１：例３６ｂ
例３６ａ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（１２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．４２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＡＩＢＮ（２６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３６ｂ（８５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０６．２．
工程２：例３６ｄ
例３６ｃ（２．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４９０ｍｇ、鉱油中６０％、１２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の例３６ｂ（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で、１６時間攪拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３６ｄ（１．８ｇ、収率５５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９９．３．
工程３：例３６ｅ
例３６ｄ（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＮＨ２－Ｂｏｃ（４．２３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、８．０当量）、キサントホス（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、１１０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３６ｅ（１．１ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４３６．３．
工程４：例３６ｆ
例３６ｅ（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３３ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物である例３６ｆ（１．７ｇ、未精製）を褐色油状物として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３６．４．
工程５：例３６ｈ
例３６ｇ（４８５ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８０８ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２．２ｇ、１７．０２１ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで例３６ｆ（５００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、未精製物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例３６ｈ（２５０ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４４．３．
工程６：例３６ｉ
例３６ｈ（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で４時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、例３６ｉ（１２０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０８．３．
工程７：例３６
例３６ｉ（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、この溶液にＮａＨＣＯ３（過剰）を加え、これを室温で２０分間攪拌した。次いで、混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、固体をろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、例３６（５６．８ｍｇ、収率５９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０８．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
実施例３７：
Figure 0007586829000063
工程１：例３７ｂ
例３７ａ（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．６４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＡＩＢＮ（１３７．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３７ｂ（１．９ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０６．２．
工程２：例３７ｄ
例３７ｃ（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３７２ｍｇ、鉱油中６０％、９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の例３７ｂ（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で、１６時間攪拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液に注いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３７ｄ（１．５ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９９．３．
工程３：例３７ｆ
例３７ｄ（１．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１４ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、例３７ｅ（２．１６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、キサントホス（４２８．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３７ｆ（１．０４ｇ、収率６４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４３６．３．
工程４：例３７ｇ
例３７ｆ（１．０４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物である例３７ｇ（９３０ｍｇ、未精製）を黄色油状物として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３６．４
工程５：例３７ｉ
例３７ｈ（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（４３８．６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで例３７ｇ（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例３７ｉ（１８０ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４４．３．
工程６：例３７ｊ
例３７ｉ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（２２．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で３時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、例３７ｊ（８０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０８．３．
工程７：例３７
例３７ｊ（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ３（過剰）を溶液に加え、混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、例３７（３０．５ｍｇ、収率４８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０８．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）．
実施例３８：
Figure 0007586829000064
工程１：例３８ｃ
例３８ａ（５．０８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、例３８ｂ（６．７６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０．１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（８．３０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３８ｃ（４．８ｇ、収率：４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２７．１５
工程２：例３８ｄ
例３８ｃ（４．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７９ｍＬ）中の混合物に、１０％のＰｄ－Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で４時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、未精製の例３８ｄ（４．４４ｇ未精製、収率：定量）を黄色固体として得た。残渣を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９７．１８．
工程３：例３８ｅ
例３８ｄ（２．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ－ＭｅＯＨ（２６ｍＬ、３Ｎ）溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、未精製の例３８ｅ（１．６ｇ未精製、収率：定量）を白色固体として得た。残渣を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９７．１２．
工程４：例３８ｇ
例３８ｅ（７０７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、例３８ｆ（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９３５ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．２５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１５時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３８ｇ（４２８ｍｇ、収率：３工程で２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０６．１９．
工程５：例３８ｈ
例３８ｇ（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、これをＮ２雰囲気下で８０℃で１５時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例３８ｈ（２４ｍｇ、収率：１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６９．２２
工程６：例３８
例３８ｈ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ－ＭｅＯＨ（２ｍＬ、３Ｎ）溶液を、氷浴中で０℃で攪拌し、次いで２５℃まで６時間で温めた。次いで、反応混合物にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、これをブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３８（１３ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６９．１６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
実施例３９：
Figure 0007586829000065
工程１：例３９ｃ
例３９ａ（１．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、例３９ｂ（３．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２で３回脱気し、７０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３９ｃ（３．０ｇ、収率：７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）．
工程２：例３９ｄ
例３９ｃ（３．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２５４ｍｇ、６．７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、これを次いで水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３９ｄ（２．８ｇ、収率：９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１７］＋＝４４８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：例３９ｆ
例３９ｄ（２．７０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、例３９ｅ（２．５２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＢＵ（２．６４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３９ｆ（２．３ｇ、収率：６５％）を褐色固体として得た。
工程４：例３９ｈ
例３９ｆ（２．３０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、例３９ｇ（７９５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２８５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２７℃に温め、一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｃ－１８ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例３９ｈ（２００ｍｇ、収率１０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２３．２．
工程５：例３９ｉ
例３９ｈ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、これを５０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例３９ｉ（７００ｍｇ未精製、収率１００％）を白色固体として得た。
工程６：例３９ｊ
例３９ｉ（７００ｍｇ未精製、０．３８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を、２時間、室温で攪拌した。残渣を逆相カラムにより精製し、所望の生成物である例３９ｊ（１０５ｍｇ、２工程の収率：７５％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９５．２．
工程７：例３９：
例３９ｉ（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物である例３９（４．１ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
実施例４０：
Figure 0007586829000066
工程１：例４０ｂ
例４０ａ（１０．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０．０４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＢＰＯ（１．２４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。混合物を、８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、これをセライトのパッドを通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、未精製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４０ｂ（１２．５ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）．
工程２：例４０ｄ
例４０ｃ（３．５３ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．４７ｇ、鉱油中６０％、３６．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を数回に分けて加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで例４０ｂ（５．０ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、これを室温で１時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４０ｄ（３．３ｇ、収率５０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２６９．１．
工程３：例４０ｅ
例４０ｄ（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＮＨ２－Ｂｏｃ（７００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）、キサントホス（６２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５６０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、１１０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４０ｅ（２．０ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＋＝４２８．３．
工程４：例４０ｆ
例４０ｅ（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して、生成物である例４０ｆ（８６０ｍｇ、未精製、収率１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０６．３．
工程５：例４０ｈ
例４０ｇ（８３０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（９６４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、例４０ｆ（６５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、これを真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４０ｈ（１５０ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１４．２．
工程６：例４０ｉ
例４０ｈ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５３．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（４８．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４０．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例４０ｉ（１１０ｍｇ、収率５９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４７８．３．
工程７：例４０
例４０ｉ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応物を室温で、２時間攪拌した。反応が完了した後、反応物をＮａＨＣＯ３（過剰）で塩基性化した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例４０（５２．０ｍｇ、収率７３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７８．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
実施例４１：
Figure 0007586829000067
工程１：例４１ｂ
例４１ａ（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１１．６６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＡＩＢＮ（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で加えた。混合物を、８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４１ｂ（１１．８ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。
工程２：例４１ｄ
例４１ｃ（３．１３ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で数回に分けて加えた。２０分間攪拌した後、０℃で例４１ｂ（５．０ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物をＮ２下、室温で１時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４１ｄ（１．４ｇ、収率２２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝３０２．１．
工程３：例４１ｅ
例４１ｄ（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＮＨ２－Ｂｏｃ（４５０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、キサントホス（４０４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素により３回脱気し、１１０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４１ｅ（１．４２ｇ、収量９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１＋２２］＋＝４６１．２
工程４：例４１ｆ
例４１ｅ（１．４２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して、生成物である例４１ｆ（８００ｍｇ、未精製、収率１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３９．２．
工程５：例４１ｈ
例４１ｇ（７８９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．５７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（１．７２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分間攪拌した後、例４１ｆ（７２０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。反応が完了した後、これを真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４１ｈ（５２０ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４７．３．
工程６：例４１ｉ
例４１ｈ（４４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例４１ｉ（２２０ｍｇ、収率５４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１１．２．
工程７：例４１ｊ
例４１ｉ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で、１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、生成物である例４１ｊ（１９０ｍｇ、収率９８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４９７．２．
工程８：例４１ｊ
例４１ｊ（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１７８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分間攪拌した後、メチルアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応混合物に加え、これを室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、これを真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である例４１ｋ（１７０ｍｇ、収率９７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１０．２．
工程９：例４１
例４１ｋ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応物を室温で、１時間攪拌した。反応が完了した後、反応物をＮａＨＣＯ３（過剰）で塩基性化した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例４１（４６．７ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４１０．２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
実施例４２：
Figure 0007586829000068
工程１：例４２ｂ
例４２ａ（１０．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１９３ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１５分間にわたって－７８℃で滴加し、続いて２０分間攪拌した。この混合物にＤＭＦ（２８．３ｇ、３８７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を－７８℃で滴加し、得られた混合物を－７８℃でＮ２下でさらに１時間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、これを０℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、所望の生成物である例４２ｂ（６．１ｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，２Ｈ）．
工程２：例４２ｃ
例４２ｂ（４．９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（９８５ｍｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で数回に分けて加えた。反応物を室温で、１時間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、これを０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、所望の生成物である例４２ｃ（３．７ｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。
工程３：例４２ｄ
例４２ｃ（３．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（５．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を、０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、所望の生成物である例４２ｄ（２．１ｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。
工程４：例４２ｆ
例４２ｅ（１．５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８６４ｍｇ、鉱油中６０％、２１．６ｍｍｏｌ、２．８当量）を０℃で数回に分けて加えた。１５分間攪拌した後、０℃で例４２ｄ（２．１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４２ｆ（８５０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝２６８．０．
工程５：例４２ｈ
例４２ｆ（８５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および例４２ｇ（５２３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．３当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、３Ｇ－Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ（２１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合反応物を窒素により３回脱気し、１００℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４２ｈ（７２０ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝３４９．２．
工程６：例４２ｉ
例４２ｈ（７２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、３２ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。混合物を室温で、４時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮して、例４２ｉ（７００ｍｇ、未精製）を黄色固体としてを得た。未精製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４９．２．
工程７：例４２ｋ
例４２ｊ（７９１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７８０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１５分間攪拌した後、例４２ｉ（６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加えた。反応溶液を室温で６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、未精製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４２ｋ（４２１ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５７．３．
工程８：例４２ｍ
例４２ｋ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）、３Ｇ－Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ（３３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例４２ｍ（１１０ｍｇ、収率５９％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２１．１．
工程９：例４２
例４２ｍ（１００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応物を室温で、４時間攪拌した。完了後、反応物をＮａＨＣＯ３で塩基性化した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物である例４２（４２．２ｍｇ、収率５３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４２１．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
実施例４３：
Figure 0007586829000069
工程１：例４３ｂ
例４３ａ（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．５４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＡＩＢＮ（１２９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を、Ｎ２下、８０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのパッドを通してろ過した。ろ過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、所望の生成物である例４３ｂ（２．２ｇ、収率８４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）．
工程２：例４３ｄ
例４３ｃ（１．３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７４２ｍｇ、鉱油中６０％、１８．６ｍｍｏｌ、２．８当量）を０℃で数回に分けて加えた。１５分間攪拌した後、この混合物に０℃で例４３ｂ（２．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、これをＮ２下で室温でさらに２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４３ｄ（１．３ｇ、収率４１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝３２８．０．
工程３：例４３ｆ
例４３ｄ（８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）および例４３ｅ（３２８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（３２４ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を窒素により３回脱気し、１００℃で６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の粗生成物である例４３ｆ（６１２ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１－１００］＋＝３６５．２．
工程４：例４３ｇ
例４３ｆ（６１２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、２６．２ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。混合物を室温で、４時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮して、例４３ｇ（５２０ｍｇ、未精製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６５．２．
工程５：例４３ｉ
例４３ｈ（５７２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５１３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＨＡＴＵ（７２５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１５分間攪拌した後、この混合物に例４３ｇ（４２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、これを室温で６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例４３ｉ（１９８ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７３．１．
工程６：例４３ｊ
例４３ｉ（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例４３ｊ（５３ｍｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３７．４．
工程７：例４３
例４３ｊ（７８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（０．７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、２．９１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。反応物を室温で、４時間攪拌した。反応が完了した後、反応物をＮａＨＣＯ３（過剰）で塩基性化した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物である例４３（３３．２ｍｇ、収率５２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４３７．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），１．１６（ｄ，１Ｈ）．
実施例４４：
Figure 0007586829000070
工程１：例４４ｂ
例４４ａ（１１．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（５００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１５．０ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＡＩＢＮ（４．６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で、８時間攪拌した。不溶性固体を除去した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４４ｂ（８．１ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２７５．９．
工程２：例４４ｄ
例４４ｃ（２．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５６７ｍｇ、鉱油中６０％、１４．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で数回に分けて加えた。１０分間攪拌した後、例４４ｂ（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃～室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４４ｄ（１．９ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６９．３．
工程３：例４４ｆ
例４４ｄ（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、第３－Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ（４４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１１０℃で、５時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４４ｆ（１．４ｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０６．２．
工程４：例４４ｇ
例４４ｆ（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）溶液を、４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物である例４４ｇ（６４０ｍｇ、未精製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０６．２．
工程５：例４４ｉ
例４４ｈ（４６５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＨＡＴＵ（６４９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、および例４４ｇ（６２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例４４ｉ（１８５ｍｇ、収率２５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１４．３．
工程６：例４４ｊ
例４４ｉ（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で、５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４４ｊ（９５ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４７８．２．
工程７：例４４
例４４ｊ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。濃縮後、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例４４（４１．５ｍｇ、収率５８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７８．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２－ ３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
実施例４５：
Figure 0007586829000071
工程１：例４５ｂ
例４５ａ（５．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＡＩＢＮ（４１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、生成物である例４５ｂ（４．５ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８１．２．
工程２：例４５ｄ
例４５ｃ（１．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３４０ｍｇ、鉱油中６０％、８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中の例４５ｂ（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注いで、これを次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４５ｄ（１．３ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７４．３．
工程３：例４５ｅ
例４５ｄ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＮＨ２－Ｂｏｃ（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＢＩＮＡＰ（４３６．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３６２．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４５ｅ（９８０ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４１１．３．
工程４：例４５ｆ
例４５ｅ（９８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物である例４５ｆ（１．６ｇ、未精製、定量）を黄色油状物として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１１．３．
工程５：例４５ｈ
例４５ｇ（３９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで例４５ｆ（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４５ｈ（２８０ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．４．
工程６：例４５ｉ
例４５ｈ（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および第３ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（４４．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で３時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、例４５ｉ（１２０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８３．３．
工程７：例４５
例４５ｉ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いでこの混合物にＮａＨＣＯ３（過剰）を加え、これを室温で２０分間攪拌した。混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、例４５（４２．８ｍｇ、収率５４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８３．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
実施例４６：
Figure 0007586829000072
工程１：例４６ｂ
例４６ａ（５．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液に、ＢＰＯ（２．３ｇ、９．７ｌｍｍｏｌ、０．３当量）を８０℃で加えた。５分間攪拌した後、ＮＢＳ（６．９ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、この懸濁液にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、生成物である例４６ｂ（４．２ｇ、収率５６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３４．１
工程２：例４６ｄ
例４６ｃ（２．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７７０ｍｇ、鉱油中６０％、１９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で数回に分けて加えた。１０分間攪拌した後、例４６ｂ（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つに合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４６ｄ（３．１ｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２９．３．
工程３：例４６ｅ
例４６ｄ（２．５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下で、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を数回に分けて加えた。混合物をＨ２で３回脱気し、これをＨ２バルーン下で２時間、室温で攪拌した。固体をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、所望の生成物である例４６ｅ（２．８ｇ、定量）を灰色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９９．３．
工程４：例４６ｆ
例４６ｅ（１．５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（過剰）を加え、室温で１０分間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４６ｆ（８６０ｍｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９９．２．
工程５：例４６ｈ
例４６ｇ（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（５２１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１０分間攪拌した後、例４６ｆ（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例４６ｈ（１６０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０７．３．
工程６：例４６ｉ
例４６ｈ（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（８４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例４６ｉ（４５ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４７１．３．
工程７：例４６
例４６ｉ（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、この混合物にＮａ２ＣＯ３（過剰）を加え、これを室温で１０分間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である例４６（２０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７１．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３－８．０１（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．８７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
実施例４７：
Figure 0007586829000073
工程１：例４７ｃ
例４７ｂ（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７２ｍｇ、鉱油中６０％、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、０．５時間攪拌した。次いで、例４７ａ（７４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例４７ｃ（２００ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－１７４］＋＝１６７．０．
工程２：例４７ｄ
例４７ｃ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間、１気圧のＨ２下で攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、未精製の例４７ｄ（２００ｍｇ未精製、収率：約１００％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ－１７４］＋＝１３７．１
工程３：例４７ｅ
例４７ｄ（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例１６８ｇ（４０３．５ｍｇ未精製、収率：約１００％）を黒色油状物として得た。
工程４：例４７ｇ
例４７ｅ（４０３ｍｇ未精製、０．６１ｍｍｏｌ）、例４７ｆ（１９７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。次いで、反応混合物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４７ｇ（２００ｍｇ、収率６４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２０．２
工程５：例４７ｈ
例４７ｇ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、未精製の例４７ｈ（２４０ｍｇ未精製、収率：約１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８４．２
工程６：例４７
例４７ｈ（２４０ｍｇ未精製、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、６．０ｍｏＬ／Ｌ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例４７（１３．３ｍｇ、収率：２工程で７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．
実施例４８：
Figure 0007586829000074
工程１：例４８ｂ
Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）のＨ２Ｏ（６２０ｍＬ）溶液に、ＨＮＯ３（５６ｇ、８８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、例４８ａ（８８ｇ、４７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例４８ｂ（８１ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。
工程２：例４８ｃ
例４８ｂ（２０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（１７ｇ、１１１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーにより精製して、例４８ｃ（２２．５ｇ、収率：定量）を黄色固体として得た。
工程３：例４８ｄ
例４８ｃ（１０．０ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（９．４ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（３．９４ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を加え、これを８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例４８ｄ（７．８ｇ、収率：５９％）を黄色固体として得た。
工程４：例４８ｆ
ＮａＨ（１．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、例４８ｄ（６．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および例４８ｅ（４．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４８ｆ（６．２５ｇ、収率：７１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－１００＋１］＋＝３１９．０／３２１．０．
工程５：例４８ｇ
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、７０ｍＬ）の溶液に、例４８ｆ（６．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１４℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、未精製の例４８ｇ（５．１７ｇ、未精製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１９．０／３２１．０
工程６：例４８ｉ
例４８ｇ（５ｇ未精製、１５．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（７．６８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．５７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）および例４８ｈ（７．６８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４８ｉ（８．４ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６２７．１／６２９．１．
工程７：例４８ｊ
例４８ｉ（１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．９１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、これを１４℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４８ｊ（１ｇ、未精製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９７．１／５９９．１．
工程８：例４８ｋ
例２３２ｉ（７００ｍｇ、未精製）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３９４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合溶液を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である例４８ｋ（４５０ｍｇ、収率：６９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６１．１／５６３．１．
工程９：例４８
例４８ｋ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ、６．０ｍｏＬ／Ｌ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例４８（３６．５ｍｇ、収率：４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．８９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
実施例４９：
Figure 0007586829000075
工程１：例４９ｃ
例４９ａ（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、例４９ｂ（８５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、７０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４９ｃ（１．９ｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５５．０
工程２：例４９ｄ
例４９ｃ（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１６５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．３ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、２０℃で一晩攪拌した。次いで反応混合物を、水（１．２ｍＬ）の０℃での添加によりクエンチした。得られた溶液を、室温で、ＮａＯＨ水溶液（１５％、３．６ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）で、希釈した。固体をろ別した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４９ｄ（４００ｍｇ、収率：４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２７．０
工程３：例４９ｅ
例４９ｄ（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（６９６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＣＢｒ４（７０１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴加した。加えた後、反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。次いでこの溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４９ｅ（４６０ｍｇ、収率：９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８８．９．
工程４：例４９ｇ
例４９ｅ（４６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および例４９ｆ（３３２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８７ｍｇ、鉱油中６０％、２．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を、２０℃に温め、２時間攪拌した。次いで、反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。一つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４９ｇ（５２０ｍｇ、収率：８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０６．１．
工程５：例４９ｈ
例４９ｇ（５２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（２２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、次いで９０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４９ｈ（６５０ｍｇ未精製、収率：定量）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６５．２．
工程６：例４９ｉ
例４９ｈ（４１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、これを室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である例４９ｉ（３５０ｍｇ、未精製、収率：定量）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６５．１．
工程７：例４９ｋ
例４９ｉ（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、例４９ｊ（２４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７６０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例４９ｋ（３０４ｍｇ、収率：７０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７３．２．
工程８：例４９ｌ
例４９ｋ（３０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（４６．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気し、次いで８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、未精製の例４９ｌ（２００ｍｇ、粗収率：７０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３７．２．
工程９：例４９
例４９ｌ（２００ｍｇ未精製、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ、６．０ｍｏＬ／Ｌ）を加え、これを室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である例４９（７．８ｍｇ、収率：５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４３７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
Figure 0007586829000076
工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（４－アミノ－６－メチルピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート
５０ｂ（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、６０％、２当量、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０分後、５０ａ（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ４－Ａｍｉｎｏ－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－Ａ Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｆ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍｉｅ．Ｂａｎｄ ３２９，Ｈｅｆｔ ３，１９８７，Ｓ．４００－４０８）を加え、次いで反応混合物を室温に温めた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水中に注いで、次いで生成物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１ｃ（５６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）－２－（（２－アミノプロポキシ）メチル）－６－メチルピリミジン－４－アミン
５０ｃおよび塩酸（ＭｅＯＨ中４Ｍ）（３ｍＬ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて５０ｄを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－（（４－アミノ－６－メチルピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバモイル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート
５０ｅ（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで、混合物に５０ｄ（１ｍＬのＤＭＦ中の溶液）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで一つに合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）およびブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の５０ｆ（８１ｍｇ、２工程で８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，Ｅ）－３６，７－ジメチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（４，２）－ピリミジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート
アルゴン下の５０ｆ（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで一つに合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５０ｇ（４０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（７Ｒ，Ｅ）－３６，７－ジメチル－１８－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（４，２）－ピリミジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
５０ｇ（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および塩酸（１，４－ジオキサン中２Ｍ）（３ｍＬ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、例５０（１２ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５１：
Figure 0007586829000077
工程１：１－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（５１ｂ）
４－メトキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＮＨ２（２．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物５１ｂ．（２ｇ、４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）（メチル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（５１ｄ）
５１ｂ（１．６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注いで、水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物５１ｄ（１．０５ｇ、３６．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（３－アミノ－４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（５１ｅ）
５１ｄ（１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加え、混合物をＨ２ボール下で一晩攪拌し、この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトを通してろ過した。溶媒を除去して褐色の残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５１ｅ（５００ｍｇ、７７．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｒ）－Ｎ１－（３－アミノ－４－メトキシベンジル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，２－ジアミン（５１ｆ）
化合物５１ｅ（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（（１－（（３－アミノ－４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバモイル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）（メチル）カルバメート（５１ｇ）
化合物２ｅ（３４５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸（中間体Ｂ、６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌して、次いで砕氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５１ｇ（５５０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，Ｅ）－３６－メトキシ－５，７－ジメチル－９－オキソ－２，５，８－トリアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）（カルバメート）（５１ｈ）
５１ｇ（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、次いでＮ２下で３．５時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過した。次いで、ろ液を５０ｍＬの水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物５１ｈ（３０ｍｇ、１０．８％を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（７Ｒ，Ｅ）－３６－メトキシ－５，７－ジメチル－１８－（メチルアミノ）－２，５，８－トリアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
５１ｈ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を砕氷に注ぎ、そして次いでＫ２ＣＯ３をｐＨ＞１０まで加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、例５１（５ｍｇ、２１．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：
Figure 0007586829000078
工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－（（１－（（２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンジル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）（メチル）カルバメート（５２ｃ）
中間体Ｂ（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで、混合物に５２ａ（０．１９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（３ｍＬのＤＭＦ中の溶液）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５２ｃ（０．３３ｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－（（５－アミノ－２－フルオロ－４－メトキシベンジル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバモイル）－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）（メチル）カルバメート（５２ｄ）
５２ｃ（０．３３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉末（０．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、次いで、反応混合物をろ過し、溶媒を除去した。混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで一つに合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５２ｄ（０．１９ｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３４－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５２ｅ）
アルゴン下の５２ｄ（０．１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２３ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで一つに合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３ｅ（０．１３ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３４－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－１７－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
５２ｅ（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（４ｍＬ）のＤＣＭおよび塩酸（１，４－ジオキサン中２Ｍ）（６ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、例５２（３１ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，３Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
実施例５３：
Figure 0007586829000079
工程１：４－メチル－３，５－ジニトロ安息香酸メチル（５３ｂ）
４－メチル－３，５－ジニトロ安息香酸（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。ＳＯＣｌ２（６．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、０～２０℃で滴加した。次いで反応混合物を６０℃に加熱して、２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて５３ｂ（５ｇ、９４．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－アミノ－４－メチル－５－ニトロ安息香酸メチル（５３ｃ）
５３ｂ（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。Ｆｅ（１．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、次いで混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題の５３ｃ（４ｇ、９１．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（５３ｄ）
５３ｃ（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。ＮａＮＯ２（１０ｍＬのＨ２Ｏ中で１．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加して、次いで混合物を１時間で４０℃に加熱した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題の４ｄ（３ｇ、７１．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－メチル－４－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（５３ｅ）
５３ｄ（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた。ＣＨ３Ｉ（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５３ｅ（０．７ｇ、２３％）および４ｆ（０．７ｇ、２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（２－メチル－４－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メタノール（５３ｇ）
５３ｅ（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた。－６０℃に冷却した後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１ｍｏｌ／Ｌ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、５３ｇ（０．４ｇ、６４．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：６－（ブロモメチル）－２－メチル－４－ニトロ－２Ｈ－インダゾール（４ｈ）
５３ｇ（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（７６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、表題の５３ｈ（３００ｍｇ、５８．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（２－メチル－４－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（５３ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この懸濁液を室温で０．５時間攪拌し、５３ｈ（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で４時間攪拌し、次いで反応混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、５３ｉ（３００ｍｇ、７４．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（４－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（５３ｊ）
５３ｉ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加え、混合物をＨ２ボール下で一晩攪拌し、この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトを通してろ過した。溶媒を除去して褐色の残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、５３ｊ（５０ｍｇ、９３．５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：（Ｒ）－６－（（２－アミノプロポキシ）メチル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－アミン（５３ｋ）
５３ｊ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（（１－（（４－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）
カルバモイル）－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）（メチル）カルバメート（５３ｌ）
５３ｋ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌して、次いで砕氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、５３ｌ（２０ｍｇ、２８．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３４Ｅ）－３２，７－ジメチル－９－オキソ－３２Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（４，６）－インダゾラシクロノナファン（ｉｎｄａｚｏｌａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５３ｍ）
５３ｌ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＸ－ｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、次いでＮ２下で３．５時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をろ過し、次いでろ液を２０ｍＬの水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、５３ｍ（１５ｍｇ、８２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１２：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３４Ｅ）－３２，７－ジメチル－１７－（メチルアミノ）－３２Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（４，６）－インダゾラシクロノナファン（ｉｎｄａｚｏｌａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
５３ｍ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を砕氷に注ぎ、そして次いでＫ２ＣＯ３をｐＨ＞１０まで加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、生成物（５ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４：
Figure 0007586829000080
工程１：（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メタノール（５４ａ）
メチル５３ｆ（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムを滴加し、反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温に温め、１時間攪拌した。この時間後、反応物を１０％のＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で注意深く処理し、２５℃未満で温度を維持した。添加が完了した後、層を分離し、水相は塩化メチレンで抽出し、一つに合わせた有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、５４ａを黄色固体として得た：これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：６－（ブロモメチル）－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（５４ｂ）
５４ａ（１．３２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（３．１８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５４ｂ（１．２ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）．
工程３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（５４ｃ）
５４ｂ（０．５３ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．２６ｇ、６０％、２．２当量、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、５０ｂ（０．６８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温に温めた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水中に注いで、次いで生成物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５４ｃ（０．６３ｇ、６９％）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｒ）－１－（（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メトキシ）プロパン－２－アミン（５４ｄ）
５４ｃ（０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて５４ｄを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－（（１－（（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）（メチル）カルバメート（５４ｅ）
５４ｄ（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌した。次いで混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。次いで一つに合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の５４ｅ（０．８２ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－（（４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバモイル）－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）（メチル）カルバメート（５４ｆ）
５４ｅ（０．８２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（０．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を８０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却した後、次いで、反応混合物をろ過し、溶媒を除去した。混合物を、水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。次いで一つに合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５４ｆ（０．５３ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３１，７－ジメチル－９－オキソ－３１Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（４，６）－インダゾラシクロノナファン（ｉｎｄａｚｏｌａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５４ｇ）
アルゴン下の５ｆ（０．５３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。次いで一つに合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５４ｇ（０．３１ｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３１，７－ジメチル－１７－（メチルアミノ）－３１Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（４，６）－インダゾラシクロノナファン（ｉｎｄａｚｏｌａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
５４ｇ（０．３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、例５４（０．１３ｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９２ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ）），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
実施例５５：
Figure 0007586829000081
工程１：（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－２－イル）メタノール（５５ｂ）
５－メトキシ－６－ニトロピコリン酸エチル（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。ＮａＢＨ４（２．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、５５ｂ（６００ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－（ブロモメチル）－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（５５ｃ）
５５ｂ（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えて、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、５５ｃ（３５０ｍｇ、４３．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（５５ｄ）
５０ｂ（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２ボール下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この懸濁液を室温で０．５時間攪拌し、５５ｃ（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で４時間攪拌し、次いで反応混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、５５ｄ（３００ｍｇ、６４．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（６－アミノ－５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバメート（５５ｅ）
５５ｄ（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加え、混合物をＨ２ボール下で一晩攪拌し、この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトを通してろ過した。溶媒を除去して褐色の残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、５５ｅ（２００ｍｇ、８８．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｒ）－５－（（２－アミノプロポキシ）メチル）－２－メトキシアニリン（５５ｆ）
５５ｅ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（（１－（（６－アミノ－５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）カルバモイル）－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）（メチル）カルバメート（５５ｇ）
５５ｆ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで砕氷に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、５５ｇ（１００ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３３－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（２，６）－ピリジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５５ｈ）
５５ｇ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＸ－Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、次いでＮ２下で３．５時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をろ過し、次いでろ液を２０ｍＬの水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、５５ｈ（８０ｍｇ、８４．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３３－メトキシ－７－メチル－１７－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（２，６）－ピリジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
５５ｈ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を砕氷に注ぎ、そして次いでＫ２ＣＯ３をｐＨ＞１０まで加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、例５５（２０ｍｇ、５２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６：
Figure 0007586829000082
工程１：（４－フルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノール（５６－２）
水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、メタノール（１００ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロ－ベンズアルデヒド（５６－１）（３．０ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。室温での３０分の攪拌後、メタノールを真空中で除去した。残渣を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（５６－２）を未精製固体（２．５ｇ、８２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－アミノ－４－フルオロ－フェニル）メタノール（５６－３）
（４－フルオロ－３－ニトロ－フェニル）メタノール（５６－２）（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉末（３．３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．０６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いで反応混合物を３時間で８５℃に加熱し、室温に冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６－３）（０．７ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－フルオロ－アニリン（５６－４）
（３－アミノ－４－フルオロ－フェニル）メタノール（５６－３）（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＢＳＣｌ（２．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩攪拌し、混合物を冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６－４）（２．２４ｇ、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－フルオロ－フェニル］カルバメート（５６－５）
５６－４のＤＣＭ溶液（２．２４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．８ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６６ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌し、混合物を冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６－５）（２．１ｇ、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバメート（５６－６）
５６－５（２．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（２．９ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５６－６）（１．０６ｇ、７８％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－（ブロモメチル）－２－フルオロ－フェニル］カルバメート（５６－７）
無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の四臭化炭素（２．２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバメート（５６－６）（０．８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。混合物を濃縮する前に一晩攪拌した。ヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物（５６－７）を淡黄色固体（０．７３ｇ、７２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－フェニル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（５６－８）
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］カルバメート（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－（ブロモメチル）－２－フルオロ－フェニル］カルバメート（５６－７）（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を、マイクロ波下で７５℃で５分間攪拌した。混合物を、冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５６－８）（４０ｍｇ、７．６％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．３［Ｍ＋１］＋
工程８：５－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］－２－フルオロ－アニリン（５６－９）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－フェニル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（５６－８）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（５６－９）（１８ｍｇ．９０％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（３－アミノ－４－フルオロ－フェニル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５６－１０）
５－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］－２－フルオロ－アニリン（５６－９）（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解して、この溶液に、ＴＣＦＨ（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（国際公開第２０１９０２３４６８号）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温での１時間の攪拌後、溶液混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（５６－１０）（３０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３６－フルオロ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５６－１１）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（３－アミノ－４－フルオロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５６－１０）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８５℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５６－１１）（９ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３６－フルオロ－７－メチル－１７－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３６－フルオロ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５６－１１）（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例５６（３ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．
実施例５７：
Figure 0007586829000083
工程１：５－ブロモ－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－２）
６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－１）（１５ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＫ（３４ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、混合物を２０分間攪拌し、臭素（３４．２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。８０℃でさらに１時間攪拌した後、残渣を冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（５７－２）を未精製固体（１０．５ｇ、４６．３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－ブロモ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－３）
５－ブロモ－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－２）（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。残渣を、冷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（５７－３）を未精製固体（４．５ｇ、７１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－（ベンジルアミノ）－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－４）
５－ブロモ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－３）（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（１．０８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．７８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（３．５１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加え、混合物を１００℃で４時間攪拌し、残渣を冷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（５７－４）（１．６ｇ、５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－５）
５－（ベンジルアミノ）－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－４）（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）を室温で加えた。混合物は、３回水素置換し、水素雰囲気下で５０℃で６時間攪拌し、ろ過し、ＥＡで洗浄し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（５７－５）を未精製固体（１．３ｇ、８８％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－６）
５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－５）のＤＣＭ（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を６０℃で４時間攪拌し、混合物を冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７－６）（２．３ｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル］カルバメート（５７－７）
水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５７－６）（２．１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で少しずつ加えた。２時間後、メタノールを真空中で除去した。混合物を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させ、ヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）でのクロマトグラフィーにより、表題化合物（５７－７）を淡黄色固体（１．６ｇ、８２％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ブロモメチル）－２－メチル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（５７－８）
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の四臭化炭素（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル］カルバメート（５７－７）（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。混合物を濃縮する前に一晩攪拌した。ヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物（５７－８）を淡黄色固体（１．２ｇ、６４％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（５７－９）
水素化ナトリウム（９５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］カルバメート（０．６９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃でｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル］カルバメート（５７－８）（１．１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌後、混合物を、冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５７－９）（０．９ｇ、８０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋１］＋
工程９：４－アミノ－６－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］－２－メチル－ピリダジン－３－オン（５７－１０）
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（５７－９）（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（５７－１０）（０．２８ｇ．９１％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５７－１１）
４－アミノ－６－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］－２－メチル－ピリダジン－３－オン（５７－１０）（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（３９７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（３８７ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温での１時間の攪拌後、溶液混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（５７－１１）（２１０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３４Ｅ）－３１，７－ジメチル－３６，９－ジオキソ－３１，３６－ジヒドロ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５７－１２）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５７－１１）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８５℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５７－１２）（１３０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１２：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３４Ｅ）－３１，７－ジメチル－１７－（メチルアミノ）－３１，３６－ジヒドロ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－３６，９－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３４Ｅ）－３１，７－ジメチル－３６，９－ジオキソ－３１，３６－ジヒドロ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５７－１２）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０７（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
実施例５８：
Figure 0007586829000084
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５８－１）
４－アミノ－６－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］－２－メチル－ピリダジン－３－オン（５７－１０）（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６時間後、溶液混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（５８－１）（０．３１ｇ、５７．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１５Ｅ，３４Ｅ，７Ｒ）－３１，７－ジメチル－３６，９－ジオキソ－３１，３６－ジヒドロ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（５８－２）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５８－１）（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５８－２）（１６０ｍｇ、７８．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１５Ｅ，３４Ｅ，７Ｒ）－３１，７－ジメチル－１８－（メチルアミノ）－３１，３６－ジヒドロ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－３６，９－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（（１５Ｅ，３４Ｅ，７Ｒ）－３１，７－ジメチル－３６，９－ジオキソ－３１，３６－ジヒドロ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリダジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（５８－２）（１８０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびｐ－ＴｓＯＨ（１９２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、４０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例５８（１１０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．
実施例５９：
Figure 0007586829000085
工程１：６－クロロ－３－メトキシ－ピリダジン－４－アミン（５９－２）
５９－１（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．４６ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９－２）（４．１ｇ、８５％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（６－クロロ－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル）カルバメート（５９－３）
６－クロロ－３－メトキシ－ピリダジン－４－アミン（５９－２）（４．０ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．０ｇ、５０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．６ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を冷水で処理し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９－３）（３．７１ｇ、５７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－メトキシ－６－ビニル－ピリダジン－４－イル）カルバメート（５９－４）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（６－クロロ－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル）カルバメート（５９－３）（３．５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）すず（８．５７ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＣｕＣｌ（４．０１ｇ、４０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で加え、混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで冷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９－４）（２．５８ｇ、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（６－ホルミル－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル）カルバメート（５９－５）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－メトキシ－６－ビニル－ピリダジン－４－イル）カルバメート（５９－４）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＲｕＣｌ３（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン Ｎ－オキシド（３．５１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、１時間攪拌し、次いで冷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９－５）（１．８７ｇ、７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル］カルバメート（５９－６）
水素化ホウ素ナトリウム（５３７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（６－ホルミル－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル）カルバメート（５９－５）（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で少しずつ加えた。室温での２時間の攪拌後、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（５９－６）を未精製固体（１．７ｇ、９４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ブロモメチル）－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル］カルバメート（５９－７）
無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の四臭化炭素（４．４２ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル］カルバメート（５９－６）（１．７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。混合物を濃縮する前に一晩攪拌した。ヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物（５９－７）を淡黄色固体（１．０８ｇ、５１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－メトキシ－ピリダジン－３－イル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（５９－８）
水素化ナトリウム（２７３ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、６０％）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）カルバメート（０．９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃でｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ブロモメチル）－３－メトキシ－ピリダジン－４－イル］カルバメート（５９－７）（１．０８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、混合物を、冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９－８）（９３０ｍｇ、６６％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋１］＋
工程８：６－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］－３－メトキシ－ピリダジン－４－アミン（５９－９）
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－メトキシ－ピリダジン－３－イル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（５９－８）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（５９－９）（９５ｍｇ．９２％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５９－１０）
６－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］－３－メトキシ－ピリダジン－４－アミン（５９－９）（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＨＡＴＵ（２５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、溶液混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（５９－１０）（１０８ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５９－１１）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（５－アミノ－６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５９－１０）（１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５９－１１）（２２ｍｇ、２１．７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３６－メトキシ－７－メチル－１７－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（５，３）－ピリダジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）（メチル）カルバメート（５９－１１）（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例５９（５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
実施例６０：
Figure 0007586829000086
工程１：８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（６０－２）
（６０－１）（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．４１ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤｐｅｐｈｏｓ（１．７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６０－２）（４５０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルバメート（６０－３）
水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（６０－２）（０．５４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で少しずつ加えた。次いでこの混合物を５０℃に温め、１時間攪拌し、メタノールを真空中で除去した。残渣を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（６０－３）を未精製固体（０．２７ｇ、５５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルバメート（６０－４）
無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の四臭化炭素（０．６８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルバメート（６０－３）（０．２７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェホスフィン（０．５４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。混合物を濃縮する前に一晩攪拌した。ヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物（６０－４）を淡黄色固体（０．１８ｇ、５４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（６０－５）
水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）カルバメート（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃でｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルバメート（６０－４）（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温に温め、１時間攪拌し、冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６０－５）（０．２ｇ、８６％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６－［［（２Ｒ）－２－アミノプロポキシ］メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（６０－６）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－［［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（６０－５）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（６０－６）（０．１１ｇ．１００％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６０－７）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６０－６）（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（０．３２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（０．０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間攪拌後、溶液混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（６０－７）（０．１２ｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル メチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３７Ｅ）－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（８，６）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）カルバメート（６０－８）
（６０－７）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６０－８）（８０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３７Ｅ）－７－メチル－１７－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（８，６）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
ｔｅｒｔ－ブチル メチル（（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ，３７Ｅ）－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（８，６）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジナシクロノナファン（ｐｙｒｉｄｉｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１７－イル）カルバメート（６０－８）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である例６０（２０ｍｇ、２９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｑ，２Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２：
Figure 0007586829000087
工程１：３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（６２－２）
３－フルオロ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（６２－１）（３．６ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３０ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却した。濃硫酸（４ｍＬ）中の濃硝酸（２．５ｍＬ）を、２０分間にわたって滴加した。－１０℃未満でさらに１時間攪拌した後、混合物を砕氷に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で蒸発させて、表題化合物（６２－２）（１．６ｇ、３４．２３％）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル］メタノール（６２－３）
水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を、０℃で、メタノール（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（６２－２）（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。２時間後、メタノールを真空中で除去した。残渣を、冷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中で蒸発させて、表題化合物（６２－３）を未精製固体（１．４ｇ、８７．０６％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（ブロモメチル）－１－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロ－ベンゼン（６２－４）。
（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（６２－３）（１．４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびトリフェホスフィン（２．６１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の四臭化炭素（３．３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を一晩攪拌した後、粘着性油状物まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（６２－４）を淡黄色固体（１．３ｇ、７０．９７％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（６２－５）
水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）カルバメート（０．６３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加え、この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで混合物に、０℃で５－（ブロモメチル）－１－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロ－ベンゼン（６２－４）（０．９５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、混合物を、冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２－５）（０．６３ｇ、４８．８３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（２Ｒ）－１－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］プロパン－２－アミン（６２－６）
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバメート（６２－５）（０．６３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２時間攪拌し、混合溶液を蒸発させて乾燥し、その後、表題化合物（６２－６）（０．６ｇ．９１．４６％）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－３－［［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６２－７）
（２Ｒ）－１－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］プロパン－２－アミン（６２－６）（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（０．９１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、溶液混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２－７）（５４５ｍｇ、５９．８９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［（１Ｒ）－２－［（３－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル］メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６２－８）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－３－［［（１Ｒ）－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロ－フェニル）メトキシ］－１－メチル－エチル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６２－７）（５４５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（５４０ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３１０ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いで、反応混合物を３時間で８５℃に加熱し、室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製し、表題化合物（６２－８）（４５０ｍｇ、８７．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，Ｅ）－３５－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－９－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎｅ）－１８－イル）（メチル）カルバメート（６２－９）
（６２－８）（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および第３－ｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で、２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６２－９）（２２０ｍｇ、５２．５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：（７Ｒ，Ｅ）－３５－フルオロ－３６－メトキシ－７－メチル－１８－（メチルアミノ）－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（６，３）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－９－オン
（６２－９）（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７１ｍｇ、４０．３４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｄ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．
実施例Ａ．ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイ
ＪＨ２ドメインに対する本明細書に記載の化合物の結合定数を、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社）の以下のプロトコルにより決定した。ヒトＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）の部分長構築物（参照配列ＮＰ＿００３３２２．３に基づくアミノ酸Ｇ５５６からＤ８８８）とＮＦｋＢのＤＮＡ結合ドメインとの融合タンパク質を、一過的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞において発現する。これらのＨＥＫ２９３細胞から、製造業者の指示に従って、プロテアーゼ阻害剤カクテルコンプリート（Ｒｏｃｈｅ社）およびホスファターゼ阻害剤カクテルセットＩＩ（Ｍｅｒｃｋ社）の存在下で、Ｍ－ＰＥＲ抽出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ社）中で、抽出物を調製する。ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）融合タンパク質は、発現抽出物に直接付加する、ｑＰＣＲ読み出し用のアンプリコンに融合したＮＦｋＢ結合部位を含有するキメラ二本鎖ＤＮＡタグで標識される（結合反応におけるＤＮＡタグの最終濃度は０．１ｎＭである）。
ストレプトアビジン被覆磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ２８０）を、ビオチン化低分子リガンドで３０分間、室温で処理して、結合アッセイ用のアフィニティ樹脂を生成した。リガンド付きビーズを、過剰なビオチンでブロッキングし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ社）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的結合を減少させる。
結合反応は、１６μｌのＤＮＡタグ付きキナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド付きアフィニティビーズ、および０．１８μｌの被験化合物（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭのＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌの超音波処理したサケ精子ＤＮＡ）を組み合わせることによって構築される。抽出物は、≧１０，０００倍の全ストック希釈（ＤＮＡタグ付き酵素の最終濃度＜０．１ｎＭ）で、いずれの酵素精製工程なしで、結合アッセイに直接使用される。抽出物にＤＮＡタグを装填し、２工程プロセスで結合反応内に希釈する。第一の抽出物は、１０ｎＭのＤＮＡタグを含有する１倍（１×）結合緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭのＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌの超音波処理したサケ精子ＤＮＡ）中で１：１００に希釈する。この希釈は、室温で１５分間平衡化され、その後、１倍結合緩衝液中で１：１００に希釈される。被験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１倍（１１１×）ストックとして調製された。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照点とともに、１１点の３倍化合物希釈系列を使用して決定した。Ｋｄ測定用のすべての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中、音響伝達（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（非接触分注）により分配する。次いで化合物を、アッセイ内に直接希釈し、それによりＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となった。すべての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて実施された。各々の最終量は０．０２ｍｌであった。アッセイを、室温で１時間振とうしながらインキュベートする。次いで、ビーズをペレット化し、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄して、置き換わったキナーゼおよび被験化合物を除去する。次いで洗浄したビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭの非ビオチン化アフィニティリガンド）中に再懸濁させ、３０分間振とうしながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。ｑＰＣＲ反応は、０．１５μＭのアンプリコンプライマーと０．１５μＭのアンプリコンプローブとを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに２．５μＬのキナーゼ溶出液を加えることにより構築される。ｑＰＣＲプロトコルは、９５℃での１０分のホットスタートと、それに続く、９５℃で１５秒間、６０℃で１分間の３５サイクルとからなる。
被験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１倍（１１１×）ストックとして調製される。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照点とともに、１１点の３倍化合物希釈系列を使用して決定した。Ｋｄ測定用のすべての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中、音響伝達（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（非接触分注）により分配する。次いで化合物を、アッセイ内に直接希釈し、それによりＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となった。Ｋｄは、化合物の最高濃度に３０，０００ｎＭを使用して決定される。Ｋｄ測定は、二つ組で実施される。
結合定数（Ｋｄ）は、以下のヒル（Ｈｉｌｌ）方程式を使用し、標準的な用量応答曲線を用いて計算した：
Figure 0007586829000088
Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ（Ｈｉｌｌ勾配）は、－１に設定した。曲線は、レーベンバーグ－マーカート（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）アルゴリズムに当てはめた非線形最小二乗法を用いて当てはめた（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．，Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｔａｉｎ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ，Ｑ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２，１６４－１６８（１９４４））。
結果を表１に示す。
Figure 0007586829000089
実施例Ｂ：ヒトＰＢＭＣにおける、ＩＬ－１２誘導型ｐＳＴＡＴ４
新鮮なヒトＰＢＭＣを、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地中に再懸濁した。細胞を、２００，０００細胞／ウェルの濃度で丸底９６ウェルプレートに播種した。被験化合物の１０点希釈系列（最高用量は１０ｕＭ、１：５希釈）を、液体ディスペンサー（Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅ）を使用して当該ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ヒトＩＬ－１２組み換えタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を、最終濃度１０ｎｇ／ｍｌで当該ウェルに加え、３７℃で１５分間インキュベートした。細胞溶解物を調製し、メーカーのプロトコルに従って、Ｐｈｏｓｐｈｏ ＳＴＡＴ４（Ｔｙｒ６９３）キット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）により分析した。
阻害率の計算については、各ウェルの相対的ｐＳＴＡＴ４シグナル＝各ウェルのｐＳＴＡＴ４シグナル－ベースラインの平均ｐＳＴＡＴ４シグナルとした。
阻害率％＝（ＩＬ－１２処理ウェルの平均ｐＳＴＡＴ４シグナル－各化合物含有ウェルのｐＳＴＡＴ４シグナルの相対値）／ＩＬ－１２処理ウェルの平均ｐＳＴＡＴ４シグナル＊１００％
曲線は、化合物濃度（ｘ軸）に対する阻害率％（ｙ軸）としてグラフ化し、ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（正規化応答）に対するＬｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（阻害剤））－－ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０によるＶａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（可変勾配）、に当てはめた。
結果を表２に示す。
Figure 0007586829000090
実施例Ｃ：ヒトＰＢＭＣにおける、ＩＮＦα誘導型ｐＳＴＡＴ３またはｐＳＴＡＴ５
新鮮なヒトＰＢＭＣを、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地中に再懸濁した。細胞を、２００，０００細胞／ウェルの濃度で丸底９６ウェルプレートに播種した。被験化合物の１０点希釈系列（最高用量は１０ｕＭ、１：５希釈）を、液体ディスペンサー（Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅ）を使用して当該ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ヒトＩＮＦα組み換えタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を、最終濃度５０００単位／ｍｌで当該ウェルに加え、３７℃で１５分間インキュベートした。細胞溶解物を調製し、メーカーのプロトコルに従って、Ｐｈｏｓｐｈｏ ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）細胞キット（Ｃｉｓｂｉｏ社）、またはＰｈｏｓｐｈｏ ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９３）キット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）により分析した。
阻害率の計算については、各ウェルの相対的ｐＳＴＡＴシグナル＝各ウェルのｐＳＴＡＴシグナル－ベースラインの平均ｐＳＴＡＴシグナルとした。
阻害率％＝（ＩＮＦα処理ウェルの平均ｐＳＴＡＴシグナル－各化合物含有ウェルのｐＳＴＡＴシグナルの相対値）／ＩＮＦα処理ウェルの平均ｐＳＴＡＴシグナル＊１００％
曲線は、化合物濃度（ｘ軸）に対する阻害率％（ｙ軸）としてグラフ化し、ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（正規化応答）に対するＬｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（阻害剤））－－ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０によるＶａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（可変勾配）、に当てはめた。
対照はＢＭＳ－９８６１６５である：
Figure 0007586829000091
結果を表３に示す。
Figure 0007586829000092
Figure 0007586829000093
実施例Ｄ：ＪＡＫ１ ＪＨ２ドメインおよびＪＡＫ２ ＪＨ１ドメインの結合アッセイ
上述のＴＹＫ２ ＪＨ２結合の方法と同様に、ＪＡＫ１ ＪＨ２ドメインおよびＪＡＫ２ ＪＨ１ドメインの結合アッセイを、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）を使用して行ったが、キナーゼドメインを変更した。これらのアッセイを実施して、被験化合物のＪＡＫ１ ＪＨ２ドメインとＪＡＫ２ ＪＨ１ドメインに対する結合選択性を比較した。結果を表４に示す。
Figure 0007586829000094
実施例Ｅ：ヒトＰＢＭＣにおける、ヒトＰＢＭＣにおける、ＧＭ－ＣＳＦ誘導型ｐＳＴＡＴ５およびＩＬ－２誘導型ｐＳＴＡＴ５
上述のヒトＰＢＭＣにおけるＩＮＦα誘導型ｐＳＴＡＴ５に対する方法と同様に、これらのアッセイを実施して、被験化合物がヒトＰＢＭＣにおけるＪＡＫ１．ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３の経路に対して交差活性を有するか否かを確認した。手順は記載されるとおりであったが、刺激を１０ｎｇ／ｍｌのＧＭ－ＣＳＦ、または２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－２へ変更した。データを表５に示す。
Figure 0007586829000095
 実施例Ｆ：薬物動態試験
被験化合物の薬物動態は、オスのＳＤラットで評価され、経口胃管栄養法およびＩＶ（静脈内）注射を介して投与された。被験化合物は、経口胃管栄養法では０．５％メチルセルロース中に懸濁させ、またＩＶ注射では５％のＤＭＳＯ／５％のＳｏｌｕｔｏｌ／９０％の生理食塩水に溶解させた。動物は投与前に一晩絶食した。血漿試料を、投与前、および投与後０．５、１、３、６、９、１２、および２４時間で採取した。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、各時点での被験化合物の濃度を線形回帰により決定した。薬物動態パラメータは、Ｐｈｅｏｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して血漿濃度から計算された。ＰＫの結果を表６に要約した。
Figure 0007586829000096
実施例Ｇ：医薬組成物
実施例Ｇ１：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解し、次いで１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合する。当該混合物は、注射による投与に適した単位剤形に組み込まれる。
実施例Ｇ２：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、７５０ｍｇのデンプンと混合する。当該混合物は、例えば硬質ゼラチンカプセルなどの経口投与に適した経口単位剤形に組み込まれる。
実施例Ｇ３：舌下（硬質ロゼンジ）組成物
例えば硬質ロゼンジなどのバッカル送達用の医薬組成物を調製するために、４２０ｍｇの粉末混合糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミント抽出物と、１００ｍｇの本明細書に記載の化合物を混合する。当該混合物を穏やかに混ぜ、型に注いで、バッカル投与に適したロゼンジを成形する。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示のみを目的としている。一部の実施形態では、様々な変形または変更が、開示の範囲および添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (13)

  1. 以下の式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体：


    式中：
    Ｌは、

    からなる群から選択され、
    環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、およびベンゾトリアゾリルからなる群から選択され、
    各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ ｂ 、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）からなる群から選択され、または同じ炭素上の二つのＲＡが一緒になってオキソを形成し、
    ｎは、０～４であり、
    Ｙ８は、Ｎであり、
    Ｙ６は、ＣＲ ６ であり、
    Ｙ３は、ＣＲ ３ であり、
    Ｙ９は、Ｎであり、
    Ｒ３ およびＲ ６ は、水素であり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）からなる群から選択され、
    Ｒ ５は、水素であり、
    Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒａは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）からなる群から選択され、
    各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）からなる群から選択され、また
    各ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）からなる群から選択される。
  2. Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
  3. 環Ａはフェニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
  4. 環Ａはピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、およびベンゾトリアゾリルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
  5. 各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｂ 、Ｃ １－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
  6. Ｌは、

    からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
  7. Ｌは、

    である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
  8. 前記化合物は、



    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の治療有効量、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. 生物学的サンプルにおいてＴＹＫ２酵素を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルと、請求項１～８のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を接触させることを含む、方法。
  11. ＴＹＫ２介在性の障害を治療する方法における使用のための、請求項９に記載の医薬組成物であって、前記方法が、その必要のある患者に、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を投与することを含む、医薬組成物。
  12. 前記ＴＹＫ２介在性の障害は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達と関連している、請求項１１に記載の医薬組成物。
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