KR20080073364A - 인돌-3-일-카본일-스피로-피페리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 V1a 수용기 길항제로서 작용하고 하기 화학식 I로 표시되는 인돌-3-일-카본일-스피로-피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물; 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대한 약제에서의 이의 용도; 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008048082363-PCT00064
상기 식에서,
스피로페리딘-헤드 기 A 및 잔기 R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

인돌-3-일-카본일-스피로-피페리딘 유도체{INDOL-3-YL-CARBONYL-SPIRO-PIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008048082363-PCT00001
상기 식에서,
A는 하기 기 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택되고;
Figure 112008048082363-PCT00002
X는 동일하거나 상이할 수 있고, CRiiiRiv, NRiii 또는 O이되, (a)에서는 오직 하나의 X가 O일 수 있고, 다른 것은 CRiiiRiv 또는 NRiii이고;
R1은 H; CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴; -(CH2)m-Ra, -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이되, 이때 Ra는 ORi, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, Rb는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-6-사이클로알킬, -(CH2)m- NRiiiRiv, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이거나; 또는
R1과 R3은, 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께, (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 H; OH; 할로; CN; 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시 및 C1 -6-할로알킬 중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2는 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
R3은 H; 할로; -(CO)-Rc; 할로, -O(CO)-C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이되, 이때 Rc는 C1-6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, 또는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고; Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 CN 중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착되는 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
B는 할로; CN; NRiRii; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2-NRiRii; (CRiiiRiv)n-페닐 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로; CN; NRiRii; CN 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬 및 -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
Riii은 H, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬렌-NRiii(Riv)2이고;
Riv는 H 또는 C1-6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각각의 개별적인 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯해 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 V1a 수용기에 대해 우수한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애를 치료하기 위한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
바소프레신은 시상하부의 뇌실곁핵에 의해 주로 생성되는 9개의 아미노산 펩타이드이다. 모두 부류 I G-단백질 결합된 수용기에 속하는 세 가지 바소프레신 수용기가 공지되어 있다. V1a 수용기는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용기는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용기는 신장에서 발현되며, 여기서 수분 방출을 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개한다.
말초기관에서, 바소프레신은 신경 호르몬으로서 작용하고 혈관 수축, 글라이코겐 분해 및 항이뇨 작용을 자극한다. 뇌에서, 바소프레신은 신경 조절물질로서 작용하고 스트레스를 받는 동안 편도선에서 상승된다(에브너(Ebner, K.), 워트작(C. T. Wotjak) 등의 문헌 [(2002), "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats", Eur J Neurosci 15(2): 384-8]). V1a 수용기는 뇌에서, 특히 불안 조절에 중요한 역할을 하는 편도선, 측부 중격(lateral septum) 및 해마와 같은 변연(limbic) 구역에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹아웃(knock-out) 마우스는 십자형 미로, 개방된 구역 및 명암 상자에서 불안 거동의 감소를 나타낸다(비엘스키(Bielsky, I. F.), 후(S. B. Hu) 등의 문헌 [(2003), "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice", Neuropsychopharmacology]). 중격에서의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 이용한 V1a 수용기의 하향 조절도 불안 거동의 감소를 야기한다(랜드그래프(Landgraf, R.), 거스트버거(R. Gerstberger) 등의 문헌 [(1995), "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats", Regul Pept 59(2): 229-39]).
V1a 수용기는 또한 고립로(solitary tract) 핵에서 혈압 및 심박수를 중추 조절함으로써 뇌에서의 바소프레신의 심혈관 효과를 매개한다(미셀리니(Michelini, L. C.) 및 모리스(M. Morris)의 문헌 [(1999), "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", Ann N Y Acad Sci 897: 198-211]). 말초기관에서, 이는 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용기의 만성 억제는 심근경색을 앓는 래트에서 혈류역학적 매개변수를 개선시킨다(반 커크호벤(Van Kerckhoven, R.), 란크휘젠(I. Lankhuizen) 등의 문헌 [(2002), "Chronic vasopressin V(IA) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41]).
그러므로, 바소프레신 수용기 길항제는 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애의 치료제로서 유용하다.
본 발명과 관련하여 바람직한 조치는 불안 장애 및 우울 장애의 치료이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 및 아래 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 아릴의 치환기는 할로젠, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 본 발명의 아릴 잔기는 2개의 치환기에 의해 추가로 오르쏘 치환되어서, 아릴 잔기의 탄소와 함께, O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합되고 포화된 또는 부분적 포화된 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 추가 고리는 2개의 산소원자를 함유하는 5 내지 6원 고리이다. 이러한 치환된 아릴 잔기의 예로는 벤조다이옥산일, 다이하이드로-벤조퓨란일, 벤조다이옥솔릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피레리딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐, 및 아래 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 C1-6-알킬기는 C1-4-기(즉, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)이다.
용어 "C1-6-알콕시"는 알킬 잔기가 앞서 본원에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다. 바람직한 C1-6-알콕시기는 메톡시 및 에톡시, 및 아래 본원의 실시예에서 구체적으로 예시되는 것들이다.
용어 "C2-6-알켄일"은 그의 쇄 내에서 이중 결합을 포함하는 탄소 원자 2 내지 6개의 탄소 쇄를 말한다. C2-6-알켄일기는 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 뷰텐-1-일, 뷰텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일, 및 아래 본원에서 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포함한다.
용어 "벤질옥시"는 산소 원자를 통해 부착되는 벤질기를 나타낸다.
용어 "할로젠" 또는 "할로"는 염소(Cl), 아이오딘(I), 플루오린(F) 및 브롬(Br)을 의미한다.
용어 "C1-6-할로알킬"은 하나 이상의 할로젠에 의해 치환된 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 C1-6-알킬기를 나타낸다. C1-6-할로알킬의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 아래 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 기를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 C1 -6-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1-6-할로알콕시"는 하나 이상의 할로젠에 의해 치환된 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 C1-6-알콕시기를 나타낸다. C1-6-할로알콕시의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메톡시 또는 에톡시, 및 아래 본원에서 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 기를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 C1 -6-할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
용어 "C3-6-사이클로알킬"은 모노사이클릭 고리로 이루어진 1가 또는 2가 포화 카보사이클릭 잔기를 나타낸다. 사이클로알킬은 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로젠, 아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 사이클로뷰틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜틸 및 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 및 아래 본원에서 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포함한다.
용어 "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는(나머지는 탄소 원자임), 고리 일원으로서 4 내지 7개의 원자를 갖는 하나의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-싸이오알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일 또는 카본일아미노이다. 헤테로사이클릭 잔기의 예는 선택적으로 치환된 옥세테인, 선택적으로 치환된 테트라하이드로-퓨란일, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 선택적으로 치환된 모폴린일, 선택적으로 치환된 피페라진일 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 치환기는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, 할로, CN, OH, NH2, 및 이후 실시예에서 구체적으로 예시되는 치환기로부터 선택될 수 있다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지는 탄소 원자임), 고리 일원으로서 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 의미한다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-싸이오알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일 또는 카본일아미노이다. 헤테로아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 싸이아졸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피라진일, 선택적으로 치환된 피리딘일, 선택적으로 치환된 피리미딘일, 선택적으로 치환된 퓨란일, 및 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
용어 "설폰일아릴"은 설폰일기틀 통해 부착되는 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
R2 및 R4와 관련된 용어 "하나 이상의"는 이하 제시된 기들로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 내지 4개의 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 여기서 "하나 이상의"는 1 또는 2개의 R2 및 R4 각각을 의미하며, 나머지는 수소이다.
"2개의 R2는 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있다"라는 표현은, 어느 하나의 R2가 결합하는 화학식 I의 화합물의 페닐 또는 인돌 고리의 2개의 인접한 탄소 원자와 결합하는 하기 화학식의 옥소 또는 다이옥소 가교를 나타낸다:
Figure 112008048082363-PCT00003
또는
Figure 112008048082363-PCT00004
"R1과 R3은 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께 =O에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다"라는 표현을 예시하는 기의 예는 다음과 같다:
Figure 112008048082363-PCT00005
및
Figure 112008048082363-PCT00006
용어 "약학적으로 허용가능한 산(부가)염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 같은 무기 및 유기 산과의 염, 및 아래 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포괄한다.
상세하게는, 본 발명의 특정 실시양태는 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008048082363-PCT00007
상기 식에서,
A는 하기 기 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택되고;
Figure 112008048082363-PCT00008
X는 동일하거나 상이할 수 있고, CRiiiRiv, NRiii 또는 O이되, (a)에서는 오직 하나의 X가 O일 수 있고, 다른 것은 CRiiiRiv 또는 NRiii이고;
R1은 H; CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴; -(CH2)m-Ra, -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이되, 이때 Ra는 ORi, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, Rb는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이거나; 또는
R1과 R3은, 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께, (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 H; OH; 할로; CN; 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -O-CH2-C2 -6-알켄일 및 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2는 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
R3은 H; 할로; -(CO)-Rc; 할로, -O(CO)-C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 아릴이되, 이때 Rc는 C1-6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, 또는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고; Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 CN 중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착되는 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
B는 할로; CN; NRiRii; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2-NRiRii; (CRiiiRiv)n-페닐 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로; CN; NRiRii; CN 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬 및 -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1-6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A, X, R1 내지 R4, Ra, Rb, Rc, Rd, B, Ri, Rii, m 및 n은 앞서 기재된 바와 같고, Riii은 H, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬렌-N(Riv)2이고, Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 H; CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴; -(CH2)m-Ra 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이되, 이때 Ra는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고, Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; B는 할로, C1-6-알킬 또는 페닐이고; Ri 및 Rii는 H 또는 C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 H, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기이다. 바람직하게는, R2는 인돌의 5 및/또는 6-위치에 위치한다. 더 바람직하게는, R2는 인돌의 5-위치에서의 -OMe; 인돌의 5-위치에서의 F 및 인돌의 6-위치에서의 Cl; 또는 인돌의 5-위치에서의 Me 및 인돌의 6-위치에서의 Cl; 인돌의 6-위치에서의 H; 또는 인돌의 6-위치에서의 Cl이다. 더욱더 바람직하게는, R2는 인돌의 6-위치에서의 Cl 또는 인돌의 6-위치에서의 H이다. 가장 바람직하게는, R2는 인돌의 6-위치에서의 Cl이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 수소 또는 C1 -6-알킬이다.
바람직하게는, R4는 수소이다.
본 발명의 추가의 실시양태는, 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하되, 단 모든 R1, R2 및 R3이 동시에 H는 아니다.
본 발명의 추가의 실시양태는, 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하되, 단 모든 R1, R2, R3 및 R4가 동시에 H는 아니다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 기 (a)는 하기 식 (a') 및 (a")로부터 선택된다:
Figure 112008048082363-PCT00009
상기 식에서,
Riii은 H, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬렌-N(Riv)2, 바람직하게는 H 또는 C1 -6-알킬, 가장 바람직하게는 H이고;
Riv는 H 또는 C1-6-알킬이다.
화학식 I의 화합물의 A의 정의에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If의 화합물을 포괄한다:
Figure 112008048082363-PCT00010
Figure 112008048082363-PCT00011
Figure 112008048082363-PCT00012
Figure 112008048082363-PCT00013
Figure 112008048082363-PCT00014
Figure 112008048082363-PCT00015
상기 식에서,
R1 내지 R4 및 X는 이전 본원에서 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 Ia
Figure 112008048082363-PCT00016
상기 식에서,
X는 동일하거나 상이할 수 있고, CRiiiRiv, NRiii 또는 O이되, 오직 하나의 X가 O일 수 있고, 다른 것은 CRiiiRiv 또는 NRiii이고;
R1은 H; CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴; -(CH2)m-Ra, -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이되, 이때 Ra는 NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고, Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H 및 할로 중 하나 이상, 예컨대 Cl이고;
R3은 H 또는 C1-6-알킬이고;
R4는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 CN 중 하나 이상이고;
B는 할로; CN; NRiRii; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2-NRiRii; (CRiiiRiv)n-페닐 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로; CN; NRiRii; CN 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬 및 -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
Riii은 H, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬렌-N(Riv)2이고;
Riv는 H 또는 C1-6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
이 실시양태에서, 바람직하게는 (a)는 (a') 및 (a")로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 H인 화합물이며, 그 예는 다음과 같다:
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
6'-브로모-1-(1H-인돌-3-일카본일)-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온;
6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온; 및
6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴이되, 이때 B는 앞서 본원에서 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같은 화합물이며, 그 예는 1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온이다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 -(CH2)m-Ra이되, 이때 Ra는 CN, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고, m, Ri, Rii 및 B는 앞서 본원에서 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같은 화합물이며, 그 예는 다음과 같다:
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
3-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴; 및
2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이되, 이때 Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, n, Ri, Rii 및 B는 앞서 본원에서 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같은 화합물이며, 그 예는 다음과 같다:
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진- 4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이에틸아세트아마이드;
1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사 진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
t-뷰틸 {6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온; 및
1'-({6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온.
화학식 Ia의 화합물에서, R1 내지 R4의 정의와 독립적으로, 하나의 X는 NH이고 다른 것은 O일 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I은 X 및 R1 내지 R4가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물을 포함하되,
바람직하게는 X는 NH이고; R1은 H; CN에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬; 하나 이 상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴; -(CH2)m-Ra 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이되, 이때 Ra는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고, Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, B는 할로, C1 -6-알킬 또는 페닐이고; Ri 및 Rii는 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이고;
더욱 바람직하게는, R1은 -(CH2)n-(CO)-Rb이되, 이때 Rb는 NRiRii이며, Ri 및 Rii는 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이고; R2는 H 또는 할로이고; R3은 H이고; R4는 H이다.
화학식 Ib의 화합물의 예는 2-{6-클로로-3-[(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H,1'H-스피로[아이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드이다.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물도 포괄한다.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분 비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물의 용도를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서는, R1이 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 IIa의 화합물을 화학식 A-H(이때, A는 앞서 본원에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008048082363-PCT00017
상기 식에서,
R2 및 R3은 앞서 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 I1의 화 합물을 화학식 R1-Z(이때, R1은 앞서 본원에서 정의된 바와 같고, Z는 할로, 바람직하게는 Br 또는 Cl임)의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008048082363-PCT00018
상기 식에서,
A, R2 및 R3은 앞서 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 IIb의 화합물을 화학식 A-H(이때, A는 앞서 본원에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008048082363-PCT00019
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 앞서 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If의 화합물의 제조는 하기 반응식 A, B 및 C에 더욱 상세하게 기재되어 있고, 상기 반응식에서 R1, R2, R3 및 A는 앞서 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008048082363-PCT00020
화학식 I1의 화합물(R1이 H인 화학식 I의 화합물)은 화학식 IIa의 인돌 3-카복실산과 화학식 A-H의 스피로피페리딘 사이의 아마이드 커플링, 예컨대 이후 본원에서의 아마이드 커플링에 대한 일반 절차를 통해 제조할 수 있다. 화학식 IIa의 인돌 3-카복실산은 시판되고 있거나, 또는 문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 기재되어 있는 절차를 이용하여 용이하게 제조된다. 다르게는, 화학식 IIa의 화합물은 하기 반응식 C에서의 순서에 따라 이들을 제조할 수 있다. 스피로피페리딘 유도체 A-H는 시판되고 있거나, 공개된 절차를 사용하여 제조되거나, 또는 이후 본원의 실시예에서 기재되는 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008048082363-PCT00021
R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물은, 표준 절차를 사용하여 화학식 I1의 인돌 유도체를 친전자성 화합물 R1-Z(이때, Z는 할로임)(시판 중임)로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 반응식 A에 기재되는 방법을 이용하여 화학식 I1의 유도체를 제조한다.
Figure 112008048082363-PCT00022
화학식 III의 인돌을 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하면 화학식 IV의 화합물이 수득되며, 이는 상응하는 화학식 IIa의 3-카복실산 인돌로 가수분해될 수 있다. 다르게는, 화학식 VI의 화합물은 잘 공지된 절차를 이용하여 시약 R1-Z(이때, Z는 할로임)와 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 가수분해되어 화학식 IIb의 화합물을 수득하며, 여기서 화합물(A-H)의 표준 아마이드 커플링에 의해 유도체(I)를 수득한다.
이전 본원에서 제시된 반응식 및 상응하는 절차들은 이후 본원의 화합물의 제조에서 추가로 예시된다.
결과 - V1a 활성
물질 및 방법:
전체 인간 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 인간 V1a 수용기를 클로닝하였다. 서열 결정 후 코딩 서열을 발현 벡터에서 서브클로닝하여 증폭된 서열의 정보를 확인하였다. 인간 V1a 수용기에 대한 본 발명으로부터의 화합물의 친화력을 입증하기 위하여 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터로 임시 세포감염시키고, 하기 프로토콜에 따라 20리터들이 배양기에서 생육시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 준비하였다.
새로 제조된 빙냉 용해 완충액{pH 7.4로 조정된 50mM HEPES, 1mM EDTA, 10mM MgCl2+프로테아제 억제제의 완전 칵테일[로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)]}에 세포 50g을 재현탁시켰다. 폴리트론(Polytron)으로 1분 동안 균질화시키고 얼음 상에서 2×2분 동안 80% 강도로 초음파 처리하였다[바이브라셀 초음파 처리기(Vibracell sonicator)]. 제제를 4℃에서 500g에서 20분 동안 원심분리시키고, 펠렛을 폐기한 후, 상청액을 4℃에서 43,000g에서 1시간 동안 원심분리시켰다(19,000rpm). 펠렛을 용해 완충액 12.5㎖+수크로즈 20% 12.5㎖에 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분 동안 균질화시켰다. 프래드포드(Bradford) 방법에 의해 단백질 농도를 결정하고, 분취물을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위해, 규산이트륨 SPA 비이드[아머샴(Amersham)] 60mg을 결합 완충액(50mM Tris, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 10mM MgCl2)중 막의 분취물과 15 분 동안 혼합하였다. 그 다음, 비이드/막 혼합물 50㎕를 96개 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 4nM 3H-바소프레신[어메리칸 레이디오라벨드 케미칼즈(American Radiolabeled Chemicals)] 50㎕를 첨가하였다. 전체 결합 측정을 위해 결합 완충액 100㎕를 각 웰에 첨가하고, 비특이적 결합을 위해 8.4mM의 차가운 바소프레신 100㎕를 첨가하며, 화합물 시험을 위해 2% DMSO 중 각 화합물의 연속 희석액 100㎕를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하고 1000g에서 1분 동안 원심분리시킨 후, 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count)에서 계수하였다. 비특이적 결합 계수를 각 웰로부터 빼고, 데이터를 100%의 최대 특이적 결합 세트에 대해 정규화시켰다. IC50을 계산하기 위하여, 비선형 회귀 모델(XLfit)을 이용하여 곡선을 핏팅시키고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 Ki를 계산하였다.
Figure 112008048082363-PCT00023
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용 가능한 산부가염을 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 제제를 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여할 수 있거나 또는 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용 가능한 산부가염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 이러한 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 약학적으로 가치 있는 물질도 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구에 맞춰진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인당 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량이면 적절할 것이지만, 필요한 경우 상기 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 예시한다. 모든 온도는 ℃ 단위로 기재된다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
mg/정제
활성 물질 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미정질 셀룰로즈 34
스테아르산마그네슘 1
총 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
활성 물질 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전제 중량 200
먼저 활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서, 이어 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기로 다시 가져오고 활석을 여기에 첨가한 후 완전히 혼합한다. 기계에 의해 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다.
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 매스(mass) 1285
총 1300
좌제 매스를 유리 또는 강 용기에서 용융시키고 완전히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이 때, 미분된 활성 물질을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 부어넣고 냉각시킨 후, 좌제를 주형으로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별 포장한다.
화학식 I1의 화합물의 예
아마이드 커플링의 일반 절차:
CH2Cl2 10㎖ 중의 인돌-3-카복실산 유도체(1 밀리몰)의 교반된 용액에 EDC(1.3 밀리몰), HOBt(1.3 밀리몰), Et3N(1.3 밀리몰) 및 아민 유도체(1 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후, 물 위에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예에서 참고문헌이 인용되는 경우, 참고문헌에 인용되는 반응물 및 조건과 함께 열거된 출발 물질을 사용하여 실시예를 실시하였다. 이러한 참고문헌 내의 모든 절차는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 본원에 인용되는 모든 저널 참고문헌은 참고로 인용되고 있다.
실시예 1
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00024
아마이드 커플링: - 아민: 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(J. Med . Chem.,1983, 26(5), 657)
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산
ES-MS m/e(%): 396.1(M+H+).
6- 클로로 -1H-인돌-3- 카복실산
문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 기재된 절차를 사용하여, 6-클로로-1H-인돌 7.0 g(0.046 밀리몰)으로부터 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산 5.80 g(64%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 194(M-H+).
실시예 2
6'-브로모-1-(1H-인돌-3-일카본일)-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112008048082363-PCT00025
아마이드 커플링: - 아민: 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
- 산: 1H-인돌-3-카복실산(상업용)
ES-MS m/e(%): 439.1(M+H+).
6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온(미국 특허 제 6013652 호에서 기재됨)의 교반된 용액을 메틸렌 클로라이드 250㎖ 중의 고체 중탄산 나트륨 7 g, 다이-t-뷰틸 피로카본에이트(7.2g)로 처리하고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 부분을 메틸렌 클로라이드로 세척하였다(2x50㎖). 합쳐진 유기 추출물 및 세척물을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜 폼 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피하여(1:3 에틸 아세테이트헥세인, 이어서 1:1 에틸 아세테이트 헥세인) 1'-(t-뷰틸옥시카본일)스피로(테트라하이드로 퀴놀-2-온)-4'-피페리딘을 크림성 백색 고체로서 수득하였다(융점 198℃); GC-MS(EI) m/z 316.
무수 아세토나이트릴(250㎖) 중의 용액 중 이 화합물(10g, 31.6 밀리몰)을 10℃까지 냉각시키고, N-브로모석신이미드(5.62g, 31.6 밀리몰)를 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 10℃에서, 2시간 동안 0℃에서, 및 최종적으로 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500㎖) 중에 용해시키고, 유기 추출물을 염수-물(1:1)(3x50㎖)로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜 크림성 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피하여(1:3 에틸 아세테이트-헥세인 이어서 1:1 에틸-아세테이트 헥세인) 6-브로모-1'-(t-뷰틸옥시카본일) 스피로(테트라하이드로 퀴놀-2-온)-4'-피페리딘(11.8g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다(융점 226℃); GC-MS(EI) m/z (M-100) 294.
메탄올 750㎖ 중의 이 화합물(10g, 25.3 밀리몰), 무수 HCl을 10시간 동안 통과시키고, 밤새도록 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 조건 하에서 액체 암모니아(75㎖)로 중화시켰다. 메탄올 및 과량의 암모니아를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500㎖) 중에 용해시킨 후, 액체 암모니아 25㎖를 첨가하여 잔류 고체를 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 부분 메틸렌 클로라이드(3 x 150㎖)로 추출하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 크림성 백색 고체로서 수득하였다(7.0g, 94%)(융점 218℃); GC-MS(EI) m/z 294.
실시예 3
6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00026
아마이드 커플링: - 아민: 6-클로로-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(이후 본원에서 기재됨)
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 2에서 기재됨)
ES-MS m/e(%): 501.2(M+H+).
6- 클로로 -1-[2-( 다이메틸아미노 )에틸] 스피로 [3,1- 벤즈옥사진 -4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
THF 7㎖ 중의 t-뷰틸 6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-카복실에이트(WO 0122919 A2에서 기재되어 있고, 또한 문헌 "J. Med. Chem.,1983, 26(5), 657"에서 기재된 절차를 사용하여 4-클로로 아닐린으로부터 제조됨) 0.100 g(0.283 밀리몰)의 용액에 NaH 0.025 g(0.566 밀리몰)을 첨가하였다. RT에서 30분 후, (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민 0.063 g(0.566 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 밤새도록 교반한 후, NH4Cl의 수용액 중에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체 60 mg을 수득하였다. 그 다음, 이 조질의 물 질을 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시키고, TFA 1㎖를 첨가하였다. RT에서 2시간 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 오일을 CH2Cl2 중에 용해시키고, NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 6-클로로-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00027
아마이드 커플링: - 아민: 6-클로로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(WO 0122919 A2에서 기재되어 있거나, 또는 문헌 "J. Med. Chem.,1983, 26(5), 657"에서 기재된 절차를 사용하여 4-클로로 아닐린으로부터 제조됨)
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 2에서 기재됨)
ES-MS m/e(%): 431.4(M+H+).
실시예 5
1'-{[6-클로로-1'-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00028
아마이드 커플링: - 아민: 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(문헌 [J. Med . Chem.,1983, 26(5), 657])
- 산: 6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카복실산
ES-MS m/e(%): 508.0(M+H+).
6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카복실산
CH2Cl2 8㎖ 중의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(6-클로로 인돌 및 트라이플루오로아세트산 무수물로부터 제조됨, US 2004067939 A1에서 기재됨) 200 mg(0.807 밀리몰)의 용액에 Cu(OAc)2 293 mg(1.615 밀리몰), 피리딘 0.26㎖(3.23 밀리몰) 및 3,5-다이플루오로페닐 보론산 383 mg(2.42 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하고, 데칼리트(decalit) 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여(헥세인 이어서 1:9 에틸 아세테이트 헥세인) 1-[6-클로로-1-(3,5- 다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 206 mg(71%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 H2O 10㎖ 중의 현탁액 중에 넣고, NaOH 1.2 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하고, RT까지 냉각시키고, 수성 HCl(1N)로 ph 1까지 산성화시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고. 용매를 진공 하에서 증발시켜 6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카복실산 120 mg(70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00029
무수 DMF(5㎖) 중의 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 100 mg( 0.252 밀리몰)의 용액에 NaH 10 mg(0.25 밀리몰, 오일 중 60%)을 첨가하였다. RT에서 15분 후, 3-플루오로-벤조일 클로라이드 43.9 mg(0.277 밀리몰)을 첨가하고, 밤새도록 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 수용액 상에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키 고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하였다.
ES-MS m/e(%): 518.4(M+H+).
실시예 7
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00030
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-플루오로-벤조일 클로라이드로부터 1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 518.4(M+H+).
실시예 8
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00031
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2,3-다이플루오로-벤조일 클로라이드로부터 1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 536.4(M+H+).
실시예 9
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00032
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 3,5-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 572.3(M+H+).
실시예 10
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00033
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 1-브로모메틸-3,5-다이플루오로-벤젠으로부터 1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 522.4(M+H+).
실시예 11
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00034
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 1-브로모메틸-3,5-다이플루오로-벤젠으로부터 1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 504.4(M+H+).
실시예 12
1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00035
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에탄온으로부터 1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 532.4(M+H+).
실시예 13
1'-({6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00036
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-브로모-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-에탄온으로부터 1'-({6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 550.4(M+H+).
실시예 14
1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00037
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 바이페닐-3-카본일 클로라이드로부터 1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 576.4(M+H+).
실시예 15
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00038
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-클로로-1-피페리딘-1-일-에탄온으로부터 1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 521.1(M+H+).
실시예 16
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00039
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-클로로-1-모폴린-4-일-에탄온으로부터 1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 523.2(M+H+).
실시예 17
2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure 112008048082363-PCT00040
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드를 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 481.0(M+H+).
실시예 18
2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이에틸아세트아마이드
Figure 112008048082363-PCT00041
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아마이드로부터 2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이에틸아세트아마이드를 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 509.1(M+H+).
실시예 19
1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00042
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 피페리딘-1-카본일 클로라이드로부터 1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 507.1(M+H+).
실시예 20
t-뷰틸 {6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트
Figure 112008048082363-PCT00043
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 브로모-아세트산 t-뷰틸 에스터로부터 t-뷰틸 {6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트를 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 510.5(M+H+).
실시예 21
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00044
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 3,5-다이플루오로-벤조일 클로라이드로부터 1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 536.3(M+H+).
실시예 22
1'-({6-클로로-1-[2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00045
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-브로모-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온으로부터 1'-({6-클로로-1-[2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 550.3(M+H+).
실시예 23
1'-({6-클로로-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00046
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-브로모-1-(2-플루오로-페닐)-에탄온으로부터 1'-({6-클로로-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 532.3(M+H+).
실시예 24
3-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴
Figure 112008048082363-PCT00047
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 3-클로로-프로피온나이트릴로부터 3-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 449.0(M+H+).
실시예 25
2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴
Figure 112008048082363-PCT00048
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-클로로-프로피온나이트릴로부터 2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 449.0(M+H+).
실시예 26
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00049
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-브로모-1-피리딘-2-일-에탄온으로부터 1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 515.4(M+H+).
실시예 27
1'-({6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008048082363-PCT00050
실시예 6에서 기재된 동일한 절차를 사용하여, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일) 카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온(실시예 1에서 기재됨) 및 2-브로모-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄온(문헌 [J.Med.Chem. 1992, 35(14), 2617]에서 기재됨)으로부터 1'-({6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 제조하였다.
ES-MS m/e(%): 595.0(M+H+).
실시예 28
2-{6-클로로-3-[(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H,1'H-스피로[아이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드
Figure 112008048082363-PCT00051
DMF 중의 6-클로로-1-메틸카밤오일메틸-1H-인돌-3-카복실산(이하 기재됨)(1 당량)의 교반된 용액에 HATU(1.1 당량), Et3N(2당량) 및 2,3-다이하이드로-1H-스피로[아이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1-온(2 당량)(WO 9909984에서 기재됨)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후, 물 위에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 제조용 HPLC에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e(%): 465.3(M+H+).
6-클로로-1-메틸카밤오일메틸-1H-인돌-3-카복실산
(a) 2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]- N -메틸-아세트아마이드
DMF 중의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(이미 US 2004067939에서 기재됨)의 교반된 용액에 2.1당량의 NaH(오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후, (시판 중인) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드(1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 더 교반한 후, 물 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e(%): 319.3(M+H+).
(b) 6- 클로로 -1- 메틸카밤오일메틸 -1 H -인돌-3- 카복실산
2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드를 DCE 중에 현탁시키고, 나트륨 트라이메틸실란올에이트(2.2 당량)로 처리하였다. 실온에서 20분 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e(%): 265.0(M-H+).

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008048082363-PCT00052
    상기 식에서,
    A는 하기 기 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택되고;
    Figure 112008048082363-PCT00053
    X는 동일하거나 상이할 수 있고, CRiiiRiv, NRiii 또는 O이되, (a)에서는 오직 하나의 X가 O일 수 있고, 다른 것은 CRiiiRiv 또는 NRiii이고;
    R1은 H; CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴; -(CH2)m-Ra; -(CH2)n-(CO)-Rb; 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이되, 이때 Ra는 ORi, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, Rb는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이거나; 또는
    R1과 R3은 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께 (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R2는 H; OH; 할로; CN; 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -O-CH2-C2 -6-알켄일; 벤질옥시; 및 C1 -6-할로알킬 중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2는 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
    R3은 H; 할로; -(CO)-Rc; 할로, -O(CO)-C1 -6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 아릴이되, 이때 Rc는 C1 -6-알킬, (CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, 또는 C1 -6-알킬에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고, Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 CN 중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착되는 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
    B는 할로; CN; NRiRii; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2-NRiRii; (CRiiiRiv)n-페닐; 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로; CN; NRiRii; CN 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; 및 -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
    Riii은 H, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬렌-N(Riv)2이고;
    Riv는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    m은 1 내지 6이고;
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 H; OH; 할로; CN; 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1 -6-알콕시; -O-CH2-C2 -6-알켄일; 및 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2가 이들이 부착되는 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬인
    화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112008048082363-PCT00054
    상기 식에서,
    X는 동일하거나 상이할 수 있고, CRiiiRiv, NRiii 또는 O이되, 오직 하나의 X가 O일 수 있고, 다른 것은 CRiiiRiv 또는 NRiii이고;
    R1은 H; CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴; -(CH2)m-Ra; -(CH2)n-(CO)-Rb; 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이되, 이때 Ra는 NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고, Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2는 H 및 할로 중 하나 이상이고;
    R3은 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R4는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 CN 중 하나 이상이고;
    B는 할로; CN; NRiRii; CN, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3-6-사이클로알킬; -C(O)O-C1-6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1-6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2-NRiRii; (CRiiiRiv)n-페닐; 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로; CN; NRiRii; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시; C1-6-할로알콕시; C3 -6-사이클로알킬; -C(O)O-C1 -6-알킬; -C(O)NRiRii; -C(O)-C1 -6-알킬; -S(O)2-C1-6-알킬; 및 -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
    Riii은 H, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬렌-N(Riv)2이고;
    Riv는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    m은 1 내지 6이고;
    n은 0 내지 4이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1-6-알킬인 화학식 Ia의 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물의 (a)가 하기 기 (a') 및 (a")로부터 선택되는 화학식 I의 화합물:
    Figure 112008048082363-PCT00055
    상기 식에서,
    Riii은 H, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬렌-N(Riv)2이고;
    Riv는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H인 화학식 Ia의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    6'-브로모-1-(1H-인돌-3-일카본일)-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온;
    6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온; 및
    6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물.
  8. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴이되, B가 제 3 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온인 화학식 Ia의 화합물.
  10. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)m-Ra이되, 이때 Ra가 CN, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고, m, Ri, Rii 및 B가 제 3 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    3-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'- 피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴; 및
    2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물.
  12. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이되, 이때 Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii, 또는 하나 이상의 B에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, n, Ri, Rii 및 B가 제 3 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    2-{6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이에틸아세트아마이드;
    1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    t-뷰틸 {6-클로로-3-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온; 및
    1'-({6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112008048082363-PCT00056
  15. 제 14 항에 있어서,
    2-{6-클로로-3-[(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H,1'H-스피로[아이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드인 화학식 Ib의 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112008048082363-PCT00057
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물:
    화학식 Id
    Figure 112008048082363-PCT00058
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물:
    화학식 Ie
    Figure 112008048082363-PCT00059
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 If의 화합물:
    화학식 If
    Figure 112008048082363-PCT00060
  20. 하기 화학식 IIa의 화합물을 화학식 A-H(이때, A는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 R1이 H인 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IIa
    Figure 112008048082363-PCT00061
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R1-Z(이때, R1은 제 1 항 또는 제 2 항에 서 정의된 바와 같고, Z는 할로임)의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I1
    Figure 112008048082363-PCT00062
    상기 식에서,
    A, R2 및 R3은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 하기 화학식 IIb의 화합물을 화학식 A-H(이때, A는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IIb
    Figure 112008048082363-PCT00063
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한 약학 조성물.
  27. 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    약제가 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박반응성 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한 용도.
  29. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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