KR20080027897A - 인돌-3-일-카본일-피페리딘 및 피페라진 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 V1a 수용체 길항제로서 작용하고 화학식 I에 의해 표시되는 인돌-3-일-카본일-피페리딘 및 피페라진 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, 잔기 R1 내지 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증에 대한 의약으로서의 상기 화합물의 용도 및 이것의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN, C1 -6-알콕시, OH 또는 할로에 의해 또는 NRiRii에 의해 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 C2 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 CN, ORi, NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는
R1 및 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =0, C(O)O-C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R2는 H, OH, 할로, CN, 나이트로, C1-6-알콕시, -O-CH2-C2-6-알켄일, 벤질옥시, C1-6-할로알콕시, 또는 -NRiiiRiv 또는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6-알킬 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 형성할 수 있으며,
R3은 H이거나, 또는 F이거나, 또는 -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임)이거나, 또는 할로, NRiRii, NRiiiRiv, -O(CO)-C1 -6-알킬에 의해, 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이며,
A는 하기 (a), (a'), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4는 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또는 아릴임)이거나, 또는 C1 -6-알콕시 또는 CN이거나, 또는 CN, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, S(O)2-C1-6-알킬 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
R5는 H, OH, CN, COORiii 또는 CONRiiiRiv이며,
R6은 C2 -6-알킬이거나, 또는 -C(O)-Rf(여기서, Rf는 할로, C1 -6-알콕시, 또는 CN에 의해 치환된 아릴 기임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, CN, 나이트로, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, COOH, S(O)2-C1 -6-알킬, 하이드록실 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 치환된 벤질이며,
B는 할로, CN, NRiRii, CN, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C3-6-사이클로알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐, 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔부는 할로, CN, NRiRii, CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 및 -S(O)2-NRiRii로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며,
Ri 및 Rii는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(0)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이며,
Riii 및 Riv는 H 또는 C1-6-알킬이며,
m은 1 내지 6이며,
n은 O 내지 4이다.
화학식 I의 화합물은 몇 개의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각개의 거울상이성질체 각각 및 이들의 혼합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 V1a 수용체에 대하여 양호한 활성도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
바소프레신은 주로 시상하부의 뇌실옆핵에 의해 생성되는 9 아미노산 펩타이드이다. 모두가 I급 G-단백질 결합 수용체에 속하는 3가지 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. 상기 V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되며, V2 수용체는 수분 배출을 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 조정하는 콩팥에서 발현된다.
주변부에서 바소프레신은 신경호르몬으로서 작용하고 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다. 뇌에서 바소프레신은 신경조절자로서 작용하고 스트레스를 받는 동안 편도에서 증가된다(문헌[Ebner, K, C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8] 참조). V1a 수용체는 뇌 및 특히 불안을 조절하는데 중요한 역할을 하는 편도, 외측 격막 및 해마와 같은 변연부에서 광범위하게 발현된다. V1a 유전자 결여 마우스는 십자형 미로(plus maze), 오픈 필드(open field) 및 명암 박스(light-dark box)에서 실제로 불안 행동의 감소를 보인다(문헌[Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology] 참조). 격막에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 이용한 V1a 수용체의 하향조절도 또한 불안 행동의 감소를 초래한다(문헌[Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "Vl vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39] 참조).
V1a 수용체는 또한 고립로핵에서 혈압 및 심장박동수를 중추적으로 조절함으로써 뇌에서 바소프레신의 심장혈관에 대한 작용을 조정한다(문헌[Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211] 참조). 주변부에서 V1a 수용체는 혈관의 평활근의 수축을 유발하고 V1a 수용체의 만성적 억제는 심근경색된 래트의 혈류역학 파라미터를 향상시킨다(문헌[Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41] 참조).
따라서, 바소프레신 수용체 길항제는 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증의 증상에서 치료제로서 유용하다.
본 발명과 관련된 바람직한 치료는 불안 및 우울증의 치료이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 구성되는 일가의 사이클릭 방향족 탄화수소 잔부를 의미한다. 아릴 잔부의 예에는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤조옥사진일, 벤조옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조몰폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 뿐만 아니라, 본원의 하기 실시예에 구체적으로 명시된 것들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 아릴에 대한 치환기는 할로겐, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
용어 "아릴옥시"는 아릴 잔기가 상기에서 정의된 바와 같으며, 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다. 바람직한 아릴옥시 기는 할로(예, F)에 의해 임의적으로 치환된 페닐옥시 뿐만 아니라, 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 명시된 것들이다.
용어 "C1 -6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 뿐만 아니라 본원의 하기 실시예에 구체적으로 명시된 것을 의미한다. 바람직한 C1 -6-알킬 기는 C1 -4-기, 즉 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "C1-6-알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같으며, 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다. 바람직한 C1 -6-알콕시 기는 메톡시 및 에톡시 뿐만 아니라 본원의 하기 실시예에 구체적으로 명시된 것들이다.
용어 "C2-6-알켄일"은 사슬에 이중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 탄소 사슬을 의미한다. C2-6-알켄일 기는 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 뷰텐-1-일, 뷰텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일 뿐만 아니라 본원의 하기 실시예에 구체적으로 명시된 것을 포함한다.
용어 "벤질옥시"는 산소 원자를 통해 부착된 벤질 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소(Cl), 요오드(I), 불소 (F) 및 브롬(Br)을 의미한다.
용어 "C1-6-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상술된 C1-6-알킬 기를 의미한다. C1-6-할로알킬의 예에는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 2급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라, 본원의 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 C1 -6-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1 -6-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상술된 C1 -6-알콕시 기를 의미한다. C1 -6-할로알콕시의 예에는 Cl, F, Br 또는 I에 의해 치환된 메톡시 또는 에톡시 뿐만 아니라, 하기 본원의 실시예에서 구체적으로 명시된 기들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 C1 -6-할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
용어 "C3-6-사이클로알킬"은 모노사이클릭 고리로 구성된 일가 또는 이가 포화 카보사이클릭 잔부를 의미한다. 사이클로알킬은 임의적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있으며, 이때 각 치환기는 특별하게 다르게 언급되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노이다. 사이클로알킬 잔부의 예에는 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 임의적으로 치환된 사이클로뷰틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜틸 및 임의적으로 치환된 사이클로헥실 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 구체적으로 명시된 것들을 포함한다.
용어 "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬"은 고리원으로서 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며 나머지가 탄소 원자인 4 내지 7개의 원자로 구성된 일가의 포화 잔부를 의미한다. 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 치환기 각각은 특별하게 다르게 언급되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일, 또는 카본일아미노이다. 헤테로사이클릭 잔부의 예에는 임의적으로 치환된 옥세테인, 임의적으로 치환된 테트라하이드로-푸란일, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 임의적으로 치환된 피롤리딘일, 임의적으로 치환된 몰폴린일, 임의적으로 치환된 피페라진일 등 또는 본원에서 구체적으로 예시된 것들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 치환기는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, 할로, CN, OH, NH2 뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 예시된 치환기들로부터 선택될 수 있다. 바람직한 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지가 탄소 원자인 5 또는 6 고리 원자의 방향족 고리를 의미한다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 임의적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 치환기는 특별하게 다르게 언급되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일, 또는 카본일아미노이다. 헤테로아릴 잔부의 예에는 임의적으로 치환된 이미다졸일, 임의적으로 치환된 옥사졸일, 임의적으로 치환된 티아졸일, 임의적으로 치환된 피라진일, 임의적으로 치환된 피롤일, 임의적으로 치환된 피라진일, 임의적으로 치환된 피리딘일, 임의적으로 치환된 피리미딘일, 임의적으로 치환된 푸란일, 및 본원에서 구체적으로 예시된 것들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
용어 "설폰일아릴"은 설폰일 기를 통해 부착된 전술된 바와 같은 아릴 기를 의미한다.
용어 "9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴"은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하며, 나머지가 탄소 원자인 9 또는 10 고리 원자의 방향족 바이사이클릭 고리를 의미한다. 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있되, 치환기 각각은 특별하게 다르게 명시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, -C(O), C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일, 또는 카본일아미노이다. 9원 바이사이클릭 헤테로아릴 잔부의 예에는 임의적으로 치환된 인돌일, 임의적으로 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 벤조옥사졸일, 벤즈아이속사졸일 뿐만 아니라 본원에서 구체적으로 예시된 9원 바이사이클릭 헤테로아릴를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
문구 "두 개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 형성한다"는, R2가 결합하고 있는 화학식 I의 화합물의 페닐 또는 인돌 고리의 두 개의 인접한 탄소 원자들을 결합시키는 하기 화학식의 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 의미한다:
유사하게, 문구 "옥소 또는 다이옥소 다리 결합"은 하기 화학식의 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 의미한다:
문구 "R1 및 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =O에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다"를 예시하는 기의 예는 
뿐만 아니라 실시예에 구체적으로 예시된 것들이다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에서 구체적으로 예시된 것들과의 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 정의를 갖는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
R1이 H이거나, CN에 의해 또는 C1-6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 CN, ORi, NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는
R1 및 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R2가 H, OH, 할로, CN, 나이트로, -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 형성할 수 있으며,
R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv 또는 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임)이거나, 또는 할로 또는 -O(CO)-C1 -6-알킬에 의해, 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 아릴이며,
A가 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또는 아릴임)이거나, 또는 C1 -6-알콕시 또는 CN이거나, 또는 CN, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-할로알킬에 의해, 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
R5가 H, OH, CN, COORiii 또는 CONRiiiRiv이며,
R6이 C1 -6-알킬이거나, 또는 -C(O)-Rf(여기서, Rf는 할로, C1 -6-알콕시, 또는 CN에 의해 치환된 아릴 기임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬 또는 CN에 의해, 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
B가 할로, CN, NRiRii, CN, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C3-6-사이클로알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐, 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔부는 할로, CN, NRiRii, CN 또는 C1-6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C3-6-사이클로알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 및 -S(O)2-NRiRii로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며,
Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-알킬, -C(0)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이며,
Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이며,
m이 1 내지 6이며,
n이 O 내지 4이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 정의를 갖는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
R1이 H이거나, 또는 CN에 의해, 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 아릴이거나, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이거나, 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬 및 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)m-NRiRii이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임)이며,
R2가 H, 할로, CN, 나이트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 형성할 수 있으며,
R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 Rc는 -(CH2)n-NRiRii임)이거나, 또는 -O(CO)-C1 -6-알킬에 의해 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6-알킬이거나 또는 Rd는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 아릴이며,
Ri 및 Rii가 독립적으로 H, C1 -6-알킬 또는 -(CO)O-C1 -6-알킬로부터 선택되며,
m이 1 내지 6이며,
n이 0 내지 4이며,
A가 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또는 아릴임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
R5가 H, OH 또는 CN이며,
R6이 C1 -6-알킬이거나, 또는 -C(O)-Rf(여기서, Rf는 할로에 의해 임의적으로 치환된 아릴 기임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 벤질, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 정의를 갖는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
R1이 H이거나, 또는 NRiRii에 의해 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, NRiRii 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는
R1 및 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =0, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R2가 하나 이상의 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며,
R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이며,
A가 하기 화학식 (a), (a'), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또는 아릴임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
R5가 H, OH, 또는 CN이며,
R6이 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, CN, 나이트로, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, COOH, 또는 S(O)2-C1 -6-알킬에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
B가 할로, CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시이며,
Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬이며,
Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이며,
m은 1 내지 6이며,
n은 O 내지 4이다.
바람직하게는, 본 발명은 R1, R2 및 R3이 동시에 H가 아님을 조건으로 하는, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 R4가 CN, 할로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, S(O)2-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 하기 화학식의 1H-벤즈이미다졸 유도체가 아님을 조건으로 하는, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물을 포함한다:
또한, 본 발명에 따라 하기 화학식 Ia 또는 Ia1의 화합물이 또한 화학식 I의 화합물에 포함된다:
상기 식에서, R1 내지 R4는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 Ia의 화합물은 R1이 H 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 아릴이 고, m은 1 내지 6임)이고, R2가 하나 이상의 H 또는 할로이고, R3이 H 또는 C1 -6-알킬이고, R4가 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴인 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, R1, R2 및 R3이 동시에 H가 아닌 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 예는 다음과 같다:
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온; 및
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(5-메틸-4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온.
본 발명에 따라 하기 화학식 Ib의 화합물이 또한 화학식 I의 화합물에 포함된다:
상기 식에서, R1 내지 R5는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 Ib 화합물은 다음의 정의를 갖는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
R1이 H이거나, -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 NRiRii 또는 하나 이상의 할로, C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, NRiRii 또는 하나 이상의 할로, C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또 는
R1 및 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 C(O)O-C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R2가 하나 이상의 H, 할로 또는 C1-6-알킬이며,
R3이 H 또는 C1-6-알킬이며,
R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시 또는 아릴임)이거나, 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실, 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
R5가 H, OH 또는 CN이며,
Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알킬-NRiiiRiv이며,
Riii 및 Riv가 H 또는 C1-6-알킬이며,
m이 1 내지 6이며,
n이 0 내지 4이다.
또한, R1, R2 및 R3이 동시에 H가 아닌 것이 바람직하다.
또한, R4가 전술된 1H-벤즈이미다졸 유도체가 아닌 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물의 예는 다음과 같다:
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온;
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-클로로-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온;
(1-벤질-5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온;
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-클로로-1-(3-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온;
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(3-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온;
(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌- 3-일)-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-하이드록시-4-p-톨일-피페리딘-1-일)-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-4-페닐-피페리딘-4-카보나이트릴;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-하이드록시-4-p-톨일-피페리딘-1-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온;
[4-(4-브로모-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온;
[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터;
N-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-2-플루오로-벤즈아마이드;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-나이트로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-메톡시-4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-일)-메탄온;
(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1-메테인설폰일-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄 온;
10-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터;
[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-10-일)-메탄온 또는 이것의 하이드로클로라이드 염; 및
[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-10-일)-메탄온.
본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-브로모-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온;
(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-5-메틸-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
2-{6-클로로-3-[4-(5-플루오로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드; 및
2-[6-클로로-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물의 특히 바람직한 예는 다음과 같다:
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피리딘 -2-일-에탄온;
(6-클로로-1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1-피리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산 3급-뷰틸 에스터;
(6-클로로-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 -1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산 3급-뷰틸 에스터;
2-{6-클로로-3-[4-사이아노-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-사이아노-4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
[6-클로로-1-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라 진-1-일-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{5,6-다이클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}- N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리 딘-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온 또는 이것의 하이드로클로라이드 염; 및
2-[6-클로로-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드.
또한, 본 발명에 따라 하기 화학식 Ic의 화합물이 화학식 I의 화합물에 포함된다:
상기 식에서, R1 내지 R3 및 R6은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 Ic의 화합물은 하기 정의를 갖는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
R1이 H이거나, 또는 NRiRii에 의해 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 NRiRii 또는 하나 이상의 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 하나 이상의 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬임)이며,
R2가 하나 이상의 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며,
R3이 H 또는 C1-6-알킬이며,
R6이 할로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, CN, 나이트로, NRiRii, NRiiiRiv, C1-6-알콕시-C1 -6-알킬렌, COOH, 또는 S(O)2-C1 -6-알킬에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,
Ri 및 Rii가 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, 또는 -S(O)2-C1-6-알킬이며,
Riii 및 Riv가 H 또는 C1-6-알킬이며,
m이 1 내지 6이며,
n이 0 내지 4이다.
R1, R2 및 R3이 동시에 H가 아닌 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물의 예는 다음과 같다:
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-6-나이트로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[4-(2-아미노-6-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-나이트로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
3-클로로-4-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-5-메틸-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1- 일}-아세트아마이드 또는 이것의 하이드로클로라이드 염;
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온;
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-메탄온;
2-[6-클로로-3-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}- N-메틸-아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3-사이아노-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
(6-클로로-1-(S)-1-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1-(RS)-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-((S)-1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-((RS)-1-메틸-피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-[6-클로로-3-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}- N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3-사이아노-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-[4-(6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카본일)-피페라진-1-일]-니코틴산;
2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2- 다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드; 및
2-{6-클로로-3-[4-(4-플루오로-2-메테인설폰일-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드.
본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;
[1-((S)-2-아미노-프로필)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
(6-클로로-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
(6-클로로-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-클로로-1-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-아세트아마이드;
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-메테인설폰아마이드;
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-N-메틸-아세트아마이드;
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-N-메틸-메테인설폰아마이드;
2-[6-클로로-3-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드; 및
2-{6-클로로-3-[4-(3-아이오도-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드.
또한, 본 발명에 따라 하기 화학식 Id의 화합물이 화학식 I의 화합물에 포함된다:
상기 식에서, R1 내지 R3 및 R6은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또한, R1, R2 및 R3은 동시에 H가 아닌 것이 바람직하다.
바람직한 화학식 Id의 화합물은 치환 패턴이 바람직한 화학식 Ic의 화합물과 유사한 화합물이며, 추가적으로 R1이 H이고, R2가 하나 이상의 할로이고, R3이 H이고, R6이 C1 -6-알콕시에 의해 치환된 아릴인 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
예로서, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-4-옥시-피페라진-1-일]-메탄온이 언급된다.
상기에서 주어진 구체예에 따른 화학식 I, Ia, Ia1, Ib, Ic 및 Id의 화합물의 치환 패턴의 조합이 본 발명에 또한 포함된다고 말할 수 있다.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia1, Ib, Ic 및 Id의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia, Ia1, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 약학 조성물은 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증에 대해 유용하다.
또한, 본 발명은 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증에 대해 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ia1, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 용도를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서, A, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 R1이 H인 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 b의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서, A, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 할로이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 II의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 II
화학식 a
A-H
이들 제조 방법은 하기 반응식 및 절차 A 내지 C에서 더욱 상세하게 기술된다.
일반 절차 A
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 인돌 3-카복실산과 화학식 A-H의 화합물(여기서, A는 상기에서 정의된 바와 같다) 사이의 아마이드 커플링에 의해 제조될 수 있다. 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 시약 및 프로토콜이 상기 아마이드 커플링을 위해 사용될 수 있다. 화학식 II의 인돌 3-카복실산은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에서 기술된 절차를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 II의 인돌 3-카복실산은 하기에서 기술된 반응식 C에 따라 제조될 수 있다. 화학식 A-H의 화합물은 상업적으로 입수 할 수 있거나 또는 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 상업적으로 입수할 수 있는 개시물질로부터 제조될 수 있다. 반응식 A는 하기 일반 절차 I에서 추가적으로 예시된다.
일반 절차 B
R1이 H와 상이한 화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 방법, 예컨대 화학식 I1의 화합물(R1이 H인 화학식 I의 화합물)을 N-탈양자화시킨 후, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 상업적으로 입수할 수 있는 개시물질로부터 용이하게 제조될 수 있는 친전자성 반응물 R1-X(여기서, X는 할로와 같은 이탈기이다)로 처리하여 제조될 수 있다. 반응식 B는 하기 일반 절차 II에서 추가적으로 예시된다.
일반 절차 C
DMF 중에서 무수 트라이플루오로아세트산으로 화학식 III-1의 인돌 유도체를 처리하여 화학식 IV의 중간물질을 수득하고, 이것을 수성 수산화 나트륨 용액으로 가수분해시켜 화학식 II-1의 3-카복실산 인돌 유도체를 수득한다. 다르게는, 화학식 IV의 화합물을 친전자성 반응물 R1-X와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있으며, 이것은 이어서 DMF 중에서 NaH/H2O에 의해 대응하는 화학식 II의 카복실산 유도체로 전환된다(문헌[J. Org Chem., 1993, 10, 2862] 참조). 다르게는 화학식 V의 중간물질은 적합한 용매, 예컨대 DMF, 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인 중에서 무수 트라이플루오로아세트산으로 화학식 III-2의 인돌 유도체를 처리함으로써 수득할 수 있다. 적합한 염기를 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
결과 - V1a 활성도
재료 및 방법:
사람의 V1a 수용체를 사람의 전체 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 클론화시켰다. 증폭된 서열의 동일성을 확인하기 위해 서열화시킨 후에 코딩 서열을 발현 벡터에서 서브클론화시켰다. 사람의 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 증명하기 위해 결합 검사를 실시하였다. 세포막을 발현 벡터로 일시적으로 감염시키고 20ℓ의 발효기에서 하기 프로토콜로 성장시킨 HEK293으로부터 제조하였다.
50g의 세포를 30㎖의 새로이 제조된 얼음-냉각된 라이시스(Lysis) 완충액(50mM HEPES, 1mM EDTA, 10mM MgCl2(pH는 7.4로 조정됨) + 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)) 중에서 재현탁시킨다. 1분 동안 폴리트론(Polytron) 균질화시키고 80%의 강도로 2 x 2분 동안 얼음 상에서 초음파처리시킨다(바이브라셀(Vibracell) 초음파처리기). 상기 제제 500g을 4℃에서 20분 동안 원심 분리시키고, 펠렛을 따라내고, 상청액 43,000g을 4℃에서 1시간 동안 원심 분리시킨다(19,000rpm). 펠렛을 12.5㎖의 라이시스 완충액 + 12.5㎖의 슈크로스 20% 중에서 재현탁시키고 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분 동안 균질화시킨다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford)법에 의해 측정하고 사용할 때까지 분취량을 -80℃에서 저장한다. 결합 검사를 위해, 60mg의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아메르샴(Amersham))을 결합 완충액(50mM 트라이스, 12OmM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 10mM MgCl2) 중에서 15분 동안 교반하면서 막의 분취량과 혼합시킨다. 이어서, 50㎕의 비드/막 혼합물을 96 웰 플레이트(well plate)의 각각의 웰에 첨가한 후, 50㎕의 4nM 3H-바소프레신(아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))을 첨가한다. 전체 결합 측정을 위해서는 100㎕의 결합 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 비특이 결합을 위해서는 100㎕의 8.4mM 냉각된 바소프레신을 첨가하고, 화합물 검사를 위해서는 2%의 DMSO 중에 계열 희석시킨 각각의 화합물 100㎕을 첨가한다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양시키고, 1000g을 1분 동안 원심분리시키며 패커드 탑-카운트(Packard Top-Count)로 계수한다. 비특이 결합 수를 각각의 웰에서 빼고 데이터를 100%에서 최대 특이 결합 세트로 규정화한다. IC50을 계산하기 위해 상기 곡선을 비선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 적합화하고 Ki를 쳉-프루쏘프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산한다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ib, Ic 및 Id의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 의약(예를들면 약학적 제제 형태)으로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를들면 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 예를들면 좌약의 형태로 직장적으로 또는 주사 용액의 형태로 비경구적으로 실시될 수 있다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ib, Ic 및 Id의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이것의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염 등이 예를들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는 예를들면 식물유, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는 예를들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적합한 부형제는 예를들면 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등이다.
좌약을 위한 적합한 부형제는 예를들면 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 맛차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 여전히 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다.
투약량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개인의 요구 조건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 화학식 I, Ia, Ia1, Ib, Ic 및 Id의 화합물의 1인당 약 10 내지 1000mg의 1일 투약량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 또한 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다:
| mg/정제 | |
| 활성 물질 | 5 |
| 락토오스 | 45 |
| 옥수수 전분 | 15 |
| 미세결정질 셀룰로스 | 34 |
| 스테아르산 마그네슘 | 1 |
| 정제 중량 | 100 |
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
| mg/캡슐 | |
| 활성 물질 | 10 |
| 락토오스 | 155 |
| 옥수수 전분 | 30 |
| 활석 | 5 |
| 캡슐 충전 중량 | 200 |
활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시키고, 이어서 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣은 후, 활석을 거기에 첨가하고, 철저하게 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예
C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
| mg/좌약 | |
| 활성 물질 | 15 |
| 좌약 물질 | 1285 |
| 합계 | 1300 |
좌약 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 철저하게 혼합시킨 후 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미분된 활성 물질을 거기에 첨가하고, 완전하게 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 틀에 붓고, 방치시켜 냉각시킨 후, 좌약을 틀로부터 제거하고 각각 왁스 페이퍼 또는 금속 박으로 포장한다.
제조 실시예
일반 절차 I: 아마이드 커플링
10㎖의 CH2Cl2 중의 인돌-3-카복실산 유도체(1mmol)의 교반된 용액에 (1.3mmol)의 EDC, (1.3mmol)의 HOBt, (1.3mmol)의 Et3N 및 (1mmol)의 아민 유도체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC에 의해 표제의 화합물을 수득하였다.
일반 절차 II: 알킬화
DMF 중의 (6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온의 교반된 용액에 2.1당량의 NaH(오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 친전자성 시약 R1-X(1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 14시간 동안 60℃에서 교반시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC에 의해 정제하여 상응하는 유도체를 수득하였다.
화학식
II
및
II
-1의 산 중간물질
산 1
6-클로로-1H-인돌-3-카복실산
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차를 사용하여, 7.0g(0.046mmol)의 6-클로로-1H-인돌로부터 5.80g(64%)의 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산을 명갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 194(M-H+).
산 2
6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
a) 1-(6-
클로로
-1H-인돌-3-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-
에탄온
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차를 사용하여, 0.50g(0.004mol)의 6-클로로-1H-인돌로부터 0.76g(95%)의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 백색 고체로서 제조하였다.
b) 2-[6-
클로로
-3-(2,2,2-
트라이플루오로
-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-
다이메틸
-
아세트아마이드
0℃에서 20㎖의 DMF 중의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(0.75g)의 교반된 용액에 128mg(1.1당량)의 NaH(오일 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 0.32㎖(1.1당량)의 다이메틸아미노-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시킨 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 598mg(61%)의 2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
c) 6-
클로로
-1-
다이메틸카바모일메틸
-1H-인돌-3-
카복실산
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하 여, 0.50g의 2-[6-클로로-5-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 0.38g(76%)의 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산을 백색 고체로서 제조하였다.
산 3
6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
a) 2-[6-
클로로
-3-(2,2,2-
트라이플루오로
-아세틸)-인돌-1-일]-N-
메틸
-
아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 (상업적으로 이용할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 319.3(M+H+).
b) 6-
클로로
-1-
메틸카바모일메틸
-1H-인돌-3-
카복실산
2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드를 DCE에 현탁시키고, (2.2당량)의 소디움 트라이메틸실라놀에이트로 처리하였다. 20분 동안 실온에서 진탕시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물(27% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 265.0(M-H+).
산 4
6-클로로-1-[(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-1H-인돌-3-카복실산
a) [6-
클로로
-3-(2,2,2-
트라이플루오로
-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산
메틸
에스터
0℃에서 25㎖의 DMF 중의 6.65g(0.0265mol, 1당량)의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온의 교반된 용액에 1.23g의 NaH(오일 중 55%, 0.0282mol, 1.05당량)를 첨가하였다. 30분 후, 4.31g(0.0282mol, 1.05당량)의 브로모-아세트산 메틸 에스터를 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시키고, 밤새 교반을 계속하였다. 수성 HCl 0.1M의 첨가에 의해 반응을 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O/헵테인에서 재결정하여 6.90g(80%)의 [6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 수득하였다.
b) [6-
클로로
-3-(2,2,2-
트라이플루오로
-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산
40℃에서 45㎖의 THF/MeOH/H2O(1/1/1) 중의 2g(6.3mmol)의 [6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산 메틸 에스터의 교반된 용액에 0.79g(18.9mmol, 3당량)의 LiOH.H2O를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 수성 HCl 1M으로 산성화시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.9g(99%)의 [6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산을 백색 고체로서 수득하였다.
c) 2-[6-
클로로
-3-(2,2,2-
트라이플루오로
-아세틸)-인돌-1-일]-N-(2-
다이메틸아미노
-에틸)-
아세트아마이드
일반 절차 I에 따라 0.99g의 [6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인 돌-1-일]-아세트산과 N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민 사이를 아마이드 커플링시켜 78mg(6%)의 2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
d) 6-
클로로
-1-[(2-
다이메틸아미노
-
에틸카바모일
)-
메틸
]-1H-인돌-3-
카복실산
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 78mg의 2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드로부터 65mg(96%)의 6-클로로-1-[(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-1H-인돌-3-카복실산을 백색 고체로서 제조하였다.
산 5
6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산
a) 1-(6-
클로로
-5-
메틸
-1H-인돌-3-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-
에탄온
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차를 사용하여, 0.250g(0.002mol)의 6-클로로-5-메틸-1H-인돌로부터 0.38g(96%)의 1-(6-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 백색 고체로서 제조하였다.
b) 2-[6-
클로로
-5-
메틸
-3-(2,2,2-
트라이플루오로
-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-
다이메틸
-아
세트아마이드
0℃에서 10㎖의 DMF 중의 1-(6-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(0.38g)의 교반된 용액에 64mg(1.1당량)의 NaH(오일 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 0.16㎖(1.1당량)의 다이메틸아미노- 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시킨 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 300mg(60%)의 2-[6-클로로-5-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
c) 6-
클로로
-1-
다이메틸카바모일메틸
-5-
메틸
-1H-인돌-3-
카복실산
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 0.280g의 2-[6-클로로-5-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 0.18g(76%)의 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 백색 고체로서 제조하였다.
산 6
5,6-다이클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
a) 1-(5,6-
다이클로로
-1H-인돌-3-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-
에탄온
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차를 사용하여, 0.120g(0.64mmol)의 5,6-다이클로로-1H-인돌로부터 0.11g(59%)의 1-(5,6-다이클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 백색 고체로서 제조하였다.
b) 2-[5,6-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드
0℃에서 3㎖의 DMF 중의 1-(5,6-다이클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(0.11g)의 교반된 용액에 18mg(1.05당량)의 NaH(오일 중의 60%)를 첨가 하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 0.04㎖(1.0당량)의 다이메틸아미노-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시킨 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 112mg(78%)의 2-[5,6-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
c) 5,6-
다이클로로
-1-
다이메틸카바모일메틸
-1H-인돌-3-
카복실산
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 0.112g의 2-[5,6-다이클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 0.047g(49%)의 5,6-다이클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산을 백색 고체로서 제조하였다.
산 7
6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
a) (6-
클로로
-1H-인돌-2-일)-메탄올
50㎖의 다이에틸 에터 중의 2.00g(8.94mmol)의 6-클로르인돌-2-카복실산 에틸 에스터의 용액에 0.475g(12.5mmol) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류 하에 가열시키고, 10㎖의 물, 10㎖의 수성 2M 수산화 나트륨 용액 및 10㎖의 물을 0℃에서 연속적으로 첨가하여 급냉시켰다. 수성 층을 3급-뷰틸 메틸 에터(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물(1.64g; 100%)을 백색 고체로서 제조하였다. MS m/e(%): 180(M-H+, 100).
b) 6-
클로로
-2-
메틸
-1H-인돌
5㎖의 1,2-다이클로로에테인 중의 1.60g(8.81mmol)의 (6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄올 용액을 65℃에서 80.0㎖의 트라이플루오로아세트산 및 32.0㎖의 트라이에틸실레인의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시켰다. 수성 수산화 나트륨 용액(32%)을 첨가하여 pH를 14로 조정하였다. 수성 층을 3급-뷰틸 메틸 에터(3 x 200㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물(0.39g; 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 164(M-H+, 100).
c) 1-(6-
클로로
-2-
메틸
-1H-인돌-3-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-
에탄온
0℃에서 20㎖의 1,2-다이클로로에테인 중의 0.38g(2.3mmol)의 6-클로로-2-메틸-1H-인돌 용액에 0.35㎖(2.5mmol)의 트라이플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 30분 후 반응 혼합물을 수성 2M 탄산 나트륨 용액으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물(0.57g; 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 260(M-H+, 100).
d) 6- 클로로 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카복실산
21.7㎖(86.8mmol)의 수성 4M 수산화 나트륨 용액 중의 0.57g(2.2mmol)의 1-(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 용액을 45분 동안 환류 하에 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 3급-뷰틸 메틸 에터(2 x 50㎖)로 추출하였다. 수성 층을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 진한 수성 염산 용액을 사용하여 산성화(pH 1 내지 2)시키고 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물(0.14g, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 208(M-H+, 100).
산 8
5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기술된 절차를 사용하여, 5-클로로-2-메틸-1H-인돌로부터 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 제조하였다.
산 9
1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
5㎖의 DMF 중의 0.50g(3.1mmol)의 2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123]에 기술됨)의 교반된 용액에 0.27g(6.75mmol)의 NaH(오일 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 0.39㎖(3.28mmol)의 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시키고 물에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. Et2O에서 재결정하여 0.61g(78%)의 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
산 10
3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2,10-다이카복실산 2-3급-뷰틸 에스터
a) 10-(2,2,2-
트라이플루오로
-아세틸)-3,4-
다이하이드로
-1H-
피라지노[1,2-a]인돌
-2-카
복실
산 3급-
뷰틸
에스터
7㎖의 1,2-다이하이드로에테인 중의 0.21㎖(1.5mmol)의 트라이플루오로아세트산 무수물의 교반된 용액에 0℃에서 3㎖의 1,2-다이클로로에테인 중의 0.37g(1.4mmol)의 3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 용액 및 0.23㎖(1.63mmol)의 트라이에틸아민 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 용액으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후, 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물(0.288g, 58%)을 명황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 369(M+H+, 27).
b) 3,4-
다이하이드로
-1H-
피라지노[1,2-a]인돌
-2,10-
다이카복실산
2-3급-
뷰틸
에스터
7㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 0.29g(0.77mmol)의 10-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스 터 용액에 0.22g(4.6mmol)의 수소화 나트륨(오일 중의 50%) 및 1㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 0.070㎖(3.9mmol)의 물의 용액을 연속하여 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 3급-뷰틸 메틸 에터로 희석시키고, 1M 수산화 나트륨 용액(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 0℃에서 2M 염산을 사용하여 조합된 수성 층을 산성화(pH 1 내지 2)시킨 후 3급-뷰틸 메틸 에터(3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜 표제의 화합물(0.21g, 86%)을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 315(M-H+, 100).
화학식
Ia
및
Ia1
의 화합물의
실시예
실시예 1
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 425.5(M+H+).
실시예 2
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 407.5(M+H+).
실시예 3
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(2-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(미국 특허 제 6326381 호에 기술됨),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 437.6(M+H+).
실시예 4
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 337.4(M+H+).
실시예 5
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 355.4(M+H+).
실시예 6
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 337.4(M+H+).
실시예 7
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 355.4(M+H+).
실시예 8
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 371.4(M+H+).
실시예 9
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(5-메틸-4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)- 메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 5-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(국제 특허(WO) 제 2005077912 호에 기술됨)을 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 421.6(M+H+).
화학식 Ib의 화합물의 실시예
실시예 10
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-벤질-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 439.5(M+H+).
실시예 11
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-클로로-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온
a) (4-벤질-4-
하이드록시
-피페리딘-1-일)-(2-
메틸
-1H-인돌-3-일)-
메탄온
10㎖ CH2Cl2 중의 0.1g(0.57mmol)의 2-메틸-1H-인돌-3-카복실산의 교반된 용액에 0.14g(0.73mmol)의 EDC, 0.10g(0.73mmol)의 HOBt, 90㎕(0.63mmol)의 Et3N 및 0.11g(0.57mmol)의 4-벤질-피페리딘-4-올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 처리하여 0.15g(75%)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온을 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 349(M+H+).
b) (4-벤질-4-
하이드록시
-피페리딘-1-일)-[1-(2-
클로로
-벤질)-2-
메틸
-1H-인돌-3- 일]-
메탄온
5㎖ DMF 중의 40mg(0.11mmol)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온의 교반된 용액에 5mg(0.11mmol)의 NaH(오일 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 28mg(0.13mmol)의 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠을 첨가하였다. 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시킨 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC(30% CH3CN/H2O)를 실시하여 33mg(61%)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-클로로-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온을 백색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 473.4(M+H+).
실시예 12
(1-벤질-5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온
a) (4-벤질-4-
하이드록시
-피페리딘-1-일)-(5-
클로로
-2-
메틸
-1H-인돌-3-일)-
메탄온
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온의 제조 를 위해 기술된 절차를 사용하여, 40mg(0.19mmol)의 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 및 40mg(0.21mmol)의 4-벤질-피페리딘-4-올로부터 45mg(62%)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온을 백색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 383(M+H+).
b) (1-벤질-5-
클로로
-2-
메틸
-1H-인돌-3-일)-(4-벤질-4-
하이드록시
-피페리딘-1-일)-메탄온
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-클로로-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온의 제조를 위해 기술된 절차를 사용하여, 13mg(0.034mmol)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온 및 5.8mg(0.034mmol)의 벤질 브로마이드로부터 14mg(87%)의 (1-벤질-5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온을 백색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 473.3(M+H+).
실시예 13
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-클로로-1-(3-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-클로로-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온의 제조를 위해 기술된 절차를 사용하여, 13mg(0.034mmol)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온 및 6.8mg(0.034mmol)의 1-브로모메틸-3-메톡시-벤젠으로부터 11mg(65%)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-클로로-1-(3-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온을 백색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 503.5(M+H+).
실시예 14
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온
(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-클로로-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온의 제조를 위해 기술된 절차를 사용하여, 28mg(0.080mmol)의 (4-벤질- 4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온 및 15mg(0.096mmol)의 1-클로로메틸-2-메톡시-벤젠으로부터 29mg(77%)의 (4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1-(2-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-메탄온을 백색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 469.6(M+H+).
실시예 15
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(3-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(3-플루오로-페녹시)-피페리딘(미국 특허 제 260294700 호에 기술됨),
- 산: 1-벤질-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 443.6(M+H+).
실시예 16
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
ES-MS m/e(%): 459.5(M+H+).
실시예 17
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-브로모-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 505.5(M+H+).
실시예 18
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-페닐-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 425.6(M+H+).
실시예 19
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 443.6(M+H+).
실시예 20
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 527.5(M+H+).
실시예 21
(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피페리딘-4-올(국제 특허 제 9709311 호 에 기술됨),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 469.6(M+H+).
실시예 22
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-하이드록시-4-p-톨일-피페리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-p-톨일-피페리딘-4-올(유럽 특허 제 445701 호에 기술됨),
- 산: 1-벤질-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 439.6(M+H+).
실시예 23
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 493.6(M+H+).
실시예 24
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-페닐-피페리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
ES-MS m/e(%): 409.5(M+H+).
실시예 25
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-페닐-피페리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 339.4(M+H+).
실시예 26
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄올
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 423.4(M+H+).
실시예 27
1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-4-페닐-피페리딘-4-카보나이트릴
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-페닐-피페리딘-4-카보나이트릴(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 364.4(M+H+).
실시예 28
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-하이드록시-4-p-톨일-피페리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-p-톨일-피페리딘-4-올(유럽 특허 제 445701 호에 기술됨),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산
ES-MS m/e(%): 369.4(M+H+).
실시예 29
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 389.4(M+).
실시예 30
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 457.4(M+).
실시예 31
(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피페리딘-4-올(국제 특허 제 9709311 호 에 기술됨),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 399.4(M+H+).
실시예 32
[4-(4-브로모-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 435.3(M+).
실시예 33
[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 피페리딘-4-일-카밤산 3급-뷰틸 에스터(상업적으로 입수할 수 있음 ),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 378.3(M+H+).
실시예 34
N-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-2-플루오로-벤즈아마이드
a) (4-아미노-피페리딘-1-일)-(6-
클로로
-1H-인돌-3-일)-
메탄온
CH2Cl2(10㎖) 중의 0.50g(1.32mmol)의 [1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(이것의 제조는 실시예 31에 기술됨)의 교반된 용액에 2㎖의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3 수용액에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 0.25g(68%)의 (4-아미노-피페리딘-1-일)-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온을 명갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 78.1(M+H+).
b) N-[1-(6-
클로로
-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-2-
플루오로
-
벤즈아마이드
5㎖ CH2Cl2 중의 50mg(0.36mmol)의 2-플루오로-벤조산의 교반된 용액에 90mg(0.47mmol)의 EDC, 63mg(0.47mmol)의 HOBt, 60㎕(0.47mmol)의 Et3N 및 100mg(0.36mmol)의 (4-아미노-피페리딘-1-일)-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 처리하여 82mg(57%)의 N-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-2-플루오로-벤즈아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e(%): 400.3(M+H+).
실시예 35
1-[1-(1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-3-카본일)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 427.6(M+H+).
실시예 36
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 389.4(M+H+).
실시예 37
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-나이트로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(4-나이트로-페닐)-피페리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 384.4(M+H+).
실시예 38
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(3-클로로-페닐)-피페리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 373.3(M+H+).
실시예 39
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페리딘-4-일-페놀을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 355.4(M+H+).
실시예 40
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 399.2(M+H+).
실시예 41
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 357.4(M+H+).
실시예 42
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-메톡시-4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따라, 4-메톡시-4-페닐-피페리딘(국제 특허 제 9800400 호에 기술됨)을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 369.4(M+H+).
실시예 43
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 상업적으로 입수할 수 있는 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물 을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 484.3(M+H+).
실시예 44
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피리딘-2-일-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 상업적으로 입수할 수 있는 2-클로로-1-피리딘-2-일-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 518.4(M+H+).
실시예 45
(6-클로로-1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 상업적으로 입수할 수 있는 4-클로로메틸-피리딘으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 490.3(M+H+).
실시예 46
(6-클로로-1-피리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 상업적으로 입수할 수 있는 3-클로로메틸-피리딘으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 490.3(M+H+).
실시예 47
(6-클로로-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피리딘-2-일메틸 에스터(국제 특허 제 9955318 호에 기술됨)로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 490.3(M+H+).
실시예 48
[6-클로로-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 6-클로로 -피리딘-3-일메틸 에스터(문헌[Journal of Organic Chemistry (1999), 64(23), 8576-8581]에 기술됨)로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 524.2(M+H+).
실시예 49
{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산 3급-뷰틸 에스터
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 513.3(M+H+).
실시예 50
6-클로로-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피라진-2-일메틸 에스터(국제 특허 제 2002064574 호에 기술됨)로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 491.1(M+H+).
실시예 51
[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 1-클로로메틸-3,5-다이플루오로-벤젠으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 525.3(M+H+).
실시예 52
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 470.5(M+H+).
실시예 53
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, 4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘(문헌[Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(12), 1997-2009]에 기술됨)을 6-클로로-1H-인돌- 3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 397.1(M+H+).
실시예 54
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 367.0(M+H+).
실시예 55
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 539.6(M+H+).
실시예 56
[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 1-클로로메틸-3,5-다이플루오로-벤젠으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 495.2(M+H+).
실시예 57
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 454.3(M+H+).
실시예 58
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합 물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 509.3(M+H+).
실시예 59
{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산 3급-뷰틸 에스터
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 483.3(M+H+).
실시예 60
2-{6-클로로-3-[4-사이아노-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-4-카보나이트릴(국제 특허 제 2003053361 호에 기술됨),
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 479.1(M+H+).
실시예 61
2-{6-클로로-3-[4-사이아노-4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-카보나이트릴(문헌[Tetrahedron 2004, 4875]에 기술됨),
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 467.1(M+H+).
실시예 62
2-{3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세 트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 450.6(M+H+).
실시예 63
[6-클로로-1-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 2-메틸-피리딘-4-일메틸 에스터(상업적으로 입수할 수 있는 (2-메틸-피리딘-4-일)-메탄올 의 메실화에 의해 제조됨)로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 504.1(M+H+).
실시예 64
2-{3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 505.4(M+H+).
실시예 65
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
a) {6-
클로로
-3-[4-(2,6-
다이메톡시
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)- 피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 457.5(M+H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2,6-
다이메톡시
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-
아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 527.3(M+H+).
실시예 66
2-{6-클로로-3-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 482.6(M+H+).
실시예 67
2-{6-클로로-3-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 537.6(M+H+).
실시예 68
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온
a) {6-
클로로
-3-[4-(2-
메톡시
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 427.5(M+H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
메톡시
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-
에탄온
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 TFA로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 495.5(M+H+).
실시예 69
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고, TFA로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 525.5(M+H+).
실시예 70
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
a) 4-(5-
브로모
-2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-일)-피리딘
4-브로모피리딘 또는 이것의 하이드로클로라이드 염을 아르곤 하에서 DME에 용해시키고, Pd(Ph3P)4(3mol%)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 용액에 최소량의 EtOH/DME(1:2)에 용해된 (상업적으로 입수할 수 있는) 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조[b]푸란-7-보론산 및 이어서 2N Na2CO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반 하에 환류(110℃)시켰다. 플라스크를 실온 으로 냉각시키고, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리한 후, CHCl3로 추출하였다. 증발시키고 SiO2 겔 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트: 4/1)에 의해 정제하여 표제의 화합물(76% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 275.9(M+H+).
b) 1-벤질-4-(5-
브로모
-2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로
-피리딘
톨루엔 중의 4-(5-브로모-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피리딘의 용액에 벤질 브로마이드(1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 반응을 TLC(CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 모니터하여 중간물질로 전체가 전환되었음을 확인하였다. 용매의 완전한 증발에 의해 백색 고체가 형성되었다. 고체를 아르곤 하에 MeOH에 용해시키고, 0℃ 이하로 냉각시키고, NaBH4(2.05당량)를 분액으로 첨가하고(발열 반응), 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. MeOH의 증발, CH2Cl2에서의 재용해 및 1N NaHCO3 및 염수로의 순차적인 세척 후, SiO2 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H: 98/2)에 의해 정제하여 71% 수율의 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 370.0(M+H+).
c) 4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘
EtOH 및 4N HCl 중의 1-벤질-4-(5-브로모-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 용액에 40중량%의 10% Pd/C 촉매를 첨가하였다. 반응 플라스크를 H2(3.5바)로 충전시킨 후 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 셀라이트 상에서 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 CH2Cl2와 수성 K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 표제의 화합물(81% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 204.3(M+H+).
d) (6-
클로로
-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-일)-피페리딘-1-일]-
메탄온
일반 절차 I에 따라, 4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘(하기 본원에 기술됨)을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 381.1(M+H+).
실시예 71
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 521.6(M+H+).
실시예 72
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 466.6(M+H+).
실시예 73
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
a) {6-
클로로
-3-[4-(2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1- 일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 437.1(M-H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-
다이메틸아미노
-에틸)-
아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 509.6(M+H+).
실시예 74
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 TFA로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 507.0(M+H+).
실시예 75
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-5-메틸-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 468.3(M+H+).
실시예 76
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 451.7(M+H+).
실시예 77
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 481.3(M+H+).
실시예 78
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 THF 중에서 (상업적으로 입수할 수 있는) 암모니아와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 438.2(M+H+).
실시예 79
2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 TFA로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 495.5(M+H+).
실시예 80
2-{5,6-다이클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 5,6-다이클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 488.5(M+H+).
실시예 81
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 THF 중에서 (상업적으로 입수할 수 있는) 암모니아와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 456.2(M+H+).
실시예 82
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 470.2(M+H+).
실시예 83
2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 TFA로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 513.5(M+H+).
실시예 84
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 499.5(M+H+).
실시예 85
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
a) 4-(2-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-피리딘
아르곤 하에서 DME(아르곤으로 먼저 탈기됨) 중의 (상업적으로 입수할 수 있는) (1-브로모-2-트라이플루오로메톡시-벤젠)의 용액에 3mol%의 Pd(PPh3)4, 피리딜-4-보론산 및 2N Na2CO3을 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 환류 하에 강하게 교반시켰다. 5시간 동안 환류시킨 후, TLC에 의해 모니터하여 반응의 완결을 확인하였다. 두 상을 분리시키고, 대부분의 DME를 증발시키고, EtOAc에서 잔유물을 재용해시키고, 수성 NaOH로 세척한 후 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. CH2Cl2/Me0H의 혼합물로 SiO2 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제의 화합물(51% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 239.9(M+H+).
b) 1-벤질-4-(2-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로
-피리딘
톨루엔 중의 4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘의 용액에 (1당량)의 벤질 브로마이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 반응을 TLC(CH2Cl2/Me0H 95:5)에 의해 모니터하여 제 1 중간물질로 전부 전환되었음을 확인하였다. 용매가 완전하게 증발되어 백색 고체가 수득되며, 이것은 다음 단계를 실시할 수 있을 정도로 충분히 순수하다. 백색 고체를 아르곤 하에 MeOH에 용해시키고, 0℃ 이하로 냉각시키고, (4당량)의 NaBH4를 분액으로 첨가하였다(발열 반응). 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 반응을 다시 TLC(CH2Cl2/Me0H 95:5)에 의해 모니터하여 완전한 전환을 확인하였다. MeOH의 증발, CH2Cl2에서의 재용해, 1N NaHCO3 및 이어서 염수로의 세척 및 증발 후, SiO2 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H)하여 표제의 화합물(61% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 334.3(M+H+).
c) 4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘
EtOH 중의 1-벤질-4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(하기에 기술됨)의 용액에 (0.2중량%)의 10% Pd/C 및 이어서 (5당량)의 TFA 를 밀폐된 튜브에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.0바의 H2 하에 12시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 여액을 건조 시까지 증발시켰다. EtOAc에 재용해시키고, 1N NaHCO3로 세척한 후 농축시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. ES-MS m/e(%): 246.6(M+H+).
d) (6-
클로로
-1H-인돌-3-일)-[4-(2-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-피페리딘-1-일]-
메탄온
일반 절차 I에 따라, 4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 423.3(M+H+).
실시예 86
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘(본원에 기술됨)을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 407.1(M+H+).
실시예 87
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 452.2(M+H+).
실시예 88
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 563.3(M+H+).
실시예 89
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
a) {6-
클로로
-3-[4-(2-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라 (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 481.3(M+H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-
다이메틸아미노
-에틸)-
아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 551.5(M+H+).
실시예 90
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 494.5(M+H+).
실시예 91
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 THF에서 (상업적으로 입수할 수 있는) 암모니아와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 480.3(M+H+).
실시예 92
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 TFA로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 548.7(M+H+).
실시예 93
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 TFA로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 536.7(M+H+).
실시예 94
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 522.7(M+H+).
실시예 95
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물 을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 508.4(M+H+).
실시예 96
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 477.7(M+H+).
실시예 97
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메 틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 546.8(M+H+).
실시예 98
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
a) {6-
클로로
-3-[4-(2-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 481.3(M+H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-
아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페 리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 THF에서 (상업적으로 입수할 수 있는) 암모니아와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 464.6(M+H+).
실시예 99
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온 하이드로클로라이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 532.7(M+H+).
실시예 100
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 521.3(M+H+).
실시예 101
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드 하이드로클로라이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 507.3(M+H+).
실시예 102
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 491.7(M+H+).
실시예 103
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드 하이드로클로라이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 534.8(M+H+).
실시예 104
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-에틸아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 424.5(M+H+).
실시예 105
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있 는) 2-클로로-에틸아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 466.4(M+H+).
실시예 106
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라서, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 440.4(M+H+).
실시예 107
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 438.4(M+H+).
실시예 108
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 440.3(M+H+).
실시예 109
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라서, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 426.3(M+H+).
실시예 110
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-에틸아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 412.3(M+H+).
실시예 111
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
a) (6-
클로로
-1H-인돌-3-일)-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페리딘-1-일]-
메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(2-플루오로페닐)-피페리딘(본원의 하기에 기술됨)을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 357.3(M+H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-
메틸
-
아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 428.2(M+H+).
실시예 112
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-에틸아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 400.1(M+H+).
실시예 113
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
a) {6-
클로로
-3-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 413.0(M-H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-
아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 THF에서 (상업적으로 입수할 수 있는) 암모니아와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 414.2(M+H+).
실시예 114
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원의 하기에서 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 442.3(M+H+).
실시예 115
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라서, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 428.2(M+H+).
실시예 116
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조 하였다. ES-MS m/e(%): 485.2(M+H+).
실시예 117
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 497.2(M+H+).
실시예 118
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온 하이드로클로라이드
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 483.2(M+H+).
실시예 119
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 471.2(M+H+).
실시예 120
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드 하이드로클로라이드
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 457.2(M+H+).
실시예 121
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[4,4']바이피리딘일을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 340.1(M+H+).
실시예 122
2-[6-클로로-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페라진-1-일-니코티노나이트릴을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 425.2(M+H+).
실시예 123
(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
1㎖의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 0.040g(0.19mmol)의 6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산, 0.069㎖(0.40mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 0.061g(0.19mmol)의 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트의 용액에 실온에서 0.038g(0.20mmol)의 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0.5M 수성 수산화 나 트륨(20㎖)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(2 x 30㎖) 및 염수(1 x 30㎖)로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물(0.050g; 69%)을 백색 고체로서 제조하였다. MS m/e(%): 381(M-H+, 100).
실시예 124
(6-클로로-1-메테인설폰일-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
2㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 0.035g(0.09mmol)의 (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온 용액에 0.005g(0.10mmol)의 수소화 나트륨(오일 중의 50%)을 첨가하였다. 45분 후, 0.008㎖(0.10mmol)의 메테인설폰일 클로라이드를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(2 x 30㎖) 및 염수(1 x 30)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 건조 시까지 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피(톨루엔 중의 용액으로 충전; 플래시팩(Flashpac) 5g; n-헵테 인/에틸 아세테이트 100 : 0 → 75 : 25)에 의해 처리하여 표제의 화합물(0.007g; 17%)을 명황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 447(M+H+, 100).
실시예 125
2-{6-클로로-3-[4-(5-플루오로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 5-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]아이속사졸을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 469.1(M+H+).
실시예 126
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, 4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-올(국제 특허 제 2005118587 호)을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 444.1(M+H+).
실시예 127
2-[6-클로로-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페라진-1-일-니코티노나이트릴을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 411.2(M+H+).
실시예 128
10-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터
3.5㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 0.10g(0.32mmol)의 3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2,10-다이카복실산 2-3급-뷰틸 에스터, 0.067g(0.35mmol)의 4-(2-메톡시페닐)-피페리딘 및 0.051g(0.38mmol)의 1-하이드록시벤조트라이아졸의 용액에 0.073g(0.38mmol)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 희석시키고 3급-뷰틸 메틸 에터(2 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 1M 수산화 나트륨 용액(1 x 30㎖) 및 물(1 x 30㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물(0.087g, 56%)을 명황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 490(M+H+, 47).
실시예 129
[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a] 인돌-10-일)-메탄온 하이드로클로라이드
메탄올 중의 0.085g(0.17mmol)의 10-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 1.4㎖의 1.25M 염산 용액(1.7mmol)의 혼합물을 15분 동안 50℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제의 화합물(0.072g, 97%)을 명황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 390(M+H+, 100).
실시예 130
[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-10-일)-메탄온
2㎖ 메탄올 중의 0.040g(0.094mmol)의 [4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-10-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 0.026㎖(0.19mmol)의 트라이에틸아민 및 0.023g(0.77mmol)의 파라폼알데하이드의 용액을 1시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물 배스 상에서 0℃로 냉각시키고, 0.0089g(0.14mmol)의 소디움 사이아노보로하이드라이드로 처리하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 2시간 동안 교반시켰다. 물로 급냉시키고 2M 수성 탄산 나트륨 용액으로 희석시킨 후 다이클로로메테인(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물(0.031g, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 404(M+H+, 100).
화학식 Ic의 화합물의 실시예
실시예 131
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-페닐-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 410.6(M+H+).
실시예 132
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 440.6(M+H+).
실시예 133
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(4-메톡시-페닐)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 440.6(M+H+).
실시예 134
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(2-클로로-페닐)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 444.5(M+H+).
실시예 135
(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(4-클로로-페닐)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 444.5(M+H+).
실시예 136
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-페닐-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 340.4(M+H+).
실시예 137
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-6-나이트로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2-클로로-6-나이트로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 419.4(M+H+).
실시예 138
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2,6-다이클로로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 408.4(M+H+).
실시예 139
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 398.4(M+H+).
실시예 140
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1- 일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 453.4(M+H+).
실시예 141
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2-클로로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 374.4(M+H+).
실시예 142
[4-(2-아미노-6-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온
일반 절차 I에 따라, 3-클로로-2-피페라진-1-일-페닐아민(문헌[Tetrahedron Letters (2001), 42(9), 1645-1646]에 기술됨)을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 389.4(M+H+).
실시예 143
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(4-메톡시-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 370.4(M+H+).
실시예 144
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-메톡시-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 370.4(M+H+).
실시예 145
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-나이트로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2-나이트로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 385.4(M+H+).
실시예 146
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 370.4(M+H+).
실시예 147
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(4-플루오로페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 358.4(M+H+).
실시예 148
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-플루오로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 358.4(M+H+).
실시예 149
3-클로로-4-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 3-클로로-4-피페라진-1-일-벤조나이트릴을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 399.4(M+H+).
실시예 150
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(2-에톡시-페닐)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 384.0(M+H+).
실시예 151
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 수 득하였다. ES-MS m/e(%): 455.2(M+H+).
실시예 152
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(2-에톡시-페닐)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 469.1(M+H+).
실시예 153
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 510.6(M+H+).
실시예 154
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 524.6(M+H+).
실시예 155
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 499.6(M+H+).
실시예 156
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 512.6(M+H+).
실시예 157
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 THF 중에서 (상업적으로 입수할 수 있는) 암모니아와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 427.5(M+H+).
실시예 158
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-5-메틸-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음),
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 469.3(M+H+).
실시예 159
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온 하이드로클로라이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 496.5(M+H+).
실시예 160
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 484.5(M+H+).
실시예 161
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드 하이드로클로라이드
a) {6-
클로로
-3-[4-(2-
메톡시
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 428.5(M+H+).
b) N-(2-아미노-에틸)-2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
메톡시
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-
아세트아마이드
하이드로클로라이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로 처리 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 470.6(M+H+).
실시예 162
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 441.5(M+H+).
실시예 163
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 441.5(M+H+).
실시예 164
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로- 에틸아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 413.4(M+H+).
실시예 165
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에서 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 427.5(M+H+).
실시예 166
[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 441.5(M+H+).
실시예 167
2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
a) {6-
클로로
-3-[4-(2-
에톡시
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 440.0(M+H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
에톡시
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-
메틸아미노
-에틸)-
아세트아마이드
일반 절차 I과 유사하게, {6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본 일]-인돌-1-일}-아세트산을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 498.5(M+H+).
실시예 168
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 455.3(M+H+).
실시예 169
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2-플루오로페닐)-피페라진(본원에 기술됨)을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 358.0(M+H+).
실시예 170
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-에틸아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 401.2(M+H+).
실시예 171
[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 429.3(M+H+).
실시예 172
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 498.3(M+H+).
실시예 173
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 (상업적으로 입수할 수 있는) N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 486.3(M+H+).
실시예 174
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물 을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 443.2(M+H+).
실시예 175
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 THF 중에서 (상업적으로 입수할 수 있는) 암모니아와 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 415.2(M+H+).
실시예 176
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페 라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 429.2(M+H+).
실시예 177
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온
a) {6-
클로로
-3-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) 브로모-아세트산으로 처리하여 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 414.0(M-H+).
b) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-
에탄온
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산을 (상업적으로 입수할 수 있는) 피페라진-1-카복실산 3급 -뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 484.2(M+H+).
실시예 178
2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 II에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터로 처리하여 알킬화시키고 HCl로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 472.2(M+H+).
실시예 179
N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, {6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (상업적으로 입수할 수 있는) (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시키고 HCl로의 처리 및 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 458.2(M+H+).
실시예 180
2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
a) 4-(2-
메톡시메틸
-
페닐
)-피페라진-1-
카복실산
3급-
뷰틸
에스터
THF에 용해된 (상업적으로 입수할 수 있는) 4-(2-하이드록시메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 MeI(1당량)의 용액을 NaH(2당량)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 후처리한 후, 조질의 고체를 SiO2 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵테인 1:4)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 307.5(M+H+).
b) 1-(2-메톡시메틸-페닐)-피페라진
다이옥세인 중의 4-(2-메톡시메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스 터(본원의 하기에서 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액을 다이옥세인 중의 4당량의 4M HCl로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 중성화 후, 혼합물을 완전히 증발시켜 조질의 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 207.1(M+H+).
c) 2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
메톡시메틸
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-
다이메틸아미노
-에틸)-
아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, 1-(2-메톡시메틸-페닐)-피페라진을 6-클로로-1-[(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 512.3(M+H+).
실시예 181
2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2-트라이플루오로메틸 -페닐)-피페라진을 6-클로로-1-[(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 536.2(M+H+).
실시예 182
2-[6-클로로-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-피리딘-2-일-피페라진을 6-클로로-1-[(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 469.2(M+H+).
실시예 183
2-[6-클로로-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 376.1(M+H+).
실시예 184
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 355.1(M+H+).
실시예 185
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 409.0(M+H+).
실시예 186
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 409.1(M+H+).
실시예 187
2-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-카본일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페라진-1-일-니코티노나이트릴을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 366.1(M+H+).
실시예 188
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-피리딘-2-일-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 341.1(M+H+).
실시예 189
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-메탄온
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-티아졸-2-일-피페라진을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 347.0(M+H+).
실시예 190
2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원의 하기에서 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 447.1(M+H+).
실시예 191
2-[6-클로로-3-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 413.1(M+H+).
실시예 192
2-{6-클로로-3-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 426.2(M+H+).
실시예 193
2-{6-클로로-3-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 480.1(M+H+).
실시예 194
2-[6-클로로-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-피리딘-2-일-피페라진 을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 412.1(M+H+).
실시예 195
2-[6-클로로-3-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-티아졸-2-일-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 418.1(M+H+).
실시예 196
2-{6-클로로-3-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 480.1(M+H+).
실시예 197
2-{6-클로로-3-[4-(3-사이아노-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페라진-1-일-니코티노나이트릴을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 437.1(M+H+).
실시예 198
[1-((S)-2-아미노-프로필)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 따라, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 (S)-2-3급-뷰톡시카본일아미노-프로필 에스터(국제 특허 제 2005100321 호에 기술됨)로 처리하여 알킬화시키고, TFA로의 처리 및 후속의 중성화 후 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 415.2(M+H+).
실시예 199
(6-클로로-1-(S)-1-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 II에 사용된 반응 조건과 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 (S)-3-메테인설폰일옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(일본 특허 제 2001278872 호에 기술됨)로 처리하여 알킬화시키고, TFA로의 처리 및 후속의 중성화 후 표제의 화합물(56% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 455.3(M+H+).
실시예 200
(6-클로로-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
(6-클로로-1-(S)-1-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술됨)의 제조에서와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (S)-2-메테인설폰일옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(문헌[Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8(13), 2209-2213]에 기술됨)로 처리하여 알킬화시키고, TFA로의 처리 및 후속의 중성화 후 표제의 화합물(55% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 441.3(M+H+).
실시예 201
(6-클로로-1-(RS)-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
(6-클로로-1-(S)-1-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술됨)의 제조에서와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (RS)-3-메테인설폰일옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(국제 특허 제 9742189 호에 기술됨)로 처리하여 알킬화시키고, TFA로의 처리 및 후속의 중성화 후 표제의 화합물(51% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 441.3(M+H+).
실시예 202
[6-클로로-1-((S)-1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
MeOH 중의 (6-클로로-1-(S)-1-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원의 하기에서 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액을 수성 H2CO3(1.5당량) 및 AcOH(1.1당량)으로 처리하고, 15분 동안 실온에서 교반시킨 후 NaCNBH3(1.1당량)으로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 농축시키고 제조용 HPLC에 의해 정제하여 바라는 생성물(71% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 469.3(M+H+).
실시예 203
[6-클로로-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
(6-클로로-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 실온에서 2시간 동안 MeOH 중의 폼알데하이드 용액(1.05당량), 아세트산(1.05당량) 및 소디움 사이아노보로하이드라이드(1.0당량)의 37% 수용액으로 처리하고 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물(62% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 455.3(M+H+).
실시예 204
[6-클로로-1-((RS)-1-메틸-피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
(6-클로로-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술됨)의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, (6-클로로-1-(RS)-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 알킬화시켜 표제의 화합물(64% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 455.3(M+H+).
실시예 205
2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 461.2(M+H+).
실시예 206
2-[6-클로로-3-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 427.2(M+H+).
실시예 207
2-{6-클로로-3-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 440.2(M+H+).
실시예 208
2-{6-클로로-3-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 494.1(M+H+).
실시예 209
2-[6-클로로-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-피리딘-2-일-피페라진을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 426.2(M+H+).
실시예 210
2-[6-클로로-3-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-티아졸-2-일-피페라진을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 432.2(M+H+).
실시예 211
2-{6-클로로-3-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]- 인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 494.2(M+H+).
실시예 212
2-{6-클로로-3-[4-(3-사이아노-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페라진-1-일-니코티노나이트릴을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 451.2(M+H+).
실시예 213
2-[6-클로로-3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페리딘-4-일-피리미딘을 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 427.2(M+H+).
실시예 214
(6-클로로-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
(6-클로로-1-(S)-1-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술됨)의 제조에서와 유사하게, (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 (R)-2-메테인설폰일옥시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(문 헌[Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8(13), 2209-2213]에 기술됨)로 처리하여 알킬화시키고, TFA로의 처리 및 후속의 중성화 후 표제의 화합물(26% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 441.3(M+H+).
실시예 215
[6-클로로-1-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
[6-클로로-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, (6-클로로-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 알킬화시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 455.3(M+H+)
실시예 216
(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
1-(2-메톡시-페닐)-피페라진을 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 대신 사용하여 (6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온의 제조를 위해 기술된 절차에 따라 표제의 화합물을 백색 고체(16% 수율)로서 수득하였다. MS m/e(%): 382(M-H+, 100).
실시예 217
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-아세트아마이드
a) [1-(2-아미노-에틸)-6-
클로로
-1H-인돌-3-일]-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페라진-1-일]-
메탄온
아르곤 하의 0℃에서 무수 DMF 중의 (6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 용액에 NaH(1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 2,2-다이옥소-2λ6-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.1당량)(국제 특허 제 2003037327 호에 기술됨)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DMF의 증발, 다이옥세인 에서의 재용해, 및 5당량의 HCl(다이옥세인 중의 4.0M 용액) 및 수 방울의 물의 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반시키고, LC-MS에 의해 조질 생성물로의 완전한 전환을 확인하였다.
진공에서 농축시키고, EtOAc에서 재용해시키고, 1N NaHCO3로 세척하고, 농축시킨 후, CH2Cl2/Me0H를 사용한 SiO2 겔 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하여 표제의 화합물(55% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 401.2(M+H+).
b) N-(2-{6-
클로로
-3-[4-(2-
플루오로
-
페닐
)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-아세트아마이드
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온을 아르곤 하의 실온에서 2시간 동안 CH2Cl2 중의 아세틸클로라이드(1.05당량) 및 트라이에틸아민(1.05당량)으로 처리하고 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 443.2(M+H+).
실시예 218
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-메 테인설폰아마이드
[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)을 아르곤 하의 실온에서 CH2Cl2 중의 메실클로라이드(1.05당량) 및 트라이에틸아민(1.05당량)으로 처리하고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 479.1(M+H+).
실시예 219
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-N-메틸-아세트아마이드
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-아세트아마이드(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)를 아르곤 하의 실온에서 2시간 동안 무수 DMF에서 NaH(1.05당량) 및 MeI(1.05당량)로 처리하고 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 457.1(M+H+).
실시예 220
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-N-메틸-아세트아마이드
N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-메테인설폰아마이드(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)를 아르곤 하의 실온에서 2시간 동안 무수 DMF에서 NaH(1.05당량) 및 MeI(1.05당량)로 처리하고 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e(%): 493.1(M+H+).
실시예 221
2-{6-클로로-3-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 446.1(M+H+).
실시예 222
2-{6-클로로-3-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 480.1(M+H+).
실시예 223
2-[6-클로로-3-(4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 7-피페라진-1-일-티에노[2,3-c]피리딘을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 468.1(M+H+).
실시예 224
2-[6-클로로-3-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 468.1(M+H+).
실시예 225
2-{6-클로로-3-[4-(3-아이오도-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-아이오도-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 538.0(M+H+).
실시예 226
2-{6-클로로-3-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 514.1(M+H+).
실시예 227
2-[4-(6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카본일)-피페라진-1-일]-니코틴산
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 2-피페라진-1-일-니코틴산을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 456.1(M+H+).
실시예 228
2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 6-클로로-1-[(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-1H-인돌-3-카 복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 504.3(M+H+).
실시예 229
2-{6-클로로-3-[4-(4-플루오로-2-메테인설폰일-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드
일반 절차 I에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 1-(4-플루오로-2-메테인설폰일-페닐)-피페라진을 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산(본원에 기술된 바에 따라 제조됨)과 커플링시켜 표제의 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e(%): 506.9(M+H+).
화학식 Id의 화합물의 실시예
실시예 230
(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-4-옥시-피페라진-1-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 1-옥사이드(유럽 특허 제 126480 호에 기술됨),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e(%): 386.4(M+H+).
Claims (28)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I
상기 식에서,R1은 H이거나, 또는 CN, C1 -6-알콕시, OH 또는 할로에 의해 또는 NRiRii에 의해 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 C2 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 CN, ORi, NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는R1 및 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =0, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,R2는 H, OH, 할로, CN, 나이트로, C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시, C1-6-할로알콕시, 또는 -NRiiiRiv 또는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 형성할 수 있으며,R3은 H이거나, 또는 F이거나, 또는 -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임)이거나, 또는 할로, NRiRii, NRiiiRiv, -O(CO)-C1 -6-알킬에 의해, 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이며,A는 하기 (a), (a'), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4는 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또는 아릴임)이거나, 또는 C1 -6-알콕시 또는 CN이거나, 또는 CN, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, S(O)2-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,R5는 H, OH, CN, COORiii 또는 CONRiiiRiv이며,R6은 C2 -6-알킬이거나, 또는 -C(O)-Rf(여기서, Rf는 할로, C1 -6-알콕시, 또는 CN에 의해 치환된 아릴 기임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, CN, 나이트로, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, COOH, S(O)2-C1 -6-알킬, 하이드록실 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의 해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 치환된 벤질이며,B는 할로, CN, NRiRii, CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐, 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔부는 할로, CN, NRiRii, CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 및 -S(O)2-NRiRii로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며,Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(0)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이며,Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이며,m은 1 내지 6이며,n은 O 내지 4이다. - 제 1 항에 있어서,R1이 H이거나, CN에 의해 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 CN, ORi, NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는R1 및 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,R2가 H, OH, 할로, CN, 나이트로, -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알 킬, C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 형성할 수 있으며,R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv 또는 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임)이거나, 또는 할로 또는 -O(CO)-C1 -6-알킬에 의해, 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 Rd는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 아릴이며,A가 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또 는 아릴임)이거나, 또는 C1 -6-알콕시 또는 CN이거나, 또는 CN, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-할로알킬에 의해, 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,R5가 H, OH, CN, COORiii 또는 CONRiiiRiv이며,R6이 C1 -6-알킬이거나, 또는 -C(O)-Rf(여기서, Rf는 할로, C1 -6-알콕시, 또는 CN에 의해 임의적으로 치환된 아릴 기임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 CN에 의해, 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,B가 할로, CN, NRiRii, CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐, 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔부는 할로, CN, NRiRii, CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6- 알콕시, C1-6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 및 -S(O)2-NRiRii로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며,Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(0)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이며,Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이며,m이 1 내지 6이며,n이 O 내지 4인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R1이 H이거나, 또는 CN에 의해, 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 아릴이거나, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이거나, 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬 및 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)m-NRiRii이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬임)이며,R2가 H, 할로, CN, 나이트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일 또는 벤질옥시 중 하나 이상이거나, 또는 두 개의 R2가 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 다리 결합을 형성할 수 있으며,R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc(여기서, Rc는 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 Rc는 -(CH2)n-NRiRii임)이거나, 또는 -O(CO)-C1 -6-알킬에 의해 또는 -NH(CO)Rd(여기서, Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나 또는 Rd는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬 또는 아릴이며,Ri 및 Rii가 독립적으로 H, C1 -6-알킬 또는 -(CO)O-C1 -6-알킬로부터 선택되며,m이 1 내지 6이며,n이 0 내지 4이며,A가 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또는 아릴임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,R5가 H, OH 또는 CN이며,R6이 C1 -6-알킬이거나, 또는 -C(O)-Rf(여기서, Rf는 할로에 의해 임의적으로 치환된 아릴 기임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 벤질, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 H이거나, 또는 NRiRii에 의해 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 NRiRii, 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, NRiRii 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는R1 및 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =0, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,R2가 하나 이상의 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며,R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이며,A가 하기 화학식 (a), (a'), (b), (c) 및 (d)로 구성되는 군으로부터 선택되되:
R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 또는 아릴임)이거나, 또는 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실, 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,R5가 H, OH, 또는 CN이며,R6이 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, CN, 나이트로, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, COOH, 또는 S(O)2-C1 -6-알킬에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,B가 할로, CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시이며,Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬이며,Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이며,m은 1 내지 6이며,n은 O 내지 4인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R1, R2 및 R3이 동시에 H가 아님을 조건으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,R4가 CN, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, S(O)2-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된가 아님을 조건으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,화학식 Ia 또는 Ia1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:화학식 Ia
화학식 Ia1
상기 식에서, R1 내지 R4는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 제 7 항에 있어서,R1이 H 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 아릴이고, m은 1 내지 6임)이고, R2가 하나 이상의 H 또는 할로이고, R3이 H 또는 C1 -6-알킬이고, R4가 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 Ia 또는 Ia1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서,(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온;(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온;(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온;(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온;(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온;(6-클로로-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온; 및(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(5-메틸-4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온으로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ia1의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,화학식 Ib의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:화학식 Ib
상기 식에서, R1 내지 R5는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 제 10 항에 있어서,R1이 H이거나, -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 NRiRii 또는 하나 이상의 할로, C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb(여기서, Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, NRiRii 또는 하나 이상의 할로, C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는R1 및 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,R2가 하나 이상의 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며,R3이 H 또는 C1 -6-알킬이며,R4가 -NH(CO)Re(여기서, Re는 할로에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시 또는 아릴임)이거나, 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, 나이트로, 하이드록실 또는 C1 -6-할로알콕시에 의해 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 벤질, 아릴옥시 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,R5가 H, OH 또는 CN이며,Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알킬-NRiiiRiv이며,Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이며,m이 1 내지 6이며,n이 0 내지 4인 화학식 Ib의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온;(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피리딘-2-일-에탄온;(6-클로로-1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;(6-클로로-1-피리딘-3-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;(6-클로로-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;[6-클로로-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산 3급-뷰틸 에스터;(6-클로로-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페 닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트산 3급-뷰틸 에스터;2-{6-클로로-3-[4-사이아노-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-사이아노-4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;[6-클로로-1-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}- N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;2-{5,6-다이클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;N-(2-아미노-에틸)-2-{6-클로로-3-[4-(2,6-다이메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로- 벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페리딘-1-일]-메탄온;[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸 -아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온 또는 이것의 하이드로클로라이드 염; 및2-[6-클로로-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-카본일)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,화학식 Ic의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:화학식 Ic
상기 식에서, R1 내지 R3 및 R6은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 제 13 항에 있어서,R1이 H이거나, 또는 NRiRii에 의해 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CH2)m-Ra(여기서, Ra는 NRiRii 또는 하나 이상의 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴임)이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb(여기서, Rb는 NRiRii 또는 하나 이상의 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬임)이며,R2가 하나 이상의 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며,R3이 H 또는 C1 -6-알킬이며,R6이 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, CN, 나이트로, NRiRii, NRiiiRiv, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬렌, COOH, 또는 S(O)2-C1 -6-알킬에 의해, 또는 옥소 또는 다이옥소 다리 결합에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며,Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬이며,Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이며,m이 1 내지 6이며,n이 0 내지 4인 화학식 Ic의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 13 항에 있어서,2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)- 피페라진-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-1-피페라진-1-일-에탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아마이드;[1-((S)-2-아미노-프로필)-6-클로로-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;(6-클로로-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;[6-클로로-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;2-{6-클로로-3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;2-{6-클로로-3-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;(6-클로로-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌-3-일)-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;[6-클로로-1-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-아세트아마이드;N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-메테인설폰아마이드;N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-N-메틸-아세트아마이드;N-(2-{6-클로로-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일}-에틸)-N-메틸-메테인설폰아마이드;2-[6-클로로-3-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아마이드; 및2-{6-클로로-3-[4-(3-아이오도-피리딘-2-일)-피페라진-1-카본일]-인돌-1-일} -N-메틸-아세트아마이드로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 Ic의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,화학식 Id의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:화학식 Id
상기 식에서, R1 내지 R3 및 R6은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 제 16 항에 있어서,R1이 H이고, R2가 하나 이상의 할로이고, R3이 H이고, R6이 C1 -6-알콕시에 의해 치환된 아릴인 화학식 Id의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 16 항에 있어서,(6-클로로-1H-인돌-3-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-4-옥시-피페라진-1-일]-메탄온 인 화학식 Id의 화합물.
- 화학식 II의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 II
화학식 aA-H상기 식에서, A, R1, R2 및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 화학식 I1의 화합물을 화학식 b의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 I1
화학식 bR1-X상기 식에서, R1 내지 R3 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, X는 할로이다. - 화학식 V의 화합물을 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 II의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 V
화학식 II
화학식 aA-H상기 식에서, A, R1, R2 및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 화학식 Ia, Ia1, Ib, Ic 또는 Id의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia, Ia1, Ib, Ic 또는 Id의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia, Ia1, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 24 항에 있어서,월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증에 대해 유용한 약학 조성물.
- 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia, Ia1, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 용도.
- 제 26 항에 있어서,의약이 월경통, 고혈압, 만성 심장부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경변, 콩팥증후군, 강박장애, 불안 및 우울증에 대해 유용한 용도.
- 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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