WO2004002965A1 - Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen - Google Patents

Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen Download PDF

Info

Publication number
WO2004002965A1
WO2004002965A1 PCT/EP2003/006555 EP0306555W WO2004002965A1 WO 2004002965 A1 WO2004002965 A1 WO 2004002965A1 EP 0306555 W EP0306555 W EP 0306555W WO 2004002965 A1 WO2004002965 A1 WO 2004002965A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
heterocyclyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/006555
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Emig
Matthias Gerlach
Emmanuel Polymeropoulos
Gilbert MÜLLER
Peter Schmidt
Silke Baasner
Eckhard Günther
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BR0312294-8A priority Critical patent/BR0312294A/pt
Priority to JP2004516632A priority patent/JP2005538968A/ja
Priority to UA20041210297A priority patent/UA79286C2/uk
Priority to EP03761482A priority patent/EP1517898A1/de
Priority to AU2003246571A priority patent/AU2003246571B2/en
Priority to MXPA04012959A priority patent/MXPA04012959A/es
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Priority to NZ537916A priority patent/NZ537916A/en
Publication of WO2004002965A1 publication Critical patent/WO2004002965A1/de
Priority to ZA2004/09610A priority patent/ZA200409610B/en
Priority to NO20050428A priority patent/NO20050428L/no
Priority to HR20050092A priority patent/HRP20050092A2/hr
Priority to HK06100574.8A priority patent/HK1080840A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • Aryl- and heteroarylcarbonylpiperazines and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases are provided.
  • tumors are a fundamental disease of higher organisms in the plant, animal and human kingdoms.
  • the generally recognized multi-step model of cancer development assumes that the accumulation of several mutations in a single cell changes their proliferation and differentiation behavior in such a way that a malignant state with metastasis is ultimately achieved via benign intermediate stages.
  • the term cancer or tumor hides a clinical picture with more than 200 different individual diseases. Tumor diseases can be benign or malignant.
  • the main tumors are those of the lungs, breast, stomach, cervix, prostate, head and neck, colon and rectum, liver and blood system.
  • the present invention relates to new aryl- and heteroaryl-substituted piperazinylcarbonyls and their homologues, their production and use as medicaments, in particular for the treatment of benign and malignant tumors in humans and mammals.
  • the patents WO2002008194, WO2002008192 and WO2002008190 from the company Zentaris AG describe substituted and unsubstituted acridine, quinoline or pyridinecarbonylpiperazides with anticancerogenic properties.
  • Xanthene derivatives are described in the literature as antispasmodics (US 2742472) and anti-ulcers (US3284449). A tumor effect is neither described nor suggested. Cinnoline derivatives of the above In the literature, substance types have different biological properties, for example as
  • Isoquinoline derivatives and their use as local anesthetics are described by F. Duro et al. in Farmaco, 1981, 36 (6), 400-411.
  • isoquinolines of the above Structure types Use as antipyretics, antiarrhythmics and sedatives (DE2811312, DE2818423). Tumor activity is neither described nor suggested.
  • Isoxazoles and isothiazoles are described in US4001237 and by A. Carenzi et al. Arneistoff Forsch. 1989, 39, 642 as potential antihypertensives. Furthermore, isoxazoles are described as fungicides (J. Heindl et al. Eur. J. of Med. Chem. 1975,10, 591). Isoxazoles are also used as analgesics (DE2065430), muscarinic receptor antagonists (H. g. Striegel et al. European J. of Med. Chem. 1995, 30, 839), with antibacterial properties (A. Pae et al. Biorg. Med Chem. Lett. 1999, 18, 2679) in the literature.
  • R1 fluoren-9-one, isoxazole, cinnoline, isothiazole, isoquinoline, 9H-fluorene, 9H-xanthene and 1 H-pyrazole, where the binding can take place via any and possible ring member of the heteroaryl or aryl radical and the aromatics and heteroaromatics can be substituted one or more times or can be unsubstituted,
  • R2 O, S;
  • R3 represents one or up to 16 substituents selected from the group: H, unsubstituted or substituted alkyl, halogen, COOH, CONH2, where the substituents can be arranged vicinally or geminally on the heterocycle;
  • R4 unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkylhetaryl;
  • halogen includes the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • metal in this sense of this invention includes metal ions such as sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, zinc and manganese ions.
  • alkyl includes acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight-chain and unsubstituted or mono- or polysubstituted may be substituted, having 1 to 20 carbon atoms, ie, Cr 2 o-alkanyls, C 2-20 alkenyls, and C 2 -..
  • 2 o-alkynyl case have alkenyls at least one C-C double bond and alkynyls one C-C triple bond
  • cycloalkyl for the purposes of this invention means cyclic hydrocarbons having 3-12 carbon atoms, which can be saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted.
  • the cycloalkyl radical can also be part of a bi- or polycyclic system.
  • heterocyclyl stands for a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic organic radical which contains at least 1, possibly 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, the heteroatoms being the same or are different and the cyclic radical is saturated or unsaturated but not aromatic and can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • the heterocycle can also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heterocyclyl radical is selected from the group containing tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl, it being possible for the bond to the compound of the general formula 1 to be effected via any ring member of the heterocyclyl radical.
  • aryl means aromatic hydrocarbons, including phenyls, naphthyls and anthracenyls.
  • the radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or mono- or polysubstituted , wherein the aryl substituents may be the same or different and in any and possible position of the aryl.
  • heteroaryl stands for a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which contains at least 1, possibly also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, the heteroatoms being the same or different and the heterocycle being unsubstituted or can be substituted one or more times; in the case of substitution on the heterocycle, the heteroaryl substituents can be identical or different and in any and possible position of the heteroaryl his.
  • the heterocycle can also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heteroaryl radical is selected from the group consisting of pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzoliazylyl Contains, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, purinyl, acridinyl, phenanthrinyl, the binding to the compounds of general formula 1 taking place via any and possible ring member of the heteroaryl radical can.
  • alkyl-cycloalkyl means for the purposes of the present invention that alkyl and cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl have the meanings defined above and that Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical is bonded via a C1-8 alkyl group to the compound of general formula 1.
  • alkyl In connection with “alkyl”, “alkenyl” and “alkynyl”, the term substituted in the sense of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-cycloalkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 !
  • one or more substituted means one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more Hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH , N (alkyl) 2 , NC (0) alkyl, N (alkyl aryl) 2 , N (alkyl heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-aryl, S-al
  • the compounds of general formula 1 according to the invention have at least one asymmetry center, they can be present in the form of their racemates, in the form of the pure enantiomers and / or diastereomers or in the form of mixtures of these enantiomers and / or diastereomers.
  • the mixtures can be present in any mixing ratio of the stereoisomers.
  • the compounds of the invention may be in the form of the tautomers.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention which have one or more centers of chirality and which occur as racemates can be separated into their optical isomers, ie enantiomers or diastereomers, by methods known per se.
  • the separation can be carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or using an optically active acid or base or by derivatization with an optically active reagent, such as, for example, an optically active alcohol, and subsequent elimination of the rest.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention if they have a sufficiently basic group, such as a secondary or tertiary amine, can be converted into salts with inorganic and organic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferably of the general structure 1 with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, sulfoacetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, tartaric acid , Malic acid, embonic acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, Citric acid, taurocholic acid, glutamic acid or aspartic acid are formed.
  • the salts formed include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, methanesulfonates, tosylates, carbonates, bicarbonates, formates, acetates, sulfoacetates, triflates, oxalates, malonates, maleates, succinates, tartrates, malates, embonates, mandelates, fumarates , Lactates, citrates and glutaminates.
  • the stoichiometry of the salts formed of the compounds according to the invention can be integer or non-integer multiples of one.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention if they contain a sufficiently acidic group, such as the carboxy group, sulfonic acid, phosphoric acid or a phenolic group, can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic and organic bases.
  • suitable inorganic bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and organic bases are ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dibenzylethylene diamine and lysine.
  • the stoichiometry of the salts formed of the compounds according to the invention can be integer or non-integer multiples of one.
  • Solvates and in particular hydrates of the compounds according to the invention which, for. B. can be obtained by crystallization from a solvent or from aqueous solution.
  • One, two, three or any number of solvate or water molecules can combine with the compounds according to the invention to form solvates and hydrates.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention can exist in various polymorphic forms, and certain modifications can be metastable.
  • the compounds according to the invention are provided according to the general formula 1, characterized in that R 1, R 2 , R 3 , n and m have the meanings given above and R represents phenyl which is unsubstituted or with one to five equal to or various (CrC 6 ) alkoxy groups is substituted, and adjacent oxygen atoms can also be linked by (CC 2 ) alkylene groups.
  • compounds according to general formula 1 are provided, characterized in that R, R 1, R 2 , R 3 , n and m have the meanings given above and R is 3,5-dimethoxyphenyl.
  • compounds according to general formula 1 are provided, characterized in that R 1, R 2 , R 3 , n and m have the meanings given above and R 4 is 3-methoxyphenyl.
  • a process for the preparation of the compounds according to the invention is claimed, which is characterized in that a carboxylic acid derivative of the general formula 2, in which R 1 and R 2 have the meanings given above and Y for a leaving group such as halogen, hydroxy , (CrCe) -alkoxy preferably methoxy and ethoxy, -O-tosyl, -O-mesyl, tetrazolyl or imidazolyl,
  • R1 aryl, heteroaryl
  • the starting compounds 2 and 3 are either commercially available or can be prepared by processes known per se.
  • the starting materials 2 and 3 represent valuable intermediates for the preparation of the compounds of formula 1 according to the invention.
  • reaction parameters to be used such as reaction temperature and duration, are known to the person skilled in the art on the basis of his expert knowledge.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention are suitable as active ingredients in medicaments, in particular as anti-tumor agents, for the treatment of humans and mammals.
  • Mammals can be pets such as horses, cows, dogs, cats, rabbits, sheep and the like.
  • the medicinal effect of the compounds according to the invention can be based, for example, on an interaction with the tubulin system by inhibiting tubulin polymerization.
  • other known and unknown mechanisms of action to combat tumor cells are also conceivable.
  • a method for combating tumors in humans and in mammals which is characterized in that at least one compound according to the invention according to general formula 1 is administered to humans or a mammal in an amount effective for tumor treatment ,
  • the therapeutically effective dose of the respective compound according to the invention to be administered for the treatment is directed inter alia. according to the type and stage of the tumor, the age and sex of the patient, the type of administration and the duration of treatment.
  • the pharmaceuticals according to the invention can be administered as liquid, semi-solid and solid pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical forms optionally contain auxiliaries, such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, anti-foaming agents, gel formers, thickeners, film formers, binders, buffers, salt formers, drying agents, flow regulators, fillers, preservatives , Antioxidants, dyes, mold release agents, lubricants, disintegrants, taste and smell corrections.
  • auxiliaries such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, anti-foaming agents, gel formers, thickeners, film formers, binders, buffers, salt formers, drying agents, flow regulators, fillers, preservatives , Antioxidants, dyes, mold release agents, lubricants, disintegrants, taste and smell corrections.
  • auxiliaries such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers
  • the medicaments according to the invention can be applied to the skin in a suitable dosage form, epicutaneously as a solution, suspension, emulsion, foam, ointment, paste or plaster; over the oral and tongue mucosa, buccal, lingual or sublingually as tablets, lozenges, dragees, linctus or gargle water; via the gastric and intestinal mucosa, enterally as tablets, coated tablets, capsules, solutions, suspensions or emulsions; via the rectal mucosa, rectally as a suppository, rectal capsule or ointment; through the nasal mucosa, nasally as drops, ointments or spray; via the bronchial and alveolar epithelium, pulmonary or by inhalation as aerosol or inhalation; via the conjunctiva, conjunctival as eye drops, eye ointment, eye tablets, lamellae or eyewash; via the mucous membranes of the genital organs, intra
  • the compounds of general structure 1 according to the invention can be extended with regard to practical therapeutic requirements by means of suitable measures in their drug action. This goal can be achieved chemically and / or galenically. Examples of achieving an extension of activity are the use of implants, liposomes, slow-release forms, nanoparticle suspensions and so-called prodrugs of the compounds according to the invention, the formation of sparingly soluble salts and complexes or the use of crystal suspensions.
  • the compounds of general structure 1 according to the invention can be used as a single substance or in combination with other cytotoxic substances, e.g. Cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate or in combination with immunomodulators or antibodies and in particular in combination with signal transduction inhibitors, such as e.g. Herceptin, Glivec or Iressa can be used.
  • cytotoxic substances e.g. Cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate or in combination with immunomodulators or antibodies and in particular in combination with signal transduction inhibitors, such as e.g. Herceptin, Glivec or Iressa can be used.
  • Drugs which contain at least one compound from the following group of the compounds according to the invention are particularly preferred: 4- [4- (3,5-Dimethoxyphenyl) piperazin-1-carbonyl] -fluoren-9-one (1) 4- [4- (6-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1 -carbonyl] -fluoren-9-one (2) 4- [4- (3-hydroxyphenyl) piperazin-1-carbonyl] -fluoren-9-one (3) [4- (3,5-dimethoxy- phenyl) piperazin-1-yl] - (5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl) - methanone (4)
  • Example 3 (implementation according to scheme 1, variant 2):
  • the most preferred compounds of the present invention are substances of general formula 1 in the form of their bases or their pharmaceutically acceptable salts, which are selected from the following group:
  • the substances according to the invention were tested for their anti-proliferative activity in a proliferation test on established tumor cell lines.
  • the test used determines the cellular dehydrogenase activity and enables a determination of the cell vitality and indirectly the cell number.
  • the cell lines used are the human cervical carcinoma cell line KB / HeLa (ATCC CCL17), the ovarian adenocarcinoma cell line SKOV-3 (ATCC HTB77), the human glioblastoma cell line SF-268 (NCI 503138) and the lung carcinoma cell line. H460 (NCI 503473).
  • an RKOp27 cell system was used to investigate the cell cycle-specific effect of the substance (M. Schmidt et al.
  • RKO is a humane one Colon carcinoma line in which the cell cycle inhibitor p27 k ⁇ p1 can be induced by means of the Ecdyson expression system and brought to a cell cycle arrest specifically in G2.
  • a non-specific substance inhibits proliferation regardless of whether the RKO cell is locked in G1 or G2 or not.
  • cell cycle-specific substances such as tubulin inhibitors are only cytotoxic if cells are not locked and the cell cycle is followed.
  • Table 1 shows the cytotoxic or growth-inhibiting activities of the described compound with / without expression of p27 k ⁇ p1 .
  • the tested compounds showed no cytotoxic activities in the induced state of p27 k ⁇ p1 .
  • the results show a very potent inhibition of the proliferation of selected tumor cell lines by the compounds according to the invention.
  • the adherent growing tumor cell lines KB / HeLa, SKOV-3, SF-268 and NCI-H460 were cultivated under standard conditions in a gas incubator at 37 ° C, 5% C0 2 and 95% humidity.
  • the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation.
  • the cell pellet is then resuspended in the respective culture medium in the appropriate cell number and converted into a 96-well microtiter plate.
  • the plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator.
  • the test substances are prepared as 1 mg / ml stock solutions in DMSO and diluted with culture medium in the appropriate concentrations on test day 2.
  • the assay is carried out in 96-well plates. By inducible expression of p27 k ⁇ p1 , the cells are completely arrested for growth, but do not die. By comparing the effectiveness on induced and non-induced cells, conclusions can be drawn about the mechanism of action (cell cycle specificity) of the therapeutic agents. Uninduced cells are sown in approximately three times the number of cells, since there is no division during the assay compared to uninduced cells (20,000 cells / well induced, 6,250 cells / well not induced). The controls are untreated cells (+/- induction). Induction is carried out with 3 ⁇ M M steron A. On the 1st day, the cells are exposed (+/- Muristeron A) and incubated for 24 hours at 37 ° C. On day 2, the test substance is added (control DMSO) and incubated for a further 45 h at 37 ° C. before a standard XTT assay is carried out.
  • Lyophylized bovine tubulin (cytoskeleton, ML 113 tubulin 30% MAPs, TL238 tubulin MAP free) is used in a concentration of 2mg / ml (ML113 in 80mM PIPES, 0.5mM EGTA, 2mM MgCl 2 , pH6.9, 1mM GTP). or 5mg / ml (TL238 in 80mM PIPES, 1mM EGTA, 0.5mM MgCl 2 , 20% (v: v) glycerol pH6.9, 1mM GTP).
  • test substances are diluted in 10% DMSO (v: v) and 5 ⁇ l of the dilutions are transferred to a 96-well microtiter plate (Nunc, half area plate).
  • a 96-well microtiter plate (Nunc, half area plate).
  • the polymerization at 340 nm is determined in a Spectramax 190 microtiter plate reader (molecular devices) using a kinetics program at 30 second intervals over a period of 20 minutes.
  • the resulting area under curve values are used to calculate the inhibition in relation to the untreated control and in the form of a concentration-effect curve applied semi-logarithmically.
  • the EC 50 is calculated using a regression analysis from the concentration-effect curve using the Graphpad Prism program.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroarylcarboxamide der allgemeinen Formel (I), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Tumoren.

Description

Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazine und deren Verwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
Für die nächsten Jahre wird ein dramatischer Anstieg der Tumorerkrankungen und der Tumor bedingten Todesfälle weltweit erwartet. In 2001 waren weltweit etwa 10 Mio Menschen an Krebs erkrankt und über 6 Mio Menschen sind an dieser Erkrankung gestorben. Die Entwicklung von Tumoren ist eine fundamentale Erkrankung höherer Organismen im Pflanzen-, im Tierreich und beim Menschen. Das allgemein anerkannte Mehrschrittmodell der Krebsentstehung geht davon aus, daß durch Anhäufung von mehreren Mutationen in einer einzelnen Zelle diese so in ihrem Proliferations- und Differenzierungs-verhalten geändert wird, daß letztendlich über benigne Zwischenstufen ein maligner Zustand mit Metastasierung erreicht wird. Hinter dem Begriff Krebs oder Tumor verbirgt sich ein Krankheitsbild mit mehr als 200 verschiedenen Einzelerkrankungen. Tumorerkrankungen können gutartig oder bösartig verlaufen. Die wichtigsten Tumoren sind die der Lunge, der Brust, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Prostata, des Kopfes und Halses, des Dick- und Enddarmes, der Leber und des Blutsystems. Hinsichtlich Verlauf, Prognose und Therapieverhalten gibt es große Unterschiede. Mehr als 90% der erkannten Fälle betreffen solide Tumoren, die insbesondere in fortgeschrittenem Stadium bzw. bei Metastasierung schwer oder nicht therapierbar sind. Die drei Säulen der Krebsbekämpfung sind nach wie vor operative Entfernung, Bestrahlung und Chemotherapie. Trotz großer Fortschritte ist es bisher nicht gelungen, Medikamente zu entwickeln, die bei den weitverbreiteten soliden Tumoren eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit oder gar komplette Heilung bewirken. Es ist deshalb sinnvoll, neue Arzneimittel zur Bekämpfung der Krebserkrankung zu erfinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroaryl-substituierte Piperazinylcarbonyle und deren Homologe, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren am Menschen und Säugetier. Beispielsweise werden in den Patentschriften WO2002008194, WO2002008192 und WO2002008190 von der Firma Zentaris AG substituierte und unsubstituierte Acridin- , Chinolin- oder Pyridincarbonylpiperazide mit anticancerogenen Eigenschaften beschrieben.
In den Patentschriften DE1102747 und US3843657 werden Fluoren-derivate mit antispasmolytischer bzw. mit antibakteriellen und Fungiziden-Eigenschaften beschrieben. Eine Tumorwirkung wird weder beschrieben noch nahegelegt.
Xanthenderivate sind in der Literatur als Antispasmolytika (US 2742472) und Anti- Ulcera (US3284449) beschrieben. Eine Tumorwirkung wird weder beschrieben noch nahegelegt. Cinnolinderivate des o.g. Substanztypes sind in der Literatur mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften, beispielsweise als
Entzündungshemmer (J. Med. Chem. 1966, 9, 664) oder mit ZNS-Aktivitäten erwähnt (A. Stanczak et al. Pharmazie 1997, 521 , 91-97; US3299070). Eine Tumorwirkung wird weder beschrieben noch nahegelegt.
Isochinolinderivate und ihre Verwendung als Lokalanasthetika werden von F. Duro et al. in Farmaco, 1981 , 36(6), 400-411 beschrieben. Darüber hinaus finden Isochinoline des o.g. Strukturtyps Verwendung als Antipyretika, Antiarrhythmika und Sedativa (DE2811312, DE2818423). Eine Tumoraktivität ist weder beschrieben noch nahegelegt.
Isoxazole und Isothiazole werden in der Patentschrift US4001237 und von A. Carenzi et al. Arneimittel Forsch. 1989, 39, 642 als potentielle Antihypertensiva beschrieben. Desweiteren werden Isoxazole als Fungizide beschrieben (J. Heindl et al. Eur. J. of Med. Chem. 1975,10, 591 ). Isoxazole werden ausserdem als Analgetika (DE2065430), Muscarin-Rezeptor Antagonisten (H. g. Striegel et al. European J. of Med. Chem. 1995, 30, 839), mit antibakteriellen Eigenschaften (A. Pae et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 18, 2679) in der Literatur belegt. Eine Tumoraktivität ist weder beschrieben noch nahegelegt. Pyrazole werden in der Literatur als Verbindungen mit antünflammatorischen und hypnotischen Eigenschaften (S. Sugiura et al. J.Med. Chem. 1977, 20, 80), als Anxiolytika (J.K. Chakrabarti et al. J.Med. Chem. 1989, 32, 2573), mit antibakteriellen Eigenschaften (G. Palazzino et al. Farmaco Ed. Sei. 1986, 41 , 566), als Cannabinoid Rezeptor Antagonisten (R. Lau et al. J.Med. Chem. 1999, 42, 769; R. Pertwee et al. Eur. J. Pharmacol. 1996, 296, 169), als alpha Adrenoceptor Antagonisten (G. Ermandi et al. Farmaco Ed. Sei. 1998, 53, 519), als Histamin H3-Antagonisten (WO2003004480), als Faktor Xa Inhibitoren (WO01/19798), als Sedativa und Analgetika (EP1006110), als Cholinesterase Inhibitoren (WO98/39000) und als CRF Rezeptor Antagonisten (US9720835) erwähnt. Eine Tumorwirkung wird weder beschrieben noch nahegelegt.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß neue Verbindungen aus der Reihe der Aryl- und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-Aromaten zur Herstellung von Arzneimitteln und diese insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren geeignet sind. Gemäß diesem Aspekt werden in der vorliegenden Anmeldung neue Verbindungen aus der Reihe der Aryl- und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 beansprucht,
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 : Fluoren-9-on, Isoxazol, Cinnolin, Isothiazol, Isochinolin, 9H-Fluoren, 9H- Xanthen und 1 H-Pyrazol, wobei die Bindung über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl- oder Arylrestes erfolgen kann und die Aromaten und Heteroaromaten ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert sein können,
R2: O, S;
R3: repräsentiert einen oder bis zu 16 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe: H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Halogen, COOH, CONH2, wobei die Substituenten vicinal oder geminal am Heterocyclus angeordnet sein können;
R4: unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylhetaryl;
m, n: 0-3
Der Ausdruck „Halogen" umfasst im Sinne dieser Erfindung die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und lod.
Der Ausdruck „Metall" umfasst in diesem Sinne dieser Erfindung Metallionen wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- und Mangan-Ionen.
Der Ausdruck „Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 20 C- Atomen, d.h. Cr2o-Alkanyle, C2-20-Alkenyle und C2-2o-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2; - CH=CH-CH3, -C(=CH2)- CH3), Propinyl (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfasst.
Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3-12 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert sein können. Der Cycloalkyl-Rest kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein.
Der Ausdruck „Heterocyclyl" steht für einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen cyclischen organischen Rest, der mindestens 1 , ggf. 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch ist und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, dass der Heterocyclyl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-restes erfolgen kann.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Anthracenyle. Die Reste können auch mit weiteren gesättigten , (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können.
Der Ausdruck „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl,, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzthiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Purinyl, Acridinyl, Phenanthrinyl, enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.
Die Ausdrücke „Alkyl-Cycloalkyl", „Alkyl-Heterocyclyl", „Alkyl-Aryl" oder „Alkyl- Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, dass Alkyl und Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine C1-8 -Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 gebunden ist.
Im Zusammenhang mit „Alkyl", „Alkenyl" und „Alkinyl" versteht man unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Cycloalkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl- Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2! N(Alkyl-OH)2, NO, N02> SH, S-Alkyl, S- Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S- Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, S-Alkyl, S-S-Cycloalkyl, S-S-Aryl, S-S-Heteroaryl, S-S-Alkyl- Aryl, S-S-Alkyl-Heteroaryl, S-S-Heterocyclyl, SS-Alkyl-OH, S-S-Alkyl-SH, S-S-Alkyl- C(O)-NH-Heterocyclyl, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Alkylcycloalkyl, O-Aryl, O- Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkylheterocyclyl, O- Alkyl-OH, O-Alkyl-O-Alkyl, 0-S02-N(Alkyl)2, 0-S02-OH, 0-SO2-0-Alkyl, 0-SO2-0- Cycloalkyl, 0-S02-0-Heterocycloalkyl, 0-S02-0-Alkylcycloalkyl, 0-S02-0- Alkylheterocycloalkyl, O-S02-0-Aryl, 0-S02-O-Heteroaryl, O-S02-O-AIkylaryl, O- SO2-0-Alkylheteroaryl, O-S02-Alkyl, O-SO2-Cycloalkyl, 0-S02-Heterocycloalkyl, O- SO2-Alkylcycloalkyl, 0-S02-Alkylheterocycloalkyl, 0-S02-Aryl, 0-S02-Heteroaryl, O- S02-Alkylaryl, 0-S02-Alkylheteroaryl, 0-C(0)-Alkyl, 0-C(0)-Cycloalkyl, O-C(O)- Heterocycloalkyl, 0-C(0)-Alkylcycloalkyl, O-C(0)-Alkylheterocycloalkyl, 0-C(0)-Aryl, 0-C(0)-HeteroaryI, 0-C(O)-Alkylaryl, 0-C(0)-Alkylheteroaryl, O-C(O)0-Alkyl, O- C(0)0-Cycloalkyl, O-C(O)0-Heterocycloalkyl, 0-C(0)0-Alkylcycloalkyl, O-C(0)0- Alkylheterocycloalkyl, 0-C(0)O-Aryl, 0-C(0)0-Heteroaryl, O-C(0)0-Alkylaryl, O- C(O)0-Alkylheteroaryl, 0-C(O)NH-Alkyl, 0-C(O)NH-Cycloalkyl, 0-C(0)NH- Heterocycloalkyl, O-C(0)NH-Alkylcycloalkyl, 0-C(0)NH-Alkylheterocycloalkyl, O- C(0)NH-Aryl, 0-C(0)NH-Heteroaryl, O-C(O)NH-Alkylaryl, 0-C(0)NH-Alkylheteroaryl, 0-C(0)N(Alkyl)2, 0-C(0)N(Cycloalkyl)2, 0-C(0)N(Heterocycloalkyl)2, O- C(O)N(Alkylcycloalkyl)2, 0-C(O)N(Alkylheterocycloalkyl)2, 0-C(0)N(Aryl)2, O- C(O)N(Heteroaryl)2, 0-C(0)N(Alkylaryl)2, O-C(0)N(Alkylheteroaryl)2, 0-P(O)(OH)2, 0-P(0)(O-Metall)2, 0-P(O)(0-Alkyl)2, 0-P(0)(0-Cycloalkyl)2, O-P(0)(0-Aryl)2, O- P(0)(0-Heteroaryl)2, 0-P(0)(O-Alkylaryl)2, 0-P(0)(0-Alkylheteroaryl)2lO-P(0)(N- Alkyl)2(N-Alkyl)2,0-P(0)(N-Cycloalkyl)2(N-Cycloalkyl)2,0-P(0)(N- Heterocycloalkyl)2(N-Heterocyclo-alkyl)2, 0-P(0)(N-Aryl)2(N-Aryl)2, O-P(0)(N- Heteroaryl)2(N-Heteroaryl)2, 0-P(0)(N-Alkyl-aryl)2(N-Alkylaryl)2, 0-P(0)(N-
Alkylheteroaryl)2(N-Alkylheteroaryl)2, CHO, C(0)-Alkyl, C(S)-Alkyl, C(O)-Aryl, C(S)- Aryl, C(0)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(0)-Heterocyclyl, C(0)-Heteroaryl, C(O)-Alkyl- Heteroaryl, C(S)-HeterocycIyl, CO2H, C02-Alkyl, C02-Cyclyl, C02-Heterocyclyl, C02- Aryl, COs-Heteroaryl, C02-Alkyl-Aryl, C(0)-NH2, C(0)NH-Alkyl, C(0)NH-Aryl, C(O)NH-Heterocyclyl, C(O)NH-Alkyl-Heterocyclyl, C(0)N(Alkyl)2, C(0)N(Alkyl-Aryl)2, C(0)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(0)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, S02-Alkyl, SO2-Aryl, S02- Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, S02-Alkylheteroaryl, S02NH2, S03H, CF3, CHO, CHS, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheterocyclyl und/oder Heterocyclyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3, - CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen.
In Bezug auf Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkyl-Aryl sowie Cycloalkyl versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein- oder mehrfach substituiert die ein- oder mehrfache z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystemes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, NC(0)Alkyl, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl- OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S- Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Alkylcycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O- Alkylheterocyclyl, O-Alkyl-OH, O-Alkyl-O-Alkyl, 0-SO2-N(Alkyl)2, 0-SO2-OH, 0-S02- O-Alkyl, 0-S02-0-Cycloalkyl, 0-SO2-0-Heterocycloalkyl, O-SO2-0-Alkylcycloalkyl, 0-S02-0-Alkylheterocycloalkyl, 0-S02-0-Aryl, 0-S02-0-Heteroaryl, 0-S02-0- Alkylaryl, O-S02-0-Alkylheteroaryl, 0-S02-Alkyl, 0-S02-Cycloalkyl, 0-S02- Heterocycloalkyl, O-S02-Alkylcycloalkyl, 0-S02-Alkylheterocycloalkyl, O-S02-Aryl, O- S02-Heteroaryl, O-S02-Alkylaryl, O-S02-Alkylheteroaryl, 0-C(0)-Alkyl, O-C(O)- Cycloalkyl, 0-C(0)-Heterocycloalkyl, 0-C(0)-Alkylcycloalkyl, O-C(O)-
Alkylheterocycloalkyl, 0-C(0)-Aryl, O-C(0)-Heteroaryl, O-C(0)-Alkylaryl, O-C(O)- Alkylheteroaryl, 0-C(0)O-Alkyl, 0-C(O)0-Cycloalkyl, 0-C(0)0-Heterocycloalkyl, O- C(O)O-Alkylcycloalkyl, O-C(0)0-Alkylheterocycloalkyl, O-C(0)0-Aryl, 0-C(0)0- Heteroaryl, 0-C(O)0-Alkylaryl, O-C(0)0-Alkylheteroaryl, 0-C(0)NH-Alkyl, O- C(O)NH-Cycloalkyl, 0-C(0)NH-Heterocycloalkyl, 0-C(O)NH-Alkylcycloalkyl, O- C(O)NH-Alkylheterocycloalkyl, 0-C(O)NH-Aryl, 0-C(0)NH-Heteroaryl, 0-C(O)NH- Alkylaryl, 0-C(0)NH-Alkylheteroaryl, 0-C(0)N(Alkyl)2, O-C(0)N(Cycloalkyl)2, O- C(O)N(Heterocycloalkyl)2, 0-C(O)N(Alkylcycloalkyl)2, O-
C(O)N(Alkylheterocycloalkyl)2, O-C(0)N(Aryl)2, 0-C(0)N(Heteroaryl)2, O- C(O)N(Alkylaryl)2, O-C(O)N(Alkylheteroaryl)2, 0-P(O)(OH)2, O-P(O)(0-Metall)2, O- P(O)(O-Alkyl)2, 0-P(0)(O-Cycloalkyl)2, 0-P(0)(0-Aryl)2, O-P(0)(0-Heteroaryl)2, O- P(O)(0-Alkylaryl)2, 0-P(O)(0-Alkylheteroaryl)2,0-P(0)(N-Alkyl)2(N-Alkyl)2,0-P(0)(N- Cycloalkyl)2(N-Cycloalkyl)2,0-P(0)(N-Heterocycloalkyl)2(N-Hetero-cycloalkyl)2> O- P(O)(N-Aryl)2(N-Aryl)2, O-P(0)(N-Heteroaryl)2(N-Heteroaryl)2, 0-P(0)(N-
Alkylaryl)2(N-Alkylaryl)2, O-P(O)(N-Alkylheteroaryl)2(N-Alkylheteroaryl)2, CHO, C(O)- Alkyl, C(S)-Alkyl, C(0)-Aryl, C(S)-Aryl, C(0)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(O)- Heterocyclyl, C(S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-aryl, C(0)-NH2, C(O)NH-Alkyl, C(0)NH-Aryl, C(O)NH-Heterocyclyl, C(0)N(Alkyl)2, C(O)N(Alkyl-Aryl)2, C(O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(0)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, S02-Alkyl, SO2-Aryl, S02- Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, S02-Alkylheteroaryl, SO2NH2, S03H, CF3, CHO, CHS, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheterocyclyl und/oder Heterocyclyl, an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen.
Sofern möglich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Tautomeren vorliegen.
So lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 , welche ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und die als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren, also Enantiomere oder Diastereomere auftrennen. Die Trennung kann durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Derivatisierung mit einem optisch aktiven Reagenz, wie beispielsweise einem optisch aktiven Alkohol, und anschließender Abspaltung des Restes erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend basische Gruppe, wie zum Beispiel ein sekundäres oder tertiäres Amin besitzen, mit anorganischen und organischen Säuren in Salze überführt werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur 1 mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfoessigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Traubensäure, Äpfelsäure, Embonsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Taurocholinsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u.a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Tosylate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Sulfoacetate, Triflate, Oxalate, Malonate, Maleate, Succinate, Tartrate, Malate, Embonate, Mandelate, Fumarate, Lactate, Citrate und Glutaminate. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend saure Gruppe, wie zum Beispiel die Carboxygruppe, Sulfonsäure, Phosphorsäure oder eine phenolische Gruppe enthalten, mit anorganischen und organischen Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als anorganische Basen kommen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, als organische Basen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dibenzylethylendiamin und Lysin in Betracht. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.
Ebenfalls bevorzugt sind Solvate und insbesondere Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus wässriger Lösung erhalten werden können. Es können sich dabei ein, zwei, drei oder beliebig viele Solvat-oder Wasser-Moleküle mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu Solvaten und Hydraten verbinden.
Es ist bekannt, dass chemische Substanzen Festkörper ausbilden, die in verschiedenen Ordnungszuständen vorliegen, die man als polymorphe Formen oder Modifikationen bezeichnet. Die verschiedenen Modifikationen einer polymorphen Substanz können sich in ihren physikalischen Eigenschaften stark unterscheiden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, dabei können bestimmte Modifikationen metastabil sein. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die erfindungsgemässen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R-i, R2, R3, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünf gleich oder verschiedenen (CrC6)-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (C C2)-Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R, R-i, R2, R3, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R für 3,5- Dimethoxyphenyl steht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R-i, R2, R3, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für 3-Methoxyphenyl steht.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 , die in der folgenden Auswahl getroffen sind:
4-[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (1 ) 4-[4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-fluoren-9-on (2) 4-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (3) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)- methanon (4)
Cinnolin-4-yl-[4-(3,5-dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (5) Cinnolin-4-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (6) (3,5-Bis-methylsulfanyl-isothiazol-4-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]- methanon (7) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-isochinolin-1 -yl-methanon (8) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-fluoren-1 -yl)-methanon (9) (9H-Fluoren-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (10) (9H-Fluoren-1-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (11) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (12) [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (13) [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (14) [4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (15) [4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (16) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(4-nitrophenyl)-5-trifluormethyl-1 H- pyrazol-4-yl]-methanon (17)
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beansprucht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel 2, worin Ri und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (CrCe)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O-Tosyl, -O- Mesyl, Tetrazolyl oder Imidazolyl steht,
Figure imgf000013_0001
R1 : Aryl, Heteroaryl
Formel 2 Formel 3
mit einem Amin der allgemeinen Formel 3, worin R4, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels und/oder Katalysators sowie von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung der gewünschten Produktes gemäss der allgemeinen Formel 1 umgesetzt wird. Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind beispielsweise gemäß dem folgenden Schema 1 erhältlich:
Schema 1
Variante 1 :
O π / — v Py-BOP / V
R1 Λx Λ + »T \ / « — N N--MMnetthhuyll-- - ° 1 -\_ΛR4 morpholin R1
X= OH, Cl Variante 2:
Figure imgf000014_0001
1
Die Ausgangsverbindungen 2 und 3 sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte 2 und 3 stellen wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 dar.
Die gegebenenfalls zu verwendenden Lösungs- und Hilfsmittel und anzuwendenden Reaktionsparameter wie Reaktionstemperatur und -dauer sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Antitumormittel, zur Behandlung von Menschen und Säugetieren geeignet. Säugetiere können Haustiere wie Pferde, Kühe, Hunde, Katzen, Hasen, Schafe und dergleichen sein. Die medizinische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel auf einer Wechselwirkung mit dem Tubulin-System durch Hemmung der Tubulin- Polymerisation beruhen. Daneben sind noch weitere bekannte und unbekannte Wirkmechanismen zur Bekämpfung der Tumorzellen denkbar.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren beim Menschen und in Säugetieren bereit gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 dem Menschen oder einem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Menge verabreicht wird. Die für die Behandlung zu verabreichende therapeutisch effektive Dosis der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung richtet sich u.a. nach der Art und dem Stadium der Tumorerkrankung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste und feste Arzneiformen verabreicht werden. Dies erfolgt in der jeweils geeigneten Weise in Form von Aerosolen, Pulver, Puder und Streupuder, Tabletten, Dragees, Emulsionen, Schäume, Lösungen, Suspensionen, Gele, Salben, Pasten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Suppositorien.
Die Arzneiformen enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Bestandteil je nach eingesetzter galenischer Form gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie unter anderem Lösungsmittel, Lösungsbeschleuniger, Lösungsvermittler, Emulgatoren, Netzmittel, Antischaummittel, Gelbildner, Verdickungsmittel, Filmbildner, Bindemittel, Puffer, Salzbildner, Trocknungsmittel, Fließregulierungsmittel, Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidatien, Farbstoffe, Formentrennmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Geschmacks- und Geruchskorrigentien. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt von der gewählten galenischen Form ab und orientiert sich an die dem Fachmann bekannten Rezepturen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in einer geeigneten Darreichungsform auf die Haut, epicutan als Lösung, Suspension, Emulsion, Schaum, Salbe, Paste oder Pflaster; über die Mund- und Zungenschleimhaut, buccal, lingual oder sublingual als Tablette, Pastille, Dragees, Linctus oder Gurgelwasser; über die Magen- und Darmschleimhaut, enteral als Tablette, Dragees, Kapsel, Lösung, Suspension oder Emulsion; über die Rectumschleimhaut, rectal als Suppositorium, Rectalkapsel oder Salbe; über die Nasenschleimhaut, nasal als Tropfen, Salben oder Spray; über das Bronchial- und Alveolarepithel, pulmonal oder per inhalationem als Aerosol oder Inhalat; über die Conjunctiva, conjunctival als Augentropfen, Augensalbe, Augentabletten, Lamellae oder Augenwasser; über die Schleimhäute der Genitalorgane, intravaginal als Vaginalkugeln, Salben und Spülung, intrauterin als Uterus-Pessare; über die ableitenden Harnwege, intraurethral als Spülung, Salbe oder Arzneistäbchen; in eine Arterie, intraarteriell als Injektion; in eine Vene, intravenös als Injektion oder Infusion, paravenös als Injektion oder Infusion; in die Haut, intracutan als Injektion oder Implantat; unter die Haut, subcutan als Injektion oder Implantat; in den Muskel, intramusculär als Injektion oder Implantat; in die Bauchhöhle, intraperitoneal als Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 können in Hinblick auf praktische therapeutische Erfordernisse mittels geeigneter Maßnahmen in ihrer Arzneistoffwirkung verlängert werden. Dieses Ziel kann auf chemischem und/oder galenischem Wege erreicht werden. Beispiele für die Erzielung einer Wirkungsverlängerung sind der Einsatz von Implantaten, Liposomen, Retardformen, Nanopartikelsuspensionen und so genannter Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Bildung von schwerlöslichen Salzen und Komplexen oder der Einsatz von Kristall-Suspensionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 können als Einzelsubstanz oder in Kombination mit weiteren cytotoxischen Substanzen, wie z.B. Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-FU, Methotrexat bzw. in Kombination mit Immunomodulatoren oder Antikörpern und insbesondere in Kombination mit Hemmstoffen der Signaltransduktion, wie z.B. Herceptin, Glivec oder Iressa eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung aus der nachfolgenden Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen enthalten: 4-[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (1 ) 4-[4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-fluoren-9-on (2) 4-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (3) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)- methanon (4)
Cinnolin-4-yl-[4-(3,5-dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (5) Cinnolin-4-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (6) (3,5-Bis-methylsulfanyl-isothiazol-4-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]- methanon (7)
[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-isochinoIin-1 -yl-methanon (8) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-fluoren-1 -yl)-methanon (9) (9H-Fluoren-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (10) (9H-Fluoren-1 -yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (11) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (12) [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (13) [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (14) [4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (15) [4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (16) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(4-nitrophenyl)-5-trifluormethyl-1 H- pyrazol-4-yl]-methanon (17)
und sowohl als freie Base als auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen können.
Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift, denen das Syntheseschema 1 zugrunde liegt, wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter der Angabe der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. Die analytische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch ihre Schmelzpunkte bzw. 1H-NMR-spektroskopisch und/oder massenspektrometrisch. Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) oder synthetisiert.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 (Umsetzung gemäß Schema 1 , VarianteD:
4-[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-f luoren-9-on (1 )
Eine Lösung von 1g (4.12 mMol) 9-Fluorenon-4-carbonylchlorid in 30 ml Dimethylformamid wurde nacheinander mit 0.67g (6.59 mMol) N-Methylmorpholin, 0.92g (4.12 mMol) 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin und 2.36 g (4.53 mMol) Py- BOP (1-Benzotriazolyl-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) versetzt. Man rührte 12 Stunden bei Raumtemperatur, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, destillierte Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95:5 V/V).
Ausbeute: 1.4 g (79.3% d. Th.)
Fp.: 161 °C
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.71-7.4 (m, 7H), 6.08 (s, 2H), 6.0 (s, 1 H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.45-2.9 (m, 6H) ppm.
Beispiel 2 (Umsetzung gemäß Schema 1 , VarianteD:
[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (12) Eine Lösung von 3g (13.26 mMol) Xanthen-9-carbonsäure in 90 ml Dimethylformamid wurde nacheinander mit 2.15g (21.2 mMol) N-Methylmorpholin, 2.95g (13.26 mMol) 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin und 7.59 g (14.59 mMol) Py- BOP ( 1-Benzotriazolyl-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) versetzt. Man rührte 12 Stunden bei Raumtemperatur, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, destillierte Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95:5 V/V).
Ausbeute: 2.88 g (50.4% d. Th.)
Fp.: 155°C
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.03 (s, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.58 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 4H) ppm.
Beispiel 3 (Umsetzung gemäß Schema 1 , Variante2):
[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)methanon (14)
Eine Lösung von 3.03g (16.1 mMol) 1-Phenyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure in 40 ml Dimethylformamid wurde mit 13.56g (25.76 mMol) polymergebundenem N-Benzyl-N- cyclohexylcarbodiimid (1.66 mMol/g) versetzt, auf 60°C erwärmt und 30 Minuten miteinander zur Reaktion gebracht. Hierzu gab man 2.48g (12.88 mMol) von 1-(3- Methoxyphenyl)piperazin und ließ für weitere 4 Stunden reagieren. Danach ließ man Abkühlen, trennte vom Harz ab, destillierte das Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95:5 VA/).
Ausbeute: 0.75 g (12.6% d. Th.) 1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.82 (s, 1 H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.4 (t, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.73 (d, 1H), 6.46 (m, 1 H), 6.41-6.38 (m, 2H), 3.72 (m, 5H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.82 (m, 2H) ppm.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden analog zum Syntheseweg (Variante 1 oder 2) in Schema 1 synthetisiert:
Figure imgf000020_0001
Formel 1
Beispiel 4: 4-[4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (2)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.72 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.51- 7.40 (m, 4-H), 6.6 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.7 (m, 2H), 3.52- 3.25 (m, 4H), 2.28 (s, 3H) ppm.
Beispiel 5: 4-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (3)
ESI-MS: 385.1 [M+H]
Beispiel 6: [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4- yl)-methanon (4)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 5.96 (m, 3H), 3.75-3.63 (m, 8H), 3.26 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm. Beispiel 7: Cinnolin-4-yl-[4-(3,5-dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (5)
Fp.: 114°C
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 9.45 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.96 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.48 (s, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.21 (s, 6H) ppm.
Beispiel 8: Cinnolin-4-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon (6)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 9.43 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.45 (t, 1 H), 6.63 (d, 1H), 6.54 (d, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.48-3.2 (m, 4H), 2.3 (s, 3H) ppm.
Beispiel 9: (3,5-Bis-methylsulfanyl-isothiazol-4-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)- piperazin-1-yl]-methanon (7)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.45 (t, 1 H); 6.65 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 3.8-3.3 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm.
Beispiel 10: [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-isochinolin-1-yl-methanon (8)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 8.54 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 6.08 (s, 2H), 5.99 (s, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) ppm. Beispiel 11: [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-fluoren-1 -yl)-methanon 0)
Fp.: 148°C
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.98 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.99 (s, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (m, 2H),
3.67 (s, 6H), 3.41 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.08 (m, 2H) ppm.
Beispiel 12: (9H-Fluoren-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (10)
Fp.: 162-163°C
1H-NMR (DMS0-d6) δ= 7.86 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.03 (t, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.30 (d, 1H), 5.32 (s, 1 H), 3.95-3.42 (m, 7H), 3.25-3.0 (m, 4H) ppm.
Beispiel 13: (9H-Fluoren-1 -yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (11 )
Fp.: 124°C
1H-NMR (DMS0-d6) δ= 7.99 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H9, 7.48 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H) ppm.
Beispiel 14: [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (13)
Fp.: 110°C
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.30 (t, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.15-7.05 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.2-3.06 (m, 4H) ppm. Beispiel 15: [4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))- methanon (15)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.83 (s, 1 H), 7.55-7.37 (m, 6H), 6.74 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 3.68 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm.
Beispiel 16: [4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))- methanon (16)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 9.2 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.4 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.33 (m, 1 H), 6.23 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.75 (m, 2H) ppm.
Beispiel 17: [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(4-nitrophenyl)-5- trifluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl]-methanon (17)
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 8.45 (d, 2H), 8.18 (s, 1 H), 7.88 (d, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.0 (s, 1 H), 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.12 (m, 2H) ppm.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Substanzen der allgemeinen Formel 1 in Form ihrer Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
4-[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (1 ) 4-[4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (2) 4-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (3) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)- methanon (4) Cinnolin-4-yl-[4-(3,5-dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (5) Cinnolin-4-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (6) (3,5-Bis-methylsulfanyl-isothiazol-4-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]- methanon (7) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-isochinolin-1 -yl-methanon (8) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-fluoren-1 -yl)-methanon (9) (9H-Fluoren-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (10) (9H-Fluoren-1 -yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (11 ) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (12) [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (13)
[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (14) [4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (15) [4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (16) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(4-nitrophenyl)-5-trifluormethyl-1 H- pyrazol-4-yl]-methanon (17)
Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die in-vitro Testung an ausgewählten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.
Beispiel 18: Antiproliferative Wirkung an verschiedenen Tumorzellinien
Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzellinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zellinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zellinie KB/HeLa (ATCC CCL17), die ovariale Adeno-karzinomzellinie SKOV-3 (ATCC HTB77), die humane Glioblastom Zellinie SF-268 (NCI 503138) und die Lungenkarzinom Zellinie NCI-H460 (NCI 503473). Des weiteren wurde zur Untersuchung der Zellzyklus-spezifischen Wirkung der Substanz ein RKOp27 Zellsystem verwendet (M. Schmidt et al. Oncogene19(20):2423-9, 2000). Bei RKO handelt es sich um eine humane Kolonkarzinomlinie, in der der Zellzyklusinhibitor p27kιp1 mittels des Ecdyson Expressionssystems induziert zur Expression gebracht und zu einem Zellzyklusarrest spezifisch in G2 geführt werden kann. Eine unspezifisch wirkende Substanz hemmt die Proliferation unabhängig davon, ob die RKO Zelle in G1 oder G2 arretiert ist oder nicht. Zelizyklus-spezifische Substanzen wie beispielsweise Tubulininhibitoren sind hingegen nur dann zytotoxisch, wenn Zellen nicht arretiert sind und der Zellzyklus durchlaufen wird. In Tabelle 1 sind die zytotoxischen bzw. wachstumshemmenden Aktivitäten der beschriebenen Verbindung mit / ohne Expression von p27kιp1gezeigt. Die getesteten Verbindungen zeigten im induzierten Zustand von p27kιp1 keine zytotoxischen Aktivitäten. Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmung der Proliferation ausgewählter Tumorzelllinien durch die erfindungsgemässen Verbindungen.
Verbindung XTT Proliferationsassay, EC50 in μg/ml
KB/He SKOV3 SF-268 NCI- RKOP27 RKOP27 la H460 ind.
1 0.555 0.400 0.309 0.312 0.208 >3.16
2 2.592 0.585 0.939 0.886 0.326 >3.16
3 4.322 0.397 0.478 0.853 0.726 >3.16
5 1.212 0.496 0.474 0.348 0.250 >3.16
7 2.710 1.010 n.d. 1.540 1.200 >3.16
8 0.929 0.287 0.775 0.439 0.291 >3.16
9 0.613 0.341 0.692 0.427 0.217 >3.16
10 0.166 0.082 0.094 0.085 0.082 >3.16
12 0.080 0.029 0.075 0.064 0.058 >3.16
13 0.628 0.293 0.408 0.29 0.193 >3.16
14 0.012 0.008 0.009 0.005 0.006 >3.16
15 0.040 0.018 0.036 0.024 0.022 >3.16
16 0.147 0.082 0.100 0.087 0.064 >3.16
n.d.: nicht durchgeführt
Tabelle 1 : Proliferationshemmung ausgewählter Verbindungen im XTT Zytotoxizitätstest an humanen Tumorzellinien Beispiel 19: Inhibierung der Polymerisation von Tubulin
Ausgewählte Substanzen wurden in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rindertubulin getestet. In diesem Test wird durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 2 sind die EC5o Werte der Polymerisationshemmung von Tubulin mit 30% assoziierten Proteinen (MAPs) und von MAP-freiem Tubulin angegeben. Die Ergebnisse zeigen eine gute bis sehr gute Hemmwirkung der erfindungsgemässen Substanzen auf die Polymerisation von Tubulin.
Verbindung Hemmung der Tubulin- Polymerisation, EC50 in μg/ml mit 30% MAPs ohne MAPs
1 0.86 1.36
3 4.77 n.d.
8 5.66 n.d.
10 1.18 n.d.
12 1.16 1.71
13 0.73 n.d.
14 0.46 n.d.
15 0.88 n.d.
16 4.20 n.d.
n.d.: nicht durchgeführt
Tabelle 2: Hemmung der Tubulin-Polymerisation. Durchschnittswert aus zwei unabhängigen Versuchen. Beschreibung der verwendeten Methoden
XTT-Test auf zelluläre Dehydrogenase-Aktivität
Die adherent wachsenden Tumorzellinien KB/HeLa, SKOV-3, SF-268 und NCI-H460 wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% C02 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin / EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 1 mg/ml Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT- Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]- bis(4-methoxy-6-nitro) benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75μl/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50:1 (Vol:Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD 9onm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD4gonm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die EC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad Prism berechnet . Zellzyklusanalyse mittels des RKOp27 Modelies
Das Assay wird in 96-well Platten durchgeführt. Durch induzierbare Expression von p27kιp1 werden die Zellen vollständig wachstumsarretiert, sterben aber nicht ab. Durch Vergleich der Wirksamkeit auf induzierte und nicht induzierte Zellen lassen sich Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus (Zellzyklus-Spezifität) der Therapeutika ziehen. Nicht induzierte Zellen werden in etwa dreifach höherer Zellzahl ausgesät, da keine Teilung mehr während des Assays im Vergleich zu uninduzierten Zellen erfolgt (20000 Zellen/ Well induziert, 6250 Zellen / Well nicht induziert). Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/- Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3μM Mu steron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/- Muristeron A) und für 24h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 45h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT Assay durchgeführt wird.
Tubulin Polymerisations Assay
Das Assay wird basierend auf der Methode von Bollag et.al. durchgeführt. Lyophylisiertes Rindertubulin (Cytoskeleton, ML 113 Tubulin 30% MAPs, TL238 Tubulin MAP frei) wird in einer Konzentration von 2mg/ml (ML113 in 80 mM PIPES, 0.5 mM EGTA, 2 mM MgCI2, pH6.9, 1 mM GTP). bzw 5mg/ml (TL238 in 80 mM PIPES, 1 mM EGTA, 0.5mM MgCI2, 20% (v:v) Glycerol pH6.9, 1 mM GTP) gelöst. Die Testsubstanzen werden in 10% DMSO (v:v) verdünnt und 5μl der Verdünnungen auf eine 96-Well Mikrotiterplatte (Nunc, half area plate) transferiert. Nach Zugabe von 45 /I der Tubulinlösung wird die Polymerisation bei 340nm in einem Spectramax 190 Mikrotiterplattenreader (Molecular devices) mittels Kinetik Programm in 30sec Intervallen über einen Zeitraum von 20min bestimmt. Die resultierenden area under curve Werte werden zur Berechnung der Inhibition in Bezug auf die unbehandelte Kontrolle verwendet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die EC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad Prism berechnet.
Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen
Beispiel I
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
Summe: 215,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.
Beispiel II
Kapsel mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 160,0 mg Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Neue Aryl- und Heteroaryl-substituierte Piperazinylcarbonyl-Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1 ),
Figure imgf000031_0001
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 : Fluoren-9-on, Isoxazol, Cinnolin, Isothiazol, Isochinolin, 9H-Fluoren, 9H- Xanthen und 1 H-Pyrazol, wobei die Bindung über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl- oder Arylrestes erfolgen kann und die Aromaten und Heteroaromaten ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert sein können,
R2: O, S;
R3: repräsentiert einen oder bis zu 16 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe: H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Halogen, COOH, CONH2, wobei die Substituenten vicinal oder geminal am Heterocyclus angeordnet sein können;
R4: unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylhetaryl; m, n: 0-3
2. Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach Anspruch 1 , worin
„Halogen" die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und lod umfasst,
„Metall" Metallionen wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- und Mangan-Ionen, umfasst
„Alkyl" acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, mit 1 bis 20 C-Atomen, verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert umfasst, wobei Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung aufweisen,
„Cycloalkyl" cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3-12 Kohlenwasserstoffen, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert umfaßt, deren Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen kann und der Cycloalkyl-Rest auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann,
„Heterocyclyl" für einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen cyclischen organischen Rest, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, gesättigt oder ungesättigt, jedoch nicht aromatisch steht, der mindestens 1 , ggf. 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, bevorzugt Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und dessen Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen kann, wobei der Heterocyclus auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann,
„Aryl" aromatische Kohlenwasserstoffe, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, u.a. Phenyle, Naphthyle und Anthracenyle bezeichnet, deren Reste auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein können und deren Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des ArylRestes erfolgen kann,
„Heteroaryl" für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert steht, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, bevorzugt Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und dessen Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann, wobei der Heterocyclus auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. kann,
„Alkyl-Cycloalkyl", „Alkyl-Heterocyclyl", „Alkyl-Aryl" oder „Alkyl-Heteroaryl" die für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl definierten Bedeutungen haben und der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine C1-8— Alkyl- Gruppe an die Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) gebunden ist,
„substituiert" im Zusammenhang mit „Alkyl", „Alkenyl" und „Alkinyl" die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Cycloalkyl, NH- Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl- OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, N02, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl- Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, S-Alkyl, S-S-Cycloalkyl, S-S-Aryl, S-S-Heteroaryl, S-S-Alkyl-Aryl, S-S-Alkyl-Heteroaryl, S-S-Heterocyclyl, SS-Alkyl-OH, S-S-Alkyl-SH, S-S-Alkyl-C(0)-NH-Heterocyclyl, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O- Alkylcycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O- Heterocyclyl, O-Alkylheterocyclyl, O-Alkyl-OH, O-Alkyl-O-Alkyl, 0-S02-N(Alkyl)2, O- S02-OH, 0-S02-0-Alkyl, 0-SO2-0-Cycloalkyl, 0-S02-0-Heterocycloalkyl, 0-S02-0- Alkylcycloalkyl, 0-S02-0-Alkylheterocycloalkyl, 0-S02-0-Aryl, 0-S02-0-Heteroaryl, 0-S02-0-Alkylaryl, 0-S02-O-Alkylheteroaryl, 0-S02-Alkyl, 0-S02-Cycloalkyl, 0-S02- Heterocycloalkyl, 0-S02-Alkylcycloalkyl, 0-S02-Alkylheterocycloalkyl, 0-S02-Aryl, O- S02-Heteroaryl, 0-S02-Alkylaryl, 0-S02-Alkylheteroaryl, 0-C(0)-Alkyl, O-C(O)- Cycloalkyl, 0-C(0)-Heterocycloalkyl, 0-C(0)-Alkylcycloalkyl, O-C(O)-
Alkylheterocycloalkyl, O-C(0)-Aryl, 0-C(0)-Heteroaryl, 0-C(0)-Alkylaryl, O-C(O)- Alkylheteroaryl, 0-C(0)0-Alkyl, 0-C(0)0-Cycloalkyl, 0-C(0)0-Heterocycloalkyl, O- C(0)O-Alkylcycloalkyl, 0-C(0)0-Alkylheterocycloalkyl, 0-C(0)0-Aryl, 0-C(0)0- Heteroaryl, 0-C(0)0-Alkylaryl, 0-C(0)0-Alkylheteroaryl, 0-C(0)NH-Alkyl, O- C(0)NH-Cycloalkyl, 0-C(0)NH-Heterocycloalkyl, 0-C(0)NH-Alkylcycloalkyl, O- C(0)NH-Alkylheterocycloalkyl, 0-C(0)NH-Aryl, 0-C(0)NH-Heteroaryl, 0-C(0)NH- Alkylaryl, O-C(0)NH-Alkylheteroaryl, 0-C(0)N(Alkyl)2, 0-C(0)N( ycloalkyl)2, O- C(0)N(Heterocycloalkyl)2l 0-C(0)N(Alkylcycloalkyl)2l O- C(0)N(Alkylheterocycloalkyl)2l 0-C(0)N(Aryl)2, 0-C(0)N(Heteroaryl)2, O- C(0)N(Alkylaryl)2, 0-C(0)N(Alkylheteroaryl)2, 0-P(0)(OH)2, 0-P(0)(0-Metall)2, O- P(0)(0-Alkyl)2, 0-P(0)(0-Cycloalkyl)2, 0-P(0)(0-Aryl)2, 0-P(0)(0-Heteroaryl)2, O- P(0)(0-Alkylaryl)2, 0-P(0)(0-Alkylheteroaryl)2,0-P(0)(N-Alkyl)2(N-Alkyl)2,0-P(0)(N- Cycloalkyl)2(N-Cycloalkyl)2,0-P(0)(N-HeterocycloaIkyl)2(N-Heterocycloalkyl)2, O- P(0)(N-Aryl)2(N-Aryl)2, 0-P(0)(N-Heteroaryl)2(N-Heteroaryl)2, 0-P(0)(N-
Alkylaryl)2(N-Alkylaryl)2, 0-P(0)(N-Alkylheteroaryl)2(N-Alkylheteroaryl)2l CHO, C(O)- Alkyl, C(S)-Alkyl, C(O)-Aryl, C(S)-Aryl, C(0)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(O)- Heterocyclyl, C(0)-Heteroaryl, C(0)-Alkyl-Heteroaryl, C(S)-Heterocyclyl, C02H, C02- Alkyl, C02-Cyclyl, C02-Heterocyclyl, C02-Aryl, C02-Heteroaryl, C02-Alkyl-Aryl, C(O)- NH2, C(0)NH-Alkyl, C(O)NH-Aryl, C(0)NH-Heterocyclyl, C(0)NH-Alkyl-Heterocyclyl, C(0)N(Alkyl)2, C(0)N(Alkyl-Aryl)2, C(0)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(0)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, S02-Alkylaryl, S02-Heteroaryl, S02-AlkylheteroaryI, S02NH2, SO3H, CF3, CHO, CHS, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkyl heterocyclyl und/oder Heterocyclyl bedeuten kann, wobei bei mehrfach substituierten Resten solche entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach substituiert sein können und die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann,
„substituiert" im Zusammenhang mit Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkyl-Aryl sowie Cycloalkyl die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste des Ringsystemes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH- Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, NC(0)Alkyl, N(Alkyl- Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, N02, SH, S-Alkyl, S- Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S- Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Alkylcycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O- Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkylheterocyclyl, O-Alkyl-OH, O- Alkyl-O-Alkyl, 0-SO2-N(Alkyl)2, 0-S02-OH, 0-S02-0-Alkyl, 0-S02-0-Cycloalkyl, O- S02-0-Heterocycloalkyl, 0-S02-0-AIkylcycloalkyl, O-S02-0-Alkylheterocycloalkyl, O- S02-0-Aryl, 0-S02-0-Heteroaryl, 0-S02-0-Alkylaryl, 0-S02-0-Alkylheteroaryl, O- S02-Alkyl, 0-S02-Cycloalkyl, 0-S02-Heterocycloalkyl, 0-S02-Alkylcycloalkyl, 0-S02- Alkylheterocycloalkyl, 0-S02-Aryl, 0-S02-Heteroaryl, 0-S02-Alkylaryl, 0-S02- Alkylheteroaryl, 0-C(0)-Alkyl, 0-C(0)-Cycloalkyl, O-C(0)-Heterocycloalkyl, O-C(O)- Alkylcycloalkyl, 0-C(0)-Alkylheterocycloalkyl, 0-C(0)-Aryl, 0-C(0)-Heteroaryl, O- C(0)-Alkylaryl, 0-C(0)-Alkylheteroaryl, 0-C(0)0-Alkyl, 0-C(0)0-Cycloalkyl, O- C(0)0-Heterocycloalkyl, 0-C(0)0-Alkylcycloalkyl, O-C(0)0-Alkylheterocycloalkyl, O- C(0)0-Aryl, 0-C(O)0-Heteroaryl, 0-C(0)0-Alkylaryl, 0-C(0)0-Alkylheteroaryl, O- C(0)NH-Alkyl, 0-C(0)NH-Cycloalkyl, 0-C(0)NH-Heterocycloalkyl, 0-C(0)NH- Alkylcycloalkyl, 0-C(0)NH-Alkylheteracycloalkyl, 0-C(0)NH-Aryl, 0-C(0)NH- Heteroaryl, 0-C(O)NH-Alkylaryl, 0-C(0)NH-Alkylheteroaryl, 0-C(0)N(Alkyl)2, O- C(0)N(Cycloalkyl)2, 0-C(0)N(Heterocycloalkyl)2, 0-C(0)N(Alkylcycloalkyl)2, O- C(0)N(Alkylheterocycloalkyl)2, 0-C(0)N(Aryl)2, 0-C(0)N(Heteroaryl)2, O- C(0)N(Alkylaryl)2, 0-C(0)N(Alkylheteroaryl)2, 0-P(0)(OH)2, 0-P(0)(0-Metall)2, O- P(0)(0-Alkyl)2, 0-P(0)(0-Cycloalkyl)2> 0-P(0)(0-Aryl)2, 0-P(0)(0-Heteroaryl)2, O- P(0)(0-Alkylaryl)2, 0-P(0)(0-Alkylheteroaryl)2jO-P(0)(N-Alkyl)2(N-Alkyl)2,0-P(0)(N- Cycloalkyl)2(N-Cycloalkyl)2,0-P(0)(N-Heterocycloalkyl)2(N-Hetero-cycloalkyl)2l O- P(0)(N-Aryl)2(N-Aryl)2, 0-P(0)(N-Heteroaryl)2(N-Heteroaryl)2, 0-P(0)(N-
Alkylaryl)2(N-Alkylaryl)2, 0-P(0)(N-Alkylheteraaryl)2(N-Alkylheteroaryl)2, CHO, C(O)- Alkyl, C(S)-Alkyl, C(0)-Aryl, C(S)-Aryl, C(0)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(O)- Heterocyclyl, C(S)-Heterocyclyl, C02H, C02-Alkyl, C02-Alkyl-aryl, C(0)-NH2, C(0)NH-Alkyl, C(O)NH-Aryl, C(0)NH-Heterocyclyl, C(0)N(Alkyl)2, C(0)N(Alkyl-Aryl)2, C(0)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(0)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, S02-Alkyl, S02-Aryl, S02- Alkylaryl, S02-Heteroaryl, S02-Alkylheteroaryl, SO2NH2, S03H, CF3, CHO, CHS, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheterocyclyl und/oder Heterocyclyl bedeuten kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkyl-Aryl und Cycloalkyl restes vorkommen können und wobei mehrfach substituierte Reste entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen können.
3. Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2; - CH=CH-CH3, -C(=CH2)- CH3), Propinyl (-CH2-C--:CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl sein kann.
4. Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Heterocyclyl-Rest Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl sein kann.
5. Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Heteroaryl-Rest Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl,, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzthiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Purinyl, Acridinyl, Phenanthrinyl sein kann.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß Ri, R2, R3, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünf gleich oder verschiedenen (CrC-6)-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (C C2)-Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß R, R-ι, R2, R3, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R für 3,5-Dimethoxyphenyl steht.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß R, R1 , R2, R3, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R für 3-Methoxyphenyl steht.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Formel (1 ) gemäß Ansprüchen 1-8, gekennzeichnet durch Neutralisation der basischen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Neutralisation der sauren Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen, sowie deren Solvate und Hydrate.
10. Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin-verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach den Ansprüchen 1-9, mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form der Tautomeren.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ), insbesondere eine der folgenden Verbindungen:
4-[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (1 ) 4-[4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-fluoren-9-on (2) 4-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonyl]-fluoren-9-on (3) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)- methanon (4)
Cinnolin-4-yl-[4-(3,5-dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (5) Cinnolin-4-yl-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon (6) (3,5-Bis-methylsulfanyl-isothiazol-4-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]- methanon (7) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-isochinolin-1 -yl-methanon (8)
[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-fluoren-1 -yl)-methanon (9) (9H-Fluoren-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (10) (9H-Fluoren-1 -yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1 -yl]-methanon (11 ) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (12) [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(9H-xanthen-9-yl)-methanon (13) [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (14) [4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (15)
[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl))-methanon (16) [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(4-nitrophenyl)-5-trifluormethyl-1 H- pyrazol-4-yl]-methanon (17)
12. Verfahren zur Herstellung von Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 2, worin R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O-Tosyl, -O-Mesyl, Tetrazolyl oder Imidazolyl steht,
Figure imgf000038_0001
R1 : Aryl, Heteroaryl
Formel 2 Formel 3
mit einem Amin der allgemeinen Formel 3, worin R , m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels und /oder Katalysators sowie von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung der gewünschten Produkte umgesetzt wird.
13. Verwendung der Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin- Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren im Menschen und in Säugetieren.
14. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren im Menschen und in Säugetieren, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , vorzugsweise zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Zusatz- und Trägersstoffen.
15. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach einem der Ansprüche 1-11 neben üblichen physiologisch verträglichen Hilfs- , Zusatz- und Trägerstoffen.
16. Verfahren zur Herstellung eins Arzneimittels nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Aryl- und Heteroarylcarbonylpiperazin- Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) nach einem der Ansprüche 1-11 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet, beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
17. Verfahren zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren im Menschen und Säugetieren, dad urch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 dem Menschen oder Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Dosis verabreicht wird.
PCT/EP2003/006555 2002-06-29 2003-06-20 Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen WO2004002965A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004516632A JP2005538968A (ja) 2002-06-29 2003-06-20 アリール−及びヘテロアリールカルボニルピペラジン及び良性及び悪性の腫瘍疾患を治療するためのその使用
UA20041210297A UA79286C2 (en) 2002-06-29 2003-06-20 Arylcarbonylpipererazines and heteroarylcarbonylpiperazines and their use in the treatment of benign and malignant tumors
EP03761482A EP1517898A1 (de) 2002-06-29 2003-06-20 Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und b sartiger tumorerkrankungen
AU2003246571A AU2003246571B2 (en) 2002-06-29 2003-06-20 Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases
MXPA04012959A MXPA04012959A (es) 2002-06-29 2003-06-20 Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
BR0312294-8A BR0312294A (pt) 2002-06-29 2003-06-20 Arilcarbonil piperazinas e hteroarilcarbonilpiperazinas e o uso das mesmas para tratamento de doenças benignas e malignas
NZ537916A NZ537916A (en) 2002-06-29 2003-06-20 Aryl- and heteroarylcarbonylpiperazines and their use for the treatment of benign and malignant diseases
ZA2004/09610A ZA200409610B (en) 2002-06-29 2004-11-26 Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases
NO20050428A NO20050428L (no) 2002-06-29 2005-01-25 Arylkarbonylpiperaziner og heteroarylkarbonylpiperaziner og anvendelse derav for behandling av godartede og ondartede tumorsykdommer
HR20050092A HRP20050092A2 (en) 2002-06-29 2005-01-27 Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases
HK06100574.8A HK1080840A1 (en) 2002-06-29 2006-01-13 Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39302702P 2002-06-29 2002-06-29
US60/393,027 2002-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004002965A1 true WO2004002965A1 (de) 2004-01-08

Family

ID=30000964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/006555 WO2004002965A1 (de) 2002-06-29 2003-06-20 Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040097734A1 (de)
EP (1) EP1517898A1 (de)
JP (1) JP2005538968A (de)
CN (1) CN100509790C (de)
AR (1) AR040315A1 (de)
AU (1) AU2003246571B2 (de)
BR (1) BR0312294A (de)
CA (1) CA2433983A1 (de)
HK (1) HK1080840A1 (de)
HR (1) HRP20050092A2 (de)
MX (1) MXPA04012959A (de)
NO (1) NO20050428L (de)
NZ (1) NZ537916A (de)
PL (1) PL375527A1 (de)
RU (1) RU2335496C2 (de)
UA (1) UA79286C2 (de)
WO (1) WO2004002965A1 (de)
ZA (1) ZA200409610B (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078732A1 (fr) * 2003-01-28 2004-09-16 Aventis Pharma S.A. Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
FR2855825A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-10 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
WO2004108685A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-16 Aventis Pharma S.A. Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP1645556A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazin-Benzoylamidderivate geeignet als Arzneimittelwirkstoffe
JP2006525355A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 アボット・ラボラトリーズ ナトリウムチャンネルモジュレーターとしてのピラゾール−アミドおよびスルホンアミド
WO2007014198A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp. 1, 2, 3 -triazoles inhibitors of tubulin polymerization for the treatment of poliferative disorders
WO2008038955A1 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone derivatives useful for inhibiting formation of microtubule
WO2009146648A1 (zh) 2008-06-04 2009-12-10 中国中化集团公司 酰胺类化合物及其制备与应用
EP2699566A1 (de) * 2011-04-19 2014-02-26 Il-Yang Pharm. Co., Ltd. Phenyl-isoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2051977A2 (de) * 2006-07-20 2009-04-29 Amgen Inc. SUBSTITUIERTE AROMATISCHE AZOL-HETEROCYCLEN ALS LLbeta-HSD-1-HEMMER
EP2188266B1 (de) * 2007-08-13 2012-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Neuartige Piperazinamid-Derivate
US9212177B2 (en) * 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
US20120142701A1 (en) * 2010-05-28 2012-06-07 The University Of Hong Kong Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases
US11084807B2 (en) 2016-08-18 2021-08-10 Vidac Pharama Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US10682346B2 (en) 2016-11-07 2020-06-16 Vidac Pharma Ltd. Use of hexokinase 2/mitochondria-detaching compounds for activating immune responses
WO2018083705A1 (en) * 2016-11-07 2018-05-11 Vidac Pharma Ltd. Use of hexokinase 2/mitochondria-detaching compounds for treating hexokinase-2 (hk2)-expressing cancers
RU2700576C1 (ru) * 2019-05-07 2019-09-18 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") Анксиолитическое средство
CN111303132B (zh) * 2020-03-19 2023-05-23 辽宁孚音生物科技有限公司 一种抗癌化合物及其制备方法和应用
MX2023001688A (es) 2020-08-12 2023-02-22 Spruce Biosciences Inc Metodos y composiciones para tratar el sindrome de ovario poliquistico.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1006110A1 (de) * 1997-07-21 2000-06-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivate von acyl-piperazinil-pyrimidinen, ihre herstellung und verwendung als medikament
WO2002008190A2 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
WO2002008192A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als arzneimittel
WO2002008194A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Acridin-derivate und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620016C3 (de) * 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
DK65177A (da) * 1976-02-18 1977-08-19 Bristol Myers Co Azolamider
EP0385043A1 (de) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) 4-Substituierte Piperazinderivate
JPH03218371A (ja) * 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5563142A (en) * 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
EP0552245A1 (de) * 1990-10-10 1993-07-28 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidyliden, piperidin und piperazinverbindungen, zusammensetzungen und ihre verwendung
DE4219247A1 (de) * 1992-06-12 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von 3-arylsubstituierten 5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-arylsubstituierte 5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994024095A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
US6262059B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
DE69722360T2 (de) * 1996-06-29 2003-11-27 Samjin Pharm, Co. Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
WO1999043682A1 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Neurogen Corporation 2-(het-)aryl-4-(cyclic amino substituted) heteroaryl fused pyridine derivatives, their preparation and their use as (ant-)agonists for gaba (a) brain receptors
EP1176140B1 (de) * 1999-02-10 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amid-derivate und deren medizinische verwendung
EP1165084A4 (de) * 1999-03-03 2002-05-15 Merck & Co Inc Inhibitoren der prenyl-proteintransferasen
NZ517828A (en) * 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
WO2002020436A2 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for forming combinatorial libraries combining amide bond formation with epoxide opening
US20020072081A1 (en) * 2000-09-06 2002-06-13 Wai-Si Eng Geranylgeranyl transferase inhibitor screening assay
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
DE10102053A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline
ES2180456B1 (es) * 2001-07-20 2004-05-01 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
EP1465631B1 (de) * 2001-12-20 2010-02-24 OSI Pharmaceuticals, Inc. Selektive pyrimidin-a2b-antagonistenverbindungen, ihre synthese und verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1006110A1 (de) * 1997-07-21 2000-06-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivate von acyl-piperazinil-pyrimidinen, ihre herstellung und verwendung als medikament
WO2002008190A2 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
WO2002008192A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als arzneimittel
WO2002008194A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Acridin-derivate und deren verwendung als arzneimittel

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078732A1 (fr) * 2003-01-28 2004-09-16 Aventis Pharma S.A. Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
JP2006525355A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 アボット・ラボラトリーズ ナトリウムチャンネルモジュレーターとしてのピラゾール−アミドおよびスルホンアミド
JP4805813B2 (ja) * 2003-06-04 2011-11-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム アリール−ヘテロ芳香族生成物、それらを含む組成物及びその使用
FR2855825A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-10 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
WO2004108685A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-16 Aventis Pharma S.A. Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
JP2006526596A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム アリール−ヘテロ芳香族生成物、それらを含む組成物及びその使用
EP1645556A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazin-Benzoylamidderivate geeignet als Arzneimittelwirkstoffe
US8501790B2 (en) 2005-07-25 2013-08-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for the treatment of proliferative disorders
US7781462B2 (en) 2005-07-25 2010-08-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for the treatment of proliferative disorders
WO2007014198A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp. 1, 2, 3 -triazoles inhibitors of tubulin polymerization for the treatment of poliferative disorders
US9175022B2 (en) 2005-07-25 2015-11-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for the treatment of proliferative disorders
WO2008038955A1 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone derivatives useful for inhibiting formation of microtubule
US8053439B2 (en) 2006-09-27 2011-11-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone derivatives useful for inhibiting formation of microtubule
WO2009146648A1 (zh) 2008-06-04 2009-12-10 中国中化集团公司 酰胺类化合物及其制备与应用
EP2699566A1 (de) * 2011-04-19 2014-02-26 Il-Yang Pharm. Co., Ltd. Phenyl-isoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP2699566A4 (de) * 2011-04-19 2014-09-03 Il Yang Pharm Co Ltd Phenyl-isoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US9132126B2 (en) 2011-04-19 2015-09-15 Il-Yang Pharm. Co., Ltd. Phenyl-isoxazole derivatives and preparation process thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005538968A (ja) 2005-12-22
NO20050428L (no) 2005-01-25
NZ537916A (en) 2005-11-25
CN100509790C (zh) 2009-07-08
HK1080840A1 (en) 2006-05-04
AU2003246571B2 (en) 2008-06-26
AU2003246571A1 (en) 2004-01-19
HRP20050092A2 (en) 2005-02-28
CA2433983A1 (en) 2003-12-29
BR0312294A (pt) 2005-04-12
CN1665792A (zh) 2005-09-07
PL375527A1 (en) 2005-11-28
AR040315A1 (es) 2005-03-23
UA79286C2 (en) 2007-06-11
ZA200409610B (en) 2005-05-25
EP1517898A1 (de) 2005-03-30
US20040097734A1 (en) 2004-05-20
RU2005102478A (ru) 2005-07-20
MXPA04012959A (es) 2005-05-16
RU2335496C2 (ru) 2008-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004002965A1 (de) Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen
EP1280798B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1636228B1 (de) Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1731511A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
EP1628976A1 (de) Neue pyridopyrazine und deren verwendung als kinase-inhibitoren
DE102006050515A1 (de) Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DE10042060A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042061A1 (de) Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2241557A1 (de) Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
WO2008015265A1 (de) Anthracen-derivate und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen
DE69522342T2 (de) Piperazine-2,5-dione-derivate als multidrugresistenz moldulatoren
WO2005007643A1 (de) Neue acridin-derivate und deren verwendung als arzneimittel
EP1611126B1 (de) Chromenonindole
DE10042064A1 (de) Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2004007470A1 (de) Neue anthracen-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE19618999A1 (de) Neue Benzothiazolinone
DE602004009097T2 (de) 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6-tetraazaphenalen-derivate
DE60203740T2 (de) Luminacine analoge und deren verwendung
EP1897864A1 (de) Anthracen-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
EP1651600A2 (de) Neue n-substituierte indolyl-3-glyoxysäureamide, deren verwendung als arzneimittel gegen krebs und verfahren zu deren herstellung
DE10232525A1 (de) Neue Anthracen-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1484329A1 (de) Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
KR20050016946A (ko) 아릴카보닐피페라진과 헤테로아릴카보닐피페라진 및 양성및 악성 종양 질환을 치료하기 위한 이들의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR BY CA CN CO GE HR HU ID IL IN IS JP KR KZ LT LV MK MX NO NZ PH PL RO RU SG UA UZ YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003761482

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004/09610

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200409610

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 375527

Country of ref document: PL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 01913/KOLNP/2004

Country of ref document: IN

Ref document number: 1913/KOLNP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2004/012959

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2004-502110

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003246571

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020047021442

Country of ref document: KR

Ref document number: 2004516632

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038154854

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20050092A

Country of ref document: HR

Ref document number: 537916

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A20050073

Country of ref document: BY

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005102478

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047021442

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003761482

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 537916

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 537916

Country of ref document: NZ