ES2345724T3 - 8-alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il aminas y su utilizacion como ligandos del receptor 5-ht5a. - Google Patents
8-alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il aminas y su utilizacion como ligandos del receptor 5-ht5a. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general **(Ver fórmula)** en los que R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior o cicloalquilo C3-C7; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 o es bencilo, opcionalmente substituido con halógeno; n es 0, 1 o 2; y sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo el alquilo inferior un alquilo C1-C7.
Description
8-Alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il
aminas y su utilización como ligandos del receptor
5-HT_{5A}.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
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en los
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior;
R^{2} es alquilo inferior o cicloalquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior substituido con halógeno, cicloalquilo o es bencilo,
substituido opcionalmente con halógeno;
n es 0, 1 ó 2;
y sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden contener
algunos átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, la presente
invención incluye todas las formas esteroisoméricas de los
compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros
individuales y mezclas de los mismos.
Se ha observado que los compuestos de fórmula I
poseen una buena actividad frente al receptor
5-HT_{5A}. Por tanto, la invención da a conocer
la utilización de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de la depresión (incluyendo dicho
término la depresión bipolar, la depresión unipolar, episodios de
depresión mayor únicos o recurrentes, con o sin síntomas
psicóticos, síntomas catatónicos, síntomas melancólicos, síntomas
atípicos, o la depresión de inicio en el postparto, los trastornos
afectivos estacionales y la distimia, los trastornos depresivos
secundarios a patologías generales incluyendo, pero sin carácter
limitante, el infarto de miocardio, la diabetes y el aborto
espontáneo o inducido), los trastornos de ansiedad (que incluyen la
ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social, la
esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agorafobia, la fobia
social, los trastornos obsesivo-compulsivos, los
trastornos por estrés post-traumático, el dolor
(particularmente el dolor neuropático), las alteraciones de la
memoria (incluyendo la demencia, los trastornos amnésicos y la
alteración de la memoria asociada a la edad), los trastornos de la
conducta alimentaria (incluyendo la anorexia nerviosa y la bulimia
nerviosa), las disfunciones sexuales, los trastornos del sueño
(incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio,
apneas del sueño y narcolepsia), el síndrome de abstinencia por
abuso de drogas (tales como la cocaína, el etanol, la nicotina, las
benzodiacepinas, el alcohol, la cafeína, la fenciclidina y
compuestos similares a la fenciclidina, opiáceos tales como el
cannabis, la heroína, la morfina, hipnóticos sedantes, anfetaminas
o sustancias relacionadas), trastornos motores tales como la
enfermedad de Parkinson, la demencia en la enfermedad de Parkinson,
el parkinsonismo inducido por neurolépticos y las discinesias
tardías, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos
gastrointestinales, tales como el síndrome del colon irritable (WO
2004/096771).
El neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT,
serotonina) modula una amplia gama de procesos fisiológicos y
patológicos en el sistema nervioso central y periférico, incluyendo
la ansiedad, la regulación del sueño, la agresividad, la
alimentación y la depresión (Hoyer y otros, Pharmacol. Rev. 46,
157-204, 1994). Tanto la caracterización
farmacológica como la clonación molecular de diversos genes del
receptor 5-HT han demostrado que
5-HT regula sus diversas accionas fisiológicas a
través de una multiplicidad de subtipos de receptor. Estos
receptores pertenecen al menos a dos superfamilias de proteínas
diferentes: los receptores ionotrópicos
(5-HT_{3}) y los receptores de 7 dominios
transmembrana acoplados a proteína G (trece receptores distintos
clonados hasta la fecha). Además, dentro de los receptores acoplados
a proteína G, la serotonina ejerce sus acciones a través de
diversos mecanismos de transducción de señal.
La clonación y caracterización del receptor de
serotonina 5-HT_{5A} humano ha sido descrita en
FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). La secuencia no
está altamente relacionada con el resto de receptores de serotonina
previamente conocidos, siendo su mejor homología del 35% con el
receptor 5-HT_{1B} humano. Codifica una proteína
predicha de 357 aminoácidos, con siete dominios transmembrana
potenciales, en consonancia con los de un receptor acoplado a
proteína G. La secuencia se caracteriza por contener un intrón entre
los dominios transmembrana V y VI. Más recientemente se han
demostrado mecanismos de acoplamiento a Gi/o \alpha con inhibición
del AMPc estimulado por forscolina y también se han propuesto
evidencias para mecanismos de acoplamiento mediados por proteína G
más complejos (Francken y otros Eur. J. Pharmacol. 361,
299-309, 1998; Noda y otros, J. Neurochem. 84,
222-232, 2003). Además, en el documento WO
2004/096771 se describe la utilización de compuestos, que son
activos frente al receptor de serotonina
5-HT_{5A} para el tratamiento de la depresión,
trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico,
agorafobia, fobia social, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés
post-traumático, dolor, trastornos de la memoria,
demencia, trastornos de la conducta alimentaria, disfunciones
sexuales, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia por abuso
de drogas, trastornos motores como la enfermedad de Parkinson,
trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. En Journal
of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) se
describen evidencias sobre un potencial papel significativo del gen
del 5-HT_{5A} en la esquizofrenia y más
específicamente en pacientes con un inicio a edades más tardías.
En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
13(6), 119-1123 (2003) se da a conocer la
2-amino-7-cloro-3,4-dihidroquinazolina
como ligando del receptor de serotonina
5-HT_{3}.
Las indicaciones preferentes de la presente
invención son el tratamiento de la ansiedad, la depresión, las
alteraciones del sueño y la esquizofrenia.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "alquilo inferior" se refiere a grupos lineales o
ramificados saturados que contienen entre 1 y 7 átomos de carbono,
por ejemplo, metilo etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo, y similares. Los
grupos alquilo preferentes son los grupos de 1 a 4 átomos de
carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a
anillos saturados que contienen entre 3 y 7 átomos de carbono, por
ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alcoxi inferior" se refiere a
un grupo en el que los residuos alquilo son tal como se han definido
previamente, y los cuales están unidos a través de un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" se refiere a cloro,
yodo, flúor y bromo.
El término "alquilo inferior substituido con
halógeno" se refiere a un grupo alquilo inferior, tal como se ha
definido previamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden
estar sustituidos por (a) un átomo o átomos de halógeno, por
ejemplo CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} o similares.
El término "sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables" engloba sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido
nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico,
el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido
acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido
metán-sulfónico, el ácido
p-toluensulfónico y similares.
Son compuestos preferentes de fórmula I aquellos
en los que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es un alquilo inferior,
por ejemplo los compuestos siguientes:
8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(2,2-difluoro-etil)-(8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(2,2-difluoro-etil)-(8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
(2,2-difluoro-etil)-(8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
o
(8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.
\newpage
Son compuestos preferentes de fórmula I aquellos
en los que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es un cicloalquilo, por
ejemplo los compuestos siguientes:
(8-ciclopentiloxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina
o
(8-ciclopentiloxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2,2-difluoro-etil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos adicionalmente preferentes,
aquellos en los que R^{1} es un alquilo inferior y/o halógeno y
R^{2} es un alquilo inferior, por ejemplo los compuestos
siguientes:
6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina
o
(6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.
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Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante un proceso
descrito más adelante, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar
un compuesto de fórmula
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con una amina de
fórmula
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IIIR^{3}NH_{2}
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para dar lugar un compuesto de
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} y n son tal como se ha descrito
anteriormente
y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos 1 a 21 y en los esquemas
siguientes 1 y 2 se describe con mayor detalle la preparación de
los compuestos de fórmula I. Los materiales de partida son
compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos
conocidos en la técnica.
\newpage
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con el siguiente esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una
2'-amino-3'-hidroxiacetofenona
IV es O-alquilada con un agente alquilante, tal como
un halogenuro de alquilo (R^{2}X), en un solvente adecuado, tal
como DMF, en presencia de una base, tal como carbonato potásico. La
1-(2-
amino-3-alcoxi-fenil)-etanona
V resultante se hace reaccionar con un reactivo transferidor de
hidruros ("H^{-}"), tal como el borohidruro sódico, en un
solvente adecuado, tal como el etanol, para dar lugar a un producto
intermedio que puede ser transformado por HSCN (que puede ser
generado in situ a partir de una sal tiocianato, por ejemplo
KSCN, y un ácido, por ejemplo HCl) en la tiourea cíclica VI. El
compuesto de fórmula VI se hace reaccionar con un agente metilante,
tal como el yoduro de metilo, en un solvente adecuado, tal como la
acetona, para dar lugar a
8-alcoxi-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
II, la cual puede aislarse habitualmente en forma de sal
hidroyoduro a partir de la mezcla de reacción mediante filtración.
A continuación el compuesto de fórmula II se calienta con una amina
de fórmula R^{3}NH_{2} en un solvente adecuado, tal como
acetonitrilo, opcionalmente en un horno de microondas. A
continuación puede aislarse
8-alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
I a partir de la mezcla de reacción mediante purificación
convencional.
Alternativamente, la tiourea cíclica VI puede
sintetizarse a partir de la anilina VII a través de la
2-bromoanilina VIII protegida con un grupo
mono-boc, la cual puede generarse mediante bromación
con un agente bromador, por ejemplo NBS, en un solvente polar, por
ejemplo acetonitrilo, a temperatura ambiente y la subsiguiente
protección mono-boc directa con anhídrido de boc en
presencia de una base, por ejemplo, DMAP, en un solvente, por
ejemplo cloruro de metileno, o a través de un procedimiento en dos
etapas: bocilación doble con anhídrido de boc en un solvente, por
ejemplo THF, mono-desprotección selectiva a reflujo
con una base, por ejemplo carbonato potásico, en un solvente
nucleofílico, por ejemplo metanol.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
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La desprotonación e intercambio
metal-halógeno con un reactivo organometálico, por
ejemplo n-BuLi, en un solvente polar, por ejemplo
THF a baja temperatura y el templado del producto intermediario
organometálico con acetaldehído da lugar o bien al derivado alcohol
IX o al carbamato cíclico X. X puede hidrolizarse con una base, por
ejemplo hidróxido potásico, en un solvente polar, por ejemplo
agua/metanol, a temperatura más alta dando lugar al alcohol XI.
Ambos productos intermedios IX y X pueden transferirse a la tiourea
cíclica VI a través del método descrito en el Esquema 1.
Se han utilizado las abreviaturas
siguientes:
DMF = N,N-dimetilformamida
THF = tetrahidrofurano
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
RM = reactivo organometálico
MOH = hidróxido inorgánico, tal como hidróxido
potásico o hidróxido sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
utilizables poseen propiedades farmacéuticas valiosas. Se ha hallado
que los compuestos de la presente invención son activos frente al
receptor 5-HT_{5A} y por lo tanto son adecuados
para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, la
esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agorafobia, la fobia
social, los trastornos obsesivo-compulsivos, los
trastornos por estrés post-traumático, el dolor, las
alteraciones de la memoria, la demencia, los trastornos de la
conducta alimentaria, las disfunciones sexuales, los trastornos del
sueño, el síndrome de abstinencia por abuso de drogas, trastornos
motores tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos
psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó una prueba de unión del radioligando
[^{13}H]LSD para determinar la afinidad de los compuestos
para el receptor 5-HT_{5A} recombinante, en
membranas con receptores 5-HT_{5A} expresados de
forma transitoria (ADNc) en células embrionarias
renales-EBNA (HEK-EBNA). El tampón
de ensayo estaba compuesto por tampón Tris (50 mM) con EGTA 1mM,
MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) y pargilina 10 \muM. El ensayo de unión
se realizó en placas de 96 pocillos en presencia de
[^{13}H]LSD (aproximadamente 1 nM), aproximadamente 2
\mug/pocillo de proteínas de membrana, y 0,5 mg de perlas SPA
(ensayo de proximidad de centelleo) de
Ysi-poli-1-lisina en
un volumen final de 200 \muL de tampón. La unión no específica se
definió utilizando metiotepina 2 \muM. Los compuestos de
analizaron a 10 concentraciones. Todos los ensayos se realizaron por
duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas de ensayo
se incubaron durante 120 minutos a temperatura ambiente antes de la
centrifugación. El ligando unido se determinó utilizando el
contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC_{50} se
calcularon utilizando un programa de ajuste de curvas no lineal y
los valores Ki se calcularon utilizando la ecuación de
Cheng-Prussoff.
En la tabla siguiente se describe la actividad
de los compuestos preferentes (\leq 0,05 \muM) de la presente
invención
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Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden
utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse
por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también
puede, sin embargo, realizarse por vía rectal, por ejemplo en forma
de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de
soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula I pueden procesarse
con vehículos inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción
de preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como
vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas duras y blandas de gelatina, la lactosa, el almidón de maíz
o derivados del mismo, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales
y productos similares. Son vehículos adecuados para las cápsulas
blandas de gelatina, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin
embargo, dependiendo del tipo de sustancia activa, en el caso de las
cápsulas blandas de gelatina no es necesario ningún tipo de
vehículo. Son vehículos adecuados para la producción de soluciones
y jarabes, por ejemplo, el agua, los polioles, el glicerol, el
aceite vegetal y similares. Son vehículos adecuados para los
supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, las
ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos y
similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener además otras
sustancias con valor terapéutico.
Los medicamentos que contienen compuestos de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un
vehículo terapéuticamente inerte también son objeto de la presente
invención, así como lo es el procedimiento para su producción, que
comprende poner uno o más compuestos de fórmula I y/o sales por
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si
se desea, una o más substancias con valor terapéutico en una forma
de administración galénica conjuntamente con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferentes de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento de la
ansiedad, la depresión, los trastornos del sueño y la
esquizofrenia.
La dosis puede variar dentro de unos límites
amplios y, por supuesto, deberá ajustarse a las necesidades
individuales de cada caso en particular. En el caso de la
administración oral, la dosis para adultos puede variar entre
aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1.000 mg por día de un
compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede
administrarse en forma de dosis única o en dosis separadas y,
además, el límite superior también puede excederse cuando se
considere indicado.
Formulación de comprimido
(granulación
húmeda)
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada
- 2.
- Secar los gránulos a 50ºC
- 3.
- Pasar los gránulos a través de un equipo adecuado de molturación
- 4.
- Añadir el producto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulación de
cápsula
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- 1.
- Mezclar los productos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
- 2.
- Añadir los productos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Cargar en una cápsula adecuada
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Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
tal como se muestra en la descripción siguiente:
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Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron
yoduro de metilo (1,35 g, 10 mmol) y carbonato potásico (4,39 g,
320 mmol) a una solución de
2'-amino-3'-hidroxiacetofenona
(960 mg, 6 mmol, TCI Europa) en DMF (6 mL). La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, período durante el
cual el color de la mezcla cambió de marrón claro a verde oscuro. A
continuación se trabajó la mezcla mediante extracción con
H_{2}O/acetato de etilo, secado de la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y evaporación del solvente. Se aisló el
compuesto del título (960 mg, 92%) a partir del residuo mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo =
100/0-70/30).
^{1}H NMR (d^{6}-DMSO):
\delta 2,50 (6H, s), 6,54 (1H, dd), 6,90 (2H, bs), 6,99 (1H, d),
7,36 (1H,d).
Bajo una atmósfera de nitrógeno y a una
temperatura de 65ºC, se añadió borohidruro de sodio (154 mg, 4 mmol)
a una solución de
1-(2-amino-3-metoxi-fenil)-etanona
(960 mg, 6 mmol) en etanol (8 mL). Tras agitación nocturna a 65ºC
se añadieron sucesivamente agua (5 mL), una solución de tiocianato
potásico (620 mg, 6 mmol) en agua (3 mL), y una solución de HCl
concentrado (3 mL) en agua (4 mL). A continuación se agitó la mezcla
durante 3 horas más a 65ºC. Tras su enfriamiento, se evaporó el
solvente y se captó el residuo en agua/acetato de etilo. Se seca
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se evaporó el solvente. La
cromatografía (gel de sílice, heptano/acetato de etilo =
100/0-70/30) dio lugar al compuesto del título (700
mg, 58%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) : \delta 1,53 (3H,
d), 3,87 (3H, s), 4,73 (1H, q), 6,66 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,01
(1H, dd), 8,26 (2H, bs).
Se añadió yoduro de metilo (1,92 g, 14 mmol) a
una solución de
8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(940 mg, 5 mmol) en acetona (6mL) y se agitó la mezcla durante 3
horas a temperatura ambiente. El compuesto del título precipitado
(1,2 g, 76%) se filtró y se utilizó en la etapa siguiente sin
purificación adicional.
^{1}H NMR (d^{6}-DMSO):
\delta 1,43 (3H, d), 2,71 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,97 (1H, q),
6,90 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,25 (1H, dd).
Se calentó una solución de hidroyoduro de
8-metoxi-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(610 mg, 1,7 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (6 mL) y amoniaco
acuoso (25%, 1,2 mL) en un tubo sellado en un agitador durante 48
horas a 80ºC. Se aisló el compuesto del título (158 mg, 46%), MS:
m/e = 192,1 (M+H^{+}) de la mezcla de reacción mediante HPLC de
fase inversa, preparativa (columna YMC CombiPrep C18 50x20 mm,
gradiente de solvente 1-99% CH_{3}CN en 0,05%
trietilamina (ac.) durante 5,0 minutos, \lambda = 230 nm,
velocidad de flujo 40 mL/min) en forma de sólido.
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El compuesto del título (MS: m/e = 220,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de isopropilo en la etapa a). Se utilizó un horno de
microondas para el calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos)
y a continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 270,4
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de etilo en la etapa a). Se utilizó un horno de microondas
para el calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a
continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 284,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de isopropilo en la etapa a) y
2,2-difluoroetilamina (10 eq.) en la etapa d). Se
utilizó un horno de microondas para el calentamiento de la etapa d)
[130ºC (15 minutos) y a continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 234,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de isopropilo en la etapa a) y metilamina (8M en etanol, 10
eq.) en la etapa d). Se utilizó un horno de microondas para el
calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a continuación
170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 256,4
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
2,2-difluoroetilamina (10 eq.) en la etapa d).
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El compuesto del título (MS: m/e = 220,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de etilo en la etapa a) y metilamina (8M en etanol, 10 eq.)
en la etapa d). Se utilizó un horno de microondas para el
calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a continuación
170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 206,2
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de etilo en la etapa a). Se utilizó un horno de microondas
para el calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a
continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 206,1
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
metilamina (8M en etanol, 10 eq.) en la etapa d). Se utilizó un
horno de microondas para el calentamiento de la etapa d) [130ºC (15
minutos) y a continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 274,4
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de isopropilo en la etapa a) y ciclobutilamina (10 eq.) en
la etapa d). Se utilizó un horno de microondas para el
calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a continuación
170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 220,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
etilamina (10 eq.) en la etapa d).
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El compuesto del título (MS: m/e = 246,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
ciclobutilamina (10 eq.) en la etapa d).
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El compuesto del título (MS: m/e = 260,1
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
yoduro de etilo en la etapa a) y ciclobutilamina (10 eq.) en la
etapa d). Se utilizó un horno de microondas para el calentamiento
de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a continuación 170ºC (30
minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 262,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
3-bromopentano en la etapa a) y metilamina (8M en
etanol, 10 eq.) en la etapa d). Se utilizó un horno de microondas
para el calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a
continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 312,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
3-bromopentano en la etapa a) y
2;2-difluoroetilamina (10 eq.) en la etapa d). Se
utilizó un horno de microondas para el calentamiento de la etapa d)
[130ºC (15 minutos) y a continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 260,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
3-bromociclopentano en la etapa a) y metilamina (8M
en etanol,10 eq.) en la etapa d). Se utilizó un horno de microondas
para el calentamiento de la etapa d) [130ºC (15 minutos) y a
continuación 170ºC (30 minutos)].
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El compuesto del título (MS: m/e = 310,4
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 1 utilizando
bromociclopentano en la etapa a) y
2,2-difluoroetilamina (10 eq.) en la etapa d). Se
utilizó un horno de microondas para el calentamiento de la etapa d)
[130ºC (15 minutos) y a continuación 170ºC (30 minutos)].
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Se añadió N-bromosuccinimida
(3,9 g; 22 mmol) a
4-cloro-2-metoxi-5-metilanilina
(4,04 g, 20 mmol) disuelta en acetonitrilo (200 mL). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, cloruro de metileno) dando lugar al compuesto del título
(3,1 g, 62%) en forma de sólido de color naranja.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,42 (3H, s),
3,84 (3H, s), 4,22 (2H, bs), 6,77 (1H, s).
MS(EI): m/e= 249,0/250,9 [M^{+}].
Se añadió anhídrido de Boc (6,1 g, 28 mmol)
disuelto en THF (30 mL) a
2-bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metilfenilamina
(3,2 g, 12,8 mmol) y DMAP (156 mg, 1,3 mmol) disueltos en THF (100
mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche,
y a continuación se refluyó durante 20 horas. Adicionalmente se
añadieron anhídrido de Boc (6,1 g, 28 mmol) y DMAP (156 mg, 1,3
mmol) y se calentó la reacción a reflujo durante 4 horas. Se evaporó
el solvente y se disolvió el residuo en dietiléter, se lavó dos
veces con ácido clorhídrico acuoso 1N enfriado en hielo, una vez
con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó el solvente. Se agitó el
residuo con una mezcla 1:1 de heptano y dietiléter durante 15
minutos. El producto precipitó en forma de sólido y se filtró (2,5
g). El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, heptano/dietiléter = 1/ 1) dando lugar al compuesto del
título (4,33 g, 75%) en forma de un sólido de color amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,41 (18H,
s), 2,48 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,91 (1H, s).
MS: m/e = 450,1/452,2 [M+H^{+}].
Una suspensión de
N,N-di(tert-butiloxicarbonil)-2-bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metilfenilamina
(4,1 g, 9,1 mmol) en metanol (90 mL), se calentó a reflujo con
carbonato potásico (3,77, 27 mmol) durante 2 días. Se filtró la
reacción, se lavó con metanol y se evaporó el solvente del filtrado.
Se disolvió el residuo en dietiléter, se lavó con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N fría y con una solución saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó el solvente. Se agitó el residuo durante 15 minutos con
heptano. El producto (2,6 g, 82%) precipitó en forma de sólido
blanquecino y se aisló por filtración.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,49 (9H, s),
2,47 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,95 (1H, sb), 6,92 (1H, s), MS (EI):
m/e = 349.0/351.1 [M^{+}]
Se añadió gota a gota bajo nitrógeno a -78ºC
n-butilo de litio (1,6 M en hexano, 5,1 mL, 8,1
mmol) a una solución de tert-butil éster del ácido
(2-bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenil)-carbámico
(1,3 g, 3,7 mmol) en THF (22 mL). Se agitó la reacción durante 15
minutos a -78ºC y se añadió acetaldehído (480 uL, 8,4 mmol). Se
calentó la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se
añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 mL), se
diluyó la reacción con agua y se extrajo dos veces con dietiléter.
Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y se evaporó el solvente. Se trató el residuo con heptano y un poco
de cloruro de metileno. Se filtró el compuesto del título en forma
de sólido amarillo. El filtrado se purificó mediante cromatografía
en columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo = 1/1) dando
lugar a otro lote de producto, dando un rendimiento combinado de
708 mg (79%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,56 (3H, d),
2,21 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,60 (1H, q), 6,85 (1H, s), MS: m/e =
242,3 [M+H^{+}]
Se añadió una solución acuosa 1N de hidróxido
potásico (13,5 mL, 13,5 mmol) a
6-cloro-.8-metoxi-4,5-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,66 g, 2,7 mmol) disuelto en metanol (13,5 mL). Se calentó la
reacción durante 6 horas a reflujo. Precipitó un sólido. Tras
enfriar, se diluyó la reacción con agua y se filtró el compuesto del
título, se lavó con agua y se secó dando lugar a un sólido
blanquecino (512 mg, 88%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,56
(3H, d), 2,26 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,37 (1H, q), 6,72 (1H, s),
MS: m/e = 216,4 [M+H^{+}].
A temperatura ambiente y bajo una atmósfera de
nitrógeno se añadió tiocianato potásico (262 mg, 2,7 mmol) disuelto
en agua (2,8 mL) y a continuación en solución acuosa concentrada de
ácido clorhídrico (0,7 mL) a
1-(2-amino-5-cloro-3-metoxi-6-metilfenil)-etanol.
Se calentó la reacción durante 2 horas a 95ºC, se enfrió y agitó
durante una noche a temperatura ambiente. Precipitó el compuesto del
título, se filtró y lavó con agua y etanol dando lugar a un sólido
amarillo (494 mg, 78%). ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO):
\delta 1,20 (3H, d), 2,16 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,56 (1H, mq),
7,05 (1H, s), 8,73 (1H, bs), 9,11 (1H, bs). MS: m/e= 257,3
[M+H^{+}].
Se añadió yoduro de metilo (814 mg, 5,7 mmol) a
una suspensión de
6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4,dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(491 mg, 1,9 mmol) en acetona (5,7 mL) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó en
dietiléter y el compuesto del título precipitado (808 mg, 100%) se
filtró en forma de sólido blanco y se utilizó sin purificación
adicional en la siguiente etapa.
^{1}H NMR (d^{6}-DMSO):
\delta 1,32 (3H, d), 2,22 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,42 (2H, bs),
3,90 (3H, s), 4,94 (1H, q), 7,23 (1H, s).
MS: m/e= 271,3 [M+H^{+}].
Se suspendió hidroyoduro de
6-Cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(119 mg, 0,30 mmol) en una mezcla de hidróxido amónico (0,22 mL,
25% en H_{2}O, 3 mmol) y acetonitrilo (0,9 mL), y se calentó en
un horno de microondas a 170ºC (30 minutos). Se enfrió la reacción
en un baño de hielo y se trató con solución acuosa 1N de hidróxido
sódico (0,9 mL) y 5-6 gotas de solución concentrada
acuosa de peróxido de hidrógeno. Se añadió un poco de agua,
precipitó el producto crudo y se filtró. Se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/ácido
acético = 12/4/1) y se ajustó a pH neutro con una solución acuosa
1N de hidróxido sódico dando lugar tras secado al compuesto del
título en forma de sólido gris claro (45 mg, 63%).
^{1}H NMR (d^{6}-DMSO):
\delta 1,05 (3H, d), 2,11 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,50 (1H, q),
5,70 (2H, bs), 6,72 (1H, s).
MS: m/e= 240,1 [M+H^{+}]
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El compuesto del título (M/S: m/e = 294,1
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 18 utilizando
ciclo-butil amina en la etapa h). No fue necesaria
ninguna cromatografía adicional tras la filtración del
producto.
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El compuesto del título (M/S: m/c = 254,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 18 utilizando
metil amina en la etapa h).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (M/S: m/e = 364,3
[M+H^{+}] se preparó de forma análoga al ejemplo 18 utilizando
2-clorobencil amina (2,5 equivalentes) en la etapa
h). No fue necesaria ninguna cromatografía adicional tras la
filtración del producto.
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula general
en los
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior;
R^{2} es alquilo inferior o cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior substituido con halógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o es bencilo, opcionalmente
substituido con halógeno;
n es 0, 1 o 2;
y sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los mismos, siendo el alquilo inferior un alquilo
C_{1}-C_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I, según la
reivindicación 1, en los que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
alquilo inferior.
3. Compuestos, según la reivindicación 2, siendo
dichos compuestos
8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(2,2-difluoro-etil)-(8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinzolin-2-il)-amina,
(2,2-difluoro-etil)-(8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(8-isopropoxi-4-
metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
(2,2-difluoro-etil)-(8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
8-etoxi-4-metil-3,4-dihidroquinazolin-2-ilamina
o
(8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.
4. Compuestos de fórmula I, según la
reivindicación 1, en los que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es una
cicloalquilo C_{3}-C_{7}.
5. Compuestos, según la reivindicación 4, siendo
dichos compuestos
(8-ciclopentiloxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina
o
(8-ciclopentiloxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2,2-dilluoro-etil)-amina.
6. Compuestos de fórmula I, según la
reivindicación 1, en los que R^{1} es un alquilo inferior y/o un
halógeno y R^{2} es un alquilo inferior.
7. Compuestos, según la reivindicación 6, siendo
dichos compuestos
6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina
o (6-cloro-8-
metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.
8. Proceso para preparar un compuesto de fórmula
I, según la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
con una amina de
fórmula
IIIR^{3}NH_{2}
para dar un compuesto de
fórmula
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son tal como se describe en la reivindicación 1, y si se desea
convertir los compuestos obtenidos en sales por adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Medicamento que contiene uno o más
compuestos, tal como se reivindica en la fórmula I, según la
reivindicación 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables para
el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad,
esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social,
trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por
estrés post-traumático, dolor, trastornos de la
memoria, demencia, trastornos de la conducta alimentaria,
disfunciones sexuales, trastornos de sueño, síndrome de abstinencia
por abuso de drogas, trastornos motores tales como la enfermedad de
Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales.
10. Compuestos de fórmula I, según la
reivindicación 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia,
trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés
post-traumático, dolor, trastornos de la memoria,
demencia, trastornos de la conducta alimentaria, disfunciones
sexuales, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia por abuso
de drogas, trastornos motores como la enfermedad de Parkinson,
trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
11. Utilización de compuestos de fórmula I,
según la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos para
el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad,
esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social,
trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por
estrés post-traumático, dolor, trastornos de la
memoria, demencia, trastornos de la conducta alimentaria,
disfunciones sexuales, trastornos del sueño, síndrome de
abstinencia por abuso de drogas, trastornos motores como la
enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales.
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