MX2007015777A - 8-alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il aminas y su uso como ligandos receptores de 5-ht5a. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I), en donde R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior o cicloalquilo; R3 es hidrogeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halogeno, cicloalquilo o es bencilo, opcionalmente sustituido por halogeno; n es 0, 1, o 2; y sales acidas de adicion de los mismos farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de la formula (I); pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor 5-HT5A, las cuales son, depresion, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de panico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estres post-traumaticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentacion, disfuncion sexual, trastornos del sueno, retiro de abuso de drogas, trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parquinsonismo inducido por neurolepticos, y disquinesias tardia, asi como tambien otros trastornos psiquiatricos y trastornos gastrointestinales, tales como sindrome del intestino irritable.

Description

8-ALCOXS-4-METIL-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLI83-2-IL AMINAS Y SÜ USO COMO LIGAMDOS RECEPTORES DS 5-HT5 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención ee relaciona con compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior o cicloalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, cicloalquilo o es bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno; n es 0 , 1 ó 2 ; y sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Consecuentemente, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los RES\!l88687 enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos . Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I tienen una buena actividad sobre el receptor 5-HT5A. Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de depresión (cuyo término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o ataque post-parto, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, infarto al miocardio, diabetes, aborto o frustración) , trastornos de ansiedad (los cuales incluyen ansiedad generalizada y trastornos de ansiedad social, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de estrés post-traumáticos, dolor (particularmente dolor neuropático) , trastornos de memoria (incluyendo demencia, trastornos amnésicos y deterioro de memoria asociado a la edad) , trastornos de comportamientos de la alimentación (incluyendo nerviosa y bulimia nerviosa) , disfunción sexual, trastornos del sueño (incluyendo disturbios de ritmo cardiaco, dissomnia, insomnio, apnea de sueño y narcolepsia) , retiro de abuso de drogas (tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiatos tales como marihuana, heroína, morfina, anfetamina sedante hipnótica, o fármacos relacionados a la anfetamina) , trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en el enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y discinecias tardías, así como también otros trastornos psiquiátricos y otros trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable (WO 2004/096771) . El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y en la periferia, incluyendo la ansiedad, la regulación de sueño, agresión, alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994). La caracterización farmacológica y la clonación molecular de varios genes del receptor 5-HT han revelado que el 5-HT media sus diversas acciones fisiológicas a través de una multiplicidad de subtipos del receptor. Estos receptores pertenecen a al menos dos superfamilias de proteína diferentes: el receptor (5-HT3) del canal de iones vía ligando y los receptores 7-transmembrana acoplados a la proteína G (trece receptores distintos clonados hasta la fecha) . Además, dentro de los receptores acoplados a la proteína G, la serotonina ejerce sus acciones a través de una multiplicidad de mecanismos de transducción de señal . La clonación y caracterización del receptor de serotonina 5-HT5A humano se ha descrito en FEBS Letters, 355, 242-246 (1994) . La secuencia no está estrechamente relacionada a aquella de ningún receptor de serotonina conocido previamente, con la mejor homología siendo 35 % al receptor 5-H IB humano. Codifica una proteína predicha de 357 aminoácidos, con siete dominios putativos de transmembrana, consistentes con aquellos de un receptor acoplado a la proteína G. La secuencia se caracteriza por contener un intrón entre los dominios de transmembrana V y VI . Más recientemente se ha demostrado el acoplamiento a los mecanismos Gi/o ct con la inhibición de AMPc estimulada con forscolina y también se ha propuesto la evidencia para mecanismos más complicados de acoplamiento mediado por la proteína G (Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en la WO 2004/096771 se describe el uso de compuestos, los cuales son activos sobre el receptor 5-HT5A de serotonina para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de estrés post-traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, retiro de abuso de drogas, trastornos motores tales como el enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. La Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) describe la evidencia para un papel significativo potencial del gen 5-HT5A en la esquizofrenia y más específicamente en pacientes con edad posterior a la aparición. Las indicaciones preferidas con atención a la presente invención son el tratamiento de los trastornos de ansiedad, depresión, sueño y de esquizofrenia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA ISWENCIÓK? Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo saturado de cadena ramificada- o linear- que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos con 1- 4 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" denota un anillo saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son como se definen anteriormente, y el cual está unido vía un átomo de oxígeno. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo .

El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por (a) átomo (s) de halógeno, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, o similares. El término "sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R1 es hidrógeno y R2 es alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos: 8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, 8-isopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (2 , 2-difluoro-etil ) - (8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina, (2 , 2-difluoro-etil) - (8-isopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina, (8-isopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina, (2, 2-difluoro-etil) - (8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina, (8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metilamina, 8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina o (8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihrdro-quinazolin-2-il) -metil-amina. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R1 es hidrógeno y R2 es cicloalquilo, por ejemplo, los siguientes compuestos: (8-ciclopentiloxi-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina o (8-ciclopentiloxi-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2,2-difluoro-etil) -amina. Adicionalmente preferidos son los compuestos en donde, R1 es alquilo inferior y/o halógeno y R2 es alquilo inferior, por ejemplo, los siguientes compuestos: 6-cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (6-cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-3 , -dihidro-quinazolin-2-il) -ciclobutil-amina o (6-cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina. Los compuestos presentes de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo por un proceso descrito a continuación, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amina de fórmula R3NH2 III a un compuesto de fórmula en donde R1, R2, R3 y n son como se describe anteriormente, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables. En los ejemplos 1 - 21 y en los siguientes esquemas de reacción 1 y 2, se describe en más detalle la preparación de los compuestos de fórmula I. Los materiales de inicio son compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo a los métodoe conocidos en el arte. Los compuestoe de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el eiguiente esquema de reacción 1: Esquema de Reacción 1 Mel Una 2 ' -amino-3 ' -hidroxiacetofenona IV es O-alquilada con un agente de alquilación, tal como un halogenuro de alquilo (R2X) , en un solvente adecuado, tal como DMF, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio. La 1- ( 2-amino-3-alcoxi-fenil ) -etanona V resultante, se hace reaccionar con un reactivo de transferencia de hidruro ("H"), tal como borohidruro de eodio, en un eolvente adecuado, tal como etanol, para dar un intermedio que puede transformarse mediante HSCN (que puede generarse in si t u a partir de la eal de tiocianato, por ejemplo, KSCN, y un ácido, por ejemplo, HCl) a la tiourea VI cíclica. El compuesto de fórmula VI se hace reaccionar con el agente de metilación, tal como ioduro de metilo, en un eolvente adecuado, tal como acetona, para dar 8- 1 alcoxi -4 -metil -2 -alqui leulfanil -3 , 4-dihidro-quinazolina II, la cual usualmente puede aislarse como una eal de yodohidrato de la mezcla de reacción mediante filtración. El compuesto de fórmula II se calienta entonces con la amina de fórmula R3-NH2 en un eolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en un horno de microondas. La 8-alcoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2 -ilamina I puede aislarse entonces de la mezcla de reacción mediante purificación convencional. La tiourea cíclica VI alternativa, puede ser eintetizada a partir de la anilina Vil vía la 2-bromo-anilina VIII mono-boc protegida, la cual puede eer generada por bromación con un agente de bromación, por ejemplo, NBS en un solvente polar, por ejemplo, acetonitrilo a temperatura ambiental, y subsecuente mono-boc protección directa con boc-anhídrido en la preeencia de una baee, por ejemplo, DMAP, en un eolvente, por ejemplo, cloruro de metileno, o vía un procedimiento de doe etapae: di-bocilación con boc-anhídrido en un eolvente, por ejemplo, THF a reflujo y mono-desprotección eelectiva con una baee, por ejemplo, carbonato de potaeio, en un solvente nucleofílico, por ejemplo, metanol.

Esguema de Reaccíó-n 2 "HSCN" MOH La deeprotonación e intercambio de metal halógeno con un reactivo organometálico, por ejemplo, n-BuLi, en un eolvente polar, por ejemplo, THF a baja temperatura y apagado del intermediario organometálico con acetaldehído, proporciona ya sea el derivado de alcohol IX o el carbamato cíclico X. X puede eer hidrolizado con una baee, por ejemplo, hidruro de potaeio en un solvente polar, por ejemplo, agua/metanol a temperatura euperior, con el alcohol XI. Amboe intermediarioe IX y X pueden eer transferidoe a la tiourea cíclica VI vía el método deecrito en el Esquema de Reacción 1. Se han utilizado lae eiguientes abreviaturae : DMF = N, N-dimetilformamida THF = tetrahidrofurano DMAP =4-dimetilaminopiridina RM = reactivo metaloorgánico MOH = hidróxido inorgánico, tal como hidróxido de potaeio o hidróxido de eodio .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓ1M Como ee menciona anteriormente, los compuestoe de fórmula I y eue ealee de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades f armacéuticae valioeas . Se ha encontrado que loe compueetoe de la preeente invención eon activos sobre el receptor 5-HT5A y por consiguiente eon adecuados para el tratamiento de la depreeión, trastornoe de ansiedad, eequizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia eocial, trastornoe csmpulsivoe obsesivos, trastornoe de estrés poet- traumáticos, dolor, traetomos de memoria, demencia, traetornos de comportamientoe de la alimentación, disfunción eexual, trastornos del sueño, retiro de abuso de drogas, trastornos motores tales como el enfermedad de Parkinson, traetornoe psiquiátricos o trastornos gastrointestinales .

Descripción de la p-naeba Se utilizó un ensayo de enlace del radioligando [ 3H] LSD para determinar la afinidad de los compueetoe para el receptor 5-HT5A recombinante humano , en las membranas de los receptoree 5-HT5A expreeadoe de manera transitoria (ADNc) en las célulae EBNA de riñon embrionario de humano (HEK-EBNA) . El amortiguador de ensayo que coneiete de amortiguador Trie (50 mM) que contiene 1 mM de EGTA, 10 mM de MgCl2 (pH 7.4) y 10 µM de pargilina. La prueba de enlace ee llevó a cabo en placae de 96 pozos en presencia de [3H]LSD (aproximadamente 1 nM) , aproximadamente 2 µg/pozo de la proteína de membrana, y 0.5 mg de cuentae de Ysi-poli-1-lisina SPA en un volumen final de 200 µl de amortiguador. El enlace no específico ee definió utilizando 2 µM de metiotepina. Loe compueetoe fueron probadoe en 10 concentraciones. Todas las pruebas fueron dirigidas por duplicado y repetidae al menos doe vecee. Las placas de prueba fueron incubadae durante 120 min a temperatura ambiente antes de la centrifugación. El ligando de enlace ee determinó utilizando un contador de centelleo Packard Topcount . Los valoree IC50 se calcularon utilizando un programa de ajuste de curvas no linealee y loe valores Ki ee calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff . La actividad de los preeentee compueetoe preferidos (< 0.05 µM) ee deecribe en la tabla abajo: Los compuestoe de fórmula I y lae salee farmacéuticamente aceptablee de loe compueetoe de fórmula I pueden utilizaree como medicamentoe , por ejemplo en la forma de preparacionee farmacéuticae. Lae preparacionee farmacéuticae pueden adminietraree oralmente, por ejemplo en la forma de tabletae, tabletae revestidae, grageas, cápsulae durae y euaves de gelatina, solucionee, emuleionee o euepensiones . La adminietración, ein embargo, también puede efectuaree de manera rectal, por ejemplo en la forma de eupoeitorioe, de manera parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección. Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con portadoree inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. La lactoea, el almidón de maíz o loe derivadoe de loe miemoe, el talco, loe ácidos esteáricos o eue ealee y eimilaree pueden utilizarse, por ejemplo, como tales portadoree para tabletae, tabletae reveetidae, grageae y cápeulae duras de gelatina. Los portadoree adecuados para las cápsulas suavee de gelatina son, por ejemplo, aceitee vegetalee, cerae, graeae, poliolee semieólidoe y líquidoe y eimilaree. Dependiendo de la naturaleza de la euetancia activa ningún portador ee ein embargo ueualmente requerido en el caeo de lae cápsulas euaves de gelatina. Loe portadores adecuados para la producción de eolucionee y jarabee son, por ejemplo, agua, poliolee, glicerol, aceite vegetal y eimilaree. Loe portadoree adecuados para los supoeitorioe eon, por ejemplo, loe aceitee naturalee o endurecidoe, cerae, graeae, poliolee eemilíquidos o líquidoe y similaree. Lae preparacionee farmacéuticas, además, pueden contener coneervadores, eolubilizadoree, eetabilizadoree, agentes de humectación, emuleificantee, endulzantee, colorantee, eaborizantee, eales para variar la preeión oemótica, amortiguadoree, agentee de enmaecaramiento o antioxidantee. También pueden contener aún otrae sustancias terapéuticamente valiosas. Loe medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también eon un objeto de la presente invención, como lo es un proceso para su producción, que comprende traer a uno o máe compueetos de fórmula I y/o las ealee ácidae de adición farmacéuticamente aceptablee y, ei se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica conjuntamente con uno o máe portadoree terapéuticamente inertee . Las indicacionee máe preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellae, que incluyen loe trastornoe del eistema nervioeo central, por ejemplo el tratamiento de loe trastornoe de aneiedad, depreeión, eueño y de la eequizofreñía.

La dosis puede variar dentro de loe amplioe límitee y, por eupuesto, tendrán que ajustarse para los requerimientos individualee en cada caeo particular. En el caeo de la administración oral, la dosie para loe adultoe puede variar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correepondiente de una eal farmacéuticamente aceptable del miemo. La doeie diaria puede adminietraree como una eola doeie o en dosis divididae y, ademáe, el límite euperior también puede excederee cuando se encuentra que ee indicado.

Formulación de la Tableta (€ as- l>ación Húmeda) Artículo Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 Compuesto de 5 25 100 500 fórmula I 2 Lactosa Anhidra 125 105 30 150 DTG 3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4 Celulosa 30 30 30 150 Microcristalina 5 Estearato de 1 1 1 1 magnesio Total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación 1. Mezcle loe artículoe 1, 2, 3 y 4 y los gránuloe con agua purificada. 2. Seque loe granulos a 50BC. 3. Haga pasar loe gránuloe a través del equipo de molienda adecuado. 4. Añada el artículo 5 y mezcle durante tree minutoe; comprima en una prensa adecuada.

Formulación de la Cápsula Artículo Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 Compuesto de 5 25 100 500 fórmula I 2 Lactosa Anhidra 159 123 148 -- 3 Almidón de Maíz 25 35 40 70 4 Talco 10 15 10 25 Estearato de 1 2 2 5 magnesio Total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Mezcle los artículos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutoe. 2. Añada los artículos 4 y 5 y mezcle durante 3 minutoe . 3. Llene en una cápeula adecuada. Loe compueetoe de fórmula I pueden prepararse como se muestra en la siguiente descripción: Ejemplo 1 8-Metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina a) 1- (2-Amino-3-metoxi-fenil) -etanona Bajo una atmóefera de nitrógeno, yoduro de metilo (1.35 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (4.39 g, 320 mmol) se agregaron a una solución de 2'-amino-3'- hidroxiacetofenona (960 mg, 6 mmol, TCI Europe) en DMF (6 ml) . La mezcla de reacción ee agitó por 1 h a t.a., durante tal tiempo, el color de la mezcla cambión de marrón ligero a verde obscuro. La mezcla se dejó desarrollar por extracción con H20/acetato de etilo, eecado de la fase orgánica (Na2S04) y evaporación del solvente. Se asiló el compueeto del título (960 mg, 92%) a partir del residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo = 100/0 - 70/30) . XH RMN (d6-DMS0) : d 2.50 (6H, e), 6.54 (ÍH, dd) , 6.90 (2H, be), 6.99 (ÍH, d) , 7.36 (ÍH, d) . b) 8-Metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro- lH-<guinazolin-2-tiona Bajo una atmóefera de nitrógeno y a una temperatura de 65 SC, ee agregó borohidruro de sodio (154 mg, 4 mmol) a una eolución de 1- (2-amino-3-metoxi-fenil) -etanona (960 mg, 6 mmol) en etanol (8 ml) . Deepués de la agitación a 65SC durante la noche, ee agregaron eecuencialmente, agua (5 ml) , una eolución de tiocianato de potaeio (620 mg, 6 mmol) en agua (3 ml) y una eolución de HCl conc. (3 ml) en agua (4 ml) . La mezcla entoncee ee agitó por unae 3 h adicionales a 65 SC. Deepués del enfriamiento, el eolvente ee evaporó y el residuo ee recuperó en agua/acetato de etilo. La faee orgánica ee eecó (Na2S04) , y el eolvente se evaporó. La cromatografía (gel de eílice, heptano/acetato de etilo = 1 0/0-70/3O) , dio el compuesto del título (700 mg, 58%) . XH RMN (CDC13) : d 1.53 (3H, d) , 3.87 (3H, s) , 4.73 (ÍH, q) , 6.66 (ÍH, d) , 6.77 (ÍH, d) , 7.01 (ÍH, dd) , 8.26 (2H, bs) . c) Yodhidrato de 8-Metoxi-4-metil-2-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-quinazolia Se agregó yoduro de metilo (1.92 g, 14 mmol), a una eolución de 8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-lH-quinazolin-2-tiona (940 mg, 5 mmol) , en acetona (6 ml) y la mezcla ee agitó por 3 h a t.a. El compuesto del título precipitado (1.2 g, 76%), se filtró y ee ueó ein purificación adicional en la siguiente etapa . XH RMN (d6-DMSO) : d 1.43 (3H, d) , 2.71 (3H, e), 3.89 (3H, s), 4.97 (ÍH, q) , 6.90 (ÍH, d) , 7.07 (ÍH, d) , 7.25 (ÍH, dd) . d) 8-Metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina Una eolución de yodhidrato de 8-metoxi-4-metil-2-metileulfanil-3 , 4-dihidro-quinazolina (610 mg, 1.7 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (6 ml) y amoníaco acuoeo (25%, 1.2 ml), ee calentó en un tubo eellado en un eacudidor por 48 horae a 80SC. El compueeto del título (158 mg, 46%, EM: m/e = 192.1 [M+H+] ) , ee aisló de la mezcla de reacción por CLAR de faee inverea, preparativa (YMC CombiPrep columna C18 50x20 mm, gradiente de eolvente 1-99% de CH3CN en 0.05% de trietilamina (ac.) durante 5.0min, ? = 230 nm, velocidad de flujo 40 ml/min) como un eólido.

Ejemplo 2 8-Ieopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina El compuesto del título (EM: m/e = 220.3 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 1 ueando yoduro de isopropilo en la etapa a) . Se usó un horno de microondas para el calentamiento en la etapa d) [130 "C (15 min) y subsecuentemente 17a °C (30 min)].

Ejemplo 3 (2 , 2-Difluoro-etil) - (8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título (EM : m/e = 270 .4 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 1 usando yoduro de etilo en la etapa a) . Se usó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y eubeecuentemente 170 °C (30 min) ] .

Ejemplo 4 (2, 2-Difluoro-etil) - (8-ieopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título {EM: m/e = 284.3 [M+H+] ) ee preparó en analogía al ejemplo 1 ueando yoduro de isopropilo en la etapa a) y 2, 2-difluoroetilamina (10 eq. ) en la etapa d) . Se usó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y subsecuentemente 170 "c (30 min) ] .

Ejemplo 5 (8-Isopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 234.3 [M+H+] ) ee preparó en analogía al ejemplo 1 usando yoduro de isopropilo en la etapa a) y metilamina (8M en etanol, 10 eq.) en la etapa d) . Se ueó un horno de microondas para el calentamiento en la etapa d) [130 *C (15 min) y eubsecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 6 (2, 2-Difluoro-etil) - (8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin- 2-il) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 256.4[M+H+]) ee preparó en analogía al ejemplo 1 usando 2 , 2-difluoroetilamina (10 eq. ) en la etapa d) .

Ejemplo 7 (8-Etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 220.3 [M+H+] ) ee preparó en analogía al ejemplo 1 ueando yoduro de etilo en la etapa a) y metilamina (8 M en etanol, 10 eq.) en la etapa d) .

Se ueó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y subsecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 8 8-Etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina El compuesto del título (EM: m/e = 206.2 [M+H+] ) ee preparó en analogía al ejemplo 1 ueando yoduro de etilo en la etapa a) . Se ueó un horno de microondas para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y subsecuentemente 170 "C (30 min) ] .

Ejemplo 9 ( 8-Metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) -metil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 206.1 {M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 1 usando metilamina (8 M 3n etanol, 10 eq. ) en la etapa d) . Se usó un horno de microondas para el calentamiento en la etapa d) [130 ßC (15 min) y eubsecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 10 Ciclobutil- (8-ieopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) amina El compuesto del título (EM: m/e = 274.4 [M+H+]) ee preparó en analogía al ejemplo 1 ueando yoduro de isopropilo en la etapa a) y ciclobutilamina (10 eq.) en la etapa d) . Se usó un horno de microondas para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y subsecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 11 Etil- (8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 220.3 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 1 usando etilamina (10 eq.) en la etapa d) .

Ejemplo 12 Ciclobutil- (8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) amina El compueeto del título (EM: m/e = 246.3 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 1 usando ciclobutilamina (10 eq.) en la etapa d) .

Ejemplo 13 Ciclobutil- (8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 260.1 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 1 usando yoduro de etilo en la etapa a) y ciclobutilamina (10 eq.) en la etapa d) . Se usó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y eubeecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 14 [8- (1-Etil-propoxi) -4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il] -metil-amina El compuesto del título <EM: m/e = 262.3 [M+H+] ) ee preparó en analogía al ejemplo 1 usando 3-bromopentano en la etapa a) y metilamina (8M en etanol, 10 eq. ) en la etapa d) . Se ueó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y subsecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 15 (2, 2-Difluoro-etil) - [8- (1-etil-propoxi) -4-meti1-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il] - amina El compuesto del título (EM: m/e = 312.3 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 1 ueando 3—bromopentano en la etapa a) y 2, 2-difluoroetilamina (10 eq.) en la etapa d) . Se ueó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y subeecuentemente 170 °C (30 min)].

Ej emplo 16 ( 8-Ciclopentiloxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) -metilamina El compuesto del título (EM: m/e = 260.3 [M+H+] ) ee preparó en analogía al ejemplo 1 ueando bromociclopentano en la etapa a) y metilamina (8M en etanol, 10 eq. ) en la etapa d) . Se ueó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15min) y subsecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 17 (8-Ciclopentiloxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2,2-difluoro-etil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 310.4 ÍM+H+] ) ee preparó en analogía al ejemplo 1 usando bromociclopentano en la etapa a) y 2, 2-difluoroetilamina (10 eq.) en la etapa d) .

Se ueó un horno de microondae para el calentamiento en la etapa d) [130 °C (15 min) y eubeecuentemente 170 °C (30 min)].

Ejemplo 18 6-Cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina a) 2-Bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenilamina Se agregó N-bromoeuccinimida (3.9 g, 22 mmol) a 4-cloro-2-metoxi-5-metilanilina {4.04 g, 20 mmol) disuelto en acetonitrilo (200 ml) . La mezcla de reacción ee agitó a t.a. durante la noche y el eolvente ee evaporó. El reeiduo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno), para proporcionar el compuesto del título (3.1 g, 6.2%) como un eólido naranja. XH RMN (CDC13) : d 2.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.22 (2H, bs) , 6.77 (ÍH, e) . EM (El): m/e = 249.0/250.9 [M+] . b) N,N-Di (terc-butiloxicarbonil) -2-bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenilamina Se agregó Boc-anhidrido (6.1 g, 28 mmol) dieuelto en THF (30 ml) a 2-bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenilamina (3-2 g, 12-8 mmol) y DMAP (156 mg, 1.3 mmol) disuelto en THF (100 ml) . La reacción ee agitó a t.a. durante la noche, deepués se sometió a reflujo por 20 horae. Adicionalmente, el Boc-anhídrido (6.1 g, 28 mmol) y DMAP (156 g, 1.2 mmol), se agregaron y la reacción se calentó a reflujo por 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo ee disolvió en éter dietílico, ee lavó doe vecee con eolución acuosa de cloruro de hidrógeno ÍN enfriada en hielo, una vez con eolución acuoea eaturada de cloruro de eodio, ee eecó sobre eulfato de eodio, filtró y el eolvente ee evaporó. El residuo ee agitó con una mezcla 1:1 de heptano y éter dietílico por 15 minutos. El producto e precipitó como un eólido y ee filtró (2.5 g) . Lo filtrado ee purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/éter dietílico = 1/1) para dar el compueeto del título (4.33 g, 75%) como un eólido amarillo. XH RMN (CDC13) : d 1.41 (18H, e), 2.48 (3H, e) , 3.80 (3H, e), 6.91 (ÍH, s) . EM: m/e = 450.1/452.2 [M+H+] . c) Éster terc-butílico del ácido (2-Bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenil) -carbámico Una suepeneión de N,N-di ( terc-butiloxicarbonil) -2-bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenilamina (4.1 g, 9.1 mmol) en metanol (90 ml) , se calentó a reflujo con carbonato de potaeio (3.77 g, 27 mmol) por 2 días. La reacción se filtró, ee lavó con metanol y el eolvente del filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en éter dietílico, ee lavó con eolución acuoea de cloruro de hidrógeno ÍN fría, y con eolución eaturada de cloruro de eodio, ee eecó eobre eulfato de sodio, filtró y el eolvente ee evaporó. El reeiduo ee agitó por 15 minutoe con heptano. El producto (2.6 g, 82%) precipitó como un eólido blancuzco y ee aieló por filtración. XH RMN (CDC13) : d 1.49 (9H, s) , 2.47 <3H, s) , 3.83 (3H, s), 5.95 (ÍH, eb) , 6.92 (ÍH, e) . EM (El): m/e = 349.0/351.1 [M+] d) 6-Cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-l , 4-dihidro-benzo [di [1, 3]oxazin-2-ona Se agregó n-butillitio (1.6 M en hexano, 5.1 ml, 8.1 mmol) por goteo, bajo nitrógeno a -78SC a una eolución de éster terc-butílico del ácido (2-bromo-4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenil) -carbámico (1.3 g, 3.7 mmol) en THF (22 ml). La reacción ee agitó por 15 minutoe a -78 SC y ee agregó acetaldehído (480 ul, 8.4 mmol). La reacción ee calentó durante la noche a ta. Se agregó eolución acuoea eaturada de cloruro de amonio (10 ml) , la reacción ee diluyó con agua y ee extrajo doe vecee con éter dietílico. Lae capae orgánicas combinadas fueron lavadas con eolución acuoea saturada de cloruro de eodio, ee eecaron eobre eulfato de sodio, filtraron y el eolvente ee evaporó. El reeiduo ee filtró como un sólido amarillo. Lo filtrado ee purificó por cromatografía en columna (gel de eílice, heptano/acetato de etilo = 1/1) para dar otro lote de producto, el cual proporcionó un rendimiento combinado de 708 mg (79%) . XH RMN (CDCI3) : d 1.56 (3H, d) , 2.21 (3H, s), 3.86 ( 3H, e ) , 5 . 60 ( ÍH, q) , 6 . 85 ( ÍH, s ) . EM : m/e = 242 . 3 [M+H+] . e) 1- (2-Amino-5-cloro-3-metoxi-6-metil-fenil ) -etanol Se agregó eolución acuoea de hidróxido de potasio ÍN (13.5 ml; 13.5 mmol) a 6-cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-l, 4-dihidro-benzo[d] [1, 3]oxazin-2-ona (0.66 g, 2.7 mmol) disuelto en metanol (13.5 ml) . La reacción se calentó 6 horas a reflujo. Se precipitó un eólido. Despuée del enfriamiento, la reacción ee diluyó con agua y el compuesto del título se filtró, ee lavó con agua y ee eecó para proporcionar un sólido blancuzco (512 mg, 88%) . XH RMN (CDC13) : d 1.56 (3H, d) , 2.26 (3H, s), 3.81 (3H, e), 5.37 (ÍH, q) , 6.72 (ÍH, s). EM: m/e = 216.4 [M+H+] . f) 6-Cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinazolin-2-tiona A temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, ee agregó tiocianato de potaeio (262 mg, 2.7 mmol) dieuelto en agua (2.8 ml) y deepuée eolución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno (0.7 ml) a 1- (2-amino-5-cloro-3-metoxi-6-metil-fenil) -etanol . La reacción se calentó por 2 horae a 95 aC, ee enfrió y agitó durante la noche a t.a. El compueeto del título precipitado, se filtró y lavó con agua y etanol para dar un sólido amarillo (494 mg, 78%) . XH RMN (d6-DMS0) : d 1.20 (3H, d) , 2.16 (3H, s), 3.83 (3H, e), 4.56 (ÍH, mq) , 7.05 (ÍH, s), 8.73 (ÍH, bs), 9.11 (ÍH, bs) . EM: m/e = 257.3 [M+H+] . g) Yodhidrato de 6-Cloro-8-meto?i-4, 5-dimetil-2-metileulfanIl-3 , 4-dihidro-quinazolina Se agregó yoduro de metilo (814 mg, 5.7 mmol) a una euepensión de 6-cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-3, 4-dihidro-lH-quinazolin-2-tiona (491 mg, 1.9 mmol) en acetona (5.7 ml) y la mezcla ee agitó a t.a. durante la noche. La reacción ee diluyó con éter dietílico y el compueeto del título precipitado (808 mg, 100%), se filtró como un sólido blancuzco y se usó ein purificación adicional en la eiguiente etapa. XH NMR (d6-DMSO) : d 1.32 (3H, d) , 2.22 (3H, s), 2.71 (3H, e), 3.42 (2H, bs) , 3.90 (3H, e), 4.94 <1H, q) , 7.23 <1H, 8). EM: m/e = 271.3 [M+H+] . h) 6-Cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina Se suependió yodhidrato de 6-Cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-2-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-quinazolina (119 mg, 0.30 mmol) en una mezcla de hidróxido de amonio (0.22 ml, 25% en H20, 3 mmol) y acetonitrilo (0.9 ml) , y se calentó en un horno de microondas a 170dC. (30 min) . La reacción se enfrió en un baño helado y ee trató con solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (0.9 ml) y 5-6 gotas de solución concentrada de peróxido de hidrógeno. Se agregó un poco de agua y el producto crudo precipitó y ee filtró. Se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/acetona/ácido acético = 12/4/1) y se fijó neutral con solución acuoea de hidróxido de eodio ÍN para proporcionar deepuée del eecado, el compuesto del título como un eólido ligeramente grie (45 mg, 63%) . XH RMN (d6-DMSO) : d 1.05 (3H, d) , 2.11 (3H, s), 3.68 (3H, e), 4.50 (ÍH, q) , 5.70 (2H, bs) , 6.72 (ÍH, s). EM : m/e = 240 . 1 [M+H+ ] .

Ejemplo 19 (6-Cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) -ciclobutil-amina El compueeto del título (EM: m/e = 294.1 ÍM+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 18 ueando ciclo-butil amina en la etapa h) . No fue neceearia cromatografía adicional después de la filtración del producto.

Ejemplo 20 (6-Cloro-8-metoxi-4, 5-dimetil-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina El compueeto del título {EM: m/e = 254.3 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 18 usando metil amina en la etapa h) .

Ejemplo 21 (2-Cloro-bencill) - (6-cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - amina El compuesto del título (EM: m/e = 364.3 [M+H+] ) se preparó en analogía al ejemplo 18 ueando 2-clorobencil amina (2.5 equivalentee) en la etapa h) . No fue necesaria cromatografía adicional deepués de la filtración del producto. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que reeulta claro de la preeente deecripción de la invención.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES Habiéndoee deecrito la invención como antecede, ee reclama como propiedad lo contenido en lae eiguientes reivindicaciones : Compuestoe de la fórmula general caracterizadoe porque R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior o cicloalquilo; R3 ee hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior eustituido por halógeno, cicloalquilo o ee bencilo, opcionalmente suetituido por halógeno; n ee 0 , 1 ó 2 ; y sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno y R2 es alquilo inferior.
3. 3. Compueetos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque son 8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, 8-isopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (2, 2-difluoro-etil) - (8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina, (2 , 2-difluoro-etil) - (8-isopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina, (8-ieopropoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina, ( 2 , 2 -dif luoro-etil ) - ( 8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) -amina , (8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina, 8-etoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina o (8-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina.
4. 4. Compueetoe de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadoe porque R1 ee hidrógeno y R2 ee cicloalquilo.
5. 5. Compueetoe de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadoe porque eon: (8-ciclopentiloxi-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina o (8-ciclopentiloxi-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2,2-difluoro-etil) -amina.
6. 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadoe porque R1 ee alquilo inferior y/o halógeno y R2 es alquilo inferior. 7
7. 7. Compueetoe de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque eon 6-cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (6-cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -ciclobutil-amina o ( 6-cloro-8-metoxi-4 , 5-dimetil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina.
8. 8. Proceeo para preparar un compueeto de fórmula I como ee define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceeo comprende hacer reaccionar un compueeto de fórmula con una amina de fórmula RSNH2 III a un compueeto de fórmula en donde R1, R2, R3 y n eon como se describen en la reivindicación 1, y ei se deeea, convertir loe compuestos obtenidoe en sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables .
9. 9. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestoe como ee reivindican en la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y los excipientee farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de depresión, traetornoe de ansiedad, esquizofrenia, traetornoe de pánico, agorafobia, fobia social, traetornoe obeesivoe compulsivoe, trastornoe de eetrée post-traumáticoe, dolor, traetornos de memoria, demencia, traetornoe de comportamientos de la alimentación, diefunción eexual, traetornoe del sueño, retiro del abueo de drogas, traetornos motoree talee como el enfermedad de Parkineon, traetornoe psiquiátricos o trastornoe gastrointestinales.
10. 10. Compuestoe de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y los excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizadoe porque son para el tratamiento de depresión, trastornos de aneiedad, esquizofrenia, traetornoe de pánico, agorafobia, fobia eocial, trastornoe obseeivos compulsivoe, trastornos de eetrés post-traumáticoe, dolor, traetornoe de memoria, demencia, traetornos de comportamientos de la alimentación, diefunción eexual, traetornoe del sueño, retiro de abueo de drogae, traetornoe motoree tales como el enfermedad de Parkineon, traetornoe peiquiátricoe o trastornos gaetrointestinales .
11. 11. Uso de compueetoe de fórmula I para la fabricación de medicamentoe para el tratamiento de depreeión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, traetornoe obeeeivoe compulsivoe, trastornos de eetrée poet-traumáticoe, dolor, traetornoe de memoria, demencia, traetornoe de comportamientoe de la alimentación, disfunción eexual, traetornoe del eueño, retiro de abueo de drogae, traetornoe motoree talee como el enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornoe gaetrointestinalee . ESUMEN DE LA INVENCIÓN La preeente invención ee refiere a compueetos de fórmula (I) , en donde R1 ee hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 ee alquilo inferior o cicloalquilo; R3 ee hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior euetituido por halógeno, cicloalquilo o ee bencilo, opcionalmente euetituido por halógeno; n ee 0, 1, o 2; y ealee acidas de adición de los miemoe farmacéuticamente aceptables. Los compueetoe de fórmula (I) ,- pueden eer ueadoe para el tratamiento de enfermedadee relacionadas con antagonistas del receptor 5-HT5A, las cualee son, depresión, traetornoe de aneiedad, eequizofrenia, traetornoe de pánico, agorafobia, fobia eocial, traetornoe obeeeivoe compuleivoe, traetornoe de eetrée poet-traumáticos, dolor, traetornoe de memoria, demencia, traetornoe de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, traetornoe del eueño, retiro de abueo de drogae, trastornos motores tales como el enfermedad de Parkineon, demencia en la enfermedad de Parkineon, Parquineonismo inducido por neurolépticoe, y disquineeias tardía, así como también otros traetornoe peiquiátricoe y trastornos gastrointestinales, tales como eíndrome del intestino irritable.