CN101208308A - 8－烷氧基－4－甲基－3,4－二氢－喹唑啉－2－基胺和它们作为5－ht5a受体配体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用酸加成盐，其中R1是氢、卤素或低级烷基；R2是低级烷基或环烷基；R3是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基或是任选被卤素取代的苄基；n是0、1或2。式I化合物可用于治疗5－HT5A受体拮抗剂相关疾病，其为抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、帕金森氏病中的痴呆、精神安定药诱导的帕金森综合征和迟发性运动障碍，以及其他精神病学障碍和胃肠道障碍如肠易激惹综合征。

Description

8-烷氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺和它们作为5-HT5A受体配体的用途
本发明涉及式I化合物
Figure S2006800229298D00011
其中
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是低级烷基或环烷基；
R3是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基或是任选被卤素取代的苄基；
n是0、1或2；
及其可药用酸加成盐。
式I化合物可含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括每个单独的对映体及其混合物。
已经发现：式I化合物对5-HT5A受体具有良好活性。因此，本发明提供式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：抑郁(该术语包括双相型抑郁、单相型抑郁、伴有或不伴有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发的重度抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由一般医学病症、包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流产或堕胎导致的抑郁症)、焦虑症(其包括泛化焦虑和社交焦虑症)、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛(特别是神经病性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损伤)、进食行为障碍(包括厌食症(nervosa)和狂食症)、性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、药物滥用戒断(如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂类、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或苯丙胺相关药物)、运动障碍如帕金森氏病、帕金森氏病的痴呆、精神安定药(neuroleptic)诱导的帕金森综合征和迟发性运动障碍，以及其他精神病学障碍和胃肠道障碍如肠易激惹综合征(WO 2004/096771)。
神经递质5-羟色胺(5-HT，血清紧张素)调节中枢神经系统和外周的宽范围生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁(Hoyer等人，Pharmacol.Rev.46，157-204，1994)。若干5-HT受体基因的药理学表征和分子克隆均已经揭示：5-HT通过受体亚型的多样性介导多样生理学作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白超家族：配体门控的离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白-偶联的7-跨膜受体(目前克隆了十三种不同的受体)，此外，在G-蛋白-偶联的受体中，血清紧张素通过信号转导机制的多样性而发挥其作用。
人5-HT5A血清紧张素受体的克隆和表征已经在FEBS Letters，355，242-246(1994)中述及。其序列并不与任何此前已知的血清紧张素受体序列密切相关，与人5-HT1B受体的最佳同源性为35％。其编码预期的357氨基酸蛋白，具有七个推定的跨膜结构域，与G-蛋白偶联受体一致。该序列的特征是在跨膜结构域V和VI之间含有内含子。最近，与Gi/oα偶联的机制已经被毛喉素刺激的cAMP的抑制作用所证实，而且有关更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据也已被提出(Francken等人，Eur.J.Pharmacol.361，299-309，1998；Noda等人，J.Neurochem.84，222-232，2003)。此外，在WO 2004/096771中描述了对5-HT5A血清紧张素受体有活性的化合物用于治疗以下疾病的用途：抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。The Journal ofPsychiatric Research，38，371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂症、更尤其在老龄发病患者中的潜在重要作用的证据。
就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。
本文所使用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和环，例如环丙基、环戊基、环己基等。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的低级烷基，其中一个或多个氢原子可被一个或多个卤素原子替代，例如CH2F、CHF2、CF3等。
术语“可药用酸加成盐”涵盖与无机和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是其中R1是氢且R2是低级烷基的那些，例如以下化合物：
8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺，
8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺，
(2，2-二氟-乙基)-(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(2，2-二氟-乙基)-(8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，
(2，2-二氟-乙基)-(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，
8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺或
(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。
优选的式I化合物是其中R1是氢且R2是环烷基的那些，例如以下化合物：
(8-环戊基氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺或
(8-环戊基氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺。
进一步优选的是其中R1是低级烷基和/或卤素且R2是低级烷基的那些，例如以下化合物：
6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺，
(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-环丁基-胺或
(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。
本发明式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法，该方法包括：
使式II化合物
Figure S2006800229298D00041
与式III的胺反应，
             R3NH2                      III
生成式I化合物，
Figure S2006800229298D00042
其中R1、R2和R3和n如上所述，
且如果需要将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
在实施例1至21和以下方案1和2中，更为详细地描述了式I化合物的制备。原料为已知化合物或可根据本领域已知方法制备。
式I化合物可按照以下方案I制备：
                      方案1
Figure S2006800229298D00051
将2’-氨基-3’-羟基苯乙酮IV用烷基化剂如烷基卤化物(R2X)、在适合的溶剂如DMF中、在碱如碳酸钾存在下O-烷基化。使所得1-(2-氨基-3-烷氧基-苯基)-乙酮V与氢负离子转移试剂(“H-”)如硼氢化钠在适合的溶剂如乙醇中反应，得到的中间体可通过HSCN(其可由硫氰酸盐如KSCN和酸如HCl原位生成)转化为环状硫脲VI。使式VI化合物与甲基化剂如甲基碘在适合的溶剂如丙酮中反应，得到8-烷氧基-4-甲基-2-甲基硫基-3，4-二氢-喹唑啉II，其通常可作为氢碘酸盐通过过滤从反应混合物分离。然后，将式II化合物与式R3NH2的胺在适合的溶剂如乙腈中、任选在微波炉中加热。然后可通过常规纯化从反应混合物分离8-烷氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺I。
作为替代选择，环状硫脲VI可由苯胺VII经由单-叔丁氧羰基(boc)保护的2-溴苯胺VIII合成，单-boc保护的2-溴苯胺VIII可通过用溴化剂如NBS在极性溶剂如乙腈中、在环境温度溴化、随后直接用boc-酐在碱如DMAP存在下、在溶剂如二氯甲烷中进行单-boc保护而生成，或者经由两步工艺生成：用boc-酐在溶剂如THF中、在回流下进行双-boc化，用碱如碳酸钾在亲核溶剂如甲醇中进行选择性单-脱保护。
                       方案2
Figure S2006800229298D00061
去质子化、用有机金属试剂如n-BuLi在极性溶剂如THF中、在低温进行金属-卤素交换并用乙醛淬灭有机金属中间体，得到醇衍生物IX或环状氨基甲酸酯X。X可用碱如氢氧化钾在极性溶剂如水/甲醇中、在较高的温度水解，得到醇XI。两种中间体IX和X均可经由方案I所述方法转化为环状硫脲。
使用以下缩写：
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
RM＝有机金属试剂
MOH＝无机氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠
如前所述，式I化合物和它们的可药用加成盐具有有价值的药学特性。已经发现本发明化合物对5-HT5A受体有活性，因此适合于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
试验描述
使用[3H]LSD放射配体结合试验测定化合物对重组人5-HT5A受体的亲和性，所述受体是在人胚肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞膜中瞬时(cDNA)表达的5-HT5A受体。试验缓冲液的组成为：Tris(50mM)缓冲液，含有1mMEGTA、10mM MgCl2(pH7.4)和10μM帕吉林(pargyline)。结合试验在96孔平板中、在[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔膜蛋白和0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠存在下进行，终体积200μl缓冲液。非特异性结合利用美赛西平2μM定义。化合物以10个浓度进行试验。所有试验均一式两份进行并重复至少两次。将试验平板在室温孵育120分钟，然后离心。使用Packard Topcount闪烁计数仪测定结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算IC50值，使用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
本发明优选化合物的活性(≤0.05μM)描述于下表：
  实施例   Ki(μM)   实施例   Ki(μM)
  1   0.00634   8   0.03724
  2   0.00996   9   0.03844
  3   0.01409   16   0.01616
  4   0.02322   17   0.02239
  5   0.02543   18   0.0047
  6   0.02816   19   0.0475
  7   0.0345   20   0.04264
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬液形式。但是，施用也可以经直肠、例如以栓剂的形式或经胃肠外、例如以注射溶液的形式进行。
式I化合物可用药学惰性的无机或有机载体加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。适合于软明胶胶囊的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适合用于制备溶液和糖浆的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合用于栓剂的载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物如同其制备方法也是本发明的目的，后者包括将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及需要时的一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑施用形式。
根据本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如用于治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。
剂量可在宽限度内变化，且当然将因每种特定情形下的个体需求而调整。在口服施用的情形下，成人剂量可为约0.01mg至约1000mg/天通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可作为单次剂量或以分剂量施用，此外，当发现适用时也可以超过上限。
                   片剂制剂(湿法制粒)
    项目     成分              mg/片
1.2.3.4.5. 式I化合物无水乳糖DTGSta-Rx 1500微晶纤维素硬脂酸镁     5mg51256301     25mg251056301     100mg100306301     500mg500150301501
    共计     167     167     167     831
制备工艺
1.混合第1、2、3和4项并用纯化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适合的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在适合的压片机上压制。
                      胶囊制剂
  项   成分               mg/胶囊
1.2.3.4.5. 式I化合物含水乳糖玉米淀粉滑石硬脂酸镁     5mg515925101   25mg2512335152   100mg10014840102   500mg500---70255
  共计     200   200   300   600
制备工艺
1.在适合的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至适合的胶囊。
式I化合物可如以下描述所示制备：
                       实施例1
8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
a)1-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酮
在氮气氛下，将甲基碘(1.35g，10mmol)和碳酸钾(4.39g，320mmol)加至2’-氨基-3’-羟基苯乙酮(960mg，6mmol，TCI Europe)在DMF(6ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，在此期间混合物的颜色由浅褐色变为深绿色。然后处理混合物，用H2O/乙酸乙酯萃取、干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。由残余物通过柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30)分离标题化合物(960mg，92％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.50(6H，s)，6.54(1H，dd)，6.90(2H，bs)，6.99(1H，d)，7.36(1H，d)。
b)8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
在氮气气氛下和65℃的温度，将硼氢化钠(154mg，4mmol)加至1-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酮(960mg，6mmol)在乙醇(8ml)中的溶液中。在65℃搅拌过夜后，相继加入水(5ml)、硫氰酸钾(620mg，6mmol)在水(3ml)中的溶液和浓HCl(3ml)在水(4ml)中的溶液。然后将混合物在65℃搅拌另外3小时。冷却后，蒸发溶剂，将残余物吸收于水/乙酸乙酯中。将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。进行色谱处理(硅胶，庚烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30)，得到标题化合物(700mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.53(3H，d)，3.87(3H，s)，4.73(1H，q)，6.66(1H，d)，6.77(1H，d)，7.01(1H，dd)，8.26(2H，bs)。
c)8-甲氧基-4-甲基-2-甲基硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将甲基碘(1.92g，14mmol)加至8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(940mg，5mmol)在丙酮(6ml)中的溶液中，将混合物在室温搅拌3小时。滤出沉淀的标题化合物(1.2g，76％)，不经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.43(3H，d)，2.71(3H，s)，3.89(3H，s)，4.97(1H，q)，6.90(1H，d)，7.07(1H，d)，7.25(1H，dd)。
d)8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
将8-甲氧基-4-甲基-2-甲基硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(610mg，1.7mmol)在乙腈(6ml)和氨水溶液(25％，1.2ml)的混合物中的溶液在振荡器上的密闭试管中于80℃加热48小时。通过制备型反相HPLC(YMCCombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度：1-99％CH3CN/0.05％三乙胺(水溶液)历经5.0min，λ＝230nm，流速40ml/min)从反应混合物分离标题化合物(158mg，46％，MS：m/e＝192.1[M+H+])，为固体。
                       实施例2
          8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
类似于实施例1、在步骤中a)使用异丙基碘，制备标题化合物(MS：m/e＝220.3[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                        实施例3
(2，2-二氟-乙基)-(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800229298D00112
类似于实施例1、在步骤a)中使用乙基碘，制备标题化合物(MS：m/e＝270.4[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                        实施例4
(2，2-二氟-乙基)-(8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800229298D00113
类似于实施例1、在步骤a)中使用异丙基碘、在步骤d)中使用2，2-二氟乙基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝284.3[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                          实施例5
   (8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺
Figure S2006800229298D00121
类似于实施例1、在步骤a)中使用异丙基碘、在步骤d)中使用甲基胺(8M乙醇溶液，10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝234.3[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                          实施例6
(2，2-二氟-乙基)-(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
类似于实施例1、在步骤d)中使用2，2-二氟乙基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝256.4[M+H+])。
                          实施例7
    (8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺
Figure S2006800229298D00123
类似于实施例1、在步骤a)中使用乙基碘且在步骤d)中使用甲基胺(8M乙醇溶液，10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝220.3[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                        实施例8
        8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
类似于实施例1、在步骤a)中使用乙基碘，制备标题化合物(MS：m/e＝206.2[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                        实施例9
      (8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺
Figure S2006800229298D00132
类似于实施例1、在步骤d)中使用甲基胺(8M乙醇溶液，10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝206.1[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                        实施例10
     环丁基-(8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800229298D00133
类似于实施例1、在步骤a)中使用异丙基碘且在步骤d)中使用环丁基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝274.4[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                        实施例11
    乙基-(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800229298D00141
类似于实施例1、在步骤d)中使用乙基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝220.3[M+H+])。
                        实施例12
      环丁基-(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800229298D00142
类似于实施例1、在步骤d)中使用环丁基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝246.3[M+H+])。
                        实施例13
    环丁基-(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800229298D00143
类似于实施例1、在步骤a)中使用乙基碘且在步骤d)中使用环丁基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝260.1[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                      实施例14
[8-(1-乙基-丙氧基)-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-甲基-胺
Figure S2006800229298D00151
类似于实施例1、在步骤a)中使用3-溴戊烷且在步骤d)中使用甲基胺(8M乙醇溶液，10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝262.3[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                      实施例15
(2，2-二氟-乙基)-[8-(1-乙基-丙氧基)-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-胺
类似于实施例1、在步骤a)中使用3-溴戊烷且在步骤d)中使用2，2-二氟乙基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝312.3[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                      实施例16
(8-环戊基氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺
Figure S2006800229298D00153
类似于实施例1、在步骤a)中使用溴环戊烷且在步骤d)中使用甲基胺(8M乙醇溶液，10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝260.3[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                     实施例17
(8-环戊基氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺
Figure S2006800229298D00161
类似于实施例1、在步骤a)中使用溴环戊烷且在步骤d)中使用2，2-二氟乙基胺(10当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝310.4[M+H+])。在步骤d)中使用微波炉加热[130℃(15min)，随后170℃(30min)]。
                     实施例18
     6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
Figure S2006800229298D00162
a)2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基胺
将N-溴琥珀酰亚胺(3.9g，22mmol)加至4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺(4.04g，20mmol)的乙腈溶液(200ml)。将反应物在室温搅拌过夜，蒸发溶剂。将残余物经柱色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(3.1g，62％)，为橙色固体。1H NMR(CDCl3)：δ2.42(3H，s)，3.84(3H，s)，4.22(2H，bs)，6.77(1H，s)。MS(EI)：m/e＝249.0/250.9[M+]。
b)N，N-二(叔丁氧羰基)-2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基胺
将溶于THF(30ml)的Boc-酐(6.1g，28mmol)加至溶于THF(100ml)的DMAP(156mg，1.3mmol)和2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基胺(3.2g，12.8mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后回流20小时。另外加入Boc-酐(6.1g，28mmol)和DMAP(156mg，1.3mmol)，将反应物加热至回流达4小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醚，用冰冷的1N氯化氢水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物与庚烷和乙醚的1∶1混合物搅拌15分钟。产物沉淀为固体，滤出(2.5g)。将滤液经柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙醚＝1/1)，得到标题化合物(4.33g，75％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.41(18H，s)，2.48(3H，s)，3.80(3H，s)，6.91(1H，s)。MS：m/e＝450.1/452.2[M+H+]。
c)(2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
将N，N-二(叔丁氧羰基)-2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基胺(4.1g，9.1mmol)在甲醇(90ml)中的悬液与碳酸钾(3.77g，27mmol)加热至回流达2天。将反应物过滤，用甲醇洗涤，蒸发滤液的溶剂。将残余物溶于乙醚，用冷的1N氯化氢水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物用庚烷搅拌15分钟。产物(2.6g，82％)沉淀为类白色固体，过滤分离。1H NMR(CDCl3)：δ1.49(9H，s)，2.47(3H，s)，3.83(3H，s)，5.95(1H，sb)，6.92(1H，s)。MS(EI)：m/e＝349.0/351.1[M+]。
d)6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
将正丁基锂(1.6M，在己烷中，5.1ml，8.1mmol)在氮气下于-78℃滴加至(2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.3g，3.7mmol)在THF(22ml)中的溶液中。将反应物在-78℃搅拌15分钟，加入乙醛(480ul，8.4mmol)。将反应物温热过夜至室温。加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，将反应物用水稀释，用乙醚萃取两次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物用庚烷和少量二氯甲烷处理。滤出标题化合物，为黄色固体。将滤液经柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到另一批产物，合并产量708mg(79％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.56(3H，d)，2.21(3H，s)，3.86(3H，s)，5.60(1H，q)，6.85(1H，s).MS：m/e＝242.3[M+H+]。
e)1-(2-氨基-5-氯-3-甲氧基-6-甲基-苯基)-乙醇
将1N氢氧化钾水溶液(13.5ml，13.5mmol)加至溶于甲醇(13.5ml)的6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮(0.66g，2.7mmol)。将反应物加热6小时至回流。有固体沉淀。冷却后，将反应物用水稀释，滤出标题化合物，用水洗涤，干燥，得到类白色固体(512mg，88％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.56(3H，d)，2.26(3H，s)，3.81(3H，s)，5.37(1H，q)，6.72(1H，s).MS：m/e＝216.4[M+H+]。
f)6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
在室温和氮气气氛下，将溶于水(2.8ml)的硫氰酸钾(262mg，2.7mmol)、然后浓氯化氢水溶液(0.7ml)加至1-(2-氨基-5-氯-3-甲氧基-6-甲基-苯基)-乙醇。将反应物加热2小时至95℃，冷却，在室温搅拌过夜。标题化合物沉淀，滤出，用水和乙醇洗涤，得到黄色固体(494mg，78％)。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.20(3H，d)，2.16(3H，s)，3.83(3H，s)，4.56(1H，mq)，7.05(1H，s)，8.73(1H，bs)，9.11(1H，bs)。MS：m/e＝257.3[M+H+]。
g)6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-2-甲基硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将甲基碘(814mg，5.7mmol)加至6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(491mg，1.9mmol)在丙酮(5.7ml)中的悬液，将混合物在室温搅拌过夜。将反应物用乙醚稀释，滤出沉淀的标题化合物(808mg，100％)，为白色固体，未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.32(3H，d)，2.22(3H，s)，2.71(3H，s)，3.42(2H，bs)，3.90(3H，s)，4.94(1H，q)，7.23(1H，s)。MS：m/e＝271.3[M+H+]。
h)6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺
将6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-2-甲基硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(119mg，0.30mmol)混悬于氢氧化铵(0.22ml，25％，在水中，3mmol)和乙腈(0.9ml)的混合物中，在微波炉中加热至170℃(30min)。将反应物在冰浴中冷却，用1N氢氧化钠水溶液(0.9ml)和5-6滴含水过氧化氢的溶液处理。加入少量水，粗产物沉淀，滤出。经柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/丙酮/乙酸＝12/4/1)，用1N氢氧化钠水溶液调至中性，干燥后得到标题化合物，为淡灰色固体(45mg，63％)。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.05(3H，d)，2.11(3H，s)，3.68(3H，s)，4.50(1H，q)，5.70(2H，bs)，6.72(1H，s)。MS：m/e＝240.1[M+H+]。
                      实施例19
(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-环丁基-胺
类似于实施例18、在步骤h)中使用环丁基胺，制备标题化合物(MS：m/e＝294.1[M+H+])。产物过滤后无需进一步色谱处理。
                      实施例20
(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺
Figure S2006800229298D00192
类似于实施例18、在步骤h)中使用甲基胺，制备标题化合物(MS：m/e＝254.3[M+H+])。
                      实施例21
(2-氯-苄基)-(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800229298D00193
类似于实施例18、在步骤h)中使用2-氯苄基胺(2.5当量)，制备标题化合物(MS：m/e＝364.3[M+H+])。产物过滤后无需进一步色谱处理。

Claims (12)

1.如下通式的化合物，
Figure S2006800229298C00011
其中
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是低级烷基或环烷基；
R3是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基或是任选被卤素取代的苄基；
n是0、1或2；
及其可药用酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是氢且R2是低级烷基。
3.根据要求2的化合物，该化合物是
8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺，
8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺，
(2，2-二氟-乙基)-(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(2，2-二氟-乙基)-(8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(8-异丙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，
(2，2-二氟-乙基)-(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，
8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺或
(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是氢且R2是环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，该化合物是
(8-环戊基氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺或
(8-环戊基氧基-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是低级烷基和/或卤素且R2是低级烷基。
7.根据权利要求6的化合物，该化合物是
6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺，
(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-环丁基-胺或
(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。
8.制备权利要求1所定义式I化合物的方法，该方法包括：
使式II化合物
Figure S2006800229298C00021
与式III的胺反应，
                R3NH2                  III
生成式I化合物
Figure S2006800229298C00022
其中R1、R2和R3和n如权利要求1所述，
且如果需要将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
9.药物，含有一种或多种根据权利要求1的式I化合物和可药用赋形剂，用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
10.根据权利要求1的式I化合物和可药用赋形剂，用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
11.式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
12.如上所述的本发明。
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