CN108290842A - 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式（I）所示的取代的喹啉化合物以及含有该化合物、或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物的药物组合物及其用途。本发明公开的喹啉化合物及包含该化合物的组合物可作为5‑HT6受体拮抗剂，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够用于制备治疗阿尔茨海默症的药物。
Description
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种喹啉化合物及包含该化合物的组合物及其用途。
5-羟色胺(5-HT)是一类在体内广泛存在的血管活性胺，作用于5-HT受体。根据结构和功能5-HT受体可分为7个家族，14种亚型。其中参与学习记忆过程的受体亚型主要有5-HT1A、5-HT1B、5-HT2、5-HT3、5-HT5、5-HT6、5-HT7亚型。5-HT是中枢神经系统中比较重要的单胺类神经递质袁参与人的感觉尧运动和行为等许多生理过程。
作为5-HT受体家族成员之一，5-HT6受体几乎全部位于中枢神经系统，尤其高表达于大脑皮质、纹状体、海马、伏隔核及嗅结节等与学习记忆有关的区域。5-HT6受体与中枢神经系统CNS递质间关系密切，可以调节Ach、Glu、DA、GABA等。
阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)是一种与年龄相关的神经系统变性病，又称老年性痴呆，其病因和发病机制不清，治疗效果不佳，发病后严重影响患者的生存质量。因此受到越来越多的重视，据估计，2010年全世界约有AD患者3560万。预计再过40年，每85人中就有1人为AD患者。
过去，在治疗阿尔茨海默症和精神分裂症导致的认知障碍时人们主要关注胆碱能系统。但是，胆碱酯酶抑制剂可以产生严重的副作用，且疗效并不理想。最近研究表明5-HT6受体在认知功能中具有重要作用。
因此，本领域仍需要开发对5-HT6受体有抑制活性或更好药效学性能的5-HT6受体拮抗剂。
发明内容
针对以上技术问题，本发明公开了一种喹啉化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有5-HT6受体抑制活性，且具有更好的药效学/药代动力学性能。
对此，本发明采用的技术方案为：
一种5-HT6受体拮抗剂，如式(I)所示的喹啉化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；
附加条件是，所述喹啉化合物至少含有一个氘原子。
作为本发明的进一步改进，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一优选例中，氘在各氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一选例中，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18，至少其中一个R含氘，更佳地两个R含氘，更佳地三个R含氘，更佳地四个R含氘，更佳地五个R含氘，更佳地六个R含氘，更佳地七个R含氘，更佳地八个R含氘，更佳地九个R含氘，更佳地十个R含氘，更佳地十一个R含氘，更佳地十二个R含氘，更佳地十三个R含氘，更佳地十四个R含氘，更佳地十五个R含氘，更佳地十六个R含氘，更佳地十七个R含氘，更佳地十八个R含氘。
作为本发明的进一步改进，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氘或氢。
作为本发明的进一步改进，R6、R7和R8各自独立地为氘或氢。
作为本发明的进一步改进，R9和R10各自独立地为氘或氢。
作为本发明的进一步改进，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地为氘或氢。
作为本发明的进一步改进，所述喹啉化合物可选自如下任一结构，或其药学上可接受的盐：
本发明还公开了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和如上所述的喹啉化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物。
在另一选例中，所述的药物组合物为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可再配制的粉剂、可注射或可灌输溶液或悬浮液或栓剂。一般优选口服给药组合物。
在另一选例中，适宜在常温和常压下制备的本发明药物组合物通常适合于口服、肠胃外或直肠给药。
口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，并可含有常规赋型剂，例如，粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和可药用湿润剂。可以根据标准制药技术中的已知方法将片剂包衣。
口服液体制剂可以是，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是干产物，其在使用前用水或其它合适赋型剂再配制。这种液体制剂可含有常规添加剂，例如，悬浮剂、乳化剂、非水赋型剂(可包括食用油)、防腐剂，以及，如果需要，常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，使用本发明化合物或其可药用盐和无菌赋型剂制备液体单位剂型。根据使用的赋型剂和浓度，可以将化合物悬浮或溶解在赋型剂中。在溶液的制备中，为了注射，可以将化合物溶解并过滤灭菌，然后注入合适的小瓶或安瓿中并封闭。将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂溶解在赋型剂中是有利的。为了提高稳定性，在注入到小瓶中后，可以冷冻组合物，并真空除去水。按基本上相同的方法制备肠胃外悬浮液，但不是将化合物溶解在赋型剂中，而代之以将化合物悬浮在赋型剂中，并且不能通过过滤实现灭菌。在将化合物悬浮于无菌赋型剂之前，使其暴露在环氧乙烷之中，可以实现灭菌。在组合物中含有能促进化合物均匀分布的表面活性剂或湿润剂是有利的。
根据给药方法，组合物可含有质量分数为0.1％-99％活性物质，优选含10％-60％活性物质。
用于治疗上述疾病的化合物的剂量通常随疾病严重程度、患者体重和其它类似因素而变化。然而，通常，合适的剂量可以是0.05-1000mg，更适宜为0.05-200mg，例如，20-40mg；并且，优选每天给药一次上述单位剂量，不过可能需要每天给药超过一次；并且，这种治疗可以持续数周或数月。
本发明还公开了一种如上所述的喹啉化合物的用途，其用于制备与5-HT6受体相关疾病的药物组合物。优选的，其用于制备抑制5-HT6受体介导的疾病的药物，例如抑郁症、焦虑、阿尔茨海默症、与年龄有关的认知衰退、小儿多动症(ADHD)、肥胖、轻微认知损害、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺损和中风。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本文中，如无特别说明，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
本发明还包括同位素标记的化合物(也称为“同位素变体”)，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。其中含有上述同位素或其他同位素原子的本发明的式(I)的化合物或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。
药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“多晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。前药为任何共价键合的载体，当将这种前药给予患者时，其在体内释放本发明化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，该修饰使得前药在体内裂解产生母体化合物。前药包括，例如，其中羟基、氨
基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括但不限于，本发明化合物通过其中的羟基、氨基或巯基官能团与乙酸、甲酸或苯甲酸形成的共价衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种“立体异构体”形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
第一，采用本发明技术方案的喹啉化合物，对5-HT6受体具有优异的抑制性。第二，通过氘代这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。第三，用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。第四，用氘取代化合物中的氢原子，可以抑制某些代谢产物，提高化合物的安全性。
下面对本发明的较优的实施例作进一步的详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
实施例1制备5-d-3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(化合物10)
具体合成步骤如下：
步骤一：化合物3的合成。
在氮气保护下，将N-碘代丁二酰亚胺(NIS，6.88g,30.58mmol)加入至8-氟喹啉(化合物1，3.0g，20.39mmol)的乙酸溶液(20mL)中，加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。加入亚硫酸钠(1.5g)搅拌1小时后加入碘淬灭反应，1小时后冷却至室温，低压抽滤，并用乙酸/水(1/2)洗涤结晶物，干燥后得为黄色固体产物化合物3 3.5g，收率为69％。LC-MS(APCI):m/z＝293.9(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(t,J＝1.8Hz,1H),7.52-7.43(m,3H)。
步骤二：化合物5的合成。
氮气保护下，将化合物4(219mg,2.49mmol)和碘化亚铜(237mg,1.25mmol)加入DMSO(16mL)中，搅拌15分钟后加水(7mL)，再依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA,1.61g,12.45mmol)、苯亚磺酸钠(4.09g,24.90mmol)、化合物3(3.4g,12.45mmol)，将此悬浮液加热至100℃后继续搅拌12小时，冷却至室温后过滤，依次用DMSO/水(5/2)、水洗涤滤饼，减压干燥滤饼得到黄色固体产物化合物5 1.7g，收率为95％。LC-MS(APCI):m/z＝288.1(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.87(t,J＝1.8Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.66-7.54(m,5H)。
步骤三：化合物7的合成。
将化合物5(500mg,1.74mmol)、碳酸钾(2.41g,17.4mmol)溶于DMF(5mL)中，向该溶液中加入化合物6(1.62g,8.70mmol)，将此混合液加热120℃至并反应48小时后，加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用水、盐水洗涤，收集有机相并用柱色谱分离纯化得黄色固体产物化合物7 300mg，收率为38％。LC-MS(APCI):m/z＝454.3(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.23(d,J＝
2.4Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-8.02(m,2H),7.61-7.54(m,5H),7.28(s,1H),3.74(t,J＝4.5Hz,4H),3.32(t,J＝5.1Hz,4H),1.68(s,9H)。
步骤四：化合物8的合成。
向化合物7(312mg,688μmol)的乙酸溶液(2mL)中加入NIS(170mg,757μmol)，加热至50℃并在该温度下反应14小时后，加入30mL乙酸乙酯稀释后，依次用水、碳酸氢钠溶液、亚硫酸溶液、饱和食盐水洗涤，收集有机相后通过薄层色谱分离纯化得到黄色固体化后8 250mg，收率为63％。LC-MS(APCI):m/z＝580.1(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.05(m,3H),7.61-7.57(m,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(t,J＝4.5Hz,4H),3.31(t,J＝4.8Hz,4H),1.66(s,9H)。
步骤五：化合物9的合成。
将化合物8(200mg,345μmol)溶于3mL THF，甲基氯化镁(4M/L)溶于129mmL THF中，-10℃下，将溶液2加入至溶液1之中，并在-10℃～0℃温度下搅拌2小时。加入氘水(1mL)淬灭反应后，加入10mL水稀释，并用二氯甲烷萃取后收集有机相，并依次用水、饱和食盐水洗涤后纯化得到黄色固体产物化合物9 100mg，收率为64％。LC-MS(APCI):m/z＝455.3(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-8.02(m,2H),7.61-7.54(m,4H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.32(t,J＝5.1Hz,4H),1.44(s,9H)。
步骤六：化合物10的合成。
向化合物9(100mg,220μmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入2mL三氟乙酸，在室温下搅拌2小时后，倒入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取后收集有机相，通过薄层色谱纯化后得黄色固体产物化合物10 30mg，收率为39％。LC-MS(APCI):m/z＝355.2(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.23(d,J＝2.7Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,,1H),8.06-8.02(m,2H),7.62-7.55(m,4H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),3.64(t,J＝3Hz,4H),3.49(t,J＝3Hz,4H)。
实施例2制备3-苯磺酰基-8-(2,2,3,3,5,5,6,6-d8哌嗪)-1-基-喹啉(化合物12)
具体合成步骤如下：
步骤一：化合物12的合成。
将化合物5(170mg,452μmol)、和碳酸钾(38mg,3.17mmol)溶于5mL正丙醇(n-PrOH)中，向该溶液中加入化合物11(278mg,2.26mmol)，加热至95℃并反应17小时，移除溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取，收集有机相后纯化得黄色固体产物化合物12 25mg，收率为15％。LC-MS(APCI):m/z＝362.2(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(t,J＝2.4Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.65-7.56(m,5H),7.32-7.29(m,1H)。
实施例3制备3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-5,7-d2-喹啉(化合物13)
具体合成步骤如下：
步骤一：化合物13的合成。
将化合物7(130mg,287μmol)溶于氘水(5mL)中，逐滴加入氘代盐酸(24μL,287μmol,12M
/L)后加热180℃至并微波反应2小时，冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，收集有机相过柱纯化得黄色固体产物化合物13 30mg，收率为30％。LC-MS(APCI):m/z＝353.3(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.22(d,J＝2.4Hz,1H),9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.10-8.07(m,2H),7.72-7.62(m,4H),3.25(t,J＝4.5Hz,4H),2.96(t,J＝4.5Hz,4H)。
实施例4制备3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-2-d-喹啉(化合物20)
具体合成步骤如下：
步骤一：化合物14的合成。
在0℃下，将化合物1(5.0g,34mmol)溶于200mL二氯甲烷中，并在该温度下加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA,17.6g,102mmol)，室温下搅拌过夜。依次加入饱和亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应后，用二氯甲烷萃取，收集有机相后通过柱色谱分离纯化得橙色固体产物化合物15 1.3g，收率为24％。LC-MS(APCI):m/z＝164.1(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)8.48(dd,J＝6.3Hz,0.9Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.55-7.44(m,2H)。
步骤二：化合物15的合成。
将化合物14(500mg,3.26mmol)加入至氘氧化钠(785mg,7.66mmol)的10mL氘水溶液中，加热至60℃后反应过夜，用二氯甲烷萃取，收集有机相干燥后得黄色固体产物化合物15 260mg，收率为52％。LC-MS(APCI):m/z＝165.2(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)7.92-7.86(m,
2H),7.67-7.61(m,1H),7.55-7.44(m,2H)。
步骤三：化合物16的合成。
将化合物15(260mg,1.58mmol)溶于50mL MeOD后，依次加入pd/C(26mg)和甲酸铵(499mg,7.92mmol)，室温下搅拌2小时，过滤，收集滤液后通过柱色谱分离纯化得无色油状产物化合物16 195mg，收率为83％。LC-MS(APCI):m/z＝149.4(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)8.45(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.65-7.57(m,3H)。
步骤四：化合物17的合成。
氮气保护下，将NIS(44mg,1.97μmol)加入至化合物16(195mg,1.32mmol)的5mL氘代醋酸溶液中，加热至80℃后反应过夜。加入亚硫酸钠(100mg)搅拌1小时后加碘淬灭反应，继续搅拌1小时后冷却至室温，低压抽滤，并依次用乙酸/水(2/1)、水洗涤结晶物，干燥后得为黄色固体产物化合物17 210mg，收率为58％。LC-MS(APCI):m/z＝295.0(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)8.98(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.65-7.59(m,2H)。
步骤五：化合物18的合成。
氮气保护下，将化合物4(13mg,153μmol)和碘化亚铜(15mg,77μmol)加入DMSO(2.5mL)中，搅拌15分钟后加氘水(1mL)，再依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA,99mg,766μmol)、苯亚磺酸钠(252mg,1.53mmol)、化合物17(210mg,766μmol)，将此悬浮液加热至100℃后继续搅拌12小时，冷却至室温后过滤，依次用DMSO/水(5/2)、水洗涤滤饼，减压干燥滤饼得到黄色固体产物化合物18 140mg，收率为63％。LC-MS(APCI):m/z＝289.2(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)9.27(s,1H),8.12-8.09(m,3H),7.84-7.63(m,5H)。
步骤六：化合物19的合成。
将化合物18(140mg,486μmol)、碳酸钾(671mg,4.86mmol)溶于DMF(5mL)中，向该溶液中加入化合物6(904mg,4.86mmol)，将此混合液加热120℃至并反应48小时后，加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用水、盐水洗涤，收集有机相并用柱色谱分离纯化得黄色固体产物化合物19130mg，收率为59％。LC-MS(APCI):m/z＝455.3(M+1)+。
步骤七：化合物20的合成。
0℃下，向化合物19(130mg,286μmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入1mL三氟乙酸，滴加完成后在室温下搅拌2小时后，倒入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取后收集有机相，通过薄层色谱纯化后得黄色固体产物化合物20 55mg，收率为54％。LC-MS(APCI):m/z＝355.2(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)9.05(s,1H),8.10-8.07(m,2H),7.78-7.60(m,5H),
7.31(d,J＝6.6Hz,1H),3.25(t,J＝4.5Hz,4H),2.97(m,J＝4.5Hz,4H)。
实施例5
对以上实施例得到的化合物进行生物评价，以确定它们的生物学活性。
(1)药理学实验
实验材料和仪器：
DMEM培养基：Invitrogen#11965
胎牛血清：Fetal Bovine Serum(FBS)[Biowest#S1810-500]
青链霉素：Penicillin/Streptomycin(Pen/Strep)[Biowest#L0022-100]
阳性对照拮抗剂：Clozapine[Sigma#C6305-25MG]
激动剂Serotonin[Sigma#H9523]
液体工作站Bravo liquid handling system(Agilent Technologies)
液体工作站Echo 550(Labcyte)
读板仪Envision Plate reader(Perkin Elmer)
培养基配制如下：
完全培养基：500mL DMEM+50mL FBS+5mL Pen/Strep+500ug/mL G418
复苏培养基：500mL DMEM+50mL FBS+5mL Pen/Strep
实验步骤
1、将受试化合物融入DMSO中，配置成指定浓度的溶液。在Echo上，转移10nL指定浓度的化合物至384-孔实验板，加上阳性对照(Clozapine，30mM)和阴性对照(DMSO)；贴膜待用。
2、将HEK293/5-HT6细胞在二氧化碳培养箱(37度，5％CO2)中培养至大约90％汇合度，取出，吸弃培养基，用5mL DPBS润洗一次，吸弃DPBS；然后用5mL 0.05％Trypsin-EDTA润洗一次，吸弃；在二氧化碳培养箱孵育2分钟；镜下观察后，轻轻叩击培养皿，镜下确认细胞已分散。
3、用5mL室温的DPBS+0.5mM IBMX吹吸重悬细胞，台盼蓝法细胞计数后，将细胞密度调节至4.0E+5cells/mL。
4、加样5uL细胞每孔至含有10nL化合物的实验板中，细胞密度应为2000个细胞每孔。
5、在室温孵育15分钟。
6、加样5uL每孔的2X EC80浓度的激动剂Serotonin，工作浓度为240nM，总浓度应为120nM。
7、在室温孵育30分钟。
8、加入5uL每孔的cAMP-d2试剂(按照Cisbio cAMP HTRF dynamic2试剂盒配制)。
9、加入5uL每孔的AC试剂(按照Cisbio cAMP HTRF dynamic2试剂盒配制)。
10、在室温孵育60分钟。
11、在Envision上读数(665nm/615nm)。
根据上述方法对本发明化合物的药理活性进行检测。测试结果如下表1所示。A意指IC50≤1nM，B意指IC50为1-10nM，C意指IC50是10-50nM，D意指IC50是50-100nM。
表1实施例1-4得到的化合物对激酶的抑制作用对比表
| 实施例编号 | IC50(nM) | 实施例编号 | IC50(nM) |
| 实施例1 | B | 实施例3 | B |
| 实施例2 | B | 实施例4 | A |
如表1所示，本发明化合物对5-HT6表现出优良的抑制活性(IC50小于10nM，更佳地小于1nM)。所以本发明的化合物是可用于由5-HT6受体介导的疾病的有效的药物。
(2)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；小鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的化合物实施例化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的0.5M磷酸二氢钾150mL和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL小鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体、大鼠或者小鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人、大鼠和小鼠肝微粒体的代谢稳定性。作为代谢稳定性的指标的半衰期及肝固有清除率如表2所示。表2中采用未经氘代的化合物RVT-101作为对照样品。如表2所示，通过与未经氘代的化合物RVT-101对照，本发明化合物可以显著改善代谢稳定性。
表2实施例1～4与RVT-101对照样的代谢稳定性对比表
(3)大鼠药代动力学实验
实验目的：研究大鼠给予RVT-101、实施例化合物后，考察本发明化合物的药代动力学行为。
实验动物：
种类及品系：SD大鼠等级：SPF级
性别及数量：雄性，6只
体重范围：180～220g(实际体重范围为187～197g)
来源：上海西普尔必凯实验动物有限公司
实验及动物合格证号：SCXK(沪)2013-0016。
实验过程：
在血样采集之前，预先在EDTA-K2抗凝管中加入20L的2M氟化钠溶液(酯酶抑制剂)，于80度烘箱内烘干后，置于4度冰箱存放。
大鼠，雄性，体重187～197g，随机分为2组，于实验前一天下午开始禁食过夜但可自由饮水，给药后4h给食物。A组给予RVT-101 3mg/kg，B组给予实施例化合物3mg/kg，分别于给药后15min、30min、1、2、3、5、8、10h从大鼠眼眶静脉取血100-200L左右，置于经EDTA-K2抗凝的0.5mL的Eppendorf管中，立即混匀，抗凝后，尽快将试管轻轻颠倒混匀5-6次后,血取好后放置在冰盒中，30min内把血样本在4000rpm，10min，4℃条件下离心分离血浆，收集全部血浆后立即于-20℃保存。所有时间点样品采集后测定每个时间点的血浆中的血药浓度。
根据上述所得的给药后平均血药浓度-时间数据，采用Winnonin软件，按非房室统计矩理论求算雄性SD大鼠分别i.g给予RVT-101(3mg/kg)、实施例化合物(3mg/kg)后的药代动力学相关参数。
实验表明，与RVT-101相比，本发明化合物具有更优的活性，并且具有优异的药代动力学性质，因此更适合作为抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物，进而适合制备治疗癌症的药物。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (8)
- 一种取代的喹啉化合物，其特征在于：如式(I)所示的喹啉化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；附加条件是，所述喹啉化合物至少含有一个氘原子。
- 根据权利要求1所述的喹啉化合物，其特征在于：R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氘或氢。
- 根据权利要求1所述的喹啉化合物，其特征在于：R6、R7和R8各自独立地为氘或氢。
- 根据权利要求1所述的喹啉化合物，其特征在于：R9和R10各自独立地为氘或氢。
- 根据权利要求1所述的喹啉化合物，其特征在于：R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地为氘或氢。
- 根据权利要求1～5任意一项所述的喹啉化合物，其特征在于：所述喹啉化合物可选自如下任一结构，或其药学上可接受的盐：
- 一种药物组合物，其特征在于：其含有药学上可接受的载体和如权利要求1～6任意一项所述的喹啉化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物。
- 一种如权利要求1～6任意一项所述的喹啉化合物的用途，其特征在于：用于制备由5-HT6受 体介导的疾病的药物，例如抑郁症、焦虑、阿尔茨海默症、与年龄有关的认知衰退、小儿多动症(ADHD)、肥胖、轻微认知损害、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺损和中风。
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