KR20170125835A - 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 항우울제의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 항우울제의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 [I]의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 산 부가염 또는 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 중 하나와 항우울제의 회합물에 관한 것이다:
Figure pct00006

본 발명은 약물에 사용된다.

Description

8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 항우울제의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물
본 발명은 기분 장애, 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물을 획득하기 위한 하기 화학식 (I)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 항우울제의 신규한 회합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온은 특허 출원 WO 2008/085506에 기술된 글루타메이트 AMPA (α-아미노-3- 하이드록시 -5- 메틸 -4- 이속사졸 -프로피온산) 수용체 양성 알로스테리 조절인자이다. 더욱 정확히 말하면, 화학식 (I)의 화합물은 전인지적 특성을 가지며, 시냅스 가소성을 향상시키고, 신경보호 특성을 나타내어, 중추 신경계 장애의 치료에 흥미로운 활성을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 항우울제의 회합물, 및 기분 장애 특히, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애 및 기분저하 장애, 및 또한, 강박반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 불안 장애, 특히 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애 및 사회 불안 장애 (사회 공포)의 치료에 흥미로운 이의 특성에 관한 것이다.
세계 보건 기구(WHO)에 따르면, 우울증과 양극성 장애는 전 세계 약 4억6천만명에게 영향을 미친다 (출처: WHO, Mediacenter Fact sheet 396, October 2014). WHO가 17개국에서 실시한 세계 정신 건강 조사 (World Mental Health Survey)는 2012년 인구의 약 5%가 우울증 에피소드를 보고함을 보여준다. 전 세계적으로, 정신 및 물질 의존성 병리는 병리와 관련된 모든 장애 조정 생명주기 (disability adjusted life year: DALY)의 7.4%를 나타낸다. 우울 장애는 정신 및 물질 의존성 병리 (40.5%)로 인한 DALYS의 주요 원인이며 불안 장애 (14.6%)가 뒤따른다 (Whiteford et al. Lancet 2013, 382, 1575-1586). 주요 우울 장애는 2014년 미국에서 거의 1720만명의 성인 환자에게 영향을 준 매우 흔한 질병이다. 이러한 병리는 첫 번째 항우울제 치료에 부적절한 반응을 보이는 환자에게서 악화되는 높은 경제적, 사회적 및 가계 비용과 관련이 있다. 현재 많은 항우울제가 이용가능하지만, 모든 의학적 요구를 충족하는 것은 아니다: 실제로 환자 중 약 50%는 초기 항우울제 치료에 반응하지 않으며 환자의 2/3는 적절한 항우울제 치료 후 완전한 완화를 획득할 수 없으며, 이는 상당한 재발 위험, 만성 및 자살로 이어진다 (Cameron et al. Psychiatry Res. 2014, 220(S1), S45-57).
현재 항우울제 예컨대, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 트리사이클릭 항우울제 또는 선택적 카테콜아민 재흡수 억제제는 시냅스 모노아민 농도의 증가를 통한 유사한 작용 메카니즘을 가지며, 다양한 정도로 바람직하지 않은 효과 예컨대, 위장관 장애, 성기능 장애, 체중 증가 및 심혈관 문제뿐만 아니라 약물의존성(pharmacodependence)을 초래한다. 표준 항우울제의 치료 효과의 발현까지의 시간은 길게 유지되며 (약 4주), 이는 초기 관리 기간 동안 자살률이 높은 우울증 치료에 중요한 도전 과제를 이룬다. 게다가, 대부분의 경우, 이러한 치료의 중단은 임상의와 환자가 관리하기 어려운 특정 우울 증상의 재발과 중단 증후군의 발생을 초래한다.
2000년대 초반부터 여러 연구에서 글루탐산성 시스템을 표적으로 하는 제제가 신규한 신속-발현 항우울제 치료의 개발을 위한 옵션일 수 있음을 보여주었다 (Mathew et al. Rev. Bras. Psiquiatr . 2005, 27(3), 243-248; Alt et al. Curr . Pharm. Design 2005, 11, 1511-1527). 실제로 여러 연구에서 우울증의 병태생리에서 특히, BDNF와 같은 뉴로트로핀을 통한 글루탐산성 시스템의 관련성을 입증하였다. 예를 들어, BDNF의 발현 증가는 만성 항우울제 치료 동안 관찰되었거나 (Nibuya et al. J. Neurosci. 1995, 15, 7539-47; Nibuya et al. J. Neurosci. 1996, 16, 2365-72), BDNF는 항우울제 활성을 예측하는 동물 모델에서 효과적인 것으로 관찰되었다 (Siuciak et al. Pharmacol . Biochem . Behav. 1997, 56, 131-7; Shirayama et al. J. Neurosci. 2002, 22, 3251-61). 또한, AMPA 조절인자가 다수의 우울증 전임상 모델에서 BDNF와 같은 뉴로트로핀의 발현을 시험관내 및 생체내에서 증가시킴이 입증되었다 (Lauterborn et al. J. Neurosci. 2000, 20, 8-21; Legutko et al. Neuropharmacology 2001, 40, 1019-27; Mackowiak et al. Neuropharmacology 2002, 43, 1-10).
우울증 환자의 치료에 부적절한 반응을 나타내는 우울증으로 고통받는 환자에서, 지침에 따라 권장되는 치료학적 대안은 항우울제를 바꾸거나 다른 작용 메카니즘을 갖는 제 2의 항우울제를 추가하거나 항정신병약과 같은 또 다른 치료제를 추가하는 것이다. 항우울제를 바꾼 첫 번째의 경우에, 이전의 항우울제로의 치료 중단 후 일주일에 금단 증후군이 빈번하게 관찰되었다. 심리적 증상이 가장 빈번히 나타난다 (Dominguez et al. Pharmacotherapy 1995, 15, 778-780; Fava et al. Am. J. Psychiatry 1997, 154, 1760-1762; Judge et al. Int . Clin . Psychopharmacol . 2002, 17, 217-225). 또한, 새로운 치료 시작과 동시에 시행되는 처음 항우울제의 점진적인 중단은 관찰된 중단 증상을 지연시키지만 유의하게 감소시키지는 못했음이 밝혀졌다 (Rosenbaum et al. Biol . Psychiatry 1998, 44, 77-87; Fava et al. 1997; Judge et al. 2002; Michelson et al. Br. J. Psychiatry 2000, 176, 363-368; Tint et al. J. Psychopharmacol. 2008, 22, 330-332; Lejoyeux et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15; Price et al. Br. J. Clin . Pharmacol. 1996, 42, 757-763; Lejoyeux et al. CNS Spect. 2015, 20, 29-38). 다른 한편으로, 2가지 항우울제의 회합물의 치료학적 가치는 여전히 논란의 여지가 있으며, 항우울제는 아직 우울증으로 고통받는 환자에서 회합 치료로서 승인되지 않았다. 마지막으로, 항우울제와 항정신병제 (세 가지 항정신병제가 이러한 적응증에서 FDA의 승인을 받았음)의 조합물이 치료학적 개선을 유도한다 하더라도, 관용성의 이유로 사용이 제한된다 (Rogoz, Pharmacol . Rep. 2013, 65, 1535-1544; Wright et al. Pharmacotherapy 2013, 33, 344-59; Fleurence et al. Psychopharmacol . Bull. 2009, 42, 57-90).
결론적으로, 우울증 관리를 위한 치료적 물자에서 제 1 치료제에 대해 부적절한 반응을 보이는 환자에게 효과적이며, 개시되자 마자 신속한 작용 발현을 가지며 기존의 항우울제와 회합되어 매우 관용성이 있는 치료제를 갖는 것이 중요한 것으로 보인다.
놀랍게도, 본 발명은 현재의 항우울제의 효과가 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염의 효과에 의해 상승됨을 보여주었다. 따라서, 이들 두 부류의 화합물의 공동투여는 항우울제의 단순 투여와 비교하여, 초기 치료제와 관련된 해로운 효과 (특히, 위장 장애, 성 기능장애, 체중 증가, 심혈관 문제 및 약물의존성)를 증가시키지 않으면서 환자의 우울 상태의 개선을 허용할 수 있다. 즉, 통상적으로 단일-투여에 사용되는 용량보다 적은 치료학적 용량의 항우울제가 고려되며, 이는 동등하거나 심지어 탁월한 항우울제 성능과 더 적은 유해 효과를 갖는다.
더욱 놀랍게도, 준활성적 용량으로 투여된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온, 또는 이의 부가 염과 또한 준활성적 용량으로 투여되는 항우울제의 회합물은 우울증 동물 모델에서 항우울제 효과의 뚜렷한 상승작용을 보여준다.
예측할 수 없었던 이러한 효과는 기분 장애, 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료에서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사진[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 항우울제의 회합물의 사용을 예상할 수 있게 해준다. 유리하게는, 이러한 효과로 인해 제 1 치료제에 대해 부적절한 반응을 나타내는 환자에 대한 기분 장애, 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료에서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 항우울제의 회합물의 사용을 예상 가능하게 한다. 본 발명에 따른 기분 장애는 우울 장애, 특히, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애 및 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애 및 또한 기분저하 장애를 포함한다. 본 발명에 따른 불안 장애는 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애 및 사회적 불안 장애를 포함한다. 특히 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 범불안 장애 및 강박반응성 장애를 표적으로 한다. 특히, 주요 우울 장애가 바람직하다. 더욱 특히, 본 발명은 제 1 항우울제 치료에 대해 부적절한 반응을 나타내는 환자의 주요 우울 장애의 치료에서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 항우울제의 회합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 상황에서 염기 형태의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온이 사용된다.
본 발명에 따른 항우울제 중에서 바람직하게는 하기로부터 선택될 것이다:
- 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 예컨대, 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 인달핀, 지멜리딘, 다폭센틴, 보르티옥세틴, 빌라조돈 또는 플루복사민;
- 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴, 네파조돈 또는 데스벤라팍신;
- 트리사이클릭 항우울제 예컨대, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도술레핀, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 오피프라몰, 퀴누프라민 또는 트리미프라민;
- 선택적 카테콜아민 재흡수 억제제 예컨대, 부프로피온;
- 멜라토닌성 효능제 및 5-HT2c 길항제 예컨대, 아고멜라틴;
- 우울증의 치료에 사용된 티모레귤레토리 제제(thymoregulatory agent) 예컨대, 리튬.
본 발명에 따르면, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 아고멜라틴의 회합물이 특히 바람직하다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 회합물이다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 회합물이다.
본 발명에 따른 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 중에서 바람직하게는, 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 빌라조돈 또는 보르티옥세틴이 선택될 것이다. 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 중에서 바람직하게는, 벤라팍신, 둘록세틴 또는 데스벤라팍신이 선택될 것이다. 트리사이클릭 항우울제중에서 바람직하게는, 클로미프라민이 선택될 것이다. 선택적 카테콜아민 재흡수 억제제 중에서, 부프로피온이 바람직한 항우울제이다.
더욱 특히, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 빌라조돈, 보르티옥세틴, 벤라팍신, 둘록세틴, 데스벤라팍신, 클로미프라민, 아고멜라틴 또는 부프로피온으로부터 선택된 항우울제의 회합물이 기분 장애 특히, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애 및 기분저하 장애, 및 또한, 강박반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 불안 장애, 특히 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애 및 사회 불안 장애의 치료에 사용된다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람으로부터 선택된 항우울제의 회합물이다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 플루옥세틴의 회합물이다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 파록세틴의 회합물이다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 설트랄린의 회합물이다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 시탈로프람의 회합물이다.
바람직한 구체예는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 부가염과 에스시탈로프람의 회합물이다.
본 발명은 또한, 기분 장애 특히, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애 및 기분저하 장애, 및 또한, 강박반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 불안 장애, 특히 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애 및 사회 불안 장애의 치료를 위한 약제 조성물을 획득하는데 있어서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 항우울제의 회합물의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 기분 장애 특히, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애 및 기분저하 장애, 및 또한, 강박반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 불안 장애, 특히 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애 및 사회 불안 장애의 치료를 위한 약제 조성물을 획득하는데 있어서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 빌라조돈, 보르티옥세틴, 벤라팍신, 둘록세틴, 데스벤라팍신, 클로미프라민, 아고멜라틴 또는 부프로피온으로부터 선택된 항우울제의 회합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 항우울제의 회합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 빌라조돈, 보르티옥세틴, 벤라팍신, 둘록세틴, 데스벤라팍신, 클로미프라민, 아고멜라틴 또는 부프로피온으로부터 선택된 항우울제의 회합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예는 기분 장애 특히, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애 및 기분저하 장애, 및 또한, 강박반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 불안 장애, 특히 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애 및 사회 불안 장애의 치료에 사용하기 위한, 8-사이클로프로필-3-[2- (3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염과 항우울제의 회합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, 활성 성분의 질량 비율 (조성물의 총 질량 대비 활성 성분의 질량)은 5 내지 50%이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구 및 특히, 정맥내, 경피 또는 피부경유, 비, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 경로에 의한 투여에 적합한 것들 및 더욱 특히, 정제, 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 글로셋(glossette), 캡슐, 로젠지, 주사용 제조물, 에어로졸, 점안약 또는 점비제, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 경피용 패치, 샤세 중의 분말 등이 언급될 수 있다.
8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 항우울제 화합물 이외에, 본 발명에 따른 약제 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 안정화제, 보존제, 흡수제, 착색제, 감미제, 착향제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
언급될 수 있는 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다:
- 희석제에 있어서: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세린;
- 윤활제에 있어서: 실리카, 탤크(talc), 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜;
- 결합제에 있어서: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔스(tragacanth), 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈;
- 붕괴제에 있어서: 아가, 알긴산 및 이의 소듐염, 발포성 혼합물.
회합물의 화합물은 동시에 또는 연속으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다. 해당 약제 조성물은 활성 성분의 즉각 또는 지연 방출을 허용할 수 있다. 또한, 회합물의 화합물은 각각 활성 성분 중 하나를 포함하는 2개의 별개의 약제 조성물의 형태, 또는 대안적으로 활성 성분이 혼합된 단일의 약제 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
바람직한 약제 조성물은 정제이다.
이용되는 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 질병 및 임의의 관련된 치료제의 속성에 따라 다양하며, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온의 자유 염기의 24시간당 1 내지 200 mg, 바람직하게는, 하루에 5 내지 150 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 5 내지 100 mg, 및 추가로 더욱 바람직하게는, 하루에 5 내지 50 mg 당량의 범위이다. 항우울제의 용량은 단독으로 투여되는 경우에 이용되는 용량과 동등하거나 그 미만일 것이다. 둘록세틴의 경우에, 투여량은 하루에 10 내지 120 mg이다. 부프로피온의 경우, 투여량은 하루에 50 내지 300 mg이다. 에스시탈로프람의 경우, 투여량은 하루에 1 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 10 내지 20 mg이다. 벤라팍신의 경우에, 투여량은 하루에 10 내지 375 mg이다. 설트랄린의 경우, 투여량은 하루에 10 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 50 내지 200 mg이다. 보르티옥세틴의 경우에, 투여량은 하루에 1 내지 40 mg이다. 빌라조돈의 경우에, 투여량은 하루에 1 내지 80 mg이다. 플루옥세틴의 경우, 투여량은 하루에 1 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 20 내지 80 mg이다. 데스벤라팍신의 경우에, 투여량은 하루에 1 내지 100 mg이다. 파록세틴의 경우에, 투여량은 하루에 1 내지 100 mg이다. 클로미프라민의 경우에, 투여량은 하루에 5 내지 250 mg이다. 아고멜라틴의 경우에, 투여량은 하루에 1 내지 75 mg이다. 시탈로프람의 경우, 투여량은 하루에 10 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 20 내지 40 mg이다. 파록세틴의 경우, 투여량은 하루에 10 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 20 내지 75 mg이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 항우울제의 회합물은 하기 용량으로 투여된다:
Figure pct00002
약물학적 연구
실시예 A : NMRI 마우스에서 구슬 매장 시험
전임상 연구는 항우울제 치료제에 매우 민감한 실험 모델에서 수행하였다 (Sanchez et al. Psychopharmacology 1997, 129, 197-205; Dekeyne, Th
Figure pct00003
apie 2005, 60, 477-484; Nicolas et al. Eur . J. Pharmacol . 2006, 547, 106-115). 이러한 연구는 기존의 항우울제 치료에 의해 부적절하게 관리된 환자의 우울증 및 불안 예컨대, 주요 우울 장애 또는 치료-저항성 우울증, 또는 범불안 장애의 치료에서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 항우울제의 회합물의 가능성을 보여주었다. 마우스에서 자발적인 구슬 매장은 관련 있는 것으로 간주되는 불안-우울한 행동이며, 이의 억제는 치료제가 항우울제 및 불안완화 및/또 항-충동 활성을 가질 수 있음을 시사한다 (Dekeyne, Th
Figure pct00004
apie 2005; Sanchez et al. 1997; Nicolas et al. 2006). 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온, 시탈로프람 및 파록세틴을 이들 화합물들의 상승작용 가능성을 연구하기 위해 단일 복강내 투여 후 단독 투여에 대해 그리고, 준활성 용량의 3개 화합물의 공동투여 및 활성 용량의 시탈로프람과 파록세틴과의 공동투여에 대해 본 시험에서 평가하였다.
다음과 같이 연구를 수행하였다:
실험 당일 18-25 g 무게의 NMRI 계통의 수컷 마우스를 5 cm 톱밥을 넣은 Macrolon 박스 (30 x 18 x 19 cm)에 개별적으로 놓았다. 24개의 "캣츠 아이" 유리 구슬을 박스 가장자리의 톱밥 위에 고르게 분포시켰다. 구슬로 채운 케이지에 동물을 넣기 30분 전에 동물을 복강내 경로에 의해 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (3-10-30 mg/kg, i.p.) 또는 이의 담체 (대조군, 0.9% NaCl 및 2% Tween 80), 또는 항우울제 (시탈로프람 및 파록세틴, 1, 3 및 10 mg/kg, i.p.) 또는 이들의 담체 (대조군, 각각 0.9% NaCl 및 0.9% NaCl 및 2% Tween 80), 또는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (30 mg/kg, i.p.)과 시탈로프람 (1, 3 및 10 mg/kg, i.p.)의 공동투여, 또는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (30 mg/kg, i.p.)과 파록세틴 (1, 3 및 10 mg/kg, i.p.)의 공동투여중 어느 하나로 처리하였다. 30분 자유 탐사 후, 동물을 박스로부터 제거하고 2/3 파묻힌 구슬의 수를 계수하였다. 결과는 ANOVA 및 이어서, Dunett 테스트로 분석하였다.
8- 사이클로프로필 -3-[2-(3- 플루오로페닐 )에틸]-7,8- 디하이드로 -3 H - [1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3] 벤조트리아진-4,9-디온 단독으로 처리된 NMRI 마우스에서 구슬 매장 시험
결과는, 용량 (3, 10 및 30 mg/kg, i.p.)의 범위에 걸쳐, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온이 NMRI 마우스에서 자발적 구슬 매장을 유의하게 변화시키지 않음을 나타낸다 (각각 -30% (유의하지 않음), -13% 및 -17%) (도 1 참조).
시탈로프람이 단독으로 또는 8- 사이클로프로필 -3-[2-(3- 플루오로페닐 )에틸]-7,8-디하이드로-3 H -[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과의 공동투여로 처리된 마우스에서 구슬 매장 시험
단독으로 제공되는 경우, 시탈로프람은 10 mg/kg i.p. 및 그 초과의 용량에서 매장된 구슬의 수를 유의하게 감소시키며 (-35% 매장된 구슬, p < 0.01 vs. 대조군), 이는 항우울제 효과를 시사한다 (도 2A 참조).
준활성 용량 (30 mg/kg, i.p.)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 준활성 (1 및 3 mg/kg, ip) 및 활성 (10 mg/kg, ip) 용량의 시탈로프람의 공동투여는 마우스에서 자발적인 구슬 매장 행동을 유의하게 억제시켰으며 (각각 -70%, -76% 및 -83% 매장된 구슬 vs. 시탈로프람 단독에 대한 각각 -23%, -10% 및 -35% 매장된 구슬), 이는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 시탈로프람의 공동투여로 인한 효과의 상승을 보여준다 (도 2B 참조).
파록세틴이 단독으로 또는 8- 사이클로프로필 -3-[2-(3- 플루오로페닐 )에틸]-7,8-디하이드로-3 H -[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과의 공동투여로 처리된 마우스에서 구슬 매장 시험
단독으로 제공되는 경우, 파록세틴은 3 mg/kg 및 그 초과의 용량에서 구슬의 수를 유의하게 감소시키며 (각각 3 및 10 mg/kg의 용량에서 -44% 및 -62% 매장된 구슬, p < 0.05 및 p < 0.01 vs. 대조군), 이는 항우울제 효과를 시사한다 (도 3A 참조).
준활성 용량 (30 mg/kg, i.p.)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 준활성 (1 mg/kg, ip) 및 활성 (3 및 10 mg/kg, ip) 용량의 파록세틴의 공동투여는 마우스에서 자발적인 구슬 매장 행동을 유의하게 억제시켰으며 (각각 -78%, -88% 및 -94% 매장된 구슬 vs. 파록세틴 단독에 대한 각각 -8%, -44% 및 -62% 매장된 구슬), 이는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 파록세틴의 공동투여로 인한 효과의 상승을 보여준다 (도 3B 참조).
모든 이러한 데이터는 준활성 용량의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 항우울제의 회합물이 항우울 효과의 상승을 유도하며, 따라서 특히, 기존의 항우울제 치료에 의해 부적절하게 관리되는 환자에서 기분 장애 특히, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애 및 기분저하 장애, 및 또한, 강박반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 불안 장애, 특히 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애 및 사회 불안 장애의 치료에서 치료학적 가능성을 가질 수 있음을 보여준다.
실시예 B : 어윈(Irwin)의 1차 관찰 시험
안전성과 관련하여, 단독으로 또는 회합되어 투여된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 시탈로프람(하이드로브로마이드 형태)의 효과를 위스타르 래트(Wistar rat) (군 당 n = 6 개체)에서 어윈 1차 관찰 시험을 이용하여 연구하였다. 거동 변화, 생리학적 및 신경독성 증상, 직장 온도 및 또한 동공 직경을 어윈의 시험으로부터 유래된 표준화된 관찰 격자를 사용하여 기록하였다.
단독으로 또는 공동투여로 단시간에 제공된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (경구로 10 내지 100 mg/kg의 염기) 및 시탈로프람 (경구로 100 mg/kg의 염기)은 표준화된 관찰 격자에 따라 래트에서 어떠한 변화도 일으키지 않음이 관찰되었다. 경구의 100 mg/kg 염기 용량에서, 단독 투여된 시탈로프람은 투여 후 3.5 내지 7.5 시간에서 모든 동물의 발바닥 표면 영역에 나타난 중증도의 발적 및 대조군과 비교하여 투여 후 2 및 5.5 시간에서 온도 저하를 제외하고는 동물의 거동에 대한 어떠한 주목할만한 효과를 유발시키지 않았다. 항우울제를 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (경구로 10 내지 100 mg/kg의 염기)과 공동투여하는 경우, 100 mg/kg의 시탈로프람으로 관찰된 상기 언급된 주목할만한 효과의 상승은 관찰되지 않았다. 또한, 약물 동태 분석에 따르면, 시탈로프람으로 처리된 동물에서 위험 노출의 약간의 증가에도 불구하고 두 생성물의 회합물의 이러한 우수한 관용성이 관찰되었다.
결론적으로, 상기 제시된 결과는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (경구로 10 및 100 mg/kg의 염기)과 시탈로프람 (경구로 100 mg/kg의 염기)의 조합물의 우수한 안전성 프로파일을 보여준다.
실시예 C : 임상 시험
II기 임상 시험 (vs. 플라세보)을, 주요 우울 장애를 앓고 있으며 기존의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로의 치료에 대해 부적절한 반응을 보인 400명의 환자에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (하루에 20mg 또는 그 초과 용량의 플루옥세틴, 시탈로프람 또는 파록세틴; 하루에 10mg 또는 그 초과 용량의 에스시탈로프람; 또는 하루에 50mg 또는 그 초과 용량의 설트랄린)와 회합되어 하루에 15 및 50 mg의 용량으로 투여된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온의 효과 (해밀턴 우울증 평가 척도) 및 관용성을 평가하기 위해 수행하였다. 이러한 시험은 하기를 포함하는 세 부분으로 나누어진다:
- 3 내지 14일의 선택 기간으로서, 이 기간 동안 환자는 기존의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로의 치료를 계속함;
- 8주의 이중 맹검 처리 기간으로서, 이 기간 동안 환자는 하루에 15 또는 50 mg의 용량으로 투여된 플라세보 또는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 중 어느 하나와 회합된 기존의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로 처리됨; 및
- 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온의 중단 후 2주의 관찰 기간으로서, 이 동안 환자는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로 계속 처리됨.
실시예 D : 약제 조성물
24시간 당 1 내지 200 mg, 바람직하게는, 하루에 5 내지 150 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 5 내지 100 mg 및 더욱 더 바람직하게는, 하루에 5 내지 50 mg 당량의 용량의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온의 자유 염기를 각각 함유하는 정제 제조를 위한 제형은 본 발명에 따른 약량학적 용량의 항우울제; 결합제 예컨대, 옥수수 전분, 말토덱스트린, 소듐 전분 글리콜레이트; 윤활제 예컨대, 콜로이드 실리카, 마그네슘 스테아레이트; 희석제 예컨대, 락토스 모노하이드레이트를 포함한다. 예를 들어, 각각 15 mg 용량의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 10 mg의 에스시탈로프람을 함유하는 1000개 정제에 대한 제조 제형은 하기와 같다:
8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온.............................15 g
에스시탈로프람 ..............................................10 g
옥수수 전분 .................................................20 g
말토덱스트린 ................................................7.5 g
콜로이드 실리카 .............................................0.2 g
소듐 전분 글리콜레이트 ......................................3 g
마그네슘 스테아레이트 .......................................1 g
락토스 모노하이드레이트 ...................................43.3 g

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 항우울제의 회합물(association):
    Figure pct00005
    .
  2. 제 1항에 있어서, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온이 염기 형태로 사용됨을 특징으로 하는 회합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 항우울제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 트리사이클릭 항우울제, 선택적 카테콜아민 재흡수 억제제, 멜라토닌성 효능제 및 5-HT2c 길항제, 또는 티모레귤레토리 제제(thymoregulatory agent)임을 특징으로 하는 회합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 항우울제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제임을 특징으로 하는 회합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 항우울제가 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제임을 특징으로 하는 회합물.
  6. 제 3항에 있어서, 항우울제가 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 빌라조돈, 보르티옥세틴, 벤라팍신, 둘록세틴, 데스벤라팍신, 클로미프라민, 아고멜라틴 또는 부프로피온임을 특징으로 하는 회합물.
  7. 제 6항에 있어서, 항우울제가 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람임을 특징으로 하는 회합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온이 1 내지 200 mg 당량의 자유 염기의 일일 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 회합물.
  9. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 항우울제와 회합된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 기분 장애, 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애, 기분저하 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  12. 기분 장애, 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 회합물의 용도.
  13. 제 12항에 있어서, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애, 기분저하 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 회합물의 용도.
  14. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 기분 장애, 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료에 사용하기 위한 회합물.
  15. 제 14항에 있어서, 주요 우울 장애, 계절 정동 장애, 치료-저항성 우울증, 양극성 장애, 순환성 장애, 기분저하 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 강박반응성 장애 및 외상 후 스트레스 장애의 치료에 사용하기 위한 회합물.
KR1020177024876A 2015-03-26 2016-03-25 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 항우울제의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물 KR20170125835A (ko)

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