JP6209263B2 - 経皮オキシブチニン療法のための組成物および方法 - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
本出願は、2000年4月26日に出願された米国特許出願シリアルNo.09/559,711の継続で
ある2002年3月15日に出願された米国特許出願シリアルNo.10/098,752の一部継続である2002年11月1日に出願された米国特許出願シリアルNo.10/286,381の優先権を主張し、これらの各々は、参考とすることによって本明細書に組み込む。
本発明は、オキシブチニン療法に随伴する薬の副作用体験を最小化するための組成物および方法に関する。したがって、本発明は、薬科学、医学およびその他の健康科学の分野に該当する。
となるようなオキシブチニンを投与するための組成物および方法が極めて望ましい。
作働性であってもよい。
験、神経系体験、心臓血管体験、皮膚体験および眼体験が挙げられるが、これらに限定するものではない。
ニンの平均血漿AUC比は、約0.7:1である。もう1つの態様にて、(R)-N-デスエチルオキシブチニン対(R)-オキシブチニンの平均AUC比は、約0.4:1〜約1.6:1である。1つの態様にて、この平均AUC比は、約1:1であるのがよい。もう1つの態様にて、(R)-N-デスエチルオキシブチニン対(S)-N-デスエチルオキシブチニンの平均AUC比は、約0.5:1〜約1.3:1で
ある。例えば、この平均AUC比は、約0.9:1であるのがよい。もう1つの態様にて、代謝物は、平均ピーク血漿濃度約8ng/ml未満を有するのがよい。
本発明の方法に関連して有用な供給配合物としては、経口、非経口、経皮、吸入または移植可能な配合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明の1つの態様
にて、供給配合物は、経皮供給配合物であるのがよい。さらに詳細な態様にて、供給配合物は、咬合されないかまたはフリーの形で皮膚に局所投与されるゲル配合物であるのがよい。
るのがよい。このようなゲルは、治療学的に有効量のオキシブチニンおよびゲル担体を含み、その配合物は、pH約4〜約11を有し、オキシブチニンは、オキシブチニン遊離塩基、
薬学的に許容可能なオキシブチニン塩またはそれらの混合物として存在し、その配合物は、皮膚表面に咬合しない局所施用されるように調製される。もう1つの態様にて、配合物
のpHは、約4〜約11であるのがよい。さらなる態様にて、配合物のpHは、約5〜約11であるのがよい。なおさらなる態様にて、配合物のpHは、約6〜約11であるのがよい。さらなる
態様にて、配合物のpHは、約4〜約10であるのがよい。もう1つの態様にて、配合物のpHは、約5〜約10であるのがよい。さらなる態様にて、配合物のpHは、約6〜約10であるのがよい。さらに詳細な態様にて、配合物のpHは、約6であるのがよい。本発明のなおもう1つの詳細な態様にて、配合物のpHは、約9である。
に治療学的に有効量のオキシブチニンを含み、それが、咬合することなく局所投与される際に、少なくとも約24時間にわたってオキシブチニン皮膚浸透速度少なくとも約10ug/cm2を生ずるのに十分であるゲル配合物が提供される。
するのに十分であるゲル配合物が提供される。
、それが、咬合することなく局所投与される際に、約0.5〜約5倍のオキシブチニン代謝物血漿濃度であるオキシブチニン血漿濃度を達成するのに十分である局所施用のためのゲル配合物が提供される。
それが、咬合することなく局所投与される際に、治療学的に有効なオキシブチニン濃度および最大オキシブチニン代謝物血漿濃度約8ngを達成するのに十分である局所施用のため
のゲル配合物が提供される。
A. 定義
本発明を説明しかつ特許請求するのに、以下の用語は、以降に記載する定義に従い使用する。
すことを含む。
塩酸塩によって公知である。本明細書で使用する“オキシブチニン”としては、オキシブチニン遊離塩基、その酸付加塩、例えば、オキシブチニンHCl、それらの類縁体およびそ
れらの関連化合物、異性体、多形およびプロドラッグが挙げられる。オキシブチニンは、(R)-および(S)-異性体として公知のその異性体形の一方または両方、または、これら2つ
の異性体の混合物にて存在してもよい。これらの異性体形およびそれらの混合物は、本発明の範囲に入る。注意すべきことは、本出願の幾つかの部分にて、このコンテキストは、オキシブチニンの特異な形、例えば、オキシブチニンクロライドと明瞭に指示しうるが、それでも、単に“オキシブチニン”とのみ称す。
者に与えられるやり方を称す。投与は、種々の技術公知ルート、例えば、経口、非経口、経皮、吸入、移植等によって達成することができる。かくして、経口投与は、薬剤を含む経口剤形のえん下、そしゃく(chewing)、吸入(sucking)によって達成することができる。非経口投与は、薬剤組成物を、静脈内、動脈内、筋肉内、くも膜下内または皮下等に注射することによって達成することができる。経皮投与は、経皮製剤の皮膚表面上への塗布、ペースティング、ローリング、付着、注入、プレス、なすりつけ等によって達成することができる。投与のこれらおよびさらなる方法は、当分野周知である。
体経口剤形で提供されないいずれかの投与方法を表し、このような固形または液体経口剤形は、口および/または口腔を通り越して胃腸管に薬剤を実質的にレリースおよび/または供給することを慣用的に意図する。このような固形剤形としては、慣用的な錠剤、カプセル、カプレット等が挙げられ、これらは、口または口腔内に薬剤を実質的にレリースしない。
ような移植片は、また、非経口供給配合物であると考えられ、したがって、“非経口(non-oral)”という用語によって包含される。
ートを称し、経皮組成物は、皮膚表面に投与される。
“皮膚(skin)”または“皮膚表面(skin surface)”という用語は、1つ以上の表皮層を
含む被験者の外皮を含むのみならず、薬剤組成物が投与される粘膜表面をも含むことを意味する。粘膜表面の例としては、(鼻腔および肺を含め)呼吸器、口(口および口腔)、膣および直腸の粘膜が挙げられる。したがって、“経皮(transdermal)”という用語は、同様
に、“経粘膜(transmucosal)”を包含する。
増強剤(enhancer)”とは、このような浸透増強を達成する作用物質または作用物質の混合物を称す。
明細書に組み込む。“有効量(effective amount)”または“治療学的に有効な量(therapeutically effective amount)”または類似した用語によって、薬剤が有効であることが公知の状態の処置にて治療結果を達成するための薬剤の非毒性であるが十分な量を意味する。有効量の決定は、薬科学および医科学分野の当業者であれば、十分に承知であろう。例えば、Curtis L.Meinert & Susan Tonascia,Clinical Trials:Design,Conduct and Analysis,Monograph in Epidemiology and Biostatics,vol.8(1986)参照。
の環境へのレリースを防止する。レリースライナーは、不浸透性の裏装に対して同様に機能するが、上記定義したように、パッチの皮膚への施用前にマトリックスパッチから剥がされる。上記した一般的な特性を有するマトリックスパッチは、経皮供給の分野にて公知である。例えば、U.S.特許Nos.5,985,317;5,783,208;5,626,866;5,227,169参照。こ
れらの特許は、それらの全体を参考とすることによって組み込む。
食品および薬剤管理局)によってカタログ済みではなく、および/または、薬剤製品に現在ラベルされていない薬の副作用体験をいう。
ムスカリン様作働性としてカテゴリー化することができる。オキシブチニンに随伴するある種の副作用体験は、Physician’s Desk Referenceに、とりわけ、心臓血管体験、胃腸/
尿生殖器体験、皮膚体験、神経系体験および眼体験としてカテゴリー化されている。
躇および停留、および、それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定するものではない。神経系副作用体験の例としては、無力症、めまい、嗜眠状態、幻覚、不眠、不穏およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定するものではない。眼の副作用体験の例としては、弱視、毛様体筋麻痺、涙液分泌の低下、瞳孔散大およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定するものではない。その他の副作用体験の例としては、不能症および乳汁分泌の抑制が挙げられるが、これらに限定するものではない。副作用体験のさらに包括的な列挙は、所轄官庁によって与えられるようなオキシブチニン配合物のラベルにて見ることができる。
サイズにてはるかに小さい必要性を有しうることが理解されるであろう。
られる結果は、変数、例えば、被験者内および被験者間の因子に従いうることも理解されるであろう。しかし、ある種の科学的に許容される方法を使用して研究を行い、このような研究による結果が統計学的に信頼しうることもまた理解されるであろう。このような方法およびこのような方法による結果の解釈は、当分野で周知である。例えば、Robert R,Sokal & F.James Rohlf,Biometry:The Principles and Practice of Statistics in Biological Research,2nd ed.(1969)参照。この刊行物は、その全体を参考とすることによって本明細書に組み込む。
似用語は、医薬分野で周知である。これらの値は、所定の薬剤またはその代謝物の血漿濃度からのデータを時間の関数としてグラフにプロットすることによって計算され、X-軸は、概して、時間を表し、Y-軸は、概して、血漿濃度を表す。種々のデータ点を結合することにより形成される線下の面積は、ついで、積分され、数値化される。例えば、Milo Gibaldi & Donald Perrier,PharmacoKinetics,2nded.(1982)参照。測定される物質のクリアランスまたは総クリアランス(CL)倍したAUCは、かくして、測定される物質(薬剤または1つ以上のその代謝物)の合計量または用量の推定値を提供する。血漿濃度、AUCおよびCL
は、種々の配合物および/または組成物にて、医学的作用因子、例えば、オキシブチニン
の投与の間に、個々の被験者に存在する生理学的および/または環境的因子により、被験
者間および被験者内の変位に従わせうる。したがって、個々の値および平均値は、可変性であるかもしれないものの、概括的な傾向および相関は、保たれ、かつ、再現可能である。
むのではなく、また、個々の濃度、例えば、0.2ng/ml、0.7ng/ml、1.0ng/ml、2.2ng/ml、3.6ng/ml、4.2ng/ml;および、亜範囲、例えば、0.3〜2.5ng/ml、1.8〜3.2ng/ml、2.6〜4.9ng/ml等をも含むと解釈する必要がある。この解釈は、記載する範囲または特性の幅に
かかわらず、適用するものとする。
上記したように、本発明は、オキシブチニンを投与するための組成物および方法を提供する。これら組成物および方法は、オキシブチニン投与に随伴する副作用体験の発生率および/または重度を最小化したことを示すものの、治療学的利点を与えるのに十分なオキ
シブチニンを提供する。いずれかの特定の理論に結び付けようとする意図はないが、副作用体験の最小化は、慣用的な経口投与と比較する時、一部、本組成物および方法によるオキシブチニン代謝物、例えば、N-デスエチルオキシブチニンの血漿濃度の低下によると考えられる。“慣用的経口投与”という語句は、上記した経口配合物を含むことを意味し、例えば、オキシブチニンを含む直-レリースまたは持続性-レリース経口錠剤が挙げられる。1つのこのような慣用的な経口配合物は、5mg直レリース経口錠剤として入手可能である。
所望される薬物速度論的特性、例えば、オキシブチニン代謝物の血漿濃度低下は、とりわけ、1) 投与されるオキシブチニンの量の減少;2) オキシブチニンが体による代謝に利用可能となる速度の低下;および/または、3) オキシブチニンのファースト-パス(first-pass)肝および/または腸代謝の回避または最小化によって達成することができる。非
経口投与ルートを使用するのがこれらの目的の1つ以上を達成する1つの方法である。あるいは、経口剤形は、本明細書に記載する血漿濃度およびその他の薬物速度論的データを達成するために、非経口投与をまねるように設計することができる。
ィアにおける交差臨床研究を行い、オキシブチニンの血漿濃度および薬物速度論と、その代謝物、N-デスエチルオキシブチニンおよびそれらのそれぞれの(R)-および(S)-エナンチオマー成分の血漿濃度および薬物速度論とを比較した。
ン錠剤は、親薬剤(parent drug)と比較して、オキシブチニン代謝物、例えば、N-デスエ
チルオキシブチニンの有意に高い血漿濃度を生ずる(図1参照)。代謝物対オキシブチニン
濃度の平均AUC比は、大半の場合、約10:1であり、おおむね、約5:1より大である。
本発明者らは、上記した態様をさらに探求し、本配合物および方法が、ある種のオキシブチニン代謝物の個々の異性体の有意に低いレベルを生じ、代謝物異性体のこれら低いレベルが、上記した薬の副作用体験を最小化するのに相関することを発見した。
あると考えられていた。例えば、Kachur JF,Peterson JS,Carter JP,et al.J.Pharm.Exper.Ther.1988;247:867-872参照。また、Noronha-Blob L,Kachur JF.J.Pharm.Exper.Ther.1990;256:56-567もまた参照。このように、(R)-N-デスエチルオキシブチニンは、代謝物の合計量のうちさらに活性な成分であるので、より不活性な(S)-N-デスエチルオキシブチニンよりも薬の副作用体験、例えば、抗コリン作働性副作用に対してさらに有意に寄与しうる。例えば、U.S.特許No.:5,677,346参照。この特許は、その全体を参考とすることによって組み込む。
れた本発明の(R)-および(S)-異性体の血漿プロフィールを示す。(R)-オキシブチニン対(S)-オキシブチニンの平均AUC比は、約0.7:1であり、(R)-オキシブチニンの持続する血漿
濃度は、経口投与に従い達成されるピーク濃度と同等である。治療学的に活性な(R)-オキシブチニン部分に対するこの匹敵しうる暴露は、本発明と一致する。
に有効な量のオキシブチニンを生ずることが発見された。
デスエチルオキシブチニン対オキシブチニンの血漿濃度の最適比を生ずるので、これら方法および組成物が、オキシブチニン療法の利点を生ずるのに治療学的に十分な濃度の(R)-オキシブチニンを維持しつつ、慣用的な経口投与と比較して、オキシブチニン投与に随伴する副作用体験を最小化することが明らかとなる。上記示したように、これら組成物および方法は、オキシブチニン療法にて有意な進歩性を提供する。
過活動膀胱を有する72人のヒト被験者(患者)を使用し、非経口投与されるオキシブチニンに随伴する薬の副作用体験の発生率および重度の効能および最小化についての臨床的研究を行った。ほぼ半分の患者に、オキシブチニン塩酸塩を経口投与配合物にて投与した。
残りの患者に、非経口供給ルート、例えば、約6週間かけての経皮接着マトリックスパッ
チを使用し、オキシブチニンを投与した。結果は、図4および5にグラフで示す。
の副作用がないと報告した。したがって、これら参加者の38%のみが幾分かの口の渇きを
体験すると報告し、口の渇きを不耐性と評価するものはない。
うに、オキシブチニンを投与することによるオキシブチニンの治療学的効能を十分に保持しつつ、オキシブチニン投与に随伴する副作用体験が有意に最小化されうることを示す。
上記した薬物速度論的データから、本発明の以下の態様が提供されうる。1つの態様に
て、オキシブチニン代謝物の平均ピーク血漿濃度は、約8ng/ml未満である。もう1つの態
様にて、代謝物の平均ピーク血漿濃度は、約0.5ng/ml〜約8ng/mlであり;なおもう1つの
態様にて、その濃度は、約5ng/ml未満であり;なおもう1つの態様にて、その濃度は、約1.0ng/ml〜約3ng/mlである。幾つかの態様にて、オキシブチニンの代謝物は、N-デスエチ
ルオキシブチニンである。
りオキシブチニンAUCを上回らない量に減少する。幾つかの態様にて、平均オキシブチニ
ン代謝物AUCは、約0.9:1ng/ml未満に減少する。
約0.5:1〜約5:1となるようなオキシブチニンを被験者に投与するための組成物および方法を提供する。幾つかの態様にて、その比は、約0.5:1〜約4:1であり;幾つかのその他の態様にて、その比は、約1:1〜5:1であり;なおその他の態様にて、その比は、約0.8
:1〜約2.5:1であり;なお幾つかのその他の態様にて、その比は、約0.8:1〜約1.5:1
である。上記態様の全てにおいて、代謝物は、N-デスエチルオキシブチニンであるのがよい。
ブチニンおよび代謝物濃度について個々の血漿濃度を特定することによる。したがって、1つの態様にて、オキシブチニン血漿濃度は、オキシブチニン処置開始後約6時間で約2.0ng/mlより下である。もう1つの態様にて、代謝物血漿濃度は、処置開始後約6時間でやはり、約2.0ng/mlより下である。
ブチニン投与後約24時間で約8ng/mlより下である。さらに、平均定常状態オキシブチニンおよびその代謝物血漿濃度は、オキシブチニン処置の間、約8ng/mlより下である。
もう1つの態様にて、(R)-N-デスエチルオキシブチニン対(S)-N-デスエチルオキシブチニ
ンの平均AUC比は、約0.9:1である。なおもう1つの態様にて、(R)-オキシブチニンについての平均ピークおよび平均AUCは、(R)-N-デスエチルオキシブチニンにほぼ等しい。もう1つの態様にて、(R)-N-デスエチルオキシブチニン対(S)-N-デスエチルオキシブチニンの比は、約1:1である。
漿濃度約0.25〜約4nm/mlを有し、約1.5ng/mlを有する。
る。もう1つの態様にて、(R)-N-デスエチルオキシブチニンは、平均AUC約30ng x hr/ml〜約170ng x hr/mlを有する。
ニン投与開始後約6時間で約1ng/mlより下である。さらなる態様にて、(R)-N-デスエチル
オキシブチニンの血漿濃度は、オキシブチニン投与開始後約24時間で約2ng/mlより下である。
、約24時間で、ピークオキシブチニン血漿濃度に到達する。しかし、所望される血漿レベルを達成させるやり方について、これらの一般的なパラメータは制限とならない。種々のパラメータを生ずる配合物を使用することによって、所望される血漿濃度を達成するために、種々の供給方法、速度および量を使用することができる。
いずれの薬学的に許容可能な組成物およびこのような組成物を投与するための方法も、本発明の所望される態様を達成するために使用することができる。例えば、経口および非経口組成物ならびに投与方法を使用することができる。非経口組成物および投与方法としては、腸管外(parenteral)、移植、吸入および経皮組成物ならびに方法が挙げられる。
それらの全体を参考とすることによって組み込む。
スフェアを含む非経口使用のための薬剤の持続性供給を準備するための一般的な方法は、当分野公知である。例えば、U.S.特許Nos.,:75,987;5,759,583;5,028,430;4,959,217および4,652,441参照。これらの特許は、それらの全体を参考とすることによって組み
込む。
ション、ゲル、ペースト、ムース、エアロゾルおよび皮膚クリーム;2) 経皮パッチ、例えば、接着マトリックスパッチおよび液体溜め系が挙げられるが、これらに限定するものではない。その他の非経口例としては、経粘膜錠剤、例えば、頬または舌下錠剤またはロゼンジ;および、坐剤が挙げられる。
れは、参考とすることによって本明細書に組み込む。
ることによって組み込む。
所投与のために調製される。軟膏は、周知の物質、例えば、油性の基材、ラノリン、エマルジョンまたは水溶性の基材に基づく半固体の医薬製剤である。軟膏の調製は、例えば、Remington,supra,vol. 2,pp.1585-1595に記載されているように当分野周知である。
このような製剤は、活性剤とともに、ワセリンまたは酸化亜鉛を含有することが多い。本発明にて使用するのに適した油性軟膏基材としては、概して、植物油、動物脂肪および石油から得られる半固体の炭化水素が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発
明の吸収性の軟膏基材は、水をほとんどまたは全く含有しないのがよく、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水性ワセリンのような成分が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明のエマルジョン軟膏基材は、油中水(W/O)形のエマルジョ
ンかまたは水中油(O/W)形のエマルジョンのいずれかであり、セチルアルコール、グリセ
リルモノステアレート、ラノリン、ポリアルキルシロキサンおよびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明にて使用するのに適した水溶性軟膏基材は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製するのがよい。
い調製することができる。クリームは、当分野で周知のように、水中油形または油中水形のいずれかの粘性の液体または半固体のエマルジョンである軟膏タイプである。クリーム基材は、水溶性であり、油相、乳化剤、水溶液相および活性剤を含有するのがよい。本発明の詳細な態様にて、油相は、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールによって構成することができる。本発明のもう1つの詳細な態様にて
、水相は、体積にて油相を上回ってもよく、湿潤剤を含有してもよい。本発明のもう1つ
の詳細な態様にて、クリーム配合物中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤であってもよい。
ば、パラベンを含有するのがよい。遊離形オキシブチニンクリームの油相は、約40% w/w
までの溶剤、約15% w/wまでの少なくとも1つの乳化剤、約40% w/wまでの油相および約1% w/wまでの防腐剤、例えば、パラベンを含有するのがよい。
従い調製することができる。ローションは、活性剤を含め固体粒子が水またはアルコール基材中に存在する液体または半固体の製剤であってもよい軟膏である。本発明にて使用するのに適したローションは、固体の懸濁液であってもよいかまたは水中油形のエマルジョンであってもよい。本発明のもう1つの態様にて、ローションは、また、分散を改善する
懸濁剤または活性剤の皮膚との接触を改善するその他の化合物、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは類似の化合物を含有してもよい。
および油相のエマルジョンであってもよい。オキシブチニンローションの水相は、約20% w/w〜約90% w/wの賦形剤、例えば、水;約5% w/wまでの界面活性剤;約5% w/wまでの塩化ナトリウム等;および、約1% w/wまでの防腐剤、例えば、パラベンを含有するのがよい。
オキシブチニンローションの油相は、約40% w/wまでの少なくとも1つの溶剤、例えば、グリセリンおよびセチルアルコール;約10% w/wまでの吸収基材、例えば、ワセリン;約5% w/wまでの抗酸化剤、例えば、イソプロピルパルミテート;約5% w/wまでの油相、例えば
、ジメチコン;および、約1% w/wまでの防腐剤、例えば、パラベンを含有するのがよい。
調製することができる。本発明のペーストは、活性剤が適当な基材に懸濁した半固体の配合物を形成する有意な量の固体が存在する軟膏である。本発明の詳細な態様にて、ペーストは、脂肪ペーストを生ずる基材から形成されるかまたは単一相水性ゲルからなる。本発明にて使用するのに適した脂肪ペーストは、基材、例えば、ワセリン、親水性ワセリン等から形成される。本発明にて使用するのに適した単一相水性ゲルからなるペーストは、基材として、セルロース基体のポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース等を混和することができる。
本発明に従い調製されるオキシブチニンゲルは、粘性の製品を生ずるために、分散相が連続相と合わされたコロイド製剤であるのがよい。ゲル化剤は、間隙に溶剤を保持する超顕微鏡的な結晶質粒子群を形成することができる。当業者であれば理解されるであろうように、ゲルは、半固体懸濁液タイプの系である。単一相ゲルは、担体液体全体に実質的に均一に分布する有機巨大分子を含有することができ、水性または非水性であってもよく、アルコールまたは油を含有することができる。
オキシブチニンを含有する局所ゲルであってもよい。種々の特異なゲルビヒクルが、当業者公知である。特異なゲルタイプ、それらの製造および使用の例は、例えば、U.S.特許Nos.2,909,462;4,340,706;4,652,441;5,516,808;5,643,584;5,840,338;5,912,009;および、6,258,830にて見ることができ、これら特許の各々は、それらの全体を参考とす
ることによって本明細書に組み込む。
。
、水または水/エタノールと約1〜5重量%のゲル化剤を含むのがよい。本発明のもう1つの
態様にて、非水性ゲルは、シリコーン流体、例えば、コロイド状の二酸化ケイ素;または、鉱油によって構成することができる。個々のゲルの適合性は、その成分のオキシブチニンと、使用される場合、浸透増強剤との両方;および、配合物中のいずれかのその他の成分との相容性に依存する。
異性体;多形;プロドラッグ;光学的に純粋な(R)または(S)異性体;ラセミ混合物;および、それらの組み合わせとして提供することができる。オキシブチニンは、超微粉またはその他の粉末形にて提供することができる。本発明の1つの態様にて、オキシブチニンは
、約0.1重量%〜約10重量%の遊離形で存在する。本発明の1つの態様に従えば、オキシブチニンは、約5〜約20mg/グラム存在するのがよい。
リマー(例えば、AQUAKEEP J-550/J-400);その他のポリカルボン酸;アルキルアクリレートポリマー(例えば、PEMULEN);および、それらの混合物またはコポリマーが挙げられる
が、これらに限定するものではない。本発明のもう1つの態様にて、ゲル化剤は、CARBOPOLである。本発明の1つのさらに詳細な態様にて、ゲル化剤は、アルキルアクリレートポリマーである。本発明のなおもう1つの態様にて、ゲル化剤は、CARBOPOLとアルキルアクリ
レートポリマーとの混合物である。
ルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエーテル、ポリビニルスルホネートおよびそれらの混合物またはコポリマーが挙げられるが、これらに限定するものではない。
ース、ポリグルコース、ポリラクトース等)およびその塩;アクリル酸エステル;アルコ
キシブチニンポリマー(例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、例えば、BASF,Parsippany,NJのPLURONIC系統);ポリエチレンオキシドポリマー;ポリ
エーテル;ゼラチンスクシネート;コロイド状マグネシウムアルミニウムシリケート(も
う1つのゲル化剤との関連にてゲル安定化剤として有用でありうる);石油ゼリー;およびそれらのコポリマーの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
ス、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(NATROSOL)、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびセルロースアセテートが挙げられる。本発明の1つのさらに詳細な態様
にて、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。本発明のさらに詳細な態様にて、ゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。本発明のなおもう1つの態様にて
、ゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロースとアルキルアクリレートポリマーとの混合物である。本発明のさらなる態様にて、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロースとCARBOPOLとの混合物である。
ってもよく、例えば、デキストラン、グアーガム、トラガカンス、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アカシアガム、アイルランドコケ、カラヤガム、グアヤクガム、イナゴマメガム等が挙げられるものの、天然高分子量化合物としては、とりわけ、種々の蛋白質、例えば、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)、グロブリン、フィブリン等;および、種々の炭水化物、例えば、セルロース、デキストリン、ペクチン、澱粉、寒天、マンナン等が挙げられる。これらの物質は、また、化学的に修飾されていてもよく、例えば、エステル化またはエーテル化された形、加水分解された形(例えば、アルギン酸ナトリウム
、ペクチン酸ナトリウム等)またはそれらの塩であってもよい。
おさらに詳細な態様にて、遊離形のゲルは、ゲル配合物にて約0.1〜約3重量%のゲル化剤
を含有するのがよい。
ることができる。このような溶剤は、薬剤が選択したゲル化剤に溶解性でない時に、必要であるかもしれない。本発明にて使用するのに適した溶剤としては、低級アルコール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、プロパノール、メタノール、その他のC4-C10モノアルコールおよびそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定するものではない。もう1つの態様にて、本発明にて使用するのに適した溶剤としては、ア
ルブミン、ゼラチン、クエン酸、エチレンジアミンナトリウムテトラアセテート、デキストリン、DMSO、ジメチルホルムアミド、2-ピロリドンン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリドン、N-メチルピロリドン、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オンおよびその他のN-置
換されたアルキルアザシクロアルキル-2-オン(アゾン)、ナトリウムヒドロサルファイト
およびそれらの混合物が挙げられる。
様にて、エタノールは、配合物の約70%〜約85% w/w存在するのがよい。もう1つの態様に
て、エタノールは、配合物の約70%〜約75% w/w存在するのがよい。
するのがよい。なおもう1つの態様にて、水は、配合物の約10% 〜約20% w/w存在するのがよい。なおもう1つの態様にて、水は、配合物の約15%〜約25% w/w存在するのがよい。もう1つの態様にて、水は、配合物の約20%〜約25% w/w存在するのがよい。
少なくとも約25% w/wであるのがよい。もう1つの態様にて、溶剤の量は、配合物の少なくとも約30% w/wであるのがよい。さらなる態様にて、溶剤の量は、配合物の少なくとも約40% w/wであるのがよい。さらなる態様にて、溶剤の量は、配合物の少なくとも約70% w/w
であるのがよい。
これらに限定するものではない)を加えることもでき、これらは、選択されるゲル化剤に
大きく依存する。賦形剤は、ゲル配合物の実質的な部分を占め、すなわち、約50%より多
い。本発明の1つの態様にて、遊離形のゲルは、賦形剤を0%〜約75%の量含む。
る時、使用するのがよい。本発明にて使用するのに適した乳化剤としては、ポリオールおよびそのエステル、例えば、グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリコールヘキシレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコールモノラウレートおよびアルギン酸プロピレングリコールエステルが挙げられるが、これらに限定するものではない。乳化は、慣用的な分散技術によって達成することができる。例えば、間欠的な振盪、プロペラミキサー、タービンミキサー等による混合、コロイドミル操作、機械的均質化、超音波処理またはその他の公知方法を利用することができる。乳化剤は、安定な水中油形エマルジョンを形成することができ、このような乳化剤の例としては、アニオン界面活性剤(例えば、オレイン酸ナトリウム
、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等)、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tween 80およびTween 60,Atlas Powder,U.S.A.)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(HCO-60およびHCO-50,Nikko Chemicals,Japan〕,等)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。乳化剤の濃度は、約0.01%〜約20%の範囲から選択することができる。これら乳化剤の多くもまたゲル化剤として作用することに触れておく。
するために使用することができる。本発明にて使用するのに適したキレート剤としては、EDTAのナトリウムおよびカルシウム塩およびエデト酸ジナトリウムが挙げられるが、これらに限定するものではない。
濁液中に活性成分を維持することを助けつつ、オキシブチンの生物利用能を高めるという二重の利点を有するので、界面活性剤は、望ましい。さらに、多くの界面活性剤もまた浸透増強剤として作用する。本発明にて使用するのに適した界面活性剤としては、レシチン;ソルビタンモノエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート;ポリソルベート、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸から製造されるようなポリソルベート(ポリソルベート20およびポリソルベート40);ポリエチレングリコールのモノニルフェニルエーテル、例えば、モノキシノール(例えば、オクトキシノールおよび
ノノキシノール);ポリオキシエチレンモノエステル、例えば、ポリオキセエチレンモノ
ステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリオキシエチレンモノレート;ジオクチルナトリウムスルホスクシネート;ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムラウリレート、ナトリウムラウレート、ポリオキシエチレン-ソルビタンモノラウレート
;および、分子量2,000〜8,000を有するポリオキシマー、ポロキサマー(182,184,231,407);ならびに、それらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
エタノール、グリセリン、トリエタノールアミン;尿素、例えば、ジアゾリルジニル尿素;アニオン性、カチオン性、両性および非イオン性界面活性剤、例えば、ジアルキルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレングリセロール、ポリエチレングリコールグリセリルステアレート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、プロポキシ-エトキ
シブチニンコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリコールサリチレート、クロタミトン(crotamiton)、エトキシ化され水素化されたヒマシ油、ブトキシ化され水素化されたヒマシ油、リモネン、ペパーミント油、ユーカリ樹油、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、ベンズアルコニウムクロライドおよびTween(20,40,60,80)が挙げられるが、これらに限定するものではない
。本発明の1つの態様にて、非イオン性界面活性剤は、遊離形ゲル中の酸化性成分の安定
性が配合物のイオン強度によって影響を受ける場合に使用するのがよい。本発明の1つの
態様にて、エタノールが溶剤として使用される。本発明のもう1つの態様にて、グリセリ
ンが溶剤として使用される。本発明のもう1つの態様にて、溶剤または界面活性剤は、遊
離形のゲルの約30重量%〜約100%の量で存在するのがよい。界面活性剤または溶剤は、遊
離形ゲルの約30重量%までの量で存在するのがよい。
て、グリセロールが皮膚軟化剤として使用される。
を軽減し、および/または、適切なゲル化を達成する補助のために、その他の添加剤を使
用することができ、pH添加剤としては、例えば、有機アミン(例えば、メチルアミン、エ
チルアミン、ジ/トリアルキルアミン、アルカノールアミン、ジアルカノールアミン、ト
リエタノールアミン)、炭酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはリン酸、
それらのナトリウムまたはカリウム塩、塩化水素酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよびそれらの混合物を要求されるが、これらに限定するものではない。
、皮膚を通してのオキシブチニンの浸透を高めることが発見された。その結果、本発明の1つの態様にて、オキシブチニンゲル配合物は、異なるpHにて達成される浸透と比較して
、皮膚を通るオキシブチニンの浸透を高めるpHを有するのがよい。幾つかの態様にて、浸透増強にて促進するpHは、浸透増強にて促進しないpHよりも高いpHであるかもしれない。幾つかの態様にて、そのpHは、塩基性pHであるのがよい。その他の態様にて、そのpHは、中性pHおよびその近傍であるのがよい。さらなる態様にて、pHは、使用される個々のタイプのオキシブチニンの固有のpHに実質的に等しいpHであるのがよい。もう1つの態様にて
、個々のpHは、異なるpHにて達成される増強よりも少なくとも約20%より大きい浸透増強
を生じうる。したがって、オキシブチニン浸透を高める特異な配合物およびpHの例を以降に示す。
シブチニンの表皮層を横切る浸透速度を増加させるために加えることもできる。有用な浸透増強剤は、妥当なサイズの皮膚面積にわたって所望される薬剤供給速度を達成可能とし、非毒性であり、最小の刺激を生じ、非感作性である。上記した溶剤の幾つかは、また、浸透増強剤として作用するが、本発明にて使用するのに適したその他の増強剤としては、トリアセチン、モノグリセリド、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリネオレート、グリセロールジオレエート、グリセロールトリオレエート;脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート、イソプロピルアジペート、メチルプロピオネートおよびエチルオレエート;チオグリセロール、カルシウムチオグリコレート、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、リノレイン酸、パルミチン酸、バレリン酸、イソプロパノールおよびそれらの混合物が挙げられ、また、これらに限定するものではない。本発明の1つの態様にて、増強剤
は、モノグリセリドである。本発明のもう1つの態様にて、増強剤は、トリアセチンであ
る。
ールアミンおよびトリエタノールアミン;テルペン;アルカノン;有機酸、例えば、サリチル酸およびサリチレート、クエン酸およびコハク酸;ある種のペプチド、例えば、N-末端にPro-Leuを、続いて、保護基を有するペプチド(例えば、U.S.特許No.5,534,496参照
。この特許は、参考とすることによって本明細書に組み込む);および、それらの混合物
が挙げられるが、これらに限定するものではない。
生物剤または抗細菌剤を含有してもよく、これは、ゲル配合物中での細菌または微生物の成長を防止する。本発明にて使用するのに適した防腐剤としては、ソルビトール、p-オキシ安息香酸エステル(例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等)、ベンジルアルコール、クロロブタノール、βヒドロキシトルエンおよびチメロサールが挙げられるが、これらに限定するものではない。しかし、医薬組成物にて一般に使用されるその他の慣用的な防腐剤は、当業者であれば、容易に理解されよう。本発明の1つの態様
にて、防腐剤は、パラベンである。
にて使用されるふさわしい抗酸化剤としては、dl-α-トコフェロール、d-α-トコフェロ
ール、d-α-トコフェロールアセテート、d-α-トコフェロール酸スクシネート、dl-α-トコフェロール酸スクシネート、dl-α-トコフェロールパルミテート、ブチル化されたヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化されたヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化されたヒドロキシキノン、エチルガレート、プロピルガレート、オクチルガレート、ラウリルガレート、セファルム(cephalm)、アスコルビン酸、アスコルビルオレエート、アスコルビルパ
ルミテート、ナトリウムアスコルベート、カルシウムアスコルベート、ヒドロキシクマリン、プロピルヒドロキシベンゾエート、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジテルブチルフェノール(diterlbutylphenol)、ビタミンE、レシチンおよびエタノールアミンが、例えば、挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明の1つの
態様にて、抗酸化剤は、トコフェロール基を含有する。オキシブチニンのためのその他の適した抗酸化剤は、当業者であれば、容易に理解されよう。
。典型的な滑剤としては、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、マグネシウムオレエート、マグネシウムパルミテート、カルシウムパルミテート、ナトリウムスベレート、カリウムラウレート、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、ベントナイト、柑橘類のパルプ、ステアリン酸、オレイン酸およびパルミチン酸が挙げられる。
ミセルまたはミクロスフェアで調製することもできる。リポソームは、脂質二層を含む脂質壁を有する顕微鏡的な小胞である。本発明にて使用されるリポソーム製剤としては、カチオン性、アニオン性および中性製剤が挙げられる。本発明にて使用するのに適したカチオン性リポソームとしては、N〔1-2,3-ジオレイルオキシ〕プロピル)-N,N,N-トリエチル
アンモニウム(LIPOFECTIN)が挙げられるが、これに限定するものではない。同様に、アニオン性および中性リポソーム、例えば、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンを使用することができる。これらおよびその他の物質を使用してリポソームを製造するための方法は、当分野周知である。
めに、ミセルが調製される。本発明にて使用するのにふさわしいミセルは、極性端が外側の球殻を形成し、疎水性炭化水素鎖端が球の中心方向を向き、心を形成するように配列された界面活性剤分子によって構成される。本発明にて使用されるミセルを形成するのに有用な界面活性剤としては、カリウムラウレート、ナトリウムオクタンスルホネート、ナトリウムデカンスルホネート、ナトリウムドデカンスルホネート、ナトリウムラウリルサルフェート、ドクセートナトリウム、デシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ドデシルトリメチル-アンモニウムブロマイド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロマイド
、テトラデシルトリメチル-アンモニウムクロライド、ドデシルアンモニウムクロライド
、ポリオキシル8ドデシルエーテル、ポリオキシル12ドデシルエーテル、ノノキシノール10およびノノキシノール30が挙げられるが、これらに限定するものではない。ミセルを調
製するためのその他の方法は、当業者公知である。
キシブチニンおよび/またはその他の成分を封入することができる。ミクロスフェアは、
脂質、例えば、リン脂質により形成され、ミクロスフェアの調製は、概して、当分野周知である。
れば、容易に理解されるであろうように、少量のこのようなその他の一般的に使用される化粧アジュバントまたはその他の添加剤、例えば、染料、香料、パシファイアー、日焼け止め等を含んでもよい。また、本発明の遊離形ゲルは、また、その他の成分、例えば、ビタミン類、脂質、ホルモン、さらなる活性剤;または、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイドを含有してもよい。
とができ、使用する個々の局所配合物に依存して変化させうる。
識されうる。上記カテゴリー化は、単に体系の付加を与えるだけであり、列挙した化合物の定義分類であることを意味しない。しかし、これらの一般的なパラメータは、所望される血漿レベルが達成されうるための方法について限定しない。異なるパラメータを生ずる配合物を使用することによって所望される血漿レベルに影響を及ぼすように、種々の供給方法、速度および量を使用することができる。
上記した臨床研究に使用される非経口オキシブチニン供給デバイスは、13および/また
は39cm2経皮接着マトリックスパッチであった。経皮接着マトリックスパッチを製造する
一般的な方法は、U.S.特許Nos.5,227,169および5,212,199によって記載されており、こ
れらの特許は、それらの全体を参考とすることによって組み込む。この一般的な方法に従い、本発明のオキシブチニンパッチを以下のようにして製造した:
オキシブチニン遊離塩基、トリアセチン(Eastoman Chemical Co.,Kingsport,NY)および87-2888アクリル系コポリマー接着剤(National Starch and Chemical Co.,Bridgewater,NJ)を混合して、均質な溶液にし、二域塗布/乾燥/ラミネートオーブン(Kraemer Koating,Lakewood,NJ)を使用して、6mg/cm2(乾燥させた重量)でシリコーン処理したポリエステルレリースライナー(Raxham Release,Chicago.IL)上に塗布して、それぞれ、15.4重
量%、9.0重量%および75.6重量%のオキシブチニン、トリアセチンおよびアクリル系コポリマー接着剤を含有する最終的なオキシブチニン接着マトリックスを用意した。オキシブチニン含有マトリックスの乾燥させた接着剤表面上に、50ミクロン厚さのポリエチレン裏装フィルム(3M,St.Paul,MN)を逐次積層し、最終ラミネート構造部材を打ち抜いて、約13cm2〜39cm2サイズの範囲のパッチを用意した。
持続性レリースデポー注射を行うための生物分解性ミクロスフェアを使用して、本発明の方法に従いオキシブチニンを供給した。以下の方法によりミクロスフェアを調製した:
12,000分子量のポリ-、d,l乳酸(“PLA”,Birmingham Polymers,Birmingham,Alabama)を最終濃度20重量%で塩化メチレンに溶解させた。最終溶液にて4重量%で、オキシブチニン遊離塩基をPLA溶液に溶解させた。Teflonタービン攪拌機に固定したツルーボア攪拌機
を備えた(5℃に制御した温度の)水ジャケット反応容器に、0.1%Tween 80を含有する脱イ
オン水を装填した。
有機ポリマー相を微細粒子として計量分配した。生ずる懸濁液を濾過し、脱イオン水で1
回洗浄し、最終的に、ロータリーエバポレータで乾燥させて、塩化メチレンを除去した。生ずるミクロスフェアを筋肉内または皮下注射すると、オキシブチニンの長期間の全身レリースを生ずることができる。
局所施用オキシブチニン含有ゲルを使用して、本発明の方法に従い、オキシブチニンを供給した。局所ゲルを調製する一般的な方法は、当分野公知である。この一般的な方法に従い、オキシブチニンを含む局所ゲルを以下のように調製した:
95%エタノール(USP)を水(USP)、グリセリン(USP)およびグリセロールモノオレエート(Eastman Chemical,Kingsport NY)で希釈すると、それぞれ、エタノール/水/グリセリン/
グリセロールモノオレエートのパーセント比35/59/5/1で最終溶液を生じた。ついで、オ
キシブチニン遊離塩基を上記溶液に溶解させ、10mg/グラムの濃度とした。生ずる溶液を
、ついで、1%ヒドロキシプロピルセルロース(Aqualon,Wilmington,Delaware)でゲル化
すると、最終的なオキシブチニンゲルを生じた。上記ゲル1〜2グラムを、胸、胴および/
または腕上ほぼ200cm2の表面積に局所施用すると、オキシブチニンの局所投与を生ずる。
キシブチニンおよびそれらのそれぞれ(R)および(S)異性体の経皮投与されるラセミオキシブチニンと比較しての薬物速度論を決定するための臨床研究
16人の健康なボランティアにての臨床研究は、クロスオーバー方式で、オキシブチニン、N-デスエチルオキシブチニンおよびそれらのそれぞれの(R)-および(S)-エナンチオマー成分の比較血漿濃度および薬物速度論を比較した。
研究期間参加させ、その間、4日間施用される経皮オキシブチニン系かまたは1回5mgのオ
キシブチニンの経口直レリース投与のいずれかの試験投薬が行われた。研究期間の間、血液試料を周期的に採集した。標準法に従い、試料から血漿を採取した。(R)および(S)オキシブチニンと(R)および(S)-N-デスエチルオキシブチニンの量は、個々の成分の液体クロ
マトグラフィー分離と結合された確認質量分光法の適用を通して血漿試料にて測定した。Perkin Elmer高性能液体クロマトグラフィー用ポンプをChrom Tech AGP 150.2クロマトグラフィー用カラムと連結して使用した。質量分光機器は、電子スプレーイオン化でMRMス
キャンモードにて動作するAPI300であった。被分析物定量の直線的応答は、標準溶液で確認され、検定の性能は、研究試料と関連して分析される定量対照試料を使用して調節される。直線性の範囲は、0.5〜75ng/mlであり、直線相関係数は、全ての被分析物について0.99より大きい。
塩酸塩錠剤,DitropanR(上付きRは、登録商標示す)Alza Corporationの投与の続きを示す。これらの錠剤は、市販によって得られ、種々の一般的な製造者から得ることができる。血漿濃度が、垂直軸上に示され、時間が、水平軸上に示される。見られるように、N-デスエチルオキシブチニンの血漿濃度は、オキシブチニン血漿濃度より有意に大きい。N-デスエチルオキシブチニン対オキシブチニンについての平均AUCは、約10:1である。
チニンについての血漿濃度プロフィールを示す。見られるように、接着マトリックスパッチ実施態様についてのN-デスエチルオキシブチニン血漿濃度は、本発明によって定めたパラメータ内に十分に入る。N-デスエチルオキシブチニン対オキシブチニンについての平均AUC日は、約0.9:1であり、N-デスエチルオキシブチニンについての平均血漿濃度は、約2.5ng/ml未満である。
シブチニンの経口投与は、相対的に高い濃度の(R)-N-デスエチルオキシブチニンを導く。この活性な代謝部分は、最高濃度にて存在し、(R)および(S)オキシブチニンの両方の濃度の数倍である。(R)-N-デスエチルオキシブチニンの(R)-オキシブチニンに対するAUCの平
均比は、約17:1であり、(R)-N-デスエチルオキシブチニン対(S)-N-デスエチルオキシブ
チニンの平均AUC比は、約1.5:1である。
さらに、(R)-N-デスエチルオキシブチニン対(S)-デスエチルオキシブチニンの平均AUC比
は、約0.9:1であり、活性な(R)-オキシブチニン対(R)-N-デスエチルオキシブチニンの実質的に低い代謝ファーストパス(first pass)変換と矛盾しない。(R)-対(S)-オキシブチニンの平均AUC比は、約0.7:1であり、経口投与に従い示されるものと同等である。
留量に基づき見積もられる。4日にわたって供給される平均量は、約12mgであり、または
、平均約3mg/日である。研究にて投与されるオキシブチニンの経口投与量は、5mgであり
、製品の治療学的使用の間に12時間ごとに投与されうるかまたは毎日2回投与されうる投
薬量である。これを比較すると、経皮処置について12時間ごとの約1.5mgと対比して経口
処置について12時間ごとに約5mgの投薬量である。
コリン作働性副作用、原発的な口の渇きの発生率および重度の比較分析
過活動膀胱を有する72人の患者にて、効能および副作用の発生率の臨床研究を行った。これらの患者は、U.S.A.の種々の地域に位置する独立した臨床研究者によって募られた。これら患者のほぼ半数に、直-レリース経口投薬配合物にてオキシブチニン塩酸塩を投与
した。残りの患者には、各場合、1つ以上の13cm2のオキシブチニン含有経皮接着マトリ
ックスパッチを使用して、オキシブチニンを投与した。これらの処置群の各々にて、処置のプラシーボ形を合致させる並行投与により投薬をブラインドした。活性経口処置の場合に、患者には、活性薬剤オキシブチニンを除外して活性経皮系の全ての成分を含有させたプラシーボ経皮系を施用した。同様に、活性経皮処置群に、活性オキシブチニン成分を含
まない合致する経口配合物を受容させた。
均数に基づいた。そのデータは、図4にグラフで示す。
見られるように、本発明の非経口法によって処置した個体についての失禁症状出現の発生率数は、経口配合物で処置した固体についての数とほぼ同等である。これは、本方法および組成物が慣用的な経口配合物、例えば、5mg経口オキシブチニン錠剤に匹敵する尿失
禁および過活動膀胱のための治療学的に有効な処置を提供することを明らかに示す。薬の副作用体験の発生率および/または重度も、また、上記のように投与したオキシブチニン
の慣用的な経口錠剤配合物と経皮配合物との間で比較した。抗コリン作働性副作用体験、例えば、口の渇きの発生率および重度をいずれかの配合物の投与に随伴しうる副作用体験のインジケータとして使用すると、抗コリン作働性副作用を表す。臨床研究参加者に、標準化した質問紙に従いその体験を報告するように依頼した。質問紙から誘導されるデータは、図5にグラフで示す。口の渇きを報告した参加者のパーセンテージは、垂直軸に示し
、口の渇きの重度は、水平軸に示す。
、13cm2の経皮接着マトリックスパッチで処置された参加者の62%が口の渇きの副作用がないと報告している。したがって、これら参加者の38%もが幾分かの口の渇きを体験すると
報告している。したがって、臨床データは、本発明の方法のマトリックスパッチ実施態様が、経口形とほぼ同等の治療有効性を達成する過活動膀胱に対する処置を提供しつつ、オキシブチニン投与に随伴する副作用体験の発生率および/または重度を有意に最小化する
ことを示す。
よりも低く、(R)-オキシブチニンの濃度が緩やかに上昇し、パッチ施用期間全体を通してほぼ一定レベルを維持することを示す。(R)-N-デスエチルオキシブチニンの血漿濃度の低下が、薬の副作用体験、例えば、口の乾きの発生率および重度の最小化に寄与するようであり、他方、(R)-オキシブチニンの血漿濃度が、図4および5によって示されるように、処置の治療有効性を維持するようである。
局所施用オキシブチニン含有ゲルを使用して、本発明の方法に従いオキシブチニンを供給することができる。本発明のゲルおよび実施例9〜11に記載するゲルは、グリセリン(またはその他の湿潤剤および皮膚軟化剤)を6オンスのジャーに秤取し、ついで、予め秤量した水を加え、続いて、予め秤量した (オキシブチニンクロライドゲルについて) 2N 水酸
化ナトリウムを、または、 (オキシブチニン遊離塩基ゲルについて) 2N 塩酸を加えた。
水酸化ナトリウムまたはナトリウムヒドロクロライドは、合計遊離形ゲルの0重量%〜約5重量%存在する。予め秤量したエタノールを6オンスジャーに加えた。活性成分(オキシブチニン遊離塩基かまたはオキシブチニンクロライド)を化学天秤上の秤量皿に秤取し、つ
いで、6オンスのジャーに移した。緊密に蓋をした後、活性成分とグリセリンとの両方が
完全に溶解されるまで、ジャーをハンドシェイクした。次に、予め秤量したゲル化剤を前記ジャーに移した(ゲル化剤の凝集は、ジャー内でゲル化剤粒子を緩やかに分散させるこ
とによって回避することができる)。各成分の実際の量は、移し容器(transfer container
)の重量の差によって測定した。ジャーは、キャップし、パラフィンでラップし、リスト
シェ−カー(wrist shaker)に一晩かけると、ゲル化剤を完全に溶解した。
ス研究
実施例9〜11のインビトロ皮膚フラックス研究は、スキンバンクから入手した十分に厚
い(ほぼ500μmの)皮膚試料を使用して行った。十分に厚い皮膚試料は、実験を行うまで-5℃にて貯蔵した。各供与者についてのジェンダー(gender)、性、年齢および解剖部位情報は、入手可能である時、記録した。
行物は、参考とすることによって、本明細書に組み込む。中心にカットした0.64cm2の円
形穴を有する接着剤-塗被された金属シムの1つの側に皮膚片の角質層側を取り付けた。シム-膜アセンブリを平坦なガラス表面の頂部に置き、ほぼ15μLの配合物を中心腔に計量分配した。顕微鏡のスライドで、ゲルを表面を横切るように拡げ、0.64cm2の拡散表面積に
わたってほぼ7μLの投薬量を負荷した。施用する投薬量は、拡散表面1cm2当りほぼ11μL
のゲルであり、これは、局所施用について典型的である。
の間全体を通して受け側で吸い込み状態(sink conditions)を維持した。供与区画は、咬
合させることなく、大気に開放した。循環水で加熱した水浴にセルを入れ、(32±1)℃に
皮膚表面温度を維持するように調整した。
を再充填した。高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用し、各試料を分析した。いずれかの時間tにおける単位面積当り浸透した薬剤の累積量(Qt,μg/cm2)を、以下のように、24時間にわたって測定した:
は、受け室内の流体の体積であり;Aは、セルの拡散面積(0.64cm2)である。
実施例8〜10の研究について、典型的には、4つの反復試験区が、パー皮膚パー系当り得られた。各皮膚からの所定の系について得られる値の平均値の比較は、皮膚内の較差による浸透の差を示した。
実施例8.1
中のオキシブチニンの濃度を増加させることによるオキシブチニンフラックス速度を増加させる方法が提供される。
水の量は、約10%w/w〜約20%w/wだけ増加させうる。1つの詳細な態様にて、配合物中のオ
キシブチニンは、オキシブチニン遊離塩基であるのがよい。
様にて、pHは、約6〜約11に上昇する。もう1つの態様にて、pHは、約4〜約10に上昇する
。なおもう1つの態様にて、pHは、約5〜約10に上昇する。もう1つの態様にて、pHは、約6〜約10に上昇する。なおもう1つの態様にて、pHは、約6〜約9に上昇する。1つの態様にて、ゲル配合物のpHは、約6である。なおもう1つの態様にて、ゲル配合物のpHは、約9であ
る。オキシブチニンがその遊離形かまたはその薬学的に許容可能な塩(例えば、HCl)ある
いはそれらの混合物のいずれかとして存在することを理解する必要がある。もう1つの態
様にて、オキシブチニンは、そのR-もしくはそのS-異性体またはその薬学的に許容可能な塩あるいはそれらの混合物として存在するのがよい。さらに、配合物は、浸透増強剤が有っても無くても調製することができる。かくして、1つの態様にて、浸透増強剤を実質的
に含まない配合物のpHを上昇させることによるオキシブチニンの局所配合物からオキシブチニンのフラックス速度を増加させる方法。もう1つの態様にて、浸透増強剤を含んでも
よい配合物のpHを上昇させることによるオキシブチニンの局所配合物からオキシブチニンフラックス速度を増加させる方法。配合物が浸透増強剤を含む時、配合物は、高いpHを占めるが実質的に増強剤を含まない配合物と比較して、速いフラックス速度を示す。幾つかの態様にて、フラックス速度は、少なくとも2倍だけ増加する。幾つかのその他の態様に
て、フラックス速度は、2〜3倍あるいはそれ以上増加する。なお幾つかのその他の態様にて、フラックス速度は、5〜10倍だけ増加する。pHの上昇によるフラックス速度の増加は
、その他の局所配合物、例えば、クリーム、軟膏、ローション、発泡体、スプレーおよび経皮パッチでも達成され、ゲル配合物に限る必要がないことも理解する必要がある。
実施例9.1
約75%を含む配合物を使用するのが有効であることを示す。
ある。
組成:73.3重量%のエタノール、18.0重量%の水、1.0重量%のグリセリン、2.0重量%のKLUCEL HF、4.4重量%のオキシブチニンクロライドおよび1.3重量%の水酸化ナトリウムを有
する遊離形のオキシブチニンクロライドゲルを調製した。生ずるゲルは、pH6を有した。9個の別々の皮膚試料を48時間にわたりフラックスについて試験し、結果を表10に示す。採取24時間後、皮膚の頂部に残ったゲルを除去し、ついで、30時間試料(ゲル除去後6時間)
および48時間試料(ゲル除去後24時間)を採取した。
シブチニンを供給する局所施用のためのオキシブチニンゲル配合物を生ずる。もう1つの
態様にて、施用後約24時間で平均フラックス速度約6〜約17ug/cm2/時間でオキシブチニンを供給する局所施用のためのオキシブチニンゲル配合物を生ずる。なおもう1つの態様に
て、施用後約30時間における平均フラックス速度約8〜約27ug/cm2/時間でオキシブチニンを供給する局所施用のためのオキシブチニンゲル配合物を生ずる。なおもう1つの態様に
て、施用後約48時間における平均フラックス速度約14〜約40ug/cm2/時間にてオキシブチ
ニンを供給する局所施用のためのオキシブチニンゲル配合物を生ずる。もう1つの態様に
て、施用後約6時間における平均フラックス速度約1.5〜約7.0ug/cm2/時間;施用後約24時間における平均フラックス速度約6〜約17ug/cm2/時間;施用後約30時間における平均フラックス速度約8〜約27ug/cm2/時間;および、施用後約48時間における平均フラックス速度約14〜約40ug/cm2/時間にてオキシブチニンを供給する局所施用のためのオキシブチニン
ゲル配合物を生ずる。オキシブチニンは、遊離の塩基もしくは薬学的に許容可能な塩(例
えば、HCl塩)またはそれらの混合物として存在することができる。なおもう1つの態様に
て、オキシブチニンは、そのR-異性体もしくはS-異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいはそれらの混合物として存在することができる。オキシブチニンがその対応する異性体として存在する時、幾つかの態様にて、その異性体についての平均フラックス速度は、以下のようであってもよい:施用後約6時間にて約0.7〜5.0ug/cm2/時間;施用後約24時間にて約3〜約9ug/cm2/時間;施用後約30時間にて約4〜約14ug/cm2/時間;施用後約48時間にて約6〜約25ug/cm2/時間。
各相に表11に示すような組成物を含有する遊離形のオキシブチニンクリームを製造することができる。オキシブチニンは、配合物中に約1〜約10% w/wにて存在する。
各相に表12に示すような組成物を含有する遊離形のオキシブチニンローションを製造することができる。オキシブチニンは、配合物中に約1〜約10% w/wにて存在する。
各相に表13に示すような組成物を含有する遊離形のオキシブチニンゲルを製造することができる。オキシブチニンは、配合物中に約1〜約10% w/wにて存在する。乳化させたゲル担体を使用して、遊離形のオキシブチニンゲルを製造することができる。オキシブチニンは、配合物中に約1〜約20% w/w存在する。前述に基づき、他の適用可能な実施例にて示したpH効果が、これら配合物のある種の態様にて観測されうることが予想される。さらに、乳化させたゲル基体は、上記した実施例と同様にして、その遊離塩基形、薬学的に許容可能な塩の形またはそれらの混合物の形のいずれかにてオキシブチニンを供給することができ、供給速度はそれらに等しいことが期待される。また、オキシブチニンがそのR-またはS-異性体形で存在しうることを理解するべきである。
各相に表14に示すような組成物を含有する遊離形のオキシブチニン軟膏を製造することができる。
表15は、クロライドおよび遊離塩基形のRおよびS異性体の各々について24時間かけて測定した皮膚フラックスを示す。オキシブチニン遊離塩基およびオキシブチニンクロライドの両方とも、2つの形RおよびSにて存在するキラル分子であり、表15にて示すように、本
発明に従いそれらの光学的に活性な形で各々試験した。
これに限定されるわけではないが、本発明は以下の発明を包含する。
(1)局所施用のためのオキシブチニンゲル配合物であって、
治療学的に有効量のオキシブチニン;および、
ゲル担体;
を含み;
該配合物が、pH約4〜約11を有し、オキシブチニンが、オキシブチニン遊離塩基、薬学
的に許容可能なオキシブチニン塩またはそれらの混合物として存在し、該配合物が、皮膚表面に咬合されることなく局所施用されるように調製されるオキシブチニンゲル配合物。(2)配合物のpHが、約4〜約11である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(3)配合物のpHが、約5〜約11である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(4)配合物のpHが、約6〜約11である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(5)配合物のpHが、約4〜約10である、(1)オキシブチニンゲル配合物。
(6)配合物のpHが、約5〜約10である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(7)配合物のpHが、約6〜約10である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(8)配合物のpHが、約6である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(9)配合物のpHが、約9である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(10)オキシブチニンが、オキシブチニン遊離塩基である、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(11)オキシブチニンが、オキシブチニンクロライドである、(1)のオキシブチニン
ゲル配合物。
(12)オキシブチニンが、オキシブチニン遊離塩基とオキシブチニンクロライドとの組み合わせである、(1)のオキシブチニンゲル配合物。
(13)局所施用のためのオキシブチニンゲル配合物であって、
ゲル担体中に治療学的に有効量のオキシブチニンを含み、それが、咬合することなく局所投与される際に、少なくとも約24時間にわたってオキシブチニン皮膚浸透速度少なくとも約10ug/cm2を生ずるのに十分であるオキシブチニンゲル配合物。
(14)皮膚浸透速度が、少なくとも約24時間にわたって少なくとも約20ug/cm2である、(13)のオキシブチニンゲル配合物。
(15)配合物が、皮膚への配合物の咬合することなく局所投与される際にオキシブチニン皮膚浸透を高めるpHを有する、(13)のオキシブチニンゲル配合物。
(16)配合物が、浸透増強剤を含む、(13)のオキシブチニンゲル配合物。
(17)オキシブチニンが、オキシブチニン遊離塩基である、(13)のオキシブチニンゲル配合物。
(18)オキシブチニンが、オキシブチニンクロライドである、(13)のオキシブチニンゲル配合物。
(19)オキシブチニンが、オキシブチニン遊離塩基とオキシブチニンクロライドとの混合物である、(13)のオキシブチニンゲル配合物。
Claims (10)
- 外皮膚表面への局所施用のための咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、
(a)0.1重量%〜10重量%のオキシブチニン遊離塩基、オキシブチニンクロライド、またはオキシブチニン遊離塩基とオキシブチニンクロライドの混合物;
(b)5重量%〜20重量%の水;
(c)0.1重量%〜5重量%のゲル化剤であって、ポリアクリル酸、(ポリアルキル)スクロースのアリールエーテルで架橋されたアクリル酸から製造されるカルボキシポリメチレン、カルバマーポリマー、ナトリウムアクリレートポリマー、ポリカルボン酸、アルキルアクリレートポリマー、アリールスクロースまたはアリールペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー、アクリル酸のポリマー、C10−C30アルキルアクリレートであって、アリールペンタエリスリトール、カルボマーホモポリマーあるいはコポリマーであってポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含むコポリマーで架橋された前記C10−C30アルキルアクリレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエーテル、ポリビニルスルホネート、ポリエチレン化合物、ポリサッカライド、アクリル酸エステル、アルコキシブチニンポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテル、セルロースポリマー、天然ゲル化剤、およびそれらの混合物、塩またはコポリマーからなる群から選択されるゲル化剤;
(d)60重量%〜85重量%のエタノール;
(e)0.1重量%〜20重量%のプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリコールヘキシレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコールモノラウレート、またはアルギン酸のプロピレングリコールエステル;および
(f)任意成分の浸透増強剤;
を含み、該配合物がpH6〜9を有し、
咬合することなく局所投与されると、投与後少なくとも3時間内に少なくとも0.5ng/mlのオキシブチニン血漿濃度と、4ng/ml未満の平均ピーク(R)−N−デスエチルオキシブチニン血漿濃度を提供することにより、オキシブチニン療法に随伴する副作用を最小化するものであり、そして
改良フランツ拡散セルで皮膚に行なわるインビトロ皮膚フラックス研究に付したときに該オキシブチニンゲル配合物が少なくとも24時間にわたって4.57±1.53μg/cm2〜19.61±6.71μg/cm2のオキシブチニン累積量を供給する、咬合されていないオキシブチニンゲル配合物。 - 請求項1に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、該オキシブチニンがオキシブチニン遊離塩基である配合物。
- 請求項1に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、該オキシブチニンがオキシブチニンクロライドである配合物。
- 請求項1に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、該オキシブチニンがオキシブチニン遊離塩基とオキシブチニンクロライドの混合物である配合物。
- 請求項1に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、0.25ng/ml〜4ng/mlの平均ピーク(R)−N−デスエチルオキシブチニン血漿濃度を有する配合物。
- 請求項1に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、該オキシブチニンゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、およびそれらの混合物またはそれらのコポリマーからなる群から選択されるセルロースポリマーである配合物。
- 請求項1に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、浸透増強剤を含む配合物。
- 請求項7に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、該浸透増強剤が、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、乳酸またはグリコール酸の脂肪酸エステル、グルセロールトリ-、ジ-およびモノエステル、トリアセチン、およびそれらの混合物からなる群から選択される配合物。
- 請求項7に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、該浸透増強剤が、ソルビタンモノエステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのモノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンモノエステル、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムラウリレート、ナトリウムラウレート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート、分子量2,000〜8,000を有するポリオキシマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される配合物。
- 請求項1に記載の咬合されていないオキシブチニンゲル配合物であって、該オキシブチニンゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである配合物。
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